Реклама на портале

Преимущества вакцинопрофилактики гриппа. Вакцинопрофилактика гриппа и орви. Экстренная профилактика гриппа

Испытание различных способов профилактики воздушно-капельных инфекций бактериальной и вирусной природы показало решающее преимущество активной иммунизации населения с помощью убитых или живых вакцин. Они стимулируют развитие специфической невосприимчивости к возбудителю.

С помощью активной иммунизации достигнуты большие успехи в борьбе с оспой, дифтерией, полимиелитом, корью, коклюшем. Установлена возможность не только резкого ограничения, но и ликвидации любого из указанных заболеваний при условии интенсивного применения прививок восприимчивому населению любой страны.

Способность гриппозной инфекции стимулировать у переболевших людей развитие невосприимчивости к возбудителю эпидемии, продолжающейся в среднем 2 года при гриппе А и 3 года при гриппе В, создала научные предпосылки к широкому проведению искусственной иммунизации против гриппа с помощью убитых или живых вакцин.

В большинстве западных стран активная иммунизация против гриппа осуществляется при помощи высокоочищенных и концентрированных убитых гриппозных вакцин, вводимых с помощью подкожных инъекций. Хотя вакцины эти и оказались эффективными, их массовое применение весьма затруднено необходимостью вводить одновременно далеко не безопасные масляные стимуляторы (адъюванты), а также трудной технологией производства и неудобством подкожных инъекций вакцины. Поэтому применение убитой вакцины удавалось осуществлять в широких масштабах лишь в отдельных специальных группах населения (армия, школы).

В СССР активная иммунизация против гриппа проводится с помощью введения в дыхательные пути живой ослабленной вакцины - метод, впервые предложенный автором этой брошюры в 1937 г. Живая вакцина включает в свой состав господствующие антигенные варианты серотипов А и В и вводится троекратно в виде распыленных капель в верхние дыхательные пути взрослого или детского населения.

Несомненным преимуществом живой вакцины по сравнению с убитым препаратом является ее способность вызывать развитие скрытой (бессимптомной) инфекции, часто встречающейся при гриппозных эпидемиях. При этом происходит образование антител не только в крови, но, что особенно важно, также в секретах дыхательных путей (местный иммунитет). Живая гриппозная вакцина отличается от убитой тем, что она проще в применении и недорога.

После 2-3-кратного введения живая вакцина стимулирует развитие общего и местного иммунитета у подавляющей массы привитых людей.

В течение последних 15 лет в СССР проводились систематические эпидемиологические наблюдения на однородных и сопоставимых группах привитого и непривитого населения для оценки эффективности живой гриппозной вакцины. Для повышения точности получаемых результатов эти наблюдения ставили по принципу строго контролируемых опытов с кодированием (шифрованием) препаратов, использованных в привитой и непривитой группе.

Результаты подавляющего большинства этих наблюдений, организованных в период развившихся вспышек, установили регулярное снижение в 1 1 / 2 -2 раза случаев заболеваемости гриппом у привитых живой гриппозной вакциной людей. Ценной особенностью живой вакцины по сравнению с убитым препаратом является ее способность стимулировать развитие иммунитета более широкого спектра, действующего часто и против новых вариантов вируса гриппа.

Хотя показатели уменьшения заболеваемости у лиц, привитых 2 -3-кратно живой гриппозной вакциной, более скромны; чем это наблюдается при иммунизации против полиомиелита, кори или свинки, они являются достаточным основанием для применения массовой иммунизации. Это оправдано достаточно высоким эффектом прививок и их экономической целесообразностью.

Существующую живую гриппозную вакцину применяли длительное время только у взрослых, так как она вызывала у лиц моложе 13 лет большое число достаточно сильных прививочных реакций. Серьезным достижением явилась разработка учеными Института гриппа живой вакцины пли детей, оказавшейся не менее эффективной, чем аналогичный препарат для взрослых.

Для повышения эффективности живой гриппозной вакцины ученые разных стран ведут изыскания более совершенных способов быстрой подготовки штаммов ослабленного вируса, а также улучшают технологию производства, способов хранения и применения препарата. Большое внимание уделяется разработке более простых способов массовой иммунизации и дальнейшему повышению ее эффективности.

Специалисты Москвы и Ленинграда показали недавно возможность применения живой гриппозной вакцины через рот. Для этого прививаемый выпивает с ложечки 1-2 мл разведенного препарата. Если "пероральный" метод вакцинации окажется столь же эффективным, как распыление вакцины в носовые ходы, процедура иммунизации против гриппа станет предельно простой и удобной.

Чтобы подавить с помощью живой гриппозной вакцины опасность интенсивного распространения гриппа, очень важно прививать преобладающую часть взрослого и детского населения каждого города. Оказалось, что эффективность вакцинации заметно повышается, если прививают 70% и более населения. Особенно нуждаются в иммунизации пожилые люди старше 65 лет, дети дошкольного и школьного возраста, а также люди, страдающие хроническими болезнями сердца, сосудов, легких, печени, нарушением обмена веществ.

Заблаговременная плановая иммунизация населения живой вакциной является в настоящее время главным методом борьбы с гриппом. Советские ученые настойчиво работают над дальнейшим повышением эффективности живой гриппозной вакцины.

По своей социальной значимости грипп находится на первом месте среди инфекционных болезней человека. Заболеваемость гриппом и острыми респираторными вирусными заболеваниями (ОРВЗ) превышает суммарный показатель по всем остальным инфекциям. В период эпидемии гриппа на долю гриппа и ОРВЗ приходится 10-15% случаев временной нетрудоспособности, а в остальное время года — более 80% от всей инфекционной патологии.

Во время эпидемий болезнь может поражать 10-20% всего населения и до 40-60% пожилых людей. Ежегодно в мире число случаев тяжелой формы заболевания гриппом исчисляется миллионами, а количество летальных исходов достигает 200-500 тыс.

Тяжелые клинические осложнения, развивающиеся при гриппе, такие как пневмония, бронхиты, вторичные бактериальные инфекции верхних дыхательных путей (отиты, синуситы), осложнения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем или обострения хронических заболеваний (сахарный диабет, сердечная недостаточность, хронические обструктивные бронхопневмонии и т. п.) весьма часто встречаются среди пожилых и ослабленных людей и представляют для них серьезную опасность.

Количество случаев пневмонии во время эпидемий гриппа возрастает до 70%, а бронхитов до 25%. В настоящее время грипп стоит на втором месте (после пневмококковой инфекции) среди причин смерти от инфекционных заболеваний.

