Диагностические критерии сепсиса. Расширенные критерии диагностики сепсиса. Диагностическая ценность шкалы SOFA

Инфекция в сочетании со следующими изменениями

Ключевые изменения: Лихорадка (сублингвальная температура > 38 0 С) Гипотермия (сублингвальная температура < 36 0 С) Частота сердечных сокращений > 90 уд\ мин. (> 2 стандартных отклонений от возрастной нормы) Тахипноэ Нарушение сознания Отеки или необходимость достижения положительного водного баланса (>20 мл \кг за 24 часа) Гипергликемия (> 7,7 ммоль\л) при отсутствии сахарного диабета

Воспалительные изменения : Лейкоцитоз > 12 х 10 9 \ л Лейкопения < 4 х 10 9 \ л Сдвиг клеточной формулы в сторону незрелых форм (> 10 %) при нормальном содержании лейкоцитов С-реактивный белок > 2 стандартных отклонений от нормы Прокальцитонин > 2 стандартных отведений от нормы

Изменения гемодинамики : Артериальная гипотензия: АД сист < 90 мм рт. ст., АД ср. < 70 мм рт. ст. Снижение АД сист. Более чем на 40 мм рт. ст. (у взрослых) Снижение АД сист. на 2 и более стандартных отклонения от возрастной нормы Сатурация SV O 2 > 70% Сердечный индекс > 3,5 л\ мин.\ м 2

Проявления органной дисфункции : Артериальная гипоксемия - Ра О 2 \ FiO 2 < 300 Острая олигурия < 0,5 мл\ (кг х ч) Повышение креатинина более чем на 44 мкмоль\л (0,5 мг %) Нарушение коагуляции: АПТВ > 60 с. или МНО > 1,5 Тромбоцитопения < 100 х 10 9 \л Гипербилирубинемия > 70 ммоль \л Кишечная непроходимость (отсутствие кишечных шумов)

Индикаторы тканевой гипоперфузии : Гиперлактатемия > 1 ммоль \ л Синдром замедленного заполнения капилляров, мраморность конечностей

Примечания : АД сист. – систолическое артериальное давление, АД ср.- среднее артериальное давление. У детей и новорожденных артериальная гипотония является поздним проявлением шока; АПТВ – активированное парциальное тромбопластиновое время; МНО - международное нормализованное отношение.

Развитие SIRS зависит не только от активации цитокиновой сети; но и от неадекватного функционирования сторожевой системы каскадного протеолиза плазмы крови, и как ответная реакция организма, может развиться при любых патологиях и заболеваниях, является универсальным и неспецифическим. В настоящее время, определены его современные положения.

Современные положения SIRS .

Механизмы развития SIRS (Козлов В.К.) запускаются при воздействии инициирующего фактора (травма, ишемия, инфекция), в дальнейшем его выраженность постоянно нарастает путем стадийной активации клеток, включая моноциты/макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты тромбоциты, эндотелиоциты; эти клетки продуцируют как цитокины, так и другие активационные медиаторы и в совокупности формируют сеть взаимосвязанных функциональных звеньев – цитокиновую сеть; при ее чрезмерной активации происходит генерализация воспаления с утратой защитной функции локального воспалительного очага и одновременно нарастают эффекты системной альтерации; синдром формируется как системная реакция организма на экстраординарные воздействия; такими воздействиями может быть инфекция или травма любой этиологии.

SIRS – обязательный компонент сепсиса, который клинически доказывает проникновение в кровь токсинов возбудителей, цитокинов и других системных медиаторов воспаления; развитие этого синдрома констатирует факт утраты инфекционным очагом своей относительной автономии.

На начальных стадиях развития SIRS инфекционный компонент может отсутствовать.

Генез SIRS может иметь неинфекционное происхождение.

Развитие SIRS зависит не только от активации цитокиновой сети, но и от неадекватного функционирования сторожевой системы каскадного протеолиза плазмы крови.

SIRS, как ответная реакция организма может развиться при любых различных патологиях и заболеваниях.

Синдром является универсальным и неспецифическим.

Наличие симптомов SIRS указывает на высокую предрасположенность организма к возникновению сепсиса.

Появление симптомов SIRS, наличие тяжелой травмы (в том числе ожоговой), тяжелых форм инфекционных осложнений является прямым показанием к проведению цитокиновой терапии как профилактики возникновения сепсиса.

Диагноз «сепсис» может быть выставлен при появлении органной дисфункции хотя бы в одной органной системе в комплексе (в сочетании) со снижением тканевой перфузии.

Диагноз «септический шок» (переходит в ДВС–синдром – наиболее частая причина летальных исходов) может быть выставлен при наличии четырех ключевых признаков септического шока, а именно:

Клинических доказательств наличия инфекции;

Признаков синдрома системного ответа на воспаление -(> или = 2 SIRS критериям);

Артериальной гипотензии, которая не компенсируется с помощью инфузии, или имеется необходимость постоянного использования вазопрессоров для поддержания АД на уровне выше критического;

Клинико-лабораторных признаков (индикаторов) органной гипоперфузии (гиперлактатемии ммоль\л, синдрома замедленного заполнения капилляров, мраморности конечностей).

Сепсис и SIRS не синонимы

Симптомы SIRS имеют место:

При всех без исключения инфекционных заболеваниях, протекающих циклично (доброкачественно);

У ряда неинфекционных заболеваний: острый деструктивный панкреатит, тяжелая травма любой этиологии; при тяжелых аллергических нарушениях; заболеваниях, которые обусловлены ишемией органа (например, при ИБС, инфаркте миокарда и т.д.);

При всех инфекционных заболеваниях, вызванных специфическими возбудителями, которые характеризуются генерализованными формами инфекционного процесса: сыпной и брюшной тифы, лептоспироз, инфекционный мононуклеоз,генерализованные виремии;

При воспалительных заболеваниях трахеи, бронхов, легких и плевры.

Механизм развития синдрома системного ответа на воспаление (SIRS) - общие положения (иммунопатогенез SIRS).

Среди хирургических заболеваний значительное место занимают острые воспалительные болезни органов брюшной и грудной полостей, мягких тканей тела. Достижения молекулярной биологии дали основание для пересмотра прежних представлений о сути воспаления и регуляции иммунного ответа на него. Универсальным механизмом, определяющим физиологические и патологические процессы в организме, являются межклеточные взаимоотношения. Основную роль в регуляции межклеточных взаимоотношений играет группа белковых молекул, получивших название цитокиновой системы.

Ответная реакция организма на воспаление, независимо от локализации воспалительного процесса, развивается в соответствии с общими закономерностями, которые свойственны каждому острому воспалению. Воспалительный процесс и ответная реакция на него развиваются при участии многочисленных медиаторов воспаления, в том числе цитокиновой системы, по одним и тем же закономерностям, как и при внедрении инфекции, так и при воздействии травмы, очагов некроза тканей, ожогов и других факторов, Клинические проявления острых воспалительных заболеваний наряду с общими для воспаления симптомами имеют специфические симптомы, позволяющие дифференцировать одно заболевание от другого. Например, при остром аппендиците и остром холецистите общими свойственными воспалению симптомами являются боли, повышение температуры тела, лейкоцитоз, увеличение частоты пульса; а при физикальном обследовании выявляются специфические для каждого заболевания симптомы, которые и позволяют дифференцировать одно заболевание от другого.

Реакция организма на воспаление, при которой не нарушаются функции жизненно важных систем организма, называется местной.

При флегмоне или гангрене пораженного органа воспалительные симптомы становятся более выраженными и начинают проявляться признаки нарушения функции жизненно важных систем организма в виде значительной тахикардии, тахипноэ, гипертермии (или гипотермии), высокого лейкоцитоза (или лейкопении в сочетании с гипотермией). Такую реакцию организма можно характеризовать как тяжелое воспаление, которое принимает системный характер и протекает как тяжелое общее заболевание воспалительной природы, вовлекающее в воспалительный процесс (последний является ответной реакцией организма) практически все системы организма.

Такое воспаление называется общим системным воспалением или синдромом системной реакции на воспаление - SIRS. Такой тип реакции по предложению Согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества медицины критических состояний, состоявшейся в 1991 г. в Чикаго, назвали синдромом системной реакции организма на воспаление (SIRS).

Воспаление представляет собой приспособительную реакцию организма, направленную на уничтожение агента, вызвавшего воспалительный процесс, и восстановление поврежденной ткани. Воспалительный процесс, развиваясь при обязательном участии медиаторов воспаления, может сопровождаться преимущественно местной реакцией с типичными и местными проявлениями болезни и умеренной, малозаметной общей реакцией органов и систем организма. Местная реакция защищает организм, освобождая его от патогенных факторов, ограничивает « чужеродное» от « своего», чем способствует выздоровлению.

К медиаторам воспаления , без которых невозможно развитие воспалительного процесса, относятся следующие активные химические соединения: 1) цитокины (провоспалительные и противоспалительные); 2) интерфероны; 3) эйкозаноиды; 4) активные кислородные радикалы; 5) комплемент плазмы крови; 6) биологически активные вещества и стрессорные гормоны (гистамин, серотонин, катехоламин, кортизол, вазопрессин, простагландины, гормон роста);

7) фактор активации тромбоцитов; 8) монооксид азота (NO) и др..

Воспаление и иммунитет функционируют в тесном взаимодействии, их функция заключается в очищении внутренней среды организма как от чужеродных элементов, так и от поврежденных, измененных собственных (или своих) тканей с последующим отторжением их и ликвидацией последствий повреждения. Нормально функционирующие контрольные механизмы иммунной системы препятствуют бесконтрольному выделению цитокинов и других медиаторов воспаления, и обеспечивают адекватную местную реакцию на воспалительный процесс. На воспаление организм может отвечать как местной реакцией, так и общей, которая называется синдромом системной реакции на воспаление или SIRS.

Местная реакция организма на воспаление . Местное воспаление – локальный процесс, вызванный повреждением или деструкцией тканей и направленный на предотвращение прогрессирования повреждения тканей, обезвоживания организма и дальнейшего разрушения естественных барьеров путем отграничения как повреждающего агента, так и зоны повреждения тканей организма. Этот поцесс характеризуется каскадной активацией систем комплемента, свертывающей и противосвертывающей, калликреин-кининовой систем, а также клеточных элементов (эндотелиоцитов, лейкоцитов моноцитов, макрофагов, тучных клеток и др.).

В качестве критериев системной воспалительной реакции, характеризующей ответ организма на местную деструкцию тканей, используют: СОЭ, С-реактивный белок, системную температуру, лекоцитарный индекс интоксикации и другие показатели, имеющие различную чувствительность и специфичность.

Величина и распространенность очага повреждения, особенности повреждающего агента, состояние макроорганизма – основные факторы, определяющие степень выраженности и характер местных и системных проявлений воспалительной реакции. Однако, существует ряд общих закономерностей, присущих всем формам повреждений и повреждающих агентов.

При повреждении тканевых структур активируется пять различных звеньев, участвующих в индукции и развитии воспалительного ответа. Взаимодействуя между собой, они приводят к формированию морфологических признаков воспаления.

Активация свертывающей системы – ведущий индуктор воспаления. Биологический смысл активации свертывающей системы заключается в достижении локального гемостаза. В то же время активированный в ходе биологического эффекта свертывающей системы фактор Хагемана становится центральным звеном последующего развития SIRS.

Тромбоцитарное звено гемостаза выполняет биологическую функцию – останавливает кровотечение (аналогично компонентам свертывающей системы). В ходе активации тромбоцитов выделяются следующие продукты: тромбоксан А 2 и простагландины, которые благодаря своим вазоактивным свойствам играют важную роль в развитии воспалительного ответа.

Тучные клетки после активации фактором XII и продуктами активации тромбоцитов, стимулируют высвобождение гистамина и других вазоактивных элементов, которые воздействуют на гладкую мускулатуру, расслабляя последнюю, обеспечивают вазодилатацию микрососудистого русла. Вазодилатация микрососудистого русла приводит к увеличению проницаемости сосудистой стенки, возрастанию общего кровотока через зону вазодилатации при одновременном снижении скорости кровотока.

Фактор XII активирует калликреин-кининовую систему, обеспечивая конверсию прекалликреина в калликреин – катализатор для синтеза брадикинина, действие которого также сопровождается вазодилатацией и возрастанием проницаемости сосудистой стенки.

Активация системы комплемента протекает как по классическому, так и по альтернативному пути. Это приводит к созданию условий для лизиса клеточных структур микроорганизмов. Кроме этого, активированные компоненты СК обладают важными вазоактивными и хемоаттрактантными свойствами. Проникновение инфекции и воздействие других повреждающих факторов вызывает активацию СК, который в свою очередь способствует синтезу С-реактивных белков (С-3, С-5), стимулирует продукцию фактора активации тромбоцитов и образование опсонинов, участвующих в процессе фагоцитоза и хемотаксиса.

При вовлечении в воспалительный процесс активаторов достигается суммарный эффект: увеличивается микрососудистая проницаемость и объем кровотока в микрососудистом русле, снижается скорость кровотока и формируется отек мягких тканей.

Продукты метаболизма индукторов воспалительного каскада и ферменты, высвобождающиеся при их действии, образуют широкую гамму хемоаттрактантных цитокинов –хемокинов. Основная особенность этих низкомолекулярных белков - выраженная специфичность действия для каждой популяции, а иногда и субпопуляции лейкоцитов. Благодаря этому происходит селективное накопление в очаге повреждения лейкоцитов: нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов. Это первая фаза воспаления – фаза индукции . Биологический смысл действия активаторов воспаления на данном этапе (фаза индукции) заключается в подготовке перехода ко второй фазе воспаления (селективное накопление в очаге повреждения лейкоцитов) – фазе активного фагоцитоза. Важнейшую роль в этом процессе играют клетки эндотелия.

Выстилающий сосуды эндотелий (при массе тела 70 кг его площадь составляет 700 м 2 , а масса – 1,5 кг) регулирует процесс обмена субстанций, растворенных в плазме крови, а также клеточных структур между просветом сосудистого русла и межклеточным пространством. Высокореактивный радикал молекулы NO постоянно синтезируется в небольших количествах из L- аргинина ферментом NO-синтетазой в эндотелии. Действие NO заключается в следующих биологических эффектах: 1 – в расслаблении гладкой мускулатуры сосудистой стенки и 2- в ингибировании адгезии тромбоцитов и лейкоцитов внутри просвета сосудистого русла. Эти эффекты позволяет сохранять просвет в дилатированном (расширенном) состоянии и предотвращает стаз форменных элементов. В связи с коротким периодом полураспада NO, последний оказывает эффект только на ближайшие к нему клетки и на клетки, которые его синтезировали.

Повреждение эндотелиального барьера приводит к активации клеток эндотелия, моноцитов и клеток сосудистой гладкомышечной мускулатуры, которые выделяют растворимую форму NO- синтетазы. Последняя обеспечивает синтез большого количества NO, образование которого ограничено только наличием и количеством L-аргинина и кислорода. Этими биологическими эффектами достигается максимальная дилатация интактных сосудов, приводящая к быстрому перемещению лейкоцитов и тромбоцитов в зону повреждения. Продуцированный NO способствует гибели микроорганизмов.

Эндотелий может быть поврежден эндотелиальной активацией. Однако, повреждение может быть вызвано достаточно ограниченным набором активаторов, к которым относятся: эндотоксин липополисахарид, цитокины (ФНО-α, ИЛ-1) и кислородные радикалы, а также фиксированные включающие лейкоциты и NO. Вышеперичисленные активаторы, усиливая клеточную проницаемость, приводят к разрушению и окончательному лизису эндотелиоцитов.

Вторая фаза воспаления – фаза фагоцитоза начинается с того момента, когда концентрация хемокинов достигает критического уровня, необходимого для создания соответствующей концентрации лейкоцитов. Основная задача воспалительной фагоцитарной реакции заключается в удалении микроорганизмов и ограничении воспаления. В этом периоде может проявиться транзиторная бактериемия. Проникшие в кровь микроорганизмы уничтожаются нейтрофильными лейкоцитами, макрофагами, свободно циркулирующими в крови, и купферовскими клетками, выполняющими роль макрофагов. Наиболее важная роль в удалении микроорганизмов и других чужеродных веществ, а также и продукцими цитокинов и различных медиаторов воспаления принадлежит активированным макрофагам, как свободно циркулирующих в крови, так и резидентным, фиксированным в печени, селезенке, легких и других органов. К резидентным макрофагам относятся также купферовские клетки, которые составляют 70% всех макрофагов организма. Им принадлежит главная роль в удалении микроорганизмов в случае появления транзиторной или персистирующей бактериемии; продуктов распада белков и ксеногенных веществ. Одновременно с активацией комплемента происходит активация нейтрофилов и макрофагов. Компоненты СК С3а и С5а играют роль выраженных аттрактантов и стимуляторов для полиморфноядерных лейкоцитов. В качестве других активаторов хемотаксиса наиболее часто выступают ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-8, лейкотриены и тромбоцитактивирующий фактор. В результате высвобождения в ходе этой активации гранулоцитмакрофагального колониестимулирующего фактора и макрофагального колониестимулирующего фактора, действующих как гормоны, усиливается миелопоэз и активируются циркулирующие лейкоциты. В этих условиях циркулирующие полиморфноядерные лейкоциты могут повреждать дистантные участки тканей, не вовлеченных в воспалительный процесс.