Дополнительная смертность от гриппа в период эпидемий в разных возрастных группах колеблется от 10 до 100 случаев на 100 000 человек, а в период пандемии может достигать 1000 случаев на 100 000 человек.

Особую категорию населения составляют пожилые люди и лица с хроническими заболеваниями, у которых выше риск возникновения осложнений от гриппа. При инфицировании этим категориям чаще, чем в популяции в целом, требуется госпитализация, у них выше показатели смертности. Последнее может быть обусловлено не только гриппом и пневмонией, но также обострениями сердечно-легочных и других хронических заболеваний, развивающимися вследствие гриппозной инфекции. По меньшей мере 10 000 избыточных смертельных исходов наблюдались при каждой из 19 гриппозных эпидемий в период 1957-1986 гг. в США и более 40 000 избыточных смертельных исходов были зарегистрированы в результате каждой из трех этих эпидемий. Примерно 80-90% случаев избыточной смертности, обусловленной пневмонией и гриппом, были отмечены у лиц старше 65 лет . Хотя избыточная смертность в этой возрастной группе особенно очевидна в период пандемий, т. е. в период наибольших антигенных изменений возбудителя гриппа, максимальные показатели смертности у пожилых лиц достаточно выражены и в межпандемические годы. Вспышки гриппа А и В в домах престарелых свидетельствуют о том, что смертность в данной группе населения может достигать 30%.

Показано, что в США до 60% пожилых людей, находящихся в домах престарелых, поражаются гриппом во время эпидемий и до 25% больных умирают либо у них развиваются осложнения, угрожающие жизни.

Еще выше смертность среди пожилых людей с хроническими заболеваниями. Так, в период эпидемии 1989/90 гг. смертность в этой группе составила 2703 на 100 000, в то время как у лиц без хронических заболеваний только 6,6 на 100 000. Даже у лиц старше 45 лет с хроническими заболеваниями резко увеличиваются показатели смертности — от 157 до 615 случаев на 100 000 человек.

До последнего времени считалось, что грипп — это заболевание, от которого страдает главным образом пожилое население. Поэтому во многих странах вакцинация против гриппа рекомендуется людям в возрасте 65 лет и старше, а также тем, кто страдает определенными хроническими болезнями. Однако наибольший процент заболеваемости гриппом во время ежегодных эпидемий отмечается у детей, что влечет за собой рост частоты амбулаторных посещений, развития осложнений и случаев, когда необходима госпитализация в данной возрастной группе. Дети также являются основными распространителями гриппа. Учитывая все эти факты, необходимо отметить, что возможность контролировать заболеваемость гриппом у детей выгодна для общества в целом .

Исследования, проведенные в США, показали, что процент госпитализаций по поводу гриппа у детей младшего возраста сопоставим с таковым у взрослых из группы повышенного риска. Исходя из вышесказанного, Консультативный совет США по практике иммунизации принял решение рекомендовать вакцинацию против гриппа всех детей в возрасте от 6 до 23 мес .

Как показали результаты проведенного недавно европейскими учеными исследования, заболеваемость гриппом представляет собой серьезную проблему, когда речь идет о детях младше 3 лет. У 40% таких детей развиваются отиты, как осложнения после гриппа.

Во время эпидемий гриппа число стационарных больных из групп повышенного риска увеличивается в 2-5 раз, это приблизительно 800 дополнительных случаев госпитализации на 100 000 человек, относящихся к группам повышенного риска. Если экстраполировать эти данные и принять во внимание тот факт, что 20% населения входит в группы повышенного риска, это составит более 1600 дополнительных случаев госпитализации в период эпидемии на 1 млн человек. С этим связаны значительные экономические потери, обусловленные временной нетрудоспособностью, снижением эффективности производства, а также дополнительными расходами на амбулаторное и стационарное лечение.

В случае осложнений после гриппа экономические потери возрастают во много раз.

В России сейчас официально регистрируется около 30 млн случаев заболеваний гриппом и ОРВИ в год, при этом показатели заболеваемости гриппом в разные годы колебались от 645,7 до 5220,3 случаев на 100 000 человек.

В 2004 г. наиболее высокая заболеваемость гриппом наблюдалась в Нижегородской области (2078,1 на 100 000) и Коми-Пермяцком автономном округе (1811,9 на 100 000). Большое число заболевших было зарегистрировано также в Пермской, Томской, Пензенской, Архангельской, Кемеровской, Челябинской областях и в Республике Карелия (заболеваемость от 1412 до 1608 случаев на 100 000 человек).

По данным Минздравсоцразвития РФ, в 2004 г. экономический ущерб от гриппа и острых респираторных вирусных заболеваний составил 82,6 млрд руб. или 86% от всего ущерба, наносимого инфекционными болезнями.

Совершенно очевидна необходимость проведения профилактических мер с целью предупреждения этого опасного заболевания. Сегодня общепризнанным и наиболее действенным средством борьбы с гриппом является вакцинопрофилактика. Хотя наряду с иммунизацией может проводиться химиопрофилактика, химиопрепараты не могут рассматриваться как альтернатива вакцинации.

Современные гриппозные вакцины являются трехкомпонентными и включают три вируса гриппа, циркулирующих среди населения — А (Н1N1), А (Н3N2) и В. В зависимости от технологии изготовления, вакцины делятся на два класса: живые и инактивированные. В России выпускаются четыре вакцины — живая гриппозная вакцина (ЖГВ), или вакцина гриппозная аллантоисная интраназальная живая сухая (Микроген), и три инактивированных гриппозных вакцины (ИГВ): а) вакцина гриппозная тривалентная полимер-субъединичная жидкая (гриппол) (Микроген); б) вакцина гриппозная инактивированная элюатно-центрифужная жидкая (Микроген); в) вакцина гриппозная инактивированная жидкая центрифужная типа А (H1N1), А (H3N2) и В (НИИ вакцин и сывороток, Санкт-Петербург). Две последние вакцины цельновирионные.

Все пять зарегистрированных в России зарубежных вакцин являются инактивированными вакцинами, причем три из них расщепленные, а две — субъединичные. К расщепленным относятся бегривак (Кайрон Беринг ГмбХ и К, Германия), ваксигрип (Авентис Пастер, Франция), флюарикс (СмитКляйн Бичем, Бельгия). Субъединичными вакцинами являются: инфлювак (Солвей Фармасьютикалс Б. В., Нидерланды), агриппал (Кайрон С. п. А., Италия).

Вакцины гриппол, агриппал, бегривак, ваксигрип, инфлювак, флюарикс рекомендуются с 6-месячного возраста (вводят внутримышечно или глубоко подкожно).

Цельновирионные вакцины, инактивированные при введении интраназально, назначают с 7 лет, двукратно, при внутримышечном или глубоко подкожном — с 18 лет, однократно живая гриппозная вакцина вводится интраназально с 3 лет. Вышеперечисленные вакцины не имеют верхних возрастных ограничений для прививаемых. Все зарубежные вакцины, зарегистрированные в России, содержат по 15 мкг/0,5 мл каждого из входящих в их состав антигенов.

Цельновирионные инактивированные вакцины включают по 10 мкг/0,5 мл антигенов А(H1N1) и A(H3N2) и 13 мкг типа В.

Субъединичная вакцина гриппол с полиоксидонием содержит по 5 мкг/0,5 мл А(H1N1) и А (H3N2) и 11 мкг/0,5 мл типа В.

Живая гриппозная вакцина представляет собой рекомбинантные вирусы гриппа типов А и В. Инфекционная активность для типа А — 106,5 ЭИД50/0,2 мл и 106 ЭИД50/0,2 мл.

Следует добавить, что особенностью гриппола является сочетание гриппозного антигена с иммуномодулятором полиоксидонием. Установлено, что вакцина гриппол, за счет содержания в ней иммуномодулятора, не только обеспечивает защиту от гриппа, но и снижает заболеваемость ОРЗ в 2,4 раза .

Многолетний опыт применения живых и инактивированных вакцин позволил сформулировать целый ряд предъявляемых к ним требований:

  • «актуальность» антигенного состава;
  • «надежная» аттенуация, подтвержденная маркерами;
  • достаточная иммуногенность, обеспечивающая защиту после минимального числа прививок (в идеале — после однократного введения в течение сезона);
  • генетическая стабильность;
  • высокая репродуктивная активность, необходимая для оптимального производства.

Согласно европейским требованиям к инактивированным гриппозным вакцинам у привитых сероконверсии или существенное увеличение титра антигемагглютининов должны наблюдаться более чем у 40% лиц от 18 до 59 лет и более чем у 30% у людей старше 60 лет; среднегеометрический титр антител должен увеличиваться более чем в 2,5 раза у лиц 18-59 лет и более чем в 2 раза у лиц старше 60 лет; число привитых с титром антигемагглютининов 1: 40 должно составлять более 70% у привитых 18-59 лет и более 60% у лиц, старше 60 лет.

В целом все зарегистрированные в Российской Федерации гриппозные вакцины удовлетворяют вышеперечисленным требованиям. В зависимости от возраста прививаемых, их вводят одно- или двукратно, в дозе 0,25 мл или 0,5 мл в соответствии с инструкцией по применению. При вакцинации этими препаратами все молодые взрослые вырабатывают антитела в достаточно высоких защитных титрах. У пожилых и очень молодых людей могут образовываться антитела в более низких титрах, которых тем не менее может быть достаточно для предупреждения вторичных осложнений.

Существующие коммерческие вакцины на 50-90% снижают заболеваемость среди привитых, в зависимости от степени соответствия антигенов вакцины и антигенов вируса, вызывающего заболевание, срока иммунизации, использованной дозы вакцины, а также от того, была ли она введена лицам, имевшим ранее иммунный фон, или иммунологически интактным людям.

В России в среднем ежегодно используется по 5-6 млн и более доз каждой из трех типов отечественных вакцин и более 2 млн доз зарубежных вакцин. Каждая серия импортируемой вакцины до выхода на рынок проходит контроль качества в ГИСК им. Л. А. Тарасевича Роспотребнадзора. В случае соответствия вакцины установленным требованиям импортер или дистрибьютор получают «Сертификат соответствия», дающий право на реализацию конкретной серии.

До настоящего времени в технологии производства гриппозных вакцин используются куриные эмбрионы. Однако ряд фирм уже разработал технологию производства этой вакцины на культуре клеток, что позволяет организовать в короткие сроки крупномасштабное производство, которое способно функционировать независимо от доступности куриных эмбрионов. Особенно актуальной эта технология станет в случае возникновения пандемии птичьего гриппа, когда, как ожидается, будут уничтожены или погибнут от болезни сотни миллионов кур. К тому же исключение куриных эмбрионов из технологии производства вакцины против гриппа позволит беспрепятственно назначать ее лицам с повышенной чувствительностью к куриным белкам.

Следует особо отметить, что современные гриппозные вакцины представляют собой высокоочищенные препараты, значительно менее реактогенные, чем прежде. Наиболее часто развивающееся побочное действие — болезненность или покраснение на месте прививки — наблюдается в течение 1-2 дней. Системные реакции, такие как лихорадка и озноб, проявляются в пределах 48 ч после введения менее чем у 1% взрослых и наиболее часто отмечаются у лиц, которые ранее не подвергались воздействию вирусного антигена. Местные и системные реакции у пожилых людей встречаются с той же частотой, что и у лиц более молодого возраста. Кроме того, никаких неожиданных побочных эффектов, таких как обострение хронических инфекций, не наблюдалось ни сразу после прививки, ни в более отдаленный период.

Специфические рекомендации по использованию гриппозных вакцин в разных странах имеют определенные отличия, но общей для них являются рекомендации вакцинировать пожилых людей, а также всех лиц (начиная с 6-месячного возраста), страдающих хроническими заболеваниями и в связи с этим тяжело (нередко со смертельным исходом) переносящих грипп.

Наиболее обширный перечень групп населения, подлежащего вакцинации против гриппа, принят в США. В этот документ, составленный Центром по контролю заболеваний и профилактике, включены следующие группы населения :

  • все дети от 6 до 23 мес;
  • лица старше 50 лет;
  • взрослые и дети старше 2 лет, страдающие хроническими заболеваниями, включая болезни сердца, легких, почек, крови, а также лица с ослабленной иммунной системой (включая больных ВИЧ/СПИД);
  • женщины, которые планируют беременность в сезон гриппа;
  • лица, находящиеся в домах престарелых;
  • лица от 2 до 18 лет, получающие длительное лечение аспирином;
  • медицинские работники;
  • лица, ухаживающие за детьми моложе 6 мес;
  • лица, находящиеся в постоянном контакте с людьми из групп риска.