Градиент хемоаттрактантов, направленный от центра пораженного участка к периферии, определяет и направление миграции лейкоцитов. Разделение связей между эндотелиальными клетками в результате микрососудистой вазодилатации способствует экспозиции рецепторов, которые распознают нейтрофилы, и они начинают двигаться к месту повреждения. Отек мягких тканей не только создает жидкостные каналы, необходимые для продвижения лейкоцитов к месту повреждения, но и обеспечивает постоянную опсонизацию, облегчая идентификацию клеток-мишеней для фагоцитоза. Процесс фагоцитоза начинается с достижения полиморфноядерными лейкоцитами участка повреждения.

Еще один важнейший участник второй фазы воспаления – моноциты. В период формирования воспалительной реакции, который может продолжаться несколько дней, моноциты достигают места повреждения (первые активированные моноциты появляются в очаге поражения в течении 24 часов от начала воспалительной реакции), где они дифференцируются на две различных субпопуляции: одна предназначена для уничтожения микроорганизмов, а другая – для фагоцитоза некротизированных тканей. Активированные макрофаги осуществляют транскрипцию антигенов (бактерий, эндотоксинов и др.) С помощью этого механизма макрофаги предоставляют антигены лимфоцитам, способствуют их активации и пролиферации. Активированные Т-лимфоциты приобретают значительно большие цитотоксические и цитолитические свойства, резко увеличивают продукцию цитокинов. В-лимфоциты начинают продуцировать специфические антитела. В связи с активацией лимфоцитов резко увеличивается продукция цитокинов и других медиаторов воспаления, возникает гиперцитокинемия. Включение активированных макрофагов в развивающееся воспаление является гранью между локальной и системной реакцией на воспаление. Взаимодействие макрофагов с Т-лимфоцитами и клетками « натуральных киллеров» при посредничестве цитокинов обеспечивает необходимые условия для уничтожения бактерий и обезвреживания эндотоксинов, локализации воспаления, предотвращения генерализации инфекции.

Важную роль в защите организма от инфекции играют натуральные (естественные) клетки-киллеры (Natural Killer – NK-клетки). Они продуцируются в костном мозгу и представляют собой субпопуляцию больших гранулярных лимфоцитов, способных в отличие от Т-киллеров лизировать бактерии и клетки-мишени без предварительной их сенсибилизации. Эти клетки, так же как и макрофаги, удаляют из крови чуждые организму частицы и микроорганизмы, обеспечивают адекватную продукцию медиаторов воспаления и местную защиту от инфекции, сохраняют баланс между провоспалительными и антивоспалительными (противоспалительными) медиаторами воспаления. Таким образом большие гранулярные лимфоциты (NK- клетки) препятствуют нарушению микроциркуляции и повреждению паренхиматозных органов.

Большое значение для регуляции острого воспаления через посредство ФНО имеют молекулы белка, известные под названием « ядерный фактор Каппа В » (Nuclear factor-Kappa B), играющие важную роль в развитии синдрома системной реакции на воспаление и синдрома полиорганной дисфункции. В терапевтических целях можно ограничить активацию данного фактора, что приведет к снижению продукции медиаторов воспаления и может оказать благоприятный эффект, уменьшив повреждение тканей медиаторами воспаления, снизив при этом опасность развития дисфункции органов.

В развитии SIRS клетки эндотелия играют значительную роль. Клетки эндотелия являются связующим звеном между клетками паренхиматозных органов и циркулирующими в кровеносном русле тромбоцитами, макрофагами, нейтрофилами, цитокинами и их растворимыми рецепторами, поэтому эндотелий микроциркуляторного русла очень быстро (тонко) реагирует как на изменения концентрации медиаторов воспаления в крови, так и на содержание их вне сосудистого русла. В ответ на повреждение, клетки эндотелия продуцируют монооксид азота, эндотелин, фактор активации тромбоцитов, цитокины и другие медиаторы. Эндотелиальные клетки находятся в центре всех реакций, развивающихся при воспалении. Именно эти клетки после стимуляции их цитокинами приобретают способность «направлять» лейкоциты к месту повреждения. Активированные лейкоциты, находящиеся в сосудистом русле совершают вращательные движения по поверхности эндотелия микроциркуляторного русла, в результате чего возникает краевое стояние лейкоцитов. На поверхности лейкоцитов, тромбоцитов и клеток эндотелия образуются адгезивные молекулы. Клетки крови начинают прилипать к стенкам венул, движение их останавливается. В капиллярах образуются микротромбы, состоящие из тромбоцитов, нейтрофилов и фибрина. В результате этого, сначала в зоне очага воспаления нарушается кровообращение в микроциркуляторном русле, резко повышается проницаемость капилляров, возникают типичные признаки местного воспаления. При тяжелой агрессии происходит гиперактивация клеток, продуцирующих цитокины и другие медиаторы воспаления. Количество цитокинов и NO увеличивается не только в очаге воспаления, но и за его пределами в циркулирующей крови. В связи с избытком цитокинов и других медиаторов в крови, в той или иной мере повреждается микроциркуляторная система органов и тканей за пределами первичного очага воспаления. Нарушается функция жизненно важных систем и органов, что приводит к развитию SIRS. При этом на фоне выраженных местных признаков воспаления возникают нарушения функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем, почек и печени, и воспаление протекает как тяжелое общее заболевание с вовлечением в этот процесс всех функциональных систем организма.

Противоспалительные механизмы и их роль в процессе развития SIRS .

Противоспалительные механизмы запускаются одновременно c началом акта воспаления. Они включают в себя обладающие прямым противовоспалительным эффектом цитокины: ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13. Также происходит экспрессия рецепторных антагонистов, например рецепторного антагониста ИЛ-1. Распространение растворимых рецепторов некоторых цитокинов может снижать их доступность за счет связывания рецепторов на клетках-мишенях. Глюкокортикоиды и катехоламины также обладают прямым противоспалительным эффектом.

Механизмы прекращения воспалительного ответа до сих пор не вполне изучены. Наиболее вероятно, что ключевую роль в прекращении воспалительной реакции играет снижение активности процессов, ее вызвавших. Известно, что полиморфноядерные лейкоциты не имеют механизма, который бы восстанавливал их после действия в очаге воспаления. Считают, что апоптоз – программированная гибель клетки- ведущий процесс прекращения активности полиморфноядерных лейкоцитов. Как только снижается цитотоксическая активность моноцитов и полиморфноядерных лейкоцитов, в зоне воспаления начинают превалировать процессы репаративной регенерации.

Клиническое значение SIRS . Клинические проявления SIRS включают характерные для него признаки: 1) повышение температуры тела выше 38 о С или снижение ее ниже 36 о С при анергии; 2) тахикардию – увеличение числа сердечных сокращений свыше 90 в 1 мин.; 3) тахипноэ – увеличение частоты дыханий свыше 20 в 1 мин. или снижение РаСО 2 менее 32 мм рт. ст. ; 4) лейкоцитоз свыше 12 × 10 9 в 1 мм 3 , или снижение количества лейкоцитов ниже 4 × 10 9 в 1 мм 3 , или палочкоядерный сдвиг более чем на 10%. Тяжесть синдрома определяется числом имеющихся признаков нарушений функций органов у данного пациента. При наличии двух из четырех вышеописанных признаков синдром оценивают как умеренной (легкой) степени тяжести, при трех признаках – как средней степени тяжести, при четырех – как тяжелый. При выявлении трех или четырех признаков SIRS , риск прогрессирования болезни и развития полиорганной недостаточности, требующих специальных мероприятий для коррекции, резко возрастает. Микроорганизмы, эндотоксины и локальные медиаторы асептического воспаления обычно поступают из первичного очага инфекции или очагов асептического воспаления. При отсутствии первичного очага инфекции микроорганизмы и эндотоксины могут поступать в кровоток из кишечника за счет транслокации, через стенку кишки в кровь или из первично-стерильных очагов некроза при остром панкреатите. Обычно это наблюдается при выраженной динамической или механической кишечной непроходимости, обусловленной острыми воспалительными заболеваниями органов брюшной полости. Легкий синдром системного ответа на воспаление – это в первую очередь сигнал об избыточной продукции цитокинов чрезмерно активированными макрофагами и другими цитокинпродуцирующими клетками. Если своевременно не будут предприняты меры профилактики и лечения основного заболевания, SIRS будет непрерывно прогрессировать, а начинающаяся полиорганная дисфункция может перейти в полиорганную недостаточность, которая, как правило, является проявлением генерализованной инфекции – сепсиса.

Таким образом, SIRS - это начало непрерывно развивающегося патологического процесса, являющегося отражением избыточной, недостаточно контролируемой иммунной системой секреции цитокинов и других медиаторов воспаления, вследствие нарушения межклеточных взаимоотношений в ответ на тяжелые антигенные стимулы как бактериальной, так и небактериальной природы. SIRS, возникающий вследствие тяжелой инфекции, неотличим от реакции, возникающей в ответ на асептическое воспаление при массивной травме, остром панкреатите, травматических хирургических вмешательствах, трансплантации органов, обширных ожогах. Это обусловлено тем, что в развитии данного синдрома участвуют одни и те же патофизиологические механизмы и медиаторы воспаления. Определение и оценка степени тяжести SIRS доступны любому лечебному медицинскому учреждению. Этот термин принят международным сообществом врачей разных специальностей в большинстве стран мира.

Знание патогенеза SIRS позволит разработать антицитокиновую терапию, профилактику и лечение осложнений. Для этих целей применяют моноклональные антитела против цитокинов, антитела против наиболее активных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО). Имеются сообщения о хорошей эффективности плазмофильтрации через специальные колонки, позволяющие удалять избыток цитокинов из крови. Для угнетения цитокинпродуцирующей функции лейкоцитов и снижения концентрации цитокинов в крови применяют (правда, не всегда успешно) большие дозы стероидных гормонов.

Важнейшая роль в лечении больных принадлежит своевременному и адекватному лечению основного заболевания, комплексной профилактике и лечению дисфункции жизненно важных органов. Частота SIRS у пациентов отделений интенсивной терапии в хирургических клиниках достигает 50%. При этом у больных с высокой температурой тела (это один из признаков синдрома), находящихся в отделении интенсивной терапии, SIRS наблюдается у 95% больных.

Кооперативное исследование, охватывающее несколько медицинских центров в США, показало, что из общего числа больных с SIRS только у 26% развился сепсис и у 4% - септический шок. Летальность возрастала в зависимости от степени тяжести синдрома. При тяжелом синдроме SIRS она составляла 7%, при сепсисе -16%, при септическом шоке – 46%. SIRS может длиться всего несколько суток, но он может продолжаться (существовать) и в течении более длительного времени, до уменьшения содержания цитокинов и NO в крови, до восстановления баланса между провоспалительными и антивоспалительными цитокинами, и до восстановления функции иммунной системы контролировать продукцию цитокинов. При уменьшении гиперцитокинемии симптомы могут постепенно идти на убыль, в этих случаях опасность развития осложнений резко уменьшается и в ближайшие сутки можно рассчитывать на выздоровление.

При тяжелой форме синдрома имеется прямая корреляция между содержанием цитокинов в крови и тяжестью состояния пациента. Про- и антивоспалительные медиаторы могут, в конце концов, взаимно усиливать свое патофизиологическое действие, создавая нарастающий иммунологический диссонанс. Именно при этих условиях медиаторы воспаления начинают оказывать повреждающее действие на клетки и ткани организма. Сложное комплексное взаимодействие цитокинов и цитокиннейтрализующих молекул, определяет клинические проявления и течение сепсиса.

Даже тяжелую форму SIRS нельзя рассматривать как сепсис, если у пациента нет первичного очага инфекции (входных ворот), бактериемии, подтвержденной выделением бактерий из крови при многократных посевах.

Сепсис как клинический синдром трудно поддается определению. Согласительная комиссия американских врачей определяет сепсис как очень тяжелую форму SIRS у пациентов с наличием первичного очага инфекции, подтвержденной посевом крови, при наличии признаков угнетения функции ЦНС и полиорганной недостаточности.

Не следует забывать о возможности развития сепсиса при отсутствии первичного очага инфекции. В таких случаях микроорганизмы и эндотоксины могут появляться в крови вследствии транслокации кишечных бактерий и эндотоксинов в кровь. Тогда кишечник становится источником инфекции, который не был учтен при поиске причин бактериемии. Транслокация бактерий и эндотоксинов из кишечника в кровеносное русло становится возможной при нарушении барьерной функции слизистой оболочки кишечника в связи с ишемией его стенок при перитоните, острой кишечной непроходимости, шоке и других факторов. В этих условиях кишечник становится похожим на « недренированную гнойную полость».

Полиорганная недостаточность (ПОН)

ПОН – это универсальное поражение всех органов и тканей агрессивными медиаторами критического состояния (агрессивными медиаторами воспаления) с временным преобладанием симптомов той или иной недостаточности – сердечной, легочной, почечной и т.д..; или ПОН – это одновременное или последовательное поражение жизненно важных систем организма.

Этиология ПОН состоит из 2-х групп факторов. К первой группе отностся ПОН, которая возникла в связи с утяжелением какой-то патологии, когда одна или несколько жизненных функций повреждаются настолько, что требуется их искусственное замещение. Ко второй группе, относится ятрогенная ПОН.

Ятрогенией (греч. Lαtроξ \ врач) называют заболевание, возникшее вследствии действий врача (как правильных, так и неправильных) или психогенной реакции больного на полученные медицинские сведения. Или, ятрогенное заболевание – это любая патология, возникшая в связи с медицинскими действиями – профилактическими, диагностическими, лечебными.

Ятрогенные поражения классифицируются (подразделяются) на 4 следующие группы: 1) связанные с диагностическими процедурами: - инструментальные повреждения (эндоскоп, лапароскоп и т.д.); - радиационные поражения (рентген.- или радиол. исслед); - аллергические и токсические реакции на контрастные вещества и тест препараты; 2) связанные с лечебными действиями: - лекарственная болезнь от « преднамеренной» (химиотерапия опухолей) или непреднамеренной медикаментозной интоксикации; - аллергические реакции на медикаменты, в тоом числе лекарственный анафилактический шок; - радиационные поражения при лучевой терапии; - оперативное лечение с механическими повреждениями и операционным стрессом. 3) информационные: - реакция на слова медицинских работников; - действие литературы, телевидения, радио и прессы; - самолечение.

Патогенез (развитие) ПОН имеет следующие основные механизмы: 1) медиаторный (при аутоиммунном пути поражения); 2) микроциркуляторный и связанный с ним реперфузионный механизм развития; 3) инфеционно-септический механизм развития; 4) феномен двойного удара и др. мех.;

К медиаторному пути развития ПОН относятся: функции эндотелия и функции цитокинов.

Функции эндотелия

К функциям эндотелия относятся следующие:

1) Эндотелий активно меняет проницаемость сосудистой стенки, обеспечивая пассаж жидкости с содержащимися в ней веществами из кровотока в ткани и обратно – из тканей в кровоток (эта функция относится к к активной функции эндотелия, и реализуется через систему вырабатываемых эндотелиальной клеткой медиаторов.

2) Регуляция просвета сосуда, который он выстилает (механизм – клетки эндотелия вырабатывают факторы, которые суживают или расширяют сосуд, воздействуя на гладкие мышцы.

3) Участие в свертывающей, антикоагуляционной и фибринолитической системах крови; - участие в атерогенезе.

4) Адгезия, агрегация и трансформация клеток крови (лейкоцитов, тромбоцитов).

5) Участие клеток эндотелия в воспалительной реакции, в возникновении и распространении злок. опухолей, в анафилактических и иных гипериммунных реакциях (суммарно - участие клеток эндотелия в реакциях (биологических эффектах) иммунно-реактивной системы).

Для обеспечения вышеперечисленных функций клетки эндотелия имеют множество специфических рецепторов и секретируют в кровь биологически активные вещества.

К эндотелиальным рецепторам относятся:

Рецепторы ICAM – 1, 2; ELAM -1 и др., усиливающие адгезию к стенке сосуда нейтрофилов и других клеток (ICAM –английская аббревиатура Intracellular Adhesion Molecules – внутриклеточные адгезивные молекулы). ELAM – Endothelial-

Leukozyte Adhesion Molecule –эндотелиально-лейкоцитарной адгезии.

К семье (группе) рецепторов-молекул типа ICAM-1,2 относится рецептор-молекула VCAM-1, дествующая подобно ICAM-1,2, и которая обеспечивает функциональную связь эндотелия с Т-лимфоцитами и E-selection (молекула, участвующая в адгезии углеводных (полисахаридных) структур).

Некоторые биологические эффекты эндотелия:

Эндотелий, самостоятельно или под воздействием других медиаторов, вырабатывает и направляет в сосудистую систему (кровь и сосудистая стенка) интерлейкины (ИЛ-1, 6, 8);

Вырабатывает факторы активирующие моноциты, гранулоциты, макрофаги;

Через паракринный, аутокринный и гормональный эффекты эндотелий принимает активное участие в ауторегуляции функций организма, и при возникновении ПОН;

Синтезирует различные типы коллагена, эластин, фибронектин и другие белки (составляют основу сосудистой стенки), а также гликозаминогликаны, составляющие основу межклеточного матрикса.

К факторам или биологически активным веществам, которые воздействуют на гладкую мышцу сердца, прикрытую эндотелием, меняя при этом просвет сосуда, относятся:

Эндотелиальный расслабляющий фактор (ЭРФ – открыт в 1980 г.) ; и - эндотелиальный стимулирующий фактор (ЭСФ, или эндотелин -1, открыт в 1980 г.).

ЭРФ осуществляет быструю регуляцию сосудистого тонуса и кровотока: расширяет, действует быстро кратковременно. ЭСФ осуществляет медленную регуляцию сосудистого тонуса и кровотока: суживает сосуд, действует медленнее и длительнее.

Действующим началом ЭРФ является оксид азота (NO –открыт в 1987 г.). Функции NO:

1) Образуется в эндотелии под воздействием многих медиаторов (кинины, ацетилхолин и др.), расслабляет в месте своего образования гладкую мышцу сосуда через систему гуанилатциклазы (после эффекта вазодилатации, NO сразу же инактивируется, соединяясь при этом с гемоглобином, аналогично СО, CN и другими типичными молекулами. NO является важнейшим єлементом ауторегуляции сосудистого тонуса и кровотока, как в условиях здоровья, так и болезни;

2) Действующим началом нитроглицерина и нитропруссида натрия является образование NO (NO образуется в мышечных клетках сосуда и действует на все артерии и вены, без « приказа» клеток эндотелия);

3) В дозах 5-80 ppm, во время проведения ингаляции, NO снимает повышенное легочное сосудистое сопротивление при идиопатической легочной артериальной гипертензии; ликвидирует легочной артериолоспазм: после операций по поводу врожденного порока сердца, при лечении респираторного дистресс-синдрома взрослых и новорожденных, при тромбэмболии ЛА и при других патологических состояниях (обратимая вазодилатация происходит только в малом круге кровообращения и продолжается несколько десятков минут после прекращения ингаляции; до большого круга кровообращения NO не доходит, т.к. инактивируется гемоглобином).

4) При ПОН NO синтезируется активированными макрофагами (последние активируют эндотелиальные факторы) и другими клетками иммуннореактивной системы, и является патологическим NO , т.е. таким, который вызывает патологическое расширение сосудов, принципиально отличаясь от ауторегуляции кровотока в условиях здоровья.

NO образуется из L- аргинина под действием трех вариантов фермента NO – синтетазы (NOS-I,NOS-II, NOS-III). NOS-I находится в эндотелии, а NOS-III – в нейронах, и продуцируют NO в очень малых количествах (пикомолях или 10¯ 12), которых достаточно для осуществления ауторегуляции сосудистого тонуса и связи между нервными клетками на фоне функционирования здорового организма. Связь между нервными клетками осуществляется в виде неадренергической и нехолинергической связи по типу паракринного эффекта. Малых количеств NO, образованных NOS-I и NOS-III, достаточно для осуществления ауторегуляций функций здорового организма. Образование NO по путям NOS-I и NOS-III называется ауторегуляцией функций. Малые количества NO, образованные в условиях здорового организма, являются физиологическими и постоянно инактивируются (процесс инактивации NO находится в зависимости от концентрации кальция и кальмодулина).

Если же NO продуцируется под влиянием TNF-α (цитокин), то его образование идет по пути (под действием) NOS-II, и в этом случае NO является « патологическим» или –кальций- и кальмодулин-независимым, т.е. физиологической инактивации NO не происходит. Патологического NO продуцируется в 1000 раз больше чем физиологического. В этом случае такая высокая концентрация NO предназначена для иммунной защиты организма, но в этом случае действие « патологического» NO, а именно его вазодилатационный эффект очень плохо поддается воздействию сосудосуживающих препаратов. Как раз при ПОН, и образуется большая концентрация «патологического» NO (образуется по 2 пути – NOS-II), которая с большим трудом корригируется общепринятыми средствами гемодинамического контроля.

5) По данным (Gaston B., Drazen J. M., Loscalzo J. e.a.) NO, вырабатываемый в больших количествах при ПОН (в настоящее время считается «патологическим» NO) используется организмом для собственной очистки; однако эта теория нуждается в экспериментальном подтверждении, т.к. необходима очень высокая степень очистки NO.

Обобщая вышеизложенное:

NO в сочетании с эндотелиальным вазоконстриктором эндотелином – I осуществляет местную ауторегуляцию кровотока на тканевом уровне; эта функция эндотелия постоянна, и такой механизм существует в условиях здоровья и считается физиологическим;

При ПОН (NO продуцируют макрофаги, а не клетки эндотелия), продуцируется « патологический» NO;

При ПОН, макрофаги (по NOS-II пути) по второму пути синтеза NO, продуцируют « патологический» или - кальций- и –кальмодулин-независимый NO, концентрация которого в крови превышает нормальный уровень в 1000 раз;

- « Патологический» NO вызывает не корригируемую или слабо корригируемую вазодилатацию;

Имеется взаимосвязь между концентрацией NO и сосудистым тонусом;

NO взаимодействует со многими цитокинами –медиаторами агрессии.

При появлении « патологического « NO обычные средства коррекции гемодинамики являются мало эффективными.

Исходя из того (Greenberg S., Xie J., Wang Y. E. A.), что синтез NO происходит из

L-аргинина, то для дезактивации (ингибирования) последнего необходимо применять – ингибитор синтеза NO (ингибитор воздействует на NOS-II) , а именно –метиловый эфир L-аргинина (t-NAME –L- Arginine Methyl Ester), который авторы рекомендуют применять при ПОН, а особенно при септическом шоке.

Микроциркуляторный и связанный с ним реперфузионный механизм развития ПОН.

Механизм развития гиповолемического порочного круга.

Гиповолемический порочный круг – это возникшие и приводящие к развитию ПОН, последовательно переходящие одна в другую по замкнутому циклу (кругу), патологические нарушения сердечно-сосудистой системы (гиповолемия > снижение сердечного выброса > нарушение реологии > секвестрация крови > гиповолемия).

К причинам приведшим к возникновению микроциркуляторного механизма развития ПОН относится сокращение ОЦК на фоне: наружной кровопотери, секвестрации крови, капиллярной утечки и т. Д.. На фоне снижения ОЦК происходит централизация кровотока и сокращение микроциркуляции в периферических тканях, что и приводит к возникновению гиповолемического порочного круга.

Однако, гиповолемический порочный круг может возникнуть и при медиаторном механизме развития ПОН, который начинатся с активации эндотелиальной клетки, которая приводит к следующему механизму – адгезии к эндотелию различных клеток и структур, последние подлежат уничтожению; а также к адгезии и агрегации тромбоцитов по типу сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

В этих реакциях ишемизации тканей органов участвуют: фибронектин, тромбоксан (ТхА 2), цитокины и эйкосаноиды(лейкотриены, эпоксиды). Этим реакциям противодействует NO и простациклин. Однако, количества NO, вырабатываемого по пути NOS- I и NOS- II, недостаточно для ликвидации нарушения микроциркуляции; поэтому, выработка NO переходит на путь NOS- II, по которому начинается выработка « патологического» NO в большом количестве, и в конечном результате приводит к дальнейшему замедлению кровотока и нарушению реологии (эффект вазодилатации) с явлениями агрегации и секвестрации крови, что в свою очередь приводит к ишемизации тканей органов, а это – к развитию ПОН.

Однако, еще большие расстройства функции органов на фоне ишемии (нарушение микроциркуляции – это нарушение передачи О 2 и питательных веществ через стенку капилляра) тканей возникнут в том случае, если ишемия и кровоток в тканях восстановятся через промежуток времени (за время нарушения микроциркуляции в тканях накапливаются недоокисленный продукты обмена). После восстановления микроциркуляции в тканях начинают действовать механизмы реперфузии, на фоне которой возникает ПОН.

Изменения в тканях, связанные с реперфузионной патологией.

После ишемии клеток тканей органов, при реперфузии, происходит дальнейшее ухудшение состояния тканей, что выражается в появлении трех парадоксов: кислородного, кальциевого и ионного. Парадокс (греч. Парадокс \ парадоксос – странный, неожиданный) – в данном случае, - это объктивная реальность, не соответствующая нашим обычным представлениям.

Кислородный парадокс. В условиях ишемии повреждаются ферментные системы биологического окисления (накапливается F 2+ - восстановленное железо; АТФ превращается в АМФ, после чего образуются аденозин, инозин, гипоксантин). При реперфузии происходит повреждение тканей кислородными радикалами, когда ксантиноксидаза в присутствии О 2 преобразует гипоксантан в ураты и кислородные радикалы. Поражение тканей при реперфузии происходит в такой последовательности:при ишемии из АТФ образуется АМФ, после чего – аденозин и гипоксантин, в дальнейшем ксантиноксидаза в присутствии О 2 преобразовует гипоксантин в ураты и кислородные радикалы, ураты взаимодействуя с Н 2 О 2 и О 2 образовывают F 3+ , образование которого стимулирует нейтрофилез, образуются оксиданты и токсины, которые и проявляют свое губительное действие на клетки органов, вызывая при этом поражение и гибель тканей.

Когда в ткани с ферментными системами биологического окисления, поврежденных ишемией, « приходит» неадекватно большое количество кислорода, то возникает перекисное окисление окисление тканей, При перекисном окислении липидов повреждаются построенные из фосфолипидов мембраны клеток и органеллы протоплазмы и нарушается выработка энергии (страдает сурфактант легких, который является липопротеидом). При перекисном окислении белков происходит инактивация многочисленных ферментов; при перекисном окислении углеводов – деполимеризация полисахаридов (при перекисном окислении повреждается межклеточное вещество матрикса).

Обобщая вышеизложенное, перекисное окисление является как абсолютной, так и относительной гипероксии, и возникает при реперфузии тканей, наступающей после ишемии; - нарушается нормальный метаболизм и выработка энергии, т.к. эти составляющие одного процесса и действуют при наличии трех компонентов: транспорта метаболитов, работы ферментных систем и доставки О 2 .

Цитокины. Определение, свойства, классификация.

Цитокины - это семейство биологически активных пептидов, обладающих гормоноподобным действием, и обеспечивающих взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем.

По своей природе цитокины – белки или глюкопротеиды средней молекулярной массы (15- 60 кД). Стимуляторами образования цитокинов могут быть биологические, физические и химические раздражители.

Цитокины – неспецифические в отношении антигенов белки, вырабатываемые преимущественно активированными клетками иммунной системы. Выполняя функции медиаторов иммунной системы, они регулируют силу и продолжительность иммунного ответа и воспалительного процесса, обеспечивая межклеточные взаимодействия, позитивную и негативную иммуннорегуляцию, и являются факторами роста и дифференцировки лимфоидных и других клеток. Цитокины представляют собой не разрозненные пептиды, а целостную систему, основными компонентами которой являются клетки- продуценты, сам белок-цитокин, рецептор, его воспринимающий, и клетка-мишень.

Взаимодействуя друг с другом по агонистичному или антагонистичному принципу, они изменяют функциональное состояние клеток-мишеней и формируют цитокиновую сеть. Действие их реализуется по сетевому принципу, т.е. передаваемая клеткой информация содержится не в одном индивидуальном пептиде, а в наиболее регуляторных цитокинах.

Объединяющие свойства цитокинов

Все семейство цитокинов объединяется общими свойствами:

Синтезируются в процессе реализации механизмов естественного или специфического иммунитета;

Проявляют свою активность при очень низких концентрациях (10¯ 11 моль\л);

Служат медиаторами иммунной и воспалительной реакции и обладают аутокринной, паракринной и эндокринной активностью (паракринный эффект – действие цитокинов на клетки, расположенные рядом с ними; аутокринный эффект –действие цитокина непосредственно на клетку, в которой они образовались; эндокринный или дистальный эффект(общий)–отдаленный от места образования цитокина);

Действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток, вызывая при этом преимущественно медленные клеточные реакции, требующие синтеза новых белков;

Образуют регуляторную сеть, в которой отдельные элементы обладают синергическим или антагонистическим действием;

Обладают плейотропной (полуфункциональной) активностью и перекрывающимися функциями (плейотропность – действие одного вещества на многие объекты, функции и свойства).

Различают интерлейкины, монокины и лимфокины. Все они имеют общее название –цитокины. Конкретное название цитокина зависит от того, какие клетки (лейкоциты, моноциты, лимфоциты) преимущественно синтезируют данный цитокин, т.е. цитокины – это продукты синтеза лейкоцитов, моноцитов и лимфоцитов. Например, если цитокины продуцируются с лейкоцитов, то они называются интерлейкинами (интерлейкины); - из лимфоцитов – лимфокинами (лимфокины); - из моноцитов – монокинами (монокины). Название «интерлейкин» появилось потому, что первые исследования проводились в условиях « in vitro» (в пробирке) на изолированных лейкоцитах крови; последние служили как источниками, так и мишенями для цитокинов, - поэтому и появилась приставка – « inter». Часть цитокинов получило интерлейкиновую номенклатеру и имеют цифровое обозначение (от ИЛ-1 до ИЛ-16, по английской аббревиатуре – IL-1 - IL – 16) , другие оставили свое первичное название, которое обусловлено их отличительными качествами и имеют буквенное обозначение:

CSF (колониостимулирующие факторы), OSM (oнкостатин М), LTF (фактор, ингибирующий лейкозые клетки), NGF (фактор роста нервов), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), ФНО (фактор некроза опухолей). Прим. Часть лимфокинов и монокинов получила интерлейкиновую номенклатуру (была произведена систематизация цитокинов по интерлейкиновой номенклатуре), не являясь производными от лейкоцитов; например – интерлейкин – 4 (ИЛ-4) является лимфокином, т.к. продуцируется Т-клетками (Т-лимфоцитами), но в то же время входит в интерлейкиновую номенклатуру и имеет обозначение – интерлейкин – 4.

Классификация цитокинов.

В настоящее время известно пять основных классов или семейств цитокинов, которые разделяются на основании биологического эффекта(функции) или доминирующего действия на другие клетки:

1) провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ТРФ-β – трансформирующий ростковый фактор) и противоспалительные (антивоспалительные – ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13 и др.), обладающие биологическим эффектом – участие в воспалительной реакции;

2) фактор некроза опухолей (ФНО) обладает биологическим эффектом – воздействие на опухолевый процесс;

3) факторы роста и дифференцировки лимфоцитов (ИЛ-7) обладают биологическим эффектом – обеспечение иммунной защиты;

4) колониестимулирующие факторы (КСФ), стимулирующие рост популяций макрофагов и гранулоцитов, и интерлейкины (ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ- 12), принимающие участие в регуляции роста и дифференциации отдельных клеток;

5) факторы, вызывающие рост мезенхимальных клеток, имеют биологический эффект – участие в регенерации поврежденных тканей.

Главный комплекс гистосовместимости (ГКС)

ГКС получил такое название потому, что именно в этом кластере генов содержится информация о белках, ответственных за реакцию отторжения чужеродного трансплантанта. ГКС человека расположен в 6 хромосоме и состоит из двух классов: ГКС I класса и ГКС II. Молекулы I класса представляют собой мембранные гликопротеины, состоящие из одной полипептидной α-цепи с молекулярной массой 45 000. Роль β-субъединицы выполняет нековалентно связанная с α-цепью молекула β 2 –микроглобулина с молекулярной массой 12 000. Структурный ген β 2 -микроглобулина локализуется вне ГКС, а в другой хромосоме. Α-цепь состоит из трех внеклеточных доменов (участков) : гидрофобного, трансмембранного и короткого цитоплазматического. Существует множество аллельных вариантов гена, кодирующего α-цепь молекулы I класса, тогда как аллельный полиморфизм у β 2 - микроглобулина проявляется лишь в очень слабой степени. В результате различия между отдльными индивидуумами одного и того же биологического вида, почти исключительно зависят от полиморфизма α-цепи. У человека имеется три локуса, кодирующих высокополиморфные α-цепи молекул ГКС I класса, которые имеют название HLA-A, HLA-B и HLA-C. Молекулы II класса также являются мембранными гликопротеинами и состоят из двух гомологичных полипептидных цепей с молекулярной массой соответственно 33 000-35 000 (тяжелая α-цепь) и 27 000-29 000 (легкая β-цепь). Каждая цепь включает два внеклеточных домена (участка), имеющих ограниченную гомологию с соответствующими доменами α-цепи молекул I класса: молекул иммуноглобулинов и β 2 -микроглобулинов. У человека имеется три локуса, кодирующих антигены II класса: HLA- DP, HLA-DQ и HLA-DR.

Также как и у молекул ГКС I класса, для антигенов II класса существует множество аллельных вариантов.

ГКС вырабатывает другие продукты генов. Эти молекулы называются белками ГКС III класса. К ним относятся три компонента системы комплемента: белки С2 и С4, и фактор В.