Следует отметить, что Россия имеет огромный опыт вакцинопрофилактики гриппа. Еще в СССР проводилась весьма широкая вакцинация, преимущественно в организованных коллективах, и была показана высокая эффективность вакцинопрофилактики гриппа. Недавние исследования, проведенные в двух районах Московской области и посвященные массовой иммунизации детей в возрасте от 3 до 17 лет в сезон 2000-2001 гг. вакциной инфлювак, показали, что частота возникновения гриппоподобных заболеваний снизилась на 60,9 % у детей, посещающих детский сад, и на 56,6 % у школьников.

Из-за непрерывных антигенных вариаций и кратковременности приобретенного иммунитета от противогриппозных вакцин вакцинацию против гриппа рекомендуется проводить ежегодно. Установлено, что эффективность вакцины повышается при ежегодной вакцинации. В частности, согласно наблюдениям американских исследователей, люди, получившие по одной дозе вакцины на протяжении двух лет подряд, были защищены значительно лучше, чем лица, которым вакцинация была проведена однократно.

Экономические расчеты пользы вакцинации показали, что вакцинация не только групп риска, но и здоровых взрослых (от 18 до 64 лет) против гриппа на предприятиях США и Швейцарии позволяет сэкономить значительные средства (до 66% расходов предприятия на оплату страховых расходов, лекарств, потерь рабочего времени). На каждом привитом сотруднике предприятие экономит до 50 долларов США. Особенно выражен экономический эффект, если заболеваемость гриппом превышает 5% от общего числа работающих. Общий вывод заключается в том, что работодателю экономически выгодно оплачивать вакцинацию.

Следует отметить, что ВОЗ придает большое значение борьбе с гриппом . Свидетельством тому являются центры ВОЗ по гриппу в Великобритании и США, а также созданные в разных частях мира 110 референс-лабораторий, осуществляющие глобальный мониторинг циркуляции вирусов гриппа. Сотрудничающие между собой центры ВОЗ по гриппу являются ключевыми звеньями, осуществляющими детальный анализ циркулирующих вирусов и разрабатывающими предложения по антигенному составу вакцин на предстоящий сезон.

Ежегодно в феврале ВОЗ дает рекомендации, касающиеся антигенных свойств вирусных штаммов, которые должны быть использованы в гриппозных вакцинах в предстоящем сезоне. Эти рекомендации основаны на данных, полученных в результате глобальных исследований заболеваемости гриппом. Данный документ основывается на антигенном анализе недавних изолятов вирусов гриппа, эпидемиологических данных и поствакцинальной серологии.

Чтобы обозначить всю серьезность проблемы, а также стимулировать практику иммунизации населения, в мае 2002 г. ВОЗ была принята Программа по глобальному контролю за распространением гриппа , предусматривающая 17 приоритетных направлений деятельности. Среди основных ее целей — рост использования противогриппозной вакцины.

В 2003 г. 56-я Генеральная ассамблея ВОЗ одобрила резолюцию, призывающую стимулировать применение вакцины против гриппа на государственном уровне. Согласно этому документу, необходимо добиваться такого охвата населения вакцинацией против гриппа, чтобы доля вакцинированных среди групп риска, включая пожилых людей, к 2010 г. составила 75%.

Достижение поставленной цели зависит не только от усилий медицинских работников, но и в значительной степени от отношения населения к прививкам, которое остается далеко неадекватным, когда речь идет о противогриппозной вакцинации.

По этому поводу Руководитель Федеральной службы по защите прав потребителей и социального развития Главный государственный санитарный врач академик РАМН Г. Г. Онищенко отметил: «Отношение населения к проблеме гриппа — традиционно поверхностное... Ежегодно мы регистрируем 3-5 млн случаев гриппа в нашей стране, десятки миллионов случаев ОРЗ. И все из-за того, что недооцениваем реальную опасность этого заболевания. Стратегия и тактика нашей специфической борьбы против гриппа — вакцинопрофилактика».

Мировое сообщество, накопившее печальный опыт нескольких пандемий гриппа, находится в состоянии тревожного ожидания возможной пандемии гриппа.

По мнению экспертов, нужно быть готовым к немедленному началу производства вакцин, как только станет известен возбудитель пандемии, а также создание мобилизационного резерва противогриппозных химиопрепаратов. В период пандемии эти средства сыграют решающую роль в предупреждении распространения инфекции и лечения больных. Учитывая ограниченность этих средств, особенно на начальном этапе пандемии, необходимо уже сейчас определить стратегию и тактику их использования в пандемическом периоде. В России уже начались работы по созданию экспериментальной вакцины против птичьего гриппа.

Некоторые эксперты предупреждают об опасности применения в практике живых гриппозных вакцин даже в настоящее время, не говоря уже о пандемическом периоде.

В заключение следует подчеркнуть, что лечащие врачи, в том числе педиатры, играют важную роль в осуществлении своевременной вакцинации лиц, нуждающихся в иммунизации и прежде всего страдающих хроническими заболеваниями. Любые контакты с последними должны быть использованы лечащими врачами для беседы об опасности гриппа и пользе вакцинации.

Литература
  1. Онищенко Г. Г. Российские мед. вести МЗ РФ. 1998. № 4.
  2. Хаитов Р. М., Некрасов А. В., Горбунов М. А. и др. Вакцинация грипполом детей//Вакцинация. 2001. № 5. С. 6-7.
  3. Prevention and control of influenza. Recommendation of the Immunization Practice Advisory Committee (ACIP). Morbidity, Mortality Wkly Rep. 1994; 43: 1-13.
  4. Rennels M. B., Meissner H. C. Technical Report. Reduction of influenza burden at the children. Pediatrics. 2002; 110: 80.
  5. Sprenger M. J. W. et al. Influenza mortality excess death in the elderly 1967 — 1982. Epidem.Int. 1989; 103: 633-641.
  6. Stohr K. Программа по глобальному контролю за распространением гриппа. Vaccine. 2003; 21: 1744-1748.
  7. WHO Recommendations on administration of the inactivated influenza vaccines and other preventive measures. Wkly Epidemiological Record. 2000; 75: 281-288.

Т. А. Бектимиров, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН
НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л. А. Тарасевича, Москва

Грипп - наиболее частая причина случаев временной утраты трудоспособности среди населения, особенно в осенне-зимний период. Несмотря на достижения современной медицины, данное инфекционное заболевание продолжает входить в число тяжелых, поскольку приводит к частой госпитализации и даже летальным исходам. Вакцинопрофилактика гриппа - одна из наиболее эффективных мер, позволяющих снизить число осложнений и смертность от данной инфекции.