Патологический процесс	Клинико-лабораторные признаки
ССВО –системная реакция организма на воздействие различных сильных раздражителей (инфект, травма, операция и др.)	Температура тела > 38 °С или < 36 °С; ЧСС > 90 в мин.; ЧД > 20 в мин.; лейкоциты крови > 12,0 ∙ 10 9 /л или < 4,0 ∙ 10 9 /л, или более 10% незрелых форм
Сепсис	Не вызывает сомнений при наличии 3 критериев: 1) инфекционного очага, определяющего природу патологического процесса; 2) ССВО (критерий проникновения медиаторов воспаления в системную циркуляцию); 3) признаков органосистемной дисфункции (критерий распространения инфекционно-воспалительной реакции за пределы первичного очага). О наличии органной дисфункции судят по следующим клинико-лабораторным признакам (классификация R. Bone и соавт., исправленная и дополненная), причем для диагностики достаточно одного из перечисленных критериев: а. Дисфункция в системе гемостаза (коагулопатия потребления): - продукты деградации фибриногена > 1/40; - D-димеры >2; - ПТИ < 70%; - тромбоцитов <150∙ 10 12 /л; - фибриноген < 2 г/л. б. Нарушение газообменной функции лёгких: - Р а О 2 < 71 мм рт.ст. (исключая лиц с хроническими заболеваниями лёгких); - билатеральные легочные инфильтраты на рентгенограмме; - Р а О 2 / FiO 2 < 300; - необходимость ИВЛ с положительным давлением конца выдоха > 5 см вод.ст. в. Почечная дисфункция: - креатинин крови > 0,176 ммоль/л; - натрий мочи < 40 ммоль/л; - темп диуреза < 30 мл/ч. г. Печеночная дисфункция: - билирубин крови > 34 мкмоль/л; - увеличение уровня АСТ, АЛТ или щелочной фосфатазы в 2 раза и более от нормы. д. Дисфункция ЦНС: - менее 15 баллов по шкале Глазго. е. Гастроинтестинальная недостаточность: - кровотечение из острых язв ("стресс-язвы") желудка; - илеус длительностью более 3 сут.; - диарея (жидкий стул более 4 раз в сутки).
Тяжелый сепсис	Сепсис с признаками тканевой и органной гипоперфузии и артериальной гипотонией (снижение систолического АД до уровня < 90 мм рт.ст., которая устраняется с помощью инфузионной терапии.
Септический шок	Тяжелый сепсис, требующий для коррекции артериальной гипотензии применения инотропных препаратов
Сепсис с ПОН	Сепсис с дисфункцией по 2 системам и более

В отличие от кровопотери при сепсисе и ОГП гиповолемия и утрата НОК наступают вторично вследствие двух основных причин. Одна – утечка плазмы, которая происходит на фоне повреждения эндотелия из-за эндотоксикоза и ДВС-синдрома, характерного для общевоспалительной реакции организма, другая – нарушение рециркуляции пищеварительных соков и образование так называемого «третьего пространства»,что объясняется эндотоксикозом и абдоминальной ишемиейи, в свою очередь, ведет к увеличению интестинальной транслокации. Поэтому проведение противовоспалительного комплекса ИТМ начинают с растворов кристаллоидов. Применение белковых препаратов крови вследствие утечки из сосудистого русла будет усиливать блокаду интерстиция, поскольку вместе с белками накапливается связанная с ними вода. Из интерстиция белок и "связанная" вода могут быть удалены только путем лимфатического дренажа тканей, а этот процесс медленный, и он нарушается при повышении внутритканевого давления. "Свободная" же вода кристаллоидных растворов способна гораздо быстрее покинуть интерстициальное пространство, поскольку беспрепятственно подвергается реабсорбции в сосудистое русло. Кроме того, из уравнения Старлинга, описывающего транскапиллярный обмен жидкости, следует:

СКД = КОД пл + Р тк – КОД тк,

где СКД – среднекапиллярное давление крови, КОД пл – коллоидно-онкотическое давление плазмы, Р тк – гидростатическое внутритканевое давление, КОД тк – коллоидно-онкотическое внутритканевое давление.

Это означает, что увеличение Ртк сможет способствовать повышению СКД (вместе с ним – венозного возврата крови к сердцу и АД) только в том случае, если не будет возрастать КОДтк. Поэтому основой инфузионной терапии до восстановления НОК, ликвидации ДВС-синдрома и кислородного долга должны стать растворы кристаллоидов, а применение белковых препаратов оказывается опасным. После стабилизации НОК и при остаточной гипопротеинемии для коррекции КОД пл целесообразно использовать дозированную инфузию ГЭК (10%) со скоростью 80–100 мл/час. После хирургической санации, уменьшающей эндотоксикоз, применение белковых препаратов менее опасно.

Лечебная программа:

1. Срочная госпитализация в ОИТ.

2. Катетеризация центральной вены.

3. Введение кристаллоидов или коллоидов до целевых значений:

ЦВД 8 – 12 мм рт.ст. (12 – 15 мм рт.ст. при ИВЛ);

САД > 65 мм рт.ст.;

Диурез 0,5 мл/кг/ч;

Сатурация смешанной венозной крови ≥ 65%.

4. Трансфузия эритромассы до уровня Ht > 30% для достижения сатурации смешанной венозной крови ≥ 65%.

5. Поддерживать САД > 65 мм рт.ст. дофамином или норадреналином.

6. Незамедлительное начало стартовой антибиотикотерапии с предварительным забором материалов для бактериологического исследования:

Получить гемокультуру из периферической крови;

По одной культуре из каждого сосудистого катетера, установленного > 48 ч назад;

Культуры из других участков по клиническим показаниям.

7. Начать внутривенное введение антибиотиков как можно раньше, в первый час после распознавания тяжелого сепсиса.

8. Выполнить соответствующие вмешательства для устранения очага инфекции, удалить потенциально инфицированные сосудистые катетеры.

9. Обеспечение вентиляции легких (контроль за проходимостью дыхательных путей, применение кислорода 4-6 л/мин. через носовые катетеры или ротоносовую маску, ИВЛ при сепсис-индуцированном СОПЛ/ОРДС).

10. Кортикостероиды – гидрокортизон до 300 мг/сут. при сохраняющейся гипотензии.

11. Экстракорпоральные методы детоксикации.

12. Энтеральное и парентеральное питание с уровнем гликемии <8,3 мМоль/л.

13. Профилактика стресс-язв Н 2 -блокаторами или ингибиторами протонной помпы (ингибиторы Н 2 -рецепторов являются предпочтительными агентами).

Несмотря на все меры эпидемиологического режима и использование современных антибиотиков, вызываемые нозокомиальными возбудителями госпитальные инфекции продолжают быть одной из основных причин летальных исходов у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии. Эти инфекции диагностируют у пациентов терапевтического, акушерско-гинекологического, хирургического профилей.

Частота тяжелого сепсиса в отделениях реанимации и интенсивной терапии повсеместно составляет около 18%, а септического шока - 3-4%. Показатель заболеваемости в настоящее время не имеет тенденции к уменьшению, и заболеваемость госпитальными инфекциями увеличивается год от года на 3-9%. При этом летальность достигает при тяжелом сепсисе 19-40%, а при септическом шоке - 70%, и сегодня, в эру антибиотиков, летальность от септических осложнений фактически сравнима с той, которая была отмечена в эру, когда вообще не было антибиотиков.

Показательно, что на протяжении последних двух десятилетий смертность при генерализованных формах госпитальных инфекций - тяжелом сепсисе и септическом шоке также устойчиво не снижается. Это наблюдается при наличии вроде бы работоспособной концепции сепсиса (концепция системного воспалительного ответа), критериев диагностики его наиболее тяжелых клинических форм и современных высокоэффективных антибиотиков как средств консервативной терапии.

Напротив, прослеживается тенденция к увеличению летальности у септических больных (по оценкам В. Г. Бочоришвили и Т. В. Бочоришвили и Ж. А. Ребенка летальность от сепсиса за годы после формулировки консенсуса на Чикагской согласительной конференции возросла как минимум в три раза), что придает проблеме сепсиса особую актуальность.

Инфекционный процесс, при котором развивается то патологическое состояние, которое идентифицируется как сепсис, характеризует ряд особенностей. При сепсисе патологический процесс, инициированный инфекционным очагом в силу неадекватности защитных сил организма (прежде всего систем естественной/неспецифической резистентности), проявляется генерализованной диссеминацией инфекционного начала в условиях нарастающей общей иммунодепрессии, что и приводит в дальнейшем к развитию и углублению полиорганной несостоятельности - развивается тяжелый сепсис. Исходом может быть и септический шок.

В генезе сепсиса наиболее важно то обстоятельство, что организм больного утрачивает способность к локализации и подавлению инфекционных возбудителей и/ или нейтрализации их экзо- и эндотоксинов. Одновременно с неадекватностью функционирования механизмов противодействия инфекции и развитием несостоятельности этих механизмов возникают условия для постоянного или периодического (повторного) прорыва возбудителей и их токсинов из естественных резервуаров и/или инфекционных очагов в общий кровоток с развитием системной ответной реакции организма, сопровождаемой генерализацией воспаления.

Затем присоединяются прямые, а также опосредованные повреждения жизненно важных органов. Именно с этого момента сепсис становится тяжелым. Тяжесть состояния подобных пациентов определяется темпом развития полиорганной дисфункции, прежде всего количеством вовлеченных в формирование этого состояния органо-функциональных систем. Прогрессирование этих процессов крайне опасно и существенно повышает риск летального исхода.

Развитие полиорганной дисфункции - узловая точка патогенеза генерализованных форм инфекционных осложнений, знаменующая принципиальную трансформацию клинического состояния больного.

При формировании и развитии полиорганной дисфункции, в зависимости от исходного состояния организма (уровня его иммунологической компрометации, особенностей организации систем естественной резистентности, а более широко - биологической реактивности организма), а также от вирулентности возбудителей, происходит выбор принципиально новых алгоритмов биологических программ ответа на экстраординарную ситуацию. Если стратегия ответа неадекватна, то факторы и механизмы защиты становятся агентами повреждения, а состояние пациента должно оцениваться как критическое.

Характеристика сепсиса как особой формы ответа организма на инфекцию

Клинико-диагностические признаки

Как уже отмечалось, сепсис может развиваться как патологический процесс, сопровождающий различные заболевания, которые клинически или бактериологически расцениваются как инфекционные. Он может быть и осложнением заболеваний, основным звеном патогенеза которых является воздействие травматического фактора - хирургической операции (хирургический сепсис), механической, термической и лучевой травмы.

Возможно развитие сепсиса у больных, ослабленных острым или хроническим соматическим заболеванием (терапевтический сепсис). Так как находящийся в брюшной полости кишечник является естественным резервуаром микроорганизмов, которые при определенных условиях (включая заболевания органов брюшной полости) могут преодолевать кишечный барьер, то абдоминальный сепсис выделяют в отдельную клиническую категорию. В связи с этим сепсис нельзя считать отдельной нозологической единицей, эта патология должна расцениваться как вариант осложненного клинического течения инфекционных и неинфекционных болезней.

Клиническая картина сепсиса

Клинические проявления сепсиса могут варьировать в достаточно широких пределах: от малозначительных симптомов до крайне тяжелого (критического) состояния, при котором проведение адекватной интенсивной терапии становится вопросом сохранения жизни больного. Запоздалое выявление сепсиса на этапе трансформации в тяжелую клиническую форму чревато необратимыми последствиями, так как прогнозируемая летальность у таких больных превышает 40% (реальная летальность по оценкам некоторых авторов, достигает 80%).

Максимально раннее выявление сепсиса базируется на септической настороженности, внимании к данным тщательно собранного анамнеза и результатам целенаправленного клинического обследования: визуального, объективного - физикального и лабораторного. Необходимо стремиться учесть все возможные проявления сепсиса. Крайне желательно отслеживать динамику выявленных отклонений.

Обязательно рассматриваются SIRS-критерии с учетом особенностей лихорадки, симптомов интоксикации, изменений картины крови, размеров печени и селезенки. При этом необходимо характеризовать возможные ворота инфекции, первичные очаги и стремиться к выявлению очагов отсева. Заслуживают внимания такие проявления, как геморрагическая сыпь и клинические признаки развития эндотелиальной дисфункции.

Об утяжелении клинической картины сепсиса свидетельствуют следующие процессы: прогрессирующее распространение вторичных метастатических очагов и выраженность органной патологии с манифестацией крайних форм полиорганной дисфункции в форме сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной, иммунной недостаточности. При развитии септического шока и ДВС-синдрома риск летального исхода возрастает в два раза, превышая 80%.

Следование принципам септической настороженности, ранней диагностики и опережающей терапии в совокупности с тщательным, а при необходимости многократным бактериологическим контролем, включая забор крови пациента для исследования на гемокультуру на высоте лихорадочной реакции, обеспечивает своевременное распознавание сепсиса, его благоприятный прогноз и повышает эффективность лечения.

Клиническая картина сепсиса, прежде всего, обусловлена явлениями эндо- (ауто-) токсикоза и обычно проявляется перемежающейся лихорадкой, ознобом, жаром, потливостью, крайне тяжелым общим состоянием пациента. Кратковременное возбуждение сменяется заторможенностью. Кожа бледная, часто с геморрагиями.

Лихорадка является системной реакцией на инфекцию, которая в определенной степени способствует повышению общей резистентности организма. У большинства больных сепсис даже в начале своего развития протекает с повышением температуры, которая может достигать гиперпиректических значений (> 40 °С). Лихорадку характеризуют большие суточные колебания температуры тела с несколькими пиками, продолжительность которых может достигать нескольких часов. Могут наблюдаться ознобы разной интенсивности, а также мышечная дрожь. Если имеет место критическое снижение температуры, то это сопровождается проливным потом.

При анализе температурных кривых выявляется характерная для сепсиса ремитирующая лихорадка с суточными колебаниями температуры в 1-2 °С. Если развивается септикопиемия со множественными пиемическими очагами, суточные колебания температуры могут достигать 3-4 °С, и лихорадка становится гектической с максимальной температурой в вечернее время. При сепсисе, протекающем с гектической лихорадкой, регистрируется феномен опережающей тахикардии, при котором сердечные сокращения учащаются в большей степени, чем повышается температура. Высокой лихорадке соответствует выраженная интоксикация, на пике повышения температуры состояние больных сепсисом ухудшается, а при снижении температуры улучшается.

У лиц пожилого возраста температурная реакция сглажена, может регистрироваться только субфебрильная температура, но прекращение лихорадочного периода у пожилых людей не всегда свидетельствует о завершении септического процесса. При сепсисе у пожилых людей и у новорожденных детей, а также при сопутствующей уремии и у алкоголиков может регистрироваться гипотермия. Развитие гипотермии у септических больных, которые ранее манифестировали гипертермическую реакцию, прогностически всегда неблагоприятно.

Проявления интоксикации

Признаки интоксикации наиболее выражены на высоте лихорадки. При бактериемии в крови накапливаются эндотоксины возбудителей, а также продукты аутолиза клеток и тканей, с токсическими эффектами которых связано большинство симптомов. Если сознание больных сохранено, то они жалуются на сильные головные боли, головокружение, упадок сил. Может развиваться рвота. Аппетит отсутствует, характерна бессонница.

Некоторые больные могут быть возбуждены, некритичны в оценке своего состояния. Возможны потеря сознания, бред, коматозное состояние. При многодневной лихорадке больные заторможены и у них развивается психическая депрессия. Могут регистрироваться признаки раздражения мозговых оболочек.

Со стороны картины крови при сепсисе основные изменения определяются степенью выраженности токсикоза и расстройствами метаболизма. Характерны следующие проявления: лейкоцитоз разной степени выраженности (у некоторых больных в периферической крови определяют > 20 х 10х9/л лейкоцитов), нейтрофилез со сдвигом в сторону незрелых клеточных форм, токсическая зернистость нейтрофилов, появление телец Доле и вакуолизация цитоплазмы.

При последующих обследованиях периферической крови количество лейкоцитов не увеличивается, напротив, может иметь место снижение этого показателя - развивается лейкопения (< 4 х 10х9/л лейкоцитов), что может сопровождаться нейтропенией. Возможно уменьшение содержания лимфоцитов - абсолютная лимфопения (< 1,2 х 109/л лимфоцитов).

С прогрессирующей тромбоцитопенией связаны угроза тромбозов и риск развития ДВС-синдрома. Тенденция к тромбоцитопении часто выявляется уже в ранние сроки развития сепсиса, для более поздних сроков характерна тенденция к анемии. Тромбоцитопения при сепсисе констатируется у 56% больных. Продукция эритроцитов при сепсисе снижена, и анемия наблюдается во всех случаях, причем у 45% больных с сепсисом содержание гемоглобина ниже 80 г/л, что прогностически неблагоприятно. На ранних стадиях сепсиса показатели красной крови в качестве критериев оценки тяжести состояния больного и прогноза возможного исхода малоинформативны.

Лимфопения, моноцитоз, анемия средней и тяжелой степени соответствуют клинике сепсиса, для тяжелого сепсиса характерно сочетание лимфопении с моноцитопенией. У пациентов с тяжелым сепсисом интенсифицирован процесс апоптоза лимфоцитов, а также резко снижен процент моноцитов, высоко экспрессирующих HLA-DR маркер, в периферической крови.

Гепато- и спленомегалия

Спленомегалия при сепсисе определяется существенно чаще и раньше, чем увеличение печени. Селезенка увеличивается уже на ранних стадиях развития сепсиса, что может рассматриваться как ранний диагностический признак, являющийся наиболее постоянным из объективных критериев утяжеления сепсиса. Спленомегалию можно определить при перкуссии органов брюшной полости и при ультразвуковом исследовании.

Геморрагическая сыпь

При сепсисе у трети больных выявляют высыпания (от точечных экхимозов до сливных эритем и крупных геморрагически-некротических элементов на коже). По характеру сыпи иногда можно предположить этиологию сепсиса. Так, петехии обычно появляются при менингококковом сепсисе, гангренозная эктима - при нейтропении на фоне сепсиса, вызванного синегнойной палочкой. Сливная эритема с шелушением наблюдается при токсическом шоке, вызванном Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes.

Сыпь появляется в ранние сроки развития сепсиса, чаще локализуется на передней поверхности грудной клетки, на животе и руках. Кожа вокруг элементов сыпи не изменена. В отдаленные сроки сыпь бледнеет. Зуд при высыпаниях, как правило, отсутствует. Причинами геморрагических высыпаний являются расстройства микроциркуляции, развитие распространенного васкулита и формирование множественных микротромбозов сосудов, поэтому сыпь при сепсисе патогномонична.