Грипп вызывается одноименным вирусом и занимает первое место по распространенности среди всех инфекционных заболеваний в мире. Во время ежегодных эпидемий, по данным статистики, грипп поражает от 10 до 20% взрослого трудоспособного населения. Среди детей, пожилых людей, а также ослабленных больных, с сопутствующими соматическими патологиями, данный показатель достигает 40-60%. Наиболее грозным осложнениями при гриппе являются:

  • Вирусные бронхиты и пневмония.
  • Поражение центральной и периферической нервной системы.
  • Патологии сердечно-сосудистой системы (вирусный миокардит, эндокардит, перикардит).
  • Миозиты.
  • Присоединение вторичных бактериальных инфекций (синуситы, отиты, воспаление дыхательных путей).

Особенно актуальна вакцинация для лиц с ослабленным иммунитетом, пациентов с тяжелыми хроническими патологиями, детей младшего возраста, пенсионеров и беременных женщин.

Обязательной является противогриппозная прививка для лиц, работающих с людьми (педагоги, сотрудники детских дошкольных учреждений, волонтеры), и медицинских работников.

Прививка против гриппа позволяет уменьшить риск развития заболевания, а в случае, если болезнь все-таки наступила, предотвращает возникновение серьезных осложнений.

Общие сведения

Возбудитель опасного заболевания относится к семейству ортомиксовирусов и включает в себя вирусы гриппа типов А, В и С. Данные микробные частицы отличаются друг от друга по своему антигенному строению, кроме этого, вирус гриппа А часто мутирует, что и обуславливает высокую распространенность болезни и частые эпидемии.

В связи с этим широкую распространенность получили трехвалентные противогриппозные вакцины, содержащие вирусные частицы двух типов А и В. Поскольку возбудитель гриппа типа С не вызывает эпидемий, а лишь спорадические случаи, он не включается в состав вакцинных препаратов. Для вакцинации детского и взрослого населения используются:

  • Живые и цельновирионные - высокоэффективные препараты, сопровождающиеся частым возникновением побочных эффектов (аллергические реакции, болезненного ощущения в конечности, лихорадки и озноба), в связи с чем их использование ограничено.
  • Расщепленные (сплит-вакцины) - препараты второго поколения, характеризующиеся меньшей реактогенностью и, как следствие, меньшей частотой нежелательных реакций.
  • Субъединичные вакцины - содержат только антигены оболочки и полностью лишены внутреннего составляющего вирусов гриппа. Благодаря этому они безопасны, хорошо переносятся и разрешены к использованию для грудничков, ослабленных людей и пенсионеров.

Ежегодно состав прививок меняется, в зависимости от рекомендаций ВОЗ и Глобальной системы по эпиднадзору за гриппом. Каждый сезон один или более компонентов вакцинных препаратов для Северного или Южного полушария может быть замещен другим на основе анализов циркулирующих образцов возбудителя.

Виды вакцин

Наибольшей распространенностью среди всех прививок против гриппа пользуются инъекционные препараты, реже встречаются вакцины для интраназального введения. Среди них выделяют:

  • Живую вакцину, содержащую ослабленные и незаразные вирусы («Микроген» Россия).
  • Цельноклеточную вакцину гриппозную инактивированную жидкую («Микроген»).
  • Сплит-вакицны - Гриппол («Микроген» Россия), Флюарикс (Бельгия), Бегривак (Германия), Ваксигрип (Франция).
  • Субъединичные препараты - Гриппол плюс («Петровакс фарм» Россия), Инфлювак (Нидерланды), Агриппал (Италия).

Все прививки взаимозаменяемы, однако, использование живых и цельноклеточных вакцинных препаратов против гриппа, несмотря на хорошие результаты в формировании иммунитета, ограничено среди лиц с иммунодефицитом, детей до 18 лет, беременных и людей со склонностью к аллергическим реакциям, вследствие высокой частоты возникновения побочных эффектов.

Показания и методика введения

Оптимальным временем для проведения профилактической прививки против гриппа является период с октября по ноябрь, т. е. время до начала эпидемического сезона. Однако, многие специалисты считают вакцинопрофилактику актуальной в течение всего периода роста заболеваемости гриппом и ОРВИ. Это связано с тем, что для синтеза, достаточного для защиты организма, специфических антител требуется в среднем 14 суток, а эпидемия гриппа продолжается в разы дольше.

Вакцинный препарат вводится последующей схеме:

  • Детям от 3 лет и взрослым – назначается дозировка 0,5 мл однократно.
  • Младенцам в возрасте от 6 мес. до 3 лет – требуется введение двух доз вакцины (0,25 мл) с интервалом две недели.
  • Детям до 6 мес., находящимся на грудном вскармливании – введение препарата не требуется.

Взрослым инъекция проводится в область дельтовидной мышцы, младенцам – в переднебоковую часть бедра.

Прививку от гриппа разрешено совмещать с иными вакцинными препаратами при условии введения их в различные части тела.

Нежелательные эффекты

Прививка против гриппа обладает рядом побочных реакций, обусловленных действием самого препарата. В норме они не доставляют значительного дискомфорта пациенту и все симптомы самостоятельно проходят спустя несколько дней. К ним относят:

  • Насморк, чихание, ощущение зуда в носовой полости.
  • Боли, першение в горле.
  • Сухой кашель.
  • Мышечные боли, болезненность.
  • Незначительное уплотнение в области введения препарата.
  • Тошнота, рвота.
  • Повышение температуры тела с ознобом.

В редких случаях у пациентов, развивается симптоматика аллергических реакций - сыпь на коже, зуд, крапивница, отек Квинке и анафилактический шок.

К осложнениям от вакцины относят лимфаденит, невралгии, судороги и спазм конечностей, системный васкулит и тромбоцитопению. При любом подобном симптоме важно как можно скорее обратиться к врачу с целью диагностики, установления причины возникшего состояния и подбора лечения.

Каждый случай поствакцинального осложнения должен быть зарегистрирован фирмой-изготовителем препарата.

Противопоказания к применению


Медсестра набирает лекарство в шприц

Прежде чем вводить противогриппозную вакцину, важно пройти комплексное обследование с целью выявления противопоказаний. К ним относятся:

  • Аллергические реакции на прививки в анамнезе.
  • Непереносимость куриного белка.
  • Атопическая бронхиальная астма, аллергический дерматит в фазе обострения.
  • Заболевания нервной системы, судороги в анамнезе.
  • Тяжелые патологии эндокринной и сердечно-сосудистой систем.
  • Болезни иммунной и кроветворной систем.
  • Заболевания дыхательных органов.