Острый гастроэнтерит

Острый гастроэнтерит - частая составляющая сепсиса. Он проявляется тошнотой, рвотой, которая не приносит больному облегчения; может развиваться паралитическая кишечная непроходимость. Возможны кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта из-за образования стрессовых язв.

У больных сепсисом нередко возникает холестатическая желтуха, причиной которой служат нарушения функций гепатоцитов и желчных капилляров. Часто желтуха предшествует другим симптомам сепсиса, в крови повышается уровень прямого билирубина, регистрируются высокие значения активности щелочной фосфатазы. При выраженном или длительном снижении АД возможны ишемические поражения печени и кишечника.

Первичный очаг инфекции

Локализованные гнойно-воспалительные очаги, которые являются причиной последующей генерализации инфекционного процесса, принято называть первичными. При сепсисе в условиях генерализации воспаления и несостоятельности систем иммунореактивности организм утрачивает способность локализовать инфекцию и контролировать ее проявления за пределами первичного и прочих инфекционных очагов.

Первичный очаг может соответствовать входным воротам инфекции, однако достаточно часто констатируются несоответствия. Наличие первичного воспалительного очага и его трансформация в ряде случаев предшествуют развитию сепсиса. Первичный очаг инфекции не предопределяет тяжести общих проявлений, и его санация не предотвращает прогрессирование уже начавшегося сепсиса. Развитие процессов в первичном очаге и общее течение сепсиса во многих случаях асинхронно.

Септические метастазы

Результаты посмертных морфологических исследований показывают, что гнойные метастазы могут поражать любой орган, однако особенно часто септические очаги выявляются в почках, легких и печени. У умерших от сепсиса пациентов метастатические гнойные эмболы, или абсцессы обнаруживаются в мозге и сердце, подкожной клетчатке и мышцах.

Метастазирование возбудителя из первичного очага с образованием вторичных очагов инфекции может вызвать инфаркт легкого, гнойный плеврит, гангрену легкого, диффузный интерстициальный миокардит, эндокардит, перикардит, геморрагический нефрит, гнойный цистит, гнойный пиелит и паранефрит, абсцессы мозга и гнойный менингит, гнойные артриты, остеомиелиты, флегмоны и абсцессы в мышцах.

Локализация так называемых очагов отсева (вторичных очагов) зависит от местоположения первичного очага инфекции. Если первичный очаг находится на клапанах сердца, то чаще наблюдается метастазирование в мозг и почки. Инфицированные тромбы обычно обусловливают метастазирование в легкие. Несомненно, что при хирургическом сепсисе гнойные очаги (вне зависимости от того, первичные они или вторичные) играют ведущую роль в патогенезе, их наличие определяет клиническую картину заболевания. Тяжесть состояния пациента с сепсисом прямо коррелирует с фактом наличия гнойных очагов.

По мнению М.В. Гринева и соавт., нет особого смысла клинически выделять такие формы сепсиса, как септицемия и септикопиемия. Начинается сепсис с генерализации воспалительной реакции (преодоление относительной автономии первичного воспалительного очага и неадекватность (избыточность) системной реакции организма по стратегии ответа острой фазы воспаления), затем развивается септицемия.

Если пациент не погибает при формировании ранней полиорганной недостаточности и доживает до следующей фазы развития патологического процесса, то появляются пиемические отдаленные очаги. После их адекватного дренирования может снова отмечаться септицемия, затем снова образуются пиемические очаги. Процесс приобретает характер порочного круга в своем продвижении к полной иммунной несостоятельности (поздняя или септическая полиорганная недостаточность), а септицемия и септикопиемия оказываются лишь двумя фазами единого патологического процесса, закономерно перетекающими одна в другую.

Полиорганные расстройства

Клинические проявления формирующейся полиорганной дисфункции в наибольшей степени определяются темпом развития и распространенностью дисфункции эндотелия сосудов и коагулопатии, что сопровождается развитием системного васкулита, а также интенсивной гибелью клеток в жизненно важных органах механизмами некробиоза и апоптоза. Эти две составляющие вносят наибольший вклад в генез органных нарушений и универсальны как компонент системной альтерации.

Повреждения эндотелиальной выстилки сосудов многих органов в случае дальнейшего прогрессирования патологического процесса на фоне генерализованного воспаления и дезорганизации иммунной системы неизбежно выливаются в глубокие органно-системные расстройства, в том числе и на удалении от первичного очага - развивается полиорганная дисфункция, а затем и недостаточность (ПОН).

Формирование ПОН всегда свидетельствует о генерализации основных патологических процессов и определяет тяжелое течение сепсиса с угрозой летального исхода по причине поражения жизненно важных органов. Самостоятельное выздоровление становится невозможным.

Обычно сепсис развивается с нарастанием клинических проявлений - ациклично. Клинические проявления синдрома ПОН также разнообразны. Наиболее характерно развитие сердечно-сосудистой, дыхательной и почечной недостаточности. Наиболее проблемным органом оказываются легкие. Быстро прогрессируют гемодинамические нарушения с падением АД, тахикардией и поражением сердечной мышцы. Чаще и быстрее ПОН развивается при грамотрицательном сепсисе.

В настоящее время при характеристике сепсиса как варианта течения инфекционного процесса основное внимание специалистов сосредоточено на определении вида возбудителя, оценке его вирулентных качеств, ранжировании процесса генерализации воспалительной реакции по последовательно развивающимся стадиям (начало инвазии и колонизация возбудителя, развитие инфекции с местной воспалительной реакцией и формированием очага воспаления, прорыв относительной автономии очага и развитие системного воспалительного ответа /сепсис/, присоединение полиорганной дисфункции /тяжелый сепсис/, эскалация повреждений многих органов и трансформация в септический шок).

Очень значимой считают также оценку тяжести клинического состояния пациентов в контексте обозначенных стадий развития патологического процесса. На этих узловых моментах построена концепция диагностики сепсиса, исповедуемая зарубежной академической наукой на протяжении двух последних десятилетий.

Отсутствие действенного иммунитета к условно-патогенным возбудителям при развитии таких тяжелых инфекционных осложнений, как сепсис, тяжелый сепсис и септический шок, у больных различного профиля подтверждается самим фактом генерализации инфекции. Не будет преувеличением утверждение, что по своей патогенетической сути сепсис является, прежде всего, иммунной несостоятельностью, при которой условно- патогенная флора становится агрессивной и способной вызвать генерализованную форму инфекции.

Рекомендуемые клинико-лабораторные показатели стадий развития септического процесса

Из изложенного выше следует, что определение ключевых проявлений сепсиса, а также стадийности патологических процессов, характеризующих тяжесть клинического состояния септических больных, является основной врачебной задачей. От правильного решения этой задачи зависит выбор оптимального объема врачебных мероприятий, а также тактики проводимой терапии. Это определяет и успех лечения.

О методологии, которой следует руководствоваться при оценке тяжести состояния септических больных, включая признаки дисфункции органно-функциональных систем, можно составить представление на основании рекомендаций по алгоритму определения тяжести сепсиса.

Инфекционный очаг

• Микробиотический феномен, характеризующийся развитием классических признаков воспаления (покраснение, отек, болезненность, локальное повышение температуры) со стороны макроорганизма на наличие микроорганизмов или на их проникновение в обычно стерильную ткань.

Бактериемия

• Наличие живых бактерий в крови.

Системный воспалительный ответ (СВО)

Системная воспалительная реакция организма на один из сильнодействующих и значимых факторов (инфекция, панкреатит, травма или иное повреждение тканей, ишемия), которая манифестируется двумя или более признаками (SIRS-критерии):

• лихорадка > 38 °С или гипотермия < 36 °С
• тахикардия (ЧСС > 90 уд/мин)
• тахипноэ (ЧДД > 20 в 1 мин или раСО2 < 32 мм рт. ст.)
• лейкоциты крови > 12 × 109/л или < 4 × 109/л или наличие незрелых форм клеток > 10%.

• Наличие очага инфекции и манифестация системной воспалительной реакции двумя или более признаками SIRS.

Тяжелый сепсис

• Сепсис, сочетающийся с органной дисфункцией, нарушением тканевой перфузии или гипотензией. Нарушения перфузии могут включать (но не ограничиваться этими показателями) лактат-ацидоз, олигурию или острые изменения ментального статуса. Гипотензия легко устраняется посредством проведения адекватной инфузионной терапии. Синдром полиорганной дисфункции (MODS) - повреждение функций более 2 органов и систем, при этом гомеостаз не может быть сохранен без вмешательств извне.

Септический шок

• Тяжелый сепсис с тканевой и органной гипоперфузией, а также с артериальной гипотонией, которая не устраняется посредством проведения адекватной инфузионной терапии. При лечении сосудосуживающими или инотропными препаратами гипотонии у пациентов может не быть, однако при этом имеются нарушения перфузии.

Таким образом, чтобы обоснованно говорить о развитии сепсиса, необходимо наличие признаков СВО (> 2 критерия SIRS), бактериемии (тест положительной гемокультуры) и/или инфекционного очага. Наличие инфекционного очага однозначно определяет природу патологического процесса. Признаки (критерии) СВО манифестируют факт проникновения медиаторов воспаления в системную циркуляцию.

Бактериемия не является абсолютным диагностическим критерием, так как у наиболее тяжелых пациентов при скрупулезном соблюдении техники забора крови и использовании современных технологий выявления микроорганизмов частота положительных результатов оценки гемокультур на наличие микроорганизмов, как правило, находится в пределах 40-60%.

Напротив, признаки органносистемной дисфункции крайне важны, так как наличие этих признаков подтверждает прогрессирование процесса распространения инфекционно-воспалительной реакции за пределы первичного очага и вовлечение в патологический процесс органов-мишеней, в тканях которых реализуются универсальные механизмы повреждения, с трансформацией сепсиса в тяжелый сепсис или септический шок.

Условия развития сепсиса, его компоненты и предрасполагающие факторы

Необходимо подчеркнуть, что возникновение и развитие как терапевтического, так и хирургического сепсиса обусловлено в первую очередь инфекционной природой патогенных микроорганизмов. Без инфекционного возбудителя, способного к инвазии, развитие сепсиса невозможно. В конечном итоге, как результат инфекционного воздействия возникает ситуация несостоятельности механизмов противоинфекционной защиты с формированием регуляторной, а чаще структурно-морфологической дезорганизации иммунной системы.

Следовательно, недостаточность защитных механизмов противодействия инфекции, обеспечиваемых как факторами конституционного иммунитета, так и механизмами приобретенного (адаптивного) иммунитета, - обязательное условие развития сепсиса. Понятно, что несостоятельность иммунной системы приобретает ведущее значение, когда речь идет и о тяжелом сепсисе.

Роль колонизации микроорганизмов и инфекции

Колонизация потенциальных возбудителей и инфекция - предрасполагающие факторы развития сепсиса. Значение колонизации особенно велико, если сепсис вызван условно-патогенной флорой. В этом случае в условиях резкого ослабления барьерных функций эпителия слизистых оболочек, которые обеспечиваются факторами и механизмами мукозального иммунитета, возможна транслокация бактериальной флоры и обладающих патогенными характеристиками продуктов жизнедеятельности микроорганизмов с последующим их распространением по внутренним средам организма.

Роль присутствия живых микроорганизмов в системной циркуляции. Наличие живых микроорганизмов (чаще бактерий - бактериемия) в крови - важное, но не обязательное и не единственное условие развития сепсиса. Если имеются проявления генерализованной воспалительной реакции, то бактериемия, установленная методами микробиологического анализа, без сомнения, является подтверждением факта развития сепсиса.

При отсутствии возбудителя при первичном бактериологическом исследовании необходимы неоднократные посевы образцов с углубленным микробиологическим исследованием, в том числе осуществленные до начала антибиотикотерапии.

Метастазирование инфекции

Генерализация инфекции с образованием очагов отсева свидетельствует о ее прогрессирующем распространении гематогенным путем. Сроки возникновения вторичных очагов и их локализация могут варьировать в широких пределах, что соответствует ацикличному течению сепсиса.

Формирование пиемических очагов - один из клинических вариантов течения сепсиса, определяемый характером микрофлоры и особенностями пациента. Это возможный, но не обязательный критерий наличия сепсиса. Однако появление очагов метастазирования имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение, так как при метастазировании тяжесть сепсиса прогрессивно нарастает и увеличивается вероятность развития ПОН.

Системный воспалительный ответ

Системный воспалительный ответ (СВО) - обязательный компонент сепсиса. Синдром системного воспалительного ответа (ССВО /SIRS/) клинически манифестирует проникновение токсинов возбудителей, цитокинов и других системных медиаторов воспаления в кровоток. По своей патогенетической сути СВО является активационной иммунной дисфункцией, в частности, факт появления этого синдрома констатирует факт утраты инфекционным очагом своей относительной автономии с переходом воспаления в системную форму.

Общая иммунодепрессия

Общая иммунодепрессия - столь же значимый компонент патогенеза сепсиса, как и СВО. При сепсисе иммунодепрессия также носит системный характер, угнетены многие структурные компоненты иммунной системы, прежде всего клетки, обеспечивающие регуляторные и эффекторные механизмы иммунореактивности, что имеет следствием несостоятельность как конституционного, так и адаптивного иммунитета. Системный характер общей иммунодепрессии позволяет использовать термины «общая» и «системная» как синонимы.

Механизмы формирования и углубления общей иммунодепрессии многокомпонентны, поэтому при сепсисе общая иммунодепрессия имеет различные клинические проявления, что определяется тяжестью развертывающихся патологических процессов.

Клинически общая иммунодепрессия проявляется нарастанием признаков эндо- (ауто-) токсикоза, возникновением вторичных септических очагов или же развитием висцеральных инфекционных осложнений, в частности, нозокомиальной пневмонии. Микробиологическим признаком общей иммунодепрессии оказывается смена микробного пейзажа с преобладанием условно-патогенной флоры или же ее последовательной заменой госпитальными штаммами микроорганизмов.

О развитии общей иммунодепрессии свидетельствуют: панцитопения, лейкопения, лимфопения, возрастание лейкоцитарного индекса интоксикации и рост в плазме крови концентрации пептидов средней массы, увеличение в плазме крови уровня «противовоспалительных» цитокинов и других иммуносупрессорных факторов (глюкокортикоидов, PGE2, TGF1, IL-1Ra, IL-4, IL-6, IL-10).

Тяжелые формы иммунодепрессии самостоятельно компенсироваться не могут, что диктует необходимость обязательного использования в лечении таких больных иммуноактивных лекарственных препаратов заместительного типа действия.

Основные звенья патогенеза сепсиса

Представления о патогенезе сепсиса нельзя считать полностью сформулированными, хотя о роли генерализованной воспалительной реакции знает каждый хирург и врач экстремальной медицины. Ясно и то, что патогенез сепсиса сложен и представлен патогенетическими звеньями, затрагивающими практически все органно-функциональные системы организма, тем более, когда речь идет о тяжелом сепсисе и септическом шоке.

В патогенезе этих наиболее тяжелых форм инфекционных осложнений можно выделить основные звенья. Этими звеньями являются:

• бактериемия и микробная токсемия (в крайних формах септический шок),
• эндо- (ауто-)токсикоз,
• системный деструктивный васкулит,
• интенсификация процессов гиперкоагуляции с последующим развитием коагулопатии, тромбоцитопении потребления и тромбогеморрагического синдрома (в крайних формах ДВС-синдрома),
• ярко выраженная иммунная дисфункция/недостаточность как активационного (системный воспалительный ответ), так и депрессивного типа (системная иммунодепрессия).

Одновременная манифестация иммунных нарушений как активационной, так и депрессивной направленности позволяет говорить об иммунном диссонансе. При тяжелом сепсисе названные патогенетические звенья могут иметь крайнюю степень выраженности, обуславливая формирование моно- и полиорганной недостаточности (несостоятельности) органно-функциональных систем организма, которая и является его атрибутивным признаком.

Остро развивающуюся дисфункцию иммунной системы - вторичную иммунную недостаточность - с полным правом необходимо относить к числу основных патогенетических звеньев тяжелого сепсиса. В свою очередь неотъемлемыми составляющими вторичной иммунной недостаточности при сепсисе являются:

• расстройства основных процессов регуляции иммунореактивности и последующая структурно-функциональная дезинтеграция иммунной системы;
• общая иммунодепрессия;
• нарушение участия иммунной системы в интеграционно-регуляторных взаимодействиях с основными органно-физиологическими системами организма.

Глубина и глобальность формирующихся при тяжелом сепсисе иммунных расстройств, а также прямое участие факторов иммунной природы в процессах системной альтерации со всей очевидностью превращают иммунную дисфункцию в важнейший компонент ПОН. Наиболее существенные системные процессы, имеющие прямое отношение к патогенезу ПОН, - это дисбаланс компонентов иммунной системы как показатель ее дезинтеграции и общая (системная) иммунодепрессия как показатель несостоятельности.

Идентификация конкретного структурно-морфологического звена иммунной системы при столь выраженной ее дисфункции имеет второстепенное значение. Однако несомненно, что нарушения глубинно затрагивают ее ядро - систему взаимодействующих клеток иммунореактивности, прежде всего мононуклеарные клетки с различной функциональной специализацией.

Системный воспалительный ответ: патогенез и оценка

СВО формируется как системная реакция организма на экстраординарные воздействия. Механизмы реализации СВО запускаются при воздействии инициирующего фактора (травма, ишемия, инфекция), далее его выраженность постоянно нарастает путем активации гуморальных систем каскадного протеолиза плазмы и стадийной активации клеток, включая моноциты/макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты, тромбоциты и клеточную выстилку эндотелия на всем его протяжении. Эти клетки, продуцирующие как цитокины, так и другие активационные медиаторы, в совокупности формируют сеть взаимосвязанных функциональных звеньев - цитокиновую сеть.

При чрезмерной активации цитокиновой сети как экзогенными, так и эндогенными продуктами происходит генерализация воспаления с утратой защитной функции локального воспалительного очага. Одновременно нарастают эффекты системной альтерации, выраженность которых максимальна при ПОН.

СВО следует рассматривать как избыточный ответ острой фазы. Основными составляющими системного, или генерализованного воспалительного ответа организма на инфекцию являются следующие процессы:

• активация нейтрофилов и моноцитов крови, тканевых и резидентных макрофагов, а также клеток Купфера (макрофаги венозных синусов печени) липополисахаридным эндотоксином грамотрицательных бактерий и другими бактериальными токсинами, бактериальной ДНК и IL-1бета;
• синтез положительных глобулинов ответа острой фазы и других белков-адаптогенов;
• высвобождение широкого спектра «провоспалительных» цитокинов (TNF, IL-8, IL-12, IL-17), IL-6 (мультифункциональный цитокин на ранних этапах активации ответа острой фазы, а позднее - иммуносупрессорный фактор), а также других медиаторов;
• фагоцитоз, презентация и процессинг антигенов;
• активация лимфоцитов монокинами (в частности, Th1 под влиянием IL-1бета);
• независимая от активации антигеном экспрессия на клетках рецепторов IL-2 и последующая пролиферация Т-лимфоцитов;
• секреция IL-12 и выработка IFNy с дополнительной активацией макрофагов;
• активация В-лимфоцитов под влиянием IL-6;
• активация системы комплемента.

Последующее активирование широкого круга клеток и эндотелия сосудов при избыточной продукции классических «провоспалительных» цитокинов, а также других медиаторов воспаления приводит к резкой генерализации системного воспаления с гиперцитокинемией, гипотонией, шоком и развитием ранней ПОН. Очевидно, что иммунная система вовлечена в реализацию СВО и при его развитии наблюдается дисфункция иммунной системы активационного типа.

Мобилизация иммунореактивности по сценарию избыточного ответа острой фазы одновременно является подготовительным этапом адаптивного (зависимого от антигенной стимуляции) ответа иммунной системы, поэтому неадекватность «преиммунного» ответа является серьезной предпосылкой формирования иммунных расстройств в процессе реализации адаптивного ответа.

Факторы и механизмы повреждения клеток и тканей при СВО и ПОН

Молекулярно-структурные компоненты и факторы вирулентности инфекционных возбудителей, компоненты СВО и продукты метаболизма, регуляторные факторы (например, молекулы клеточной адгезии и белки теплового шока), избыточно активированные при мобилизации иммунореактивности клетки, а также клетки-эффекторы иммунитета могут быть реализующими альтерацию агентами.

Обычно факторами повреждения при СВО и ПОН выступают:

• секретируемые факторы вирулентности этиопатогенов (экзотоксины и внеклеточные ферменты грампозитивных микроорганизмов), суперантигены;
• структурные антигены микроорганизмов (липополисахаридные эндотоксины грамнегативных бактерий, пептидогликаны различных возбудителей);
• компоненты сторожевой полисистемы плазмы крови;
• медиаторы арахидонового каскада и другие эйкозаноиды;
• цитокины;
• лейкокинины;
• лизосомальные и другие внутриклеточные ферменты;
• продукты клеточного аутолиза (пептиды средней массы);
• активные формы кислорода и другие свободные радикалы;
• оксид азота;
• чрезмерно активированные медиаторами цитотоксические, тучные и эндотелиальные клетки.

Наличие у бактериальных возбудителей одновременно многих и особых факторов вирулентности - формиловых пептидов, экзотоксинов и секретируемых ферментов, энтеротоксинов, гемолизинов-протеогликанов, липотейхоевой кислоты, суперантигенов вносит дополнительный вклад в инициацию типовых процессов патогенеза сепсиса и предопределяет особенности его течения, связанные с инфицированием конкретным возбудителем.

Эти факторы имеют особое значение, если возбудителями сепсиса являются стафилококки, энтерококки и синегнойная палочка. Так, лейкоцидин синегнойной палочки способен оказывать прямое цитотоксическое действие, инициируя набухание и некроз клеток. Этот экзотоксин проявляет и селективную цитотоксическую активность в отношении иммунореактивных клеток, в частности он может быть причиной нейтропении.

Крайне важно наличие в спектре факторов вирулентности потенциальных возбудителей таких крайне активных биологических субстанций, как суперантигены. Суперантигены воздействуют на Т-лимфоциты вне зоны антигенспецифического фрагмента их клеточного рецептора и поликлонально активируют большое число Т-лимфоцитов, которые высвобождают избыточное количество IL-2. Далее чрезмерно активизируются цитокиновая сеть и моноциты/макрофаги, что приводит к гиперпродукции различных медиаторов и фулминантной воспалительной реакции. Главным эффекторным медиатором последующих клеточных и тканевых повреждений (вторичных реакций альтерации) выступает TNFa. После активации суперантигенами Т-лимфоциты длительное время остаются ареактивными.

Бактериальные суперантигены являются также мощными пирогенами и одновременно проявляют биологическую активность экзотоксинов. Они способны инициировать клинические проявления синдрома токсического шока. Эти проявления сходны, но не идентичны клиническим проявлениям септического (эндотоксинового) шока.

Для шока, вызываемого бактериальными экзотоксинами, характерны: выраженная лихорадка, диарея, неукротимая рвота, гипотензия, эритродермия, а в случае, когда шок осложняет стафилококковую или анаэробную раневую инфекцию, - десквамация кожи вокруг раны. Вовлечение в патологический процесс шоковых органов-мишеней формирует полиорганную несостоятельность.

В хирургических стационарах синдром токсического шока, признаками которого являются выраженная лихорадка, геморрагические буллы и эритематозные кожные высыпания, а также развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания и респираторного дистресс-синдрома взрослых с исходом в прогрессирующую ПОН, чаще всего вызывает S. Pyogenes.

Бактериальные суперантигены, проявляя свойства поликлональных и одновременно независимых от Т- лимфоцитов активаторов иммунного ответа, способны связывать иммуноглобулины и активировать В-лимфоциты через их поверхностные иммуноглобулиновые рецепторы. При этом вовлечение в активационный процесс аутореактивных В-лимфоцитов, которое в этом случае является неизбежным следствием общей поликлональной активации лимфоцитов, сопровождается срывом аутотолерантности, иммунным повреждением клеток и тканей, что может приводить и к клиническим проявлениям факта аутоиммунной агрессии.

Связывание и последующая нейтрализация биологической активности суперантигенов осуществляются преимущественно белками со свойствами естественных и специфических опсонинов. В этом качестве наиболее активны иммуноглобулины и С-реактивный белок (CRP). Образование необходимого количества специфических иммуноглобулинов требует значительного времени, так как реализуется при адаптивном иммунном ответе. Суммарная связывающая способность постоянно присутствующих в циркуляции неспецифических иммуноглобулинов невелика, поэтому основную роль в нейтрализации биологической активности суперантигенов на ранних стадиях инициируемых ими шоковых реакций может играть только С-реактивный белок.

Классические, или ранние «провоспалительные» цитокины (TNFa, IL-1бета) в избыточных концентрациях за счет системных эффектов также участвуют в формировании полиорганной дисфункции и могут считаться медиаторами ПОН. Как системные должны расцениваться следующие эффекты этих цитокинов:

• вазодилятация, сопровождаемая гипотонией и развитием коллаптоидных реакций;
• увеличение проницаемости сосудов с экстравазацией плазмы и возникновением интерстициальных отеков;
• коагулопатия потребления, ДВС-синдром и кровоточивость;
• нарушения перфузии почек, печени, сердца и легких;
• гипертермия как следствие активации гипоталамуса;
• гипогликемия и формирование состояния дисметаболизма головного мозга;
• повсеместная активация эндотелиальной выстилки сосудов;
• существенная потеря массы тела и развитие кахексии.

Системные эффекты цитокинов, относимых к семейству факторов некроза опухолей, являются ведущими в патогенезе септического шока.

В процессе формирования и углубления полиорганных расстройств клетки различных органов гибнут в результате прямого повреждения факторами вторичной альтерации. Собственно, процесс острой гибели клеток реализуется механизмом некробиоза: либо гипоксического, либо свободно-радикального. Причиной их гибели может быть также процесс самоуничтожения - апоптоз.

Апоптоз инициируется повреждающими воздействиями недостаточной интенсивности и/или является результатом воздействия регуляторных факторов инициации апоптоза. При СВО и ПОН наиболее сильными активаторами апоптоза лимфоцитов, да и других клеток, являются TNFa и глюкокортикоиды.

Однако практически все цитокины, избыточно продуцируемые активированными мононуклеарными клетками при СВО, включая интерлейкины и интерфероны, могут быть индукторами апоптоза иммунореактивных клеток. Причем в клетках одного типа тот или иной цитокин запускает апоптоз, а в других клетках его ингибирует. Так, при остром повреждении легких в очагах нейтрофильного воспаления в пространствах альвеол отмечены такие явления, как задержка апоптоза нейтрофилов и одновременное ускорение апоптоза эпителиальных клеток.

Клетки также погибают от различных цитотоксических воздействий, осуществляемых с участием иммунных факторов, - аутофагоцитоза и экстрацеллюлярной цитотоксичности, комплемент-зависимой цитотоксичности, цитотоксичности, реализуемой специализированными киллерными клетками - NK, LAK, CTL.

При гибели клеток механизмом некробиоза, а также при реализации эффекторными клетками экстрацеллюлярной цитотоксичности в межклеточные пространства в избытке попадают гидролитические ферменты лизосом - нейтральные и кислые протеазы, липазы, гликозидазы, фосфотазы. Лизосомальные гидролитические ферменты разрушают погибшие клетки, но могут участвовать и в повреждении цитоплазматических мембран нормальных клеток и межклеточного вещества тканей.

Таким образом, существуют многочисленные и различающиеся непосредственным механизмом повреждения варианты альтерации, которые реализуются при тяжелом сепсисе. Эти механизмы осуществляют те патологические изменения на молекулярном, субклеточном, клеточном и тканевых уровнях, которые при их накапливании и генерализации основных процессов лежат в основе формирования патологических изменений во многих органах как сути феномена полиорганной дисфункции.

Многие из этих факторов и механизмов имеют иммунную природу. При этом иммунная система, изначально являющаяся системой интегративной регуляции и защиты, превращается в исполнителя и одновременно в жертву ею же образуемых факторов и ей же подчиняющихся механизмов реализации биологической активности этих факторов, которые выходят из-под контроля и становятся источником повреждения многих органных систем. Естественно, что подобный биологический хаос не может не затрагивать и саму иммунную систему, формируя в ее звеньях значимые расстройства структурно-морфологической организации и нарушая основные функции.

Роль эндотелиальной дисфункции при СВО и ПОН

Эндотелиальная выстилка сосудов различных органов в последние десятилетия уже не рассматривается как инертный физический барьер, отделяющий кровь от подлежащей ткани. Несомненно, что эндотелий является высокоактивной морфофункциональной системой, которая имеет уникальный метаболизм и активно вовлекается во многие процессы гомеостаза, включая механизмы поддержания крови в жидком состоянии, контроль вазомоторного тонуса, механизмы переноса нутриентов, эмиграцию лейкоцитов из крови в ткани, процессы рециркуляции клеток мононуклеарной природы.

Эндотелиальные клетки (особенно при активации цитокинами, биогенными аминами, кининами и тромбином) экспрессируют богатую гамму молекул межклеточных взаимодействий, и рецепторов для множества цитокинов. Эндотелиальные клетки выделяют также прокоагулянтные молекулы - фактор Виллебранда и ингибитор активации плазминогена 1-го типа. Помимо этого, эндотелиоциты экспрессируют рецепторы для тканевого фактора и тромбина, комплексов факторов коагуляции, а также участвуют в привлечении тромбоцитов и моноцитов к участкам активированного эндотелия.

Роль эндотелиоцитов велика и в реализации антикоагуляционных процессов. Эти клетки выделяют сульфат гепарина, простациклин, тромбомодулин, тканевой активатор плазминогена, ингибитор тканевого фактора и эндотелиальной iNOS, тем самым они противодействуют коагулопатии.

В норме эндотелий способен поддерживать баланс системы гемостаза при выпадении динамической и прочих функций микроциркуляторных сегментов сосудистого русла. При сепсисе эндотелий вовлекается в патологический процесс, активируя коагуляцию и угнетение фибринолиза. Активированные эндотелиоциты способны также быть клетками-продуцентами классических «провоспалительных» цитокинов, что превращает их в непременных участников генерализованной воспалительной реакции.

Выделяемые эндотелиоцитами «провоспалительные» цитокины, прежде всего TNFa, принимают самое деятельное участие в процессах, сопутствующих генерализованным формам воспаления. Это предопределяет возникновение органной дисфункции, а при прогрессировании сепсиса и развитии септического шока - формирование ПОН.

В условиях коагулопатии и нарушения процессов фибринолиза нарастающая активация широкого круга клеток и эндотелия сосудов при избыточной продукции классических «провоспалительных» цитокинов, а также других медиаторов воспаления сопровождается генерализацией системного воспаления по типу «цитокинового пожара» с ранним развитием ПОН.

Методология определения и трактовки стадийности развития СВО

Клинически СВО проявляется классическими SIRS-критериями. Определены также дополнительные (лабораторные) диагностические критерии СВО: повышение концентрации прокальцитонина (> 2 нг/мл), увеличение в сыворотке крови уровня белков-реактантов острой фазы воспаления (CRP, фибронектин и другие белки-адаптогены) и многих цитокинов, из которых наибольшее значение имеют IL-6 и IL-8.

На начальных стадиях СВО в структуре основных событий патогенеза инфекционный компонент может отсутствовать, следовательно, генез этого симптомокомплекса может иметь и неинфекционную природу. Симптомы ССВО отмечены при травматических повреждениях различной этиологии, при деструктивном панкреатите, при тяжелой ишемии тканей жизненно важных органов, при геморрагическом шоке, при альтерации тканей с участием иммунных факторов в процессах ауто- и гиперсенсибилизации. В отличие от сепсиса при СВО в течение первых 8-24 часов развития этой реакции не наблюдается роста в плазме крови уровня СЗа-компонента комплемента.

Результаты многолетней практики применения критериев SIRS для целей клинической диагностики сепсиса продемонстрировали тенденцию расширенной практики диагностики сепсиса. Именно поэтому в 2001 году на согласительной конференции в Вашингтоне были приняты уточняющие дефиниции.

Расширенные критерии диагностики сепсиса

Инфекция в сочетании со следующими изменениями

Ключевые изменения:

• Лихорадка (сублингвальная температура > 38 °C)
• Гипотермия (сублингвальная температура < 36 °C)
• Частота сердечных сокращений > 90 уд/мин (> 2 стандартных отклонений от возрастной нормы)
• Тахипноэ
• Нарушение сознания
• Отеки или необходимость достижения положительного водного баланса (> 20 мл/кг за 24 ч)
• Гипергликемия (> 7,7 ммоль/л) при отсутствии сахарного диабета

Воспалительные изменения:

• Лейкоцитоз > 12 × 10х9/л
• Лейкопения < 4 × 10х9/л
• Сдвиг клеточной формулы в сторону незрелых форм (> 10%) при нормальном содержании лейкоцитов
• C-реактивный белок (увеличение) >
• Прокальцитонин (увеличение) > 2 стандартных отклонений от нормы

Изменения гемодинамики:

• Артериальная гипотензия: АДсист < 90 мм рт. ст., АДср < 70 мм. рт. ст.
• Снижение АДсист более чем на 40 мм рт. ст. (у взрослых)
• Снижение АДсист на 2 и более стандартных отклонения от возрастной нормы
• Сатурация SVO2 > 70%
• Сердечный индекс > 3,5 л/мин/м 2

Проявления органной дисфункции:

• Артериальная гипоксемия - PaO2/FiO2 < 300
• Острая олигурия < 0,5 мл/ (кг × ч)
• Повышение креатинина более чем на 44 мкмоль/л (0,5 мг%)
• Нарушение коагуляции: АПТВ > 60 с. или МНО > 1,5
• Тромбоцитопения < 100 × 109/л
• Гипербилирубинемия > 70 ммоль/л
• Кишечная непроходимость (отсутствие кишечных шумов)

Индикаторы тканевой гипоперфузии:

• Гиперлактатемия > 1 ммоль/л
• Синдром замедленного заполнения капилляров, мраморность конечностей

В настоящее время рекомендуется диагностировать стадийность развития септического процесса, руководствуясь этими расширенными критериями. До появления этих критериев диагноз «сепсис» был правомочен при наличии очага инфекции и двух критериев SIRS. Диагноз «тяжелый сепсис» может быть поставлен при констатации признаков органной дисфункции (хотя бы по одной органной системе), что сопровождается снижением тканевой перфузии.

Септический шок подразумевает наличие гипотензии длительностью не менее 1 часа; снижение систолического АД от его начального уровня на 40 и более мм рт. ст., или систолическое АД < 90, или АДср < 60 мм рт. ст., когда отсутствуют другие причины гипотензии (например, гипотензия из- за приема медикаментов, гипотензия при инфаркте миокарда, кровопотере, травме).