Вакцину необходимо вводить только здоровым людям. Именно поэтому перед плановой иммунизацией необходим очный осмотр педиатра или терапевта с целью оценки состояния больного и выявления временных противопоказаний, к которым относятся симптомы ОРВИ, воспалительных заболеваний ЛОР-органов.


Вакцинопрофилактика против гриппа является лучшим способом защиты от заболевания и развития серьезных осложнений.

10.21518/2079-701X-2016-07-86-89

О.С. КОНШИНА, д.м.н., М.К. ЕРОФЕЕВА, к.м.н., А.Н. НИКИФОРОВА, к.б.н., В.Л. МАКСАКОВА

Научно-исследовательский институт гриппа Минздрава России, Санкт-Петербург

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ГРИППА В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ

Вакцинация против гриппа является наиболее стратегически оправданным способом защиты от гриппа, предотвращая гриппозную инфекцию, ее тяжелые осложнения, а также смягчая последствия эпидемий гриппа. Главная трудность борьбы с гриппом состоит в необходимости ежегодного обновления состава гриппозных вакцин в связи с постоянной изменчивостью вирусов гриппа. В последние годы активно разрабатывается идея создания универсальной вакцины против всех подтипов вируса гриппа А.

Ключевые слова: грипп, заболеваемость, группы риска, вакцины, вакцинопрофилактика.

O.S. KONSHINA, MD, M.K. YEROFEYEVA, PhD in medicine A.N. NIKIFOROVA, V.L. MAKSAKOVA, Research Institute of Influenza, MH RF

PREVENTIVE VACCINATION AGAINST INFLUENZA TODAY

Influenza vaccination is the most strategically justifiable way to protect against influenza which allows toprevent influenza infection and its serious complications, as well as mitigate the impact of influenza epidemics. The main challenge in the fight against influenza is that influenza vaccine needs to be renewed annually due to year-to-year variability of influenza viruses. In recent years, the idea of a single vaccine against all A subtypes of the influenza virus has been actively studied.

Keywords: flu; morbidity; risk groups, vaccines, preventive vaccination.

а о настоящего времени грипп остается одной из самых актуальных проблем здравоохранения во многих странах мира. Вирусы гриппа, ют повсеместно при ежегодной частоте заболеваемости, оцениваемой в 5-20% у взрослых и 20-30% у детей . Опасность заболевания усугубляется тем, что вирус гриппа способен подавлять иммунные реакции организма и усиливать тяжесть хронических заболеваний, вызывая их декомпенсацию . Экономический ущерб от эпидемий гриппа в различных странах составляет десятки миллиардов долларов.

ВОЗ считает вакцинацию единственной социально и экономически оправданной мерой борьбы с гриппом, основным звеном в программе профилактики гриппа и контроля за данной инфекцией. Вакцинация при совпадении вакцинных штаммов вируса гриппа с циркулирующими на 90% снижает заболеваемость гриппом, на 56% -заболеваемость другими ОРВИ, на 48% - число госпитализаций, связанных с осложнениями гриппа. Большинство органов общественного здравоохранения рекомендует проводить ежегодную вакцинацию людей с риском развития серьезных осложнений и возможных летальных исходов после инфицирования гриппом .

ВОЗ считает вакцинацию единственной социально и экономически оправданной мерой борьбы с гриппом, основным звеном в программе, профилактики гриппа и контроля за данной инфекцией

В России вакцинация против гриппа внесена в Национальной календарь профилактических прививок в соответствии с ФЗ РФ от 30 июня 2006 г. №91-ФЗ «О внесении изменений в ст. 9 Федерального закона «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней». Начиная с 2006 г. закупка вакцины против гриппа стала расходным обязательством федерального бюджета. В соответствии с приказом №125Н от 21.03.14 МЗ России «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям» вакцинации против гриппа подлежат: дети с 6 месяцев; учащиеся 1-11-го классов; обучающиеся в учреждениях профессионального образования и вузах; взрослые, работающие по отдельным профессиям (работники медицинских и образовательных учреждений, транспорта, коммунальной сферы); взрослые старше 60 лет; беременные женщины, лица, подлежащие призыву на военную службу; лица с хроническими заболеваниями, в т. ч. с заболеваниями легких, сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическими нарушениями и ожирением.

В настоящее время хроническую патологию рассматривают не как повод для отказа, а как показание для введения вакцин. В группу риска с 2014 г. внесены беременные, этому способствовала пандемия гриппа А(Н^1) pdm 2009 г. В многочисленных наблюдениях показано, что при гриппе в период беременности более чем в 4 раза повышается риск тяжелого течения болезни, более чем в 7 раз - риск госпитализации беременной, на 30% увеличивается частота преждевременных родов и на 40%

возрастает частота родоразрешения путем кесарева сечения. Риск тяжелого течения пандемического гриппа A(H1N1)pdm при беременности возрастает в 13 раз . Максимальный ежедневный прирост заболеваемости среди взрослых в разгар эпидемии составил 67,0%, в то время как среди беременных он достиг 111,4%. Частота госпитализации беременных, заболевших гриппом в III триместре, была сопоставима с частотой госпитализации лиц с хроническими заболеваниями в возрасте 15-44 лет (5,6-11,0 на 10 тыс.) .

В России для иммунизации против гриппа применяют живые (ЖГВ) и инактивированные (ИГВ) гриппозные вакцины отечественного и зарубежного производства.

В связи с наличием ряда противопоказаний ЖГВ не может применяться у детей младше 3 лет и иммуноком-прометированных лиц, для которых рекомендуется использовать субъединичные и расщепленные вакцины. В настоящее время для профилактики гриппа в подавляющем большинстве стран применяют инактивированные гриппозные вакцины (ИГВ), которые формируют преимущественно гуморальный иммунитет, обеспечивающий защиту от гриппа и имеют меньшее число противопоказаний, что делает возможным их применение не только для практически здоровых людей, но и для лиц, страдающих различными хроническими заболеваниями, а также для людей старше 65 лет. Выделяют три основных типа ИГВ: цельновирионные, расщепленные и субъединичные .

Цельновирионные ИГВ содержат цельные вирусы гриппа, прошедшие предварительную инактивацию и очистку. Иммунологическая эффективность цельновири-онных ИГВ в 2-3 раза выше, чем расщепленных и субъединичных вакцин, однако они более реактогены.