При септическом шоке гипотензия сохраняется в условиях проведения адекватной инфузионной терапии, а также после водной нагрузки кристаллоидами (обычно используют режим введения растворов кристаллоидов из расчета > 20 мл/кг внутривенно, струйно). Констатация этого состояния требует вазопрессорной поддержки.

О резком уменьшении периферического кровотока могут свидетельствовать: повышение уровня лактата в крови, олигурия или нарушение сознания. Возможны и другие проявления. Пациенты, получающие инотропную или сосудистую поддержку, могут иметь признаки периферической гипоперфузии при артериальном давлении (АД), достигшем в результате терапии нормального уровня.

Кардинально нарушенная гемодинамика и реологические расстройства приводят к резкому дефициту кислорода в тканях, субстратов тканевого дыхания и питательных веществ. Прогрессирует тканевая гипоксия, нарушаются основные метаболические процессы, изменяется кислотно-основное равновесие, нарастает ацидоз. Септический шок с исходом в ДВС-синдром - наиболее частая причина летальных исходов при тяжелом сепсисе.

Еще одна заслуживающая внимания тенденция диагностики сводится к попыткам выработки интегративных диагностических алгоритмов на основе количественной оценки вклада звеньев различных патологических процессов (и характеризующих их показателей) в развитие критического состояния пациентов.

Прокальцитониновый тест

Установлена зависимость факта увеличения в плазме крови концентрации некоторых прогормонов кальцитонина, прежде всего прокальцитонина (РСТ), с развитием генерализованных форм инфекции (включая сепсис) и системного воспаления (например, при политравме, тяжелых ожогах, деструктивном панкреатите).

Некоторые исследователи считают прокальцитонин специфическим маркером инфекции и допускают использование прокальцитонинового теста наряду с другими молекулярными маркерами СВО (С-реактивный белок, IL-6, другие цитокины) не только для мониторирования процесса развития и протекания генерализованной воспалительной реакции, но и для диагностики сепсиса как генерализованной инфекции, подчеркивая высокую чувствительность и специфичность этого диагностического критерия.

Однако многое еще остается неизвестным. Так, не совсем понятна роль прокальцитонина в патогенезе сепсиса, и почему при сепсисе многие клетки (вне зависимости от их специализации в нормальных условиях) вдруг превращаются в активных продуцентов этого влияющего на обмен кальция протогормона. Вероятно, тест на уровень прокальцитонина более полезен для задач мониторирования, а не задач формулировки диагноза. Использование этого теста не может заменить всех прочих подходов и методов диагностики сепсиса и его осложнений.

Общая (системная) иммунодепрессия при сепсисе

На поздних этапах септического процесса многофакторная иммунодепрессия по значимости превосходит активационную роль СВО и во многом предопределяет формирование поздней (инфекционной или септической) ПОН, которая обычно формируется после латентного периода относительного благополучия и может рассматриваться как вариант классической вторичной органной недостаточности.

Как и СВО, общая иммунодепрессия - это системный патологический процесс. Известно, что при угнетении многих структурных компонентов иммунной системы общая иммунодепрессия нарастает и приводит иммунную систему к полной функциональной несостоятельности.

Усугубление сопутствующих сепсису иммунных расстройств оказывается следствием нескольких основных причин и реализуется при кооперативном взаимодействии следующих процессов. Во-первых, прогрессивно уменьшается количество клеток, необходимых для осуществления адекватной работы защитных систем иммунитета из-за некробиотических воздействий и при интенсификации процесса самоликвидации клеток.

В частности, известно, что при сепсисе резко возрастает интенсивность гибели лимфоцитов механизмом апоптоза. Изменения процессов апоптоза описаны также для моноцитов и нейтрофилов (при сепсисе интенсивность апоптоза моноцитов увеличивается, а нейтрофилов уменьшается). Во-вторых, дисфункция иммунной системы оказывается следствием регуляторного (цитокинового) и субпопуляционного (фенотипического) дисбаланса клеточных компонентов и молекулярных факторов иммунореактивности. В-третьих, развивается функциональная несостоятельность - анергия клеток иммунореактивности как по функциям распознавания и презентации антигенов, так и по другим эффекторным, а также регуляторным функциям этих клеток.

При сепсисе о наличии общей иммунодепрессии можно судить по клиническим проявлениям и данным лабораторных методов исследования, оценивающих иммунный статус пациентов. Клинические признаки общей иммунодепрессии: нарастание эндо- (ауто-) токсикоза, возникновение вторичных септических очагов или развитие висцеральных инфекционных осложнений.

Микробиологические критерии общей иммунодепрессии: смена микробного пейзажа с преобладанием условно-патогенной флоры или с ее последовательной заменой госпитальными штаммами. Лабораторно-диагностические критерии общей иммунодепрессии: панцитопения, лейкопения, лимфопения, возрастание лейкоцитарного индекса интоксикации, увеличение в плазме крови концентрации пептидов средней массы и «противовоспалительных» цитокинов, а также других иммуносупрессорных факторов (глюкокортикоиды, PGE2, TGFp1(IL- lRa, IL-4, IL-6, IL-10), изменение соотношения концентраций «провоспалительных» и «противовоспалительных» цитокинов (например, по увеличению значений концентрационных отношений в плазме крови - IL-lRa/TNFot, IF-10/IFNy).

В условиях общей иммунодепрессии инвазия возбудителей становится неконтролируемой. Тяжелые формы иммунодепрессии самостоятельно не компенсируются, что без адекватной коррекции лекарственными препаратами заместительного типа действия (иммуноглобулины, рекомбинантные цитокины /rIF-2, rIFNy/, рекомбинантные колониестимулирующие факторы) имеет следствием эскалацию и других патологических процессов до их фатального исхода.

Механизмы развития общей иммунодепрессии (включая роль различных иммуносупрессорных факторов) могут быть взаимосвязаны с генерализованной воспалительной реакцией (так называемый «синдром компенсаторного противовоспалительного ответа» - CARS), а могут формироваться независимо от генерализации воспаления. Подобная закономерность - это следствие многокомпонентного характера патогенеза общей иммунодепрессии.

Тяжелый сепсис: полиорганная дисфункция и недостаточность. Современные критерии и методология диагностики

Тяжелый сепсис - это сепсис, осложненный развитием полиорганной недостаточности, что резко утяжеляет клиническую картину и имеет неблагоприятный прогноз. Наиболее часто тяжелый сепсис развивается при хирургических заболеваниях, требующих объемных операций на органах брюшной полости. Поэтому абдоминальный сепсис считают одной из наиболее опасных клинических форм тяжелого сепсиса.

Полиорганная недостаточность (ПОН)

При формировании ПОН поражаются все органы и ткани организма. Это поражение является следствием воздействия агрессивных медиаторов и чрезмерно активированных клеток, включая клетки, использующие иммунные механизмы потенциала альтерации. Механизмы повреждения тканей универсальны, как правило, лишены тканевой и органной специфичности.

В генезе этих универсальных поражений значимы эффекты свободных радикалов, способных инициировать в клетках процессы свободно-радикального некробиоза и апоптоза. Роль избыточного апоптоза клеток в инициации повреждения жизненно важных органов у находящихся в критическом состоянии пациентов может быть весьма значительной. Последовательность вовлечения в этот процесс органных систем определяется лишь временным преобладанием симптомов той или иной органной дисфункции - легочной, сердечной, почечной или любой другой.

Если развитие патологических процессов не компенсируется защитно-приспособительными реакциями, а последствия первичной и вторичной альтерации суммируются, то функция жизненно важных органов нарушается и развивается сначала моноорганная (чаще легочная), а затем полиорганная недостаточность.

Обычно ПОН оценивается критериями синдрома полиорганной дисфункции (СПОД-MODS /Multiple Organ Dysfunction Syndrome/). Манифестация признаков ПОН означает формирование качественно нового и крайне опасного для жизни больного патологического состояния, ибо при этом в течение определенного времени возникают и углубляются дисфункции органов и систем в различных вариантах. Далее ситуация развивается по сценарию неуправляемого системного кризиса, сопровождаемого расстройствами интегративной и целевой цитокиновой регуляции, в генезе которых роль иммунной системы очевидна.

Следовательно, ПОН - это состояние, характеризующееся значительными изменениями функций нескольких внутренних органов у тяжелых больных, состояние гомеостаза которых не может поддерживаться без внешнего вмешательства. Фатальный исход как при ранней (или активационной) ПОН, так и при поздней (или септической) ПОН имеет высокую степень вероятности. Летальный исход неизбежен также в случае отсутствия адекватного лечения.

Летальность при формировании ПОН колеблется от 35 до 75% и более. Показатель летальности напрямую зависит от числа вовлеченных в развитие дисфункции органных систем. Вовлечение в ПОН новой органной системы повышает для пациента риск смертельного исхода в 2 раза. Так как в определении уровня летальности в качестве важнейшего прогностического признака выступает количество задействованных в формировании этого патологического состояния органно-функциональных систем, то своевременное выявление признаков органной дисфункции по всем жизненно важным системам организма является кардинальным вопросом диагностики.

Это диктует необходимость дальнейшего поиска критериев диагностики ПОН по признакам дисфункции системы регуляторной интеграции и отдельных органно-функциональных систем, включая иммунную систему, а также разработки принципов профилактики ПОН и современной стратегии опережающей интенсивной терапии.

Маркеры выживаемости пациентов с ПОН

Выявлены некоторые маркеры выживаемости пациентов с ПОН. К ним обычно относят:

• уровень лактата в артериальной крови;
• уровни билирубина и креатинина в сыворотке крови;
• значение коэффициента оксигенации (PaО2/FiО2) - основного критерия степени повреждения легких.

Выявление маркеров ПОН по другим органным системам и определение их прогностической ценности по-прежнему остается одной из самых актуальных задач диагностики. Со всей остротой стоит вопрос о необходимости включения маркеров иммунной природы в число критериев ПОН. В этой связи особого внимания заслуживает такой несомненный критерий недостаточности иммунной системы, как абсолютная лимфопения.

На практике определение количества вовлеченных в патогенез ПОН органов и систем, а также оценка продолжительности состояния ПОН у пациента позволяют достаточно точно ориентироваться в вероятности летального исхода. А. В. Руднов (2000) приводит следующие данные по статистике летальности среди больных, находящихся в критическом состоянии. При констатации у пациентов дисфункции одной системы регистрировали летальность на уровне 15%, двух - 32%, трех - 59,4%, четырех и более - 91,4%.

Таким образом, формирование недостаточности очередной органной системы при тяжелом сепсисе резко увеличивает вероятность летального исхода. Поэтому в качестве обязательного дополнения к постановке диагноза «тяжелый сепсис» необходимо описывать у пациента структуру органной дисфункции.

Диагностика тяжелого сепсиса

Как уже отмечалось, тяжелым признается сепсис (в англоязычной медицинской литературе - «сепсис-синдром»), при котором протекание септического процесса осложняется развитием у пациента полиорганной (полисистемной) недостаточности, поэтому методология оценки выраженности ПОН оказывается краеугольным камнем в диагностике тяжелого сепсиса.

Согласно консолидированному мнению большинства специалистов тяжесть ПОН должна оцениваться по совокупности (наличие или отсутствие конкретного показателя) критериев MODS (= синдром полиорганной дисфункции - СПОД), разработка которых явилась итогом нескольких международных согласительных конференций, посвященных этому вопросу, на протяжении последнего десятилетия XX века.

Обобщенные критерии органной дисфункции

Дисфункция системы гемостаза

• Коагулопатия потребления:
• продукты деградации фибриногена > 1/40
• димеры > 2;
• протромбиновый индекс < 70%;
• тромбоциты < 100 (с 2001 г.) - 150 × 10х9/л;
• фибриноген < 2 г/л или динамические изменения: снижение тромбоцитов > 50%,
• увеличение протромбинового времени > 20%;
• с 2001 г. - АПТВ > 60 с.

Дисфункция сердечно-сосудистой системы

• Систолическое давление < 90 мм рт. ст. или среднее давление < 70 мм рт. ст., некорригируемое возмещением жидкости в течение как минимум 1 ч (кристаллоиды 20–30 мл/кг за 30 мин + допамин ≥ 5 мкг/кг/мин);
• необъяснимый иными причинами ацидоз (рН ≤ 7,3) или дефицит оснований ≥ 5,0 ммоль/л + более чем полуторократное в сравнении с нормой повышение уровня лактата в плазме (> 1ммоль/л; с 2001 г.)

Острый РДСВ (в рамках синдрома острого повреждения легких - СОПЛ)

• острое начало,
• двусторонняя легочная инфильтрация (билатеральные легочные инфильтраты на рентгенограмме),
• давление заклинивания легочной артерии < 18 мм рт. ст., необходимость ИВЛ с ПДКВ > 5 см вод. ст.,
• гипоксемия, рефрактерная к оксигенотерапии.
• Отличие СОПЛ от РДСВ в степени гипоксемии, выраженной в форме отношения РаО2/FiO2: при СОПЛ РаО2/FiO2 < 300, при РДСВ < 200 мм рт. ст.

Почечная дисфункция

• Креатинин крови > 176 мкмоль/л, или повышение креатинина > 0,5 мкмоль/л (с 2001 г.);
• натрий мочи < 40 ммоль/л;
• темп диуреза < 0,5 мл/кг за 1 ч при адекватном восполнении ОЦК

Печеночная дисфункция

• Билирубин крови > 70 мкмоль/л (с 2001 г.),
• увеличение АСТ, АЛТ или щелочной фосфатазы в 2 раза и более от нормы

Дисфункция ЦНС

• < 15 баллов по шкале Глазго

Методология клинической оценки тяжести ПОН при тяжелом сепсисе

В клинической практике для оценки выраженности ПОН сегодня достаточно широко используют также различные шкалы оценки, которые отличаются по пороговым значениям физиологических переменных и по количеству включенных параметров. Наличие различных методик и предпочтения их применения в практической деятельности тех или иных стационаров являются следствием отсутствия единой и общепринятой системы оценок.

Так, тяжесть состояния больных с ПОН оценивают с помощью шкал APACHE (I, II, III), используя упрощенную физиологическую шкалу (SAPS), по модели вероятной летальности (МРМ), а также по специфическим шкалам оценки органных дисфункций (MODS - шкала нарушения функции нескольких органов, SOFA - шкала оценки недостаточности функции органов при сепсисе, LODS - логическая шкала оценки нарушенных функций различных органов).

Перечисленные шкалы дают возможность оценивать наличие или отсутствие дисфункций органов, а также определять их степень по принципу ступенчатой оценки. Используя их, можно количественно определить не только тяжесть дисфункции конкретной органно-функциональной системы, но и степень тяжести полиорганной (т. е. общей) дисфункции организма. Эти шкалы можно также применять для прогнозирования летальности находящихся в критическом состоянии пациентов. Результаты подобной оценки довольно точно совпадают с реальными показателями смертности пациентов, тяжесть клинического состояния которых осложнилась развитием ПОН.

Следует подчеркнуть, что в современных системах оценки полиорганной дисфункции отсутствуют критерии, характеризующие дисфункцию иммунной системы как полноправного органно-функционального образования (в том числе в оценочных шкалах нет критериев системной иммунодепрессии).

Системы оценки APACHE и SAPS высоко специфичны (90%) в отношении прогноза благоприятного исхода, но менее чувствительны (50-70%) относительно прогноза летального исхода. Более того, эти системы приемлемы для прогноза исхода и сравнительного анализа групп больных, но не очень эффективны для оценки индивидуального состояния пациентов. Именно поэтому они не рекомендованы для прогностической оценки у конкретного больного и не могут быть рутинной основой для принятия решения в клинической практике. Это было отмечено на согласительной конференции Европейского общества интенсивной медицины в 1998 году.

Цель использования методик оценки полиорганной недостаточности по шкалам MODS и SOFA - другая, а именно - описание дисфункции органа, причем с индивидуализацией для конкретного больного. Ориентированные на оценку динамики изменения функции жизненно важных органов и систем методики (SOFA, MODS) позволяют также оценивать эффективность проводимого лечения, но их прогностические возможности вероятностей летального исхода и развития осложнений ограничены.

Российская согласительная конференция (Москва, октябрь 2001 г.) и последняя международная конференция экспертов (Вашингтон, декабрь 2001 г.) рекомендовали для оценки выраженности ПОН у больных с тяжелым сепсисом использовать шкалу SOFA.

Диагностическая ценность шкалы SOFA

Несмотря на минимум параметров, подлежащих оценке, шкала SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) имеет высокую диагностическую ценность. Эта шкала может использоваться для оценки при любых критических состояниях, а не только при тяжелом сепсисе.

В последнее время аббревиатуру SOFA расшифровывают как «Sequential Organ Failure Assessment», подчеркивая возможность оценки с помощью данной шкалы состояния тяжелых пациентов в динамике. Другая оценочная шкала, предложенная группой канадских специалистов, очень похожа на шкалу SOFA. При ее использовании необходимо дополнительно измерять центральное венозное давление.

На основании простого сложения баллов для каждого из приводимых в перечисленных выше оценочных шкалах параметров можно прослеживать также изменения состояния пациентов в динамике и при проведении лечения.

Септический шок: клиника, патогенез, дифференциальная диагностика

Состояние шока у септических больных развивается из-за неадекватной перфузии внутренних органов, которая является следствием острой циркуляторной недостаточности. Нарушение кровоснабжения тканей сопровождается развитием тканевой гипоксии. В этом состоянии даже интенсивно проводимая инфузионная терапия не способна поддерживать АД выше критического уровня, и требуется постоянное введение пациентам вазопрессорных лекарственных препаратов.