Расщепленные (сплит) ИГВ вакцины содержат частицы разрушенного вируса - поверхностные - гемагглюти-нин и нейраминидазу и внутренние белки и не содержат реактогенных липидов. При парентеральном (внутримышечном) введении расщепленные ИГВ вызывают выработку высоких уровней сывороточных антител, преимущественно вирус-специфических иммуноглобулинов класса G (в первую очередь IgG1), а также IgM и IgA. Субъединичные ИГВ содержат очищенные поверхностные вирусные белки и максимально очищены от балластных белков. Основной недостаток субъединичных ИГВ связан с меньшей иммуногенностью по сравнению с цельновирионными и расщепленными вакцинами. Включение в состав вакцин адъювантов позволяет максимально снизить дозу вводимого антигена, что, в свою очередь, приводит к снижению реактогенности вакцинного препарата и значительно повышает его иммуноген-ность.

Поэтому в последние годы усилия ученых направлены на поиск эффективных адъювантов, способных повысить иммунный ответ, увеличить скорость его развития и длительность протективного иммунитета. В ведущих научных центрах мира активно проводятся исследования по изучению взаимодействия синтетических полимеров с макромолекулами биологического происхождения.

В России вакцинация против гриппа внесена в Национальной календарь профилактических прививок в соответствии с ФЗ РФ от 30 июня 2006 г. №91- ФЗ «О внесении изменений в ст. 9 Федерального закона «Об иммунопрофилактике, инфекционных болезней»

Данный подход открывает перспективу создания вакцин с синтетическим адъювантом, при производстве которых используется минимальное количество антигена, что позволит существенно уменьшить возможность побочных явлений, наблюдающихся обычно при недостаточной очистке. Кроме того, синтетические полимеры, связываясь с антигенами, сохраняют их нативную структуру.

Ежегодно вакцинируется от гриппа около 5% населения планеты, охват прививками лиц из групп риска составляет до 20%.

По оценке ВОЗ, для предотвращения эпидемии охват прививками против гриппа должен быть не менее 30 % населения, а в группах риска - не менее 75%. В Германии ежегодно вакцинируется 44% населения, в США - 48%, в Италии - 25%, в России - около 30% населения.

Несмотря на доказанную безопасность и иммуноген-ную активность гриппозных вакцин, главным критерием их качества является профилактическая эффективность, которая зависит от таких факторов, как степень антигенного соответствия вакцинных и эпидемических штаммов вируса; тип вакцины; антигенная нагрузка (для ИГВ) и биологическая активность (для ЖГВ); способ введения; кратность иммунизации. Наиболее важным является соответствие вакцинных и эпидемических штаммов. В зависимости от доминирующих возбудителей гриппа в предыдущий эпидемический сезон вакцинные штаммы частично или полностью ежегодно обновляются.

В соответствии с приказом №125Н от 21.03.14 МЗ России «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям» вакцинации против гриппа подлежат: дети с 6 месяцев; учащиеся 1-11-го классов; обучающиеся в учреждениях профессионального образования и вузах; взрослые, работающие по отдельным профессиям (работники медицинских и образовательных учреждений, транспорта, коммунальной сферы); взрослые старше 60 лет; беременные женщины, лица, подлежащие призыву на военную службу; лица с хроническими заболеваниями, в т. ч. с заболеваниями легких, сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическими нарушениями и ожирением.

В России для иммунизации против гриппа применяют живые (ЖГВ) и инактивированные (ИГВ) гриппозные вакцины отечественного и зарубежного производства

феврале - для Северного полушария. Эти рекомендации основываются на данных эпидемиологического наблюдения, анализе вирусологической и серологической характеристик вирусов, их антигенной и генетической эволюции, а также их географического распределения. Несмотря на расширение сети Глобального эпиднадзора за гриппом ВОЗ, особенно после пандемии гриппа А(Н1^1) pdm 2009 г., предсказать за 6 мес., какие вирусы будут преобладать в следующем сезоне, является большой проблемой. Для достижения этой цели требуется более глубокое понимание связи между генетической и антигенной эволюцией вируса. Чтобы определить какие вирусы будут преобладать в следующем сезоне, необходимо проанализировать эволюционные траектории вирусных последовательностей с помощью секвенирования.

Именно в необходимости постоянно обновлять состав гриппозных вакцин и состоит главная трудность борьбы с гриппом. В 80-е гг. прошлого столетия отставание вакцинных штаммов от эпидемических встречалось довольно часто. К сожалению, подобное наблюдается и в настоящее время. В последние 12 лет, начиная с 2003 г., несоответствие вакцинных и циркулирующих штаммов было отмечено два раза для вируса А(Н^1): в 2007-2008 и в 2009 гг., для вируса А0^2) три раза: в 2011-2012, 2012-2013 и 2014-2015 гг. В странах Европы и Северной Америки, а также на территории Российской Федерации в эпидемический сезон 2014-2015 гг. преобладали вирусы гриппа А(H3N2). Большинство из них антигенно отличались от рекомендованного ВОЗ и включенного в состав вакцин для стран Северного полушария штамма А/ Техас/50/2012(H3N2) и были более тесно связаны с вакцинным штаммом А/Швейцария/97 15 293/2013 ^N2).

В связи с отмеченным антигенным несоответствием между циркулирующими и вакцинными штаммами А(H3N2) анализ эффективности вакцин против гриппа, проведенный в Канаде, Великобритании и США среди всего населения и среди госпитализированных пациен-

Несмотря на доказанную безопасность и иммуногенную активность гриппозных вакцин, главным критерием их качества является профилактическая эффективность, которая зависит от таких факторов, как степень антигенного соответствия вакцинных и эпидемических штаммов вируса; тип вакцины; антигенная нагрузка (для ИГВ) и биологическая активность (для ЖГВ); способ введения; кратность иммунизации. Наиболее важным является соответствие вакцинных и эпидемических штаммов

тов, показал значительное снижение защитного эффекта вакцин на 8, 16,8, 3,4 и 22% по сравнению с теми периодами, когда наблюдалось полное соответствие .

Для вирусов гриппа типа В несоответствие вакцинных и циркулирующих штаммов было отмечено три раза: в 2007-2008, 2008-2009 и в 2012-2013 гг. - и связано с включением в состав вакцины штамма другой линии. В течение последних 20 лет было признано существование двух антигенно различных линий гриппа В -Ямагатской и Викторианской, существенно отличающихся по антигенным и молекулярно-генетическим свойствам. Во время каждого сезона гриппа во всем мире обе линии циркулировали одновременно, при этом во время многих сезонов одна линия доминировала над другой.

Так, в эпидемический сезон 2008-2009 гг. в составе гриппозных вакцин присутствовал штамм В/Флорида/4/06 Ямагатской линии. В Санкт-Петербурге в феврале - апреле 2009 г. было зарегистрировано 26 вспышек гриппа и ОРВИ, в основном в организованных коллективах детей, подростков и молодежи, как среди непривитых, так и среди привитых.

Создание глобальных предсказаний для вирусов гриппа типа В особенно сложно, поскольку различные клоны могут преобладать или совместно циркулировать в различных регионах. Можно ожидать, что существующие тривалентные вакцины против сезонного гриппа могли бы быть улучшены включением штаммов гриппа В обеих линий и созданием тетравалентной вакцины против гриппа. Единственным клинически значимым изменением в производственном процессе между этими формами вакцин является добавление второго штамма В (альтернативной линии). В то же время создание четырехвалентных вакцин, содержащих штаммы вирусов гриппа Ямагатской и Викторианской линии в дополнение к штаммам вирусов гриппа А (Н^1) и А(H3N2), не решает проблему полностью, т. к. возможно появление дрейфовых вариантов.

Постоянная изменчивость поверхностных антигенов вируса гриппа - гемагглютинина и нейраминидазы -вызывает необходимость ежегодных вакцинаций и обновления состава вакцин . Сезонные вакцины, формируемые на основании рекомендаций ВОЗ, неэффективны в случае внезапного появления нового пандемического штамма, кардинально отличающегося от циркулирующего варианта. Специфический иммунитет, вырабатываемый после заболевания или вакцинации одним подтипом вируса гриппа А, слабо защищает от инфекции другим подтипом. Иммунитет к любому подтипу вируса гриппа А не защищает от вируса гриппа В, и наоборот: иммунизация против гриппа В неэффективна в отношении вирусов гриппа А. Создание универсальной противогриппозной вакцины, вызывающей широкий кросс-протективный долго действующий иммунитет, способный противостоять вирусам гриппа А и В всех известных подтипов, может решить эту проблему.

Все существующие противогриппозные вакцины направлены на создание иммунитета к глобулярной части гемагглютинина. Основным маркером их иммуно-

генности являются титры антител, которые определяют в реакции торможения гемагглютинации (РТГА) и реакции микронейтрализации (РМН). Пониманию тонких механизмов взаимодействия вирусов и иммунной системы макроорганизма, роли отдельных вирусных белков, пептидов в индукции или подавлении тех или иных медиаторов иммунного ответа способствовало развитие молекулярной биологии в последние годы . Тенденция создания современных противогриппозных вакцин заключается в выборе и активации конкретных факторов иммунного ответа. В качестве антигенов для получения вакцин с широким спектром защиты используют консервативные эпитопы поверхностных белков. В последнее десятилетие активно разрабатывается идея создания универсальной вакцины против всех подтипов вируса гриппа А. Эпидемиологические наблюдения подтверждают реальность ее осуществления. Даже в периоды циркуляции вирусов с совершенно новыми для человеческой популяции поверхностными антигенами, во время пандемии гриппа, заболеваемость среди лиц старшего возраста в несколько раз меньше, чем среди детей и подростков. Матриксный белок М2 вируса гриппа А является одним из наиболее перспективных кандидатов для создания вакцины. В работах многих исследователей показано, что препараты, основанные на белке М2, не предотвращают заболевания, но обладают выраженным защитным действием, проявляющимся в снижении вирусной репликации в легких, в уменьшении тяжести заболевания и в предотвращении гибели животных. При появлении виру-

са с кардинально измененными поверхностными антигенами, т. е. при угрозе развития пандемии, вакцины на основе рекомбинантных белков, включающие консервативные эпитопы разных белков вируса гриппа, будут чрезвычайно востребованы. Универсальные вакцины особенно важны для праймирования неиммунных кон-тингентов (дети) и вакцинации лиц, имеющих противопоказания к традиционным вакцинам.

Вакцинация против гриппа современными вакцинами, даже несмотря на несоответствие одного из трех штаммов, должна быть рекомендована, т. к. обеспечивает защиту по отношению к другим двум вирусам, которые соответствуют циркулирующим. Вакцинация против гриппа является наиболее стратегически оправданным способом защиты от гриппа - она безопасна, безвредна и эффективна, вакцинацию против гриппа можно и нужно рассматривать как средство предотвращения осложнений. В борьбе с гриппом реальной альтернативы вакцинации не существует .

ВОЗ поощряет инициативы по увеличению информированности медработников и общественности в отношении гриппа и вакцинации против гриппа, включая определение национальных задач программ иммунизации.

В кампаниях вакцинации должны быть предусмотрены меры по мобилизации работников здравоохранения, т. к. именно они имеют решающее значение в повышении уровня приемлемости вакцинации против гриппа среди лиц, подвергающихся риску тяжелого течения этой инфекции. ф

ЛИТЕРАТУРА

1. WHO position paper - Vaccines against influenza November 2012. Weekly epidemiological record, 47, 2012, 87:461-476. http://www.who. int/wer.

2. de Waure C, Veneziano MA, Cadeddu C, Capizzi S, Specchia ML, Capri S, Ricciardi W. Economic value of influenza vaccination. Hum Vaccin Immunother. 2012; 8(1):119-29.

3. Greenberg DP, Robertson CA, Noss MJ, Blatter MM, Biedenbender R, Decker MD.Safety and immunogenicity of a quadrivalent inactivated influenza vaccine compared to licensed triva-

lent inactivated influenza vaccines in adults. Vaccine. 2013; 31(5):770-6.

4. Who Should Get Vaccinated Against Influenza. U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Retrieved. 2013-04-07.

5. Ryan J, Zoellner Y, Gradl B, Palache B, Medema J. Establishing the health and economic impact of influenza vaccination within the European Union 25 countries. Vaccine. 1995; 13(4): 365-9.

6. Louie J, Acosta M, Jamieson D et al. Sever 2009 A/H1N1 influenza in pregnant and postpartum women in California. New Eng. J. Med. 2010; 362 (1): 27-35.

7. World Health Organization. CDC protocol of realtime RTPCR for influenza A/H1N1.

8. Белокриницкая Т., Тарбаева Д., Трубицына А. Тяжелые формы гриппа у беременных: факторы риска, особенности клинического течения, профилактика. Врач, 2, 2012: 32-36.

9. Костинов М.П., Кытько О.В., Афиногенова В.П. Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2010; 4:50-53

10. Mor G, Cardenas I. The immune system in pregnancy: A unique complexity. Am. J. of Reprod. Immunol. 2010; 63: 425-433.