Патогенез и клиническая характеристика септического шока. В основе расстройств гемодинамики, развивающихся при септическом шоке, лежат не столько нарушения центральных механизмов вазомоторной регуляции, что характерно для травматического шока, сколько изменения в системе периферической микроциркуляции.

Клинически развитие шока характеризуется резким падением АД, тахикардией, пульсом слабого наполнения, холодным потом, одышкой, олигурией. Эти признаки быстро прогрессируют. Факт развития шока подтверждается снижением показателей гематокрита. Прогноз при септическом шоке часто фатальный, особенно при развитии ДВС-синдрома. Его присоединение - всегда катастрофа, так как потеря кровью жидкостных свойств, а также нарушения ее циркуляции в капиллярах не совместимы с жизнью.

Развитие ДВС-синдрома знаменует вступление пациента в декомпенсированную фазу шока. Кардинально нарушенная гемодинамика и гемореологические расстройства приводят к резкому дефициту кислорода в тканях, субстратов тканевого дыхания и питательных веществ. Прогрессирует тканевая гипоксия, нарушаются основные метаболические процессы, изменяется кислотно-основное равновесие, нарастает ацидоз. Септический шок с исходом в ДВС-синдром - наиболее частая причина летальных исходов при сепсисе.

Правомочно выделение следующих четырех ключевых признаков септического шока:

• клинические доказательства наличия инфекции;
• признаки ССВО (> 2 SIRS-критерия);
• артериальная гипотензия, не компенсируемая с помощью инфузии, или необходимость постоянного использования вазопрессоров для поддержания АД на уровне выше критического;
• клинико-лабораторные признаки (индикаторы) органной гипоперфузии.

Диагноз «септический шок» обоснован при наличии всех без исключения названных признаков. Однако для правильной постановки диагноза определяющими являются: факт предшествующей инфекции и наличие критериев СВО. К другим причинам гипотензии, которые необходимо исключать, относятся: прием соответствующих медикаментов, обширный инфаркт миокарда, массивная кровопотеря и тяжелые травматические повреждения органов и тканей.

Резкое нарушение кровоснабжения тканей и нарастающая тканевая гипоксия формируют прогрессирующую полиорганную недостаточность со множественным поражением органов. В первую очередь развиваются респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ) и острая почечная недостаточность.

Для септического шока характерно также извращение свертывающей функции крови, что приводит к множественным геморрагиям, в том числе с органной локализацией. Септический шок и органная дисфункция расцениваются как утяжеляющие состояние пациента стадийные осложнения сепсиса, имеющие крайне неблагоприятный для его жизни прогноз.

В расстройствах кровообращения при септическом шоке обычно прослеживается несколько фаз. В начальной - гиперкинетической фазе общее периферическое сопротивление сосудов снижено. При этом значения сердечного выброса нормальные или даже несколько увеличенные, артериальное и венозное давление резко снижено. На протяжении следующей - гипокинетической фазы уменьшается как периферическое сопротивление, так и значения сердечного выброса. В последней - терминальной фазе нарастают явления сердечной недостаточности, прогрессируют гипоксия, ацидоз и нарушения водно-солевого баланса.

Генерализованные инфекционные осложнения у больных хирургического профиля могут клинически сразу протекать как септический шок. Это возможно в том случае, когда вирулентные возбудители массированно поступают в общий кровоток, минуя естественные барьеры неспецифической резистентности макроорганизма. Подобная клиническая манифестация может наблюдаться также при травматическом эндо- (ауто-) токсикозе и в случае массовой гибели грамотрицательных возбудителей с выделением больших количеств бактериального липополисахарида, выполняющего функции эндотоксина с мощным гипотензивным эффектом. Если инфекция развивается у находящегося в критическом состоянии пациента, и имеются системные нарушения микроциркуляции, то сепсис сразу может протекать как тяжелый, и возможен септический шок.

Особенности диагностики септического шока и молниеносно протекающего сепсиса

Несмотря на внедрение представлений о стадийном развитии инфекционного процесса при сепсисе, традиционное деление сепсиса на молниеносный, острый и подострый сохраняет несомненную клиническую привлекательность, так как позволяет формулировать реальный прогноз развития клинической ситуации и правильно выбирать терапевтическую тактику. В свете современной концепции СВО к сепсису можно отнести молниеносные и острые клинические формы в старой терминологии. Принципы диагностики септического шока и сепсиса, клинически протекающего молниеносно, существенно отличаются от приемов диагностики других форм сепсиса.

Диагностика тяжести септического состояния адекватна в том случае, когда она в первую очередь основывается на клинической картине. Это объясняется, с одной стороны, наличием четких клинических симптомов, по которым можно отслеживать тяжесть состояния пациентов, а с другой - необходимостью диагностировать эти виды сепсиса и начинать лечение не позднее первых 6-8 часов от появления клинических признаков, в противном случае эффективность лечебных мероприятий резко снижается.

Обе формы могут возникнуть на любой стадии инфекционного процесса. При этом ориентация на формальные признаки септического шока, предложенные R. Bone (1991): «септический шок» = ССВО + ПОН + гипотония или «тяжелый сепсис» + гипотония, может оказаться недостаточной по нескольким причинам. Во-первых, эти признаки часто совпадают для обеих (молниеносной и острой) форм инфекционного процесса, во-вторых, из-за стремительности развития совокупности патологических реакций их трудно уловить и, в-третьих, могут появиться на фоне относительного благополучия клинического состояния пациента без предшествовавших надвигающейся катастрофе признаков сепсиса.

Дифференциальная диагностика эндотоксинового шока и синдрома токсического шока

С. А. Рожков и соавт. справедливо отмечают, что дифференциальная диагностика септического (эндотоксинового) шока и синдрома токсического шока, вызываемого грамположительными микроорганизмами, абсолютно необходима, так как некоторые направления адекватной патогенетической терапии при этих состояниях прямо противоположны.

Развитие септического (эндотоксинового, инфекционно-токсического) шока проявляется картиной первичного нарушения микроциркуляции, которую можно оценить по состоянию как периферического, так и центрального кровообращения. Характерны следующие симптомы: мраморность кожи, коллаптоидные пятна, падение АД, нитевидный исчезающий пульс, чистые и ясные (нередко громкие) тоны сердца. Исходно высокая температура тела быстро падает до нормы. Психическое состояние пациентов характеризуется эйфорией, которая затем сменяется заторможенностью.

Некоторыми авторами это состояние обозначается как молниеносный грамотрицательный (менингококковый, сальмонеллезный, эшерихиозный, псевдомонадный) сепсис. Этиологическим фактором септического шока являются, как правило, грамотрицательные микробы. Однако в условиях длительного существования обширного гнойного очага клиническая картина септического шока может не зависеть от вида возбудителя, определенного в гемокультуре.

Шок инфекционной природы может развиться и без сепсиса при бактериальной (брюшной тиф) или вирусной (грипп, геморрагические лихорадки) инфекции, а также по причине одномоментного поступления в организм большого количества бактериальных экзотоксинов (кишечные токсикоинфекции) - токсический шок при инфекциях. Например, подобный шок может быть индуцирован энтеротоксином Е золотистого стафилококка или же дифтерийным токсином. В этих случаях шок обусловлен как микробными (токсин синдрома токсического шока 1, энтеротоксин F) токсинами грампозитивных микроорганизмов, так и продуктами аутолиза поврежденных клеток и тканей, которые запускают сложный каскад цитотоксических иммунных реакций с преимущественным поражением эндотелия сосудов.

Золотистый стафилококк - частая, но не единственная причина синдрома токсического шока. Аналогичные системные реакции могут быть обусловлены инфицированием S. pyogenes и коагулазоотрицательными стафилококками, продуцирующими экзотоксины со свойствами суперантигенов. Циркуляторные расстройства, нарастающие при воздействии этих факторов, приводят к вторичному увеличению проницаемости кишечного барьера и к дополнительному поступлению в общий кровоток эндотоксинов из желудочно-кишечного тракта. В хирургической практике развитие синдрома токсического шока чаще всего связано с раневыми инфекциями, послеоперационными осложнениями, маститом, послеродовым эндометритом.

Основным звеном патогенеза как эндотоксинового септического шока, так и синдрома токсического шока является негативное воздействие на микроциркуляцию бактериальных токсинов. Поэтому без устранения воздействия этиологического фактора, с помощью только эффективной этиотропной терапии невозможно добиться позитивных сдвигов в состоянии больных, даже интенсивно осуществляя противошоковые мероприятия. При септическом шоке воздействие на процессы микроциркуляции патогенетически абсолютно оправдано, однако на практике это приводит лишь к временным улучшениям клинической ситуации.

Основным звеном патогенеза молниеносного сепсиса, возбудителем которого чаще оказывается грампозитивная (обычно стафилококковая) микрофлора, является первичное поражение сердца и падение его сократительной способности (первичное нарушение центральной гемодинамики), обусловленные эффектами стафилококкового экзотоксина, который выступает как кардиотропный интоксикант.

Для молниеносного сепсиса характерна следующая триада клинических симптомов:

• резкий подъем температуры тела до 39-41 °С;
• раннее развитие острой левожелудочковой недостаточности (сердечная астма, отек легких, расширение границ сердца, глухость сердечных тонов);
• страх смерти.

В основе тактики лечения пациентов с молниеносным (грамположительным, обычно стафилококковым) сепсисом должно лежать устранение сердечной недостаточности и немедленное проведение мероприятий неспецифической и специфической детоксикации (нейтрализации) стафилококковых экзотоксинов.

Заключение

При сепсисе любого генеза развитие септического процесса начинается с появления и резкого возрастания концентрации в системной циркуляции бактериальных и микотических антигенов, одновременно являющихся факторами вирулентности со свойствами активаторов плазменных систем каскадного протеолиза и клеток иммунореактивности, способных продуцировать «прово

спалительные» цитокины и другие медиаторы воспаления. Следствием этих процессов является развитие генерализованной формы неадекватного ответа организма на инфекцию - системного воспалительного ответа.

Далее ситуация развивается по сценарию неуправляемого системного кризиса, сопровождаемого расстройствами интегративной и целевой цитокиновой регуляции, в генезе которого роль иммунной системы очевидна. Остро или постепенно формируется полиорганная дисфункция, а в крайних формах - полиорганная недостаточность (ПОН), манифестируемая совокупностью соответствующих клинико-лабораторных признаков - синдромом полиорганной дисфункции (СПОД).

В настоящее время предложены алгоритмы оценки выраженности ПОН, алгоритмы оценки тяжести состояния пациентов по различным шкалам, алгоритмы прогнозирования исхода тяжелого сепсиса. Однако по- прежнему фатальный исход как при ранней (или активационной) ПОН, так и при поздней (или септической) ПОН имеет крайне высокую степень вероятности, что диктует необходимость дальнейшего поиска критериев диагностики ПОН по признакам дисфункции системы регуляторной интеграции, а также отдельных органнофункциональных систем, включая иммунную систему.

Выраженные иммунные нарушения, включая расстройства депрессивной направленности, отмечены уже во время ранней ПОН, а при формировании септической ПОН становятся определяющими, что ставит вопрос о правомочности трактовки сепсиса как активационной иммунной дисфукции - СВО.

Критерии дисфункции иммунной системы противоположной направленности, в частности такой ее формы как общая иммунодепрессия, по информативности не должны уступать прочим критериям дисфункций других органно-функциональных систем, поэтому необходима взвешенная оценка возможности их использования в качестве вероятных информативных признаков ПОН. Успехи в этом направлении могут стать значимыми вехами в борьбе с сепсисом.

В основе успешной тактики при лечении сепсиса любого генеза лежит максимально ранняя диагностика септического состояния. В достижении конечного успеха от предпринимаемых усилий по спасению пациентов, имеющих высокий шанс погибнуть от сепсиса, не менее важны выявление и активное хирургическое лечение первичного и/или вторичных гнойных очагов, а также опережающая и главное - адекватная этиопатогенетическая терапия с использованием эффективных антибиотиков и медикаментозных средств заместительной иммунокоррекции по жизненным показаниям при любых проявлениях иммунодепрессии.

Инфекция (патологический процесс индуцированный микроорганизмом) предполагаемая или подтвержденная в сочетании с несколькими из следующих критериев:

Общие критерии:

Гипертермия, температура более 38,3°С. °С

Гипотермия, температура менее 36 °С. °С

Частота сердечных сокращений более 90/мин (более 2 стандартных отклонений от нормального возрастного диапазона. диапазона)

Тахипноэ.

Нарушение сознания.

Значительные отеки или положительный жидкостной баланс (более 20 мл/кг за 24 часа).)

Гипергликемия (более 7,7 ммоль/л) в отсутствие сахарного диабета.

Критерии воспаления:

Лейкоцитоз более 12 000/мм 3 .мм3

Лейкопения < 4 000 /мм 3 .мм3

Нормальное число лейкоцитов со сдвигом в сторону незрелых форм > 10%). > 10%)

Гемодинамические критерии:

Артериальная гипотензия - АД сист. менее 90 мм рт. ст. АД ср. 70 мм рт..ст. или снижение АД сист. более чем на 40 мм рт. ст. (у взрослых) или снижение АД сист. как минимум на 2 стандартных отклонения ниже возрастной нормы.нормы

Сатурация SvO 2 более 70 %.70 %

Сердечный индекс более 3,5 л/мин/ 2 . . м

Критерии органной дисфункции:

Артериальная гипоксемия PaO/FiO менее 300. 300

Острая олигурия менее 0,5 мл/кг/час в течение 2 часов. часов

Парез кишечника (отсутствие кишечных шумов). шумов)

Повышение креатинина более чем на 44 мкмоль/л.л

Нарушения коагуляции: АЧТВ более 60 с или МНО 1,5. 1,5

Тромбоцитопения менее 100 ×10 9 //л.л

Гипербилирубинемия более 70 ммоль/л.л

Показатели тканевой гипоперфузии:

Гиперлактатемия более 2 ммоль/л.л

Симптом замедленного заполнения капилляров, мраморность кожи нижних конечностей.

«Международная конференция по дефинициям сепсиса » Вашингтон, декабрь 2001 г

Лабораторные маркеры системного воспаления:

Специфическим является повышение в крови уровня прокальцитонина.

Повышение уровня С-реактивного протеина.

Повышение уровня интерлейкинов 1, 6, 8, 10 и фактора некроза опухоли.

Прокальцитонин (ПКТ) - предшественник гормона кальцитонина.

ПКТ вырабатывается несколькими типами клеток в различных органах под влиянием провоспалительных стимуляторов.

Бактериальные эндотоксины и провоспалительные цитокины – сильные стимуляторы образования ПКТ.

ПКТ играет патогенную роль при сепсисе – он химический аттрактант для лейкоцитов, модулирует образование NO эндотелиальными клетками.

Вирусные инфекции, местные инфекции, аллергические нарушения, аутоиммунные заболевания не приводят к заметному повышению концентрации ПКТ.

Контрольные диапазоны концентраций ПКТ и интерпретация уровня ПКТ в плазме:

2 Нормальное значение < 0,05 нг/л (Здоровый человек - возраст ≥ 3 дней жизни) означает отсутствие системной воспалительной реакции.

ПКТ < 0,5 нг/л. Незначительно повышенная концентрация ПКТ означает незначительную или недостоверную системную воспалительную реакциию. Возможны локальное воспаление или локальная инфекция.

ПКТ 0,5 -< 2,0 нг/л. Системная воспалительная реакция достоверная, но умеренной степени. Инфекция возможна, но возможно повышение ПКТ из-за других причин (тяжелая травма, обширная операция, кардиогенный шок). При доказанной инфекции диагноз сепсиса положительный. Рекомендуется повторное исследование ПКТ через 6 – 24 часа.

ПКТ ≥ 2, но < 10 нг/л. Тяжелая системная воспалительная реакция вероятнее всего вследствие сепсиса означает высокий риск развития полиорганной недостаточности. При сохраняющемся высоком уровне ПКТ провести оценку эффективности проводимой терапии. Неблагоприятное течение.

ПКТ ≥ 10 нг/л. Выраженная системная воспалительная реакция практически исключительно вследствие бактериального сепсиса или септического шока. Данный уровень ПКТ связан с полиорганной недостаточностью. Высокий риск летального исхода.

Патогенез.

Механизм формирования септического ответа, инициированного эндотоксином:

Первая фаза (индукция сепсиса) - в этот период происходит связывание липополисахарида с LPS-связывающим белком. Образованный комплекс в 1000 раз активнее эндотоксина.

Вторая фаза (синтез и секреция цитокинов) - наиболее важными органами в отношении биосинтеза TNF являются почки, печень, поджелудочная железа, легкие, сердце.

Третья фаза (септический каскад) - воздействие цитокинов на органы-мишени с последующим выделением вторичных медиаторов.

Синдром катаболизма (аутоканнибализма) при сепсисе:

Дисфункция печени, почек, кишечника; появление дистальных факторов повреждения - промежуточные и конечные продукты нормального обмена веществ (лактат, мочевина, креатинин, билирубин);

Накопление в патологических концентрациях компонентов и эффекторов регуляторных систем (калликреин-кининовой, свертывающей, фибринолитической, ПОЛ, нейромедиаторы;

Накопление продуктов патологического обмена (альдегиды, кетоны, высшие спирты);

Накопление веществ кишечного происхождения (индол, скатол).

Основные повреждающие медиаторные системы септического воспалительного ответа:

Неспецифические факторы защиты:

Активация комплемента;

Калликреин-кининовая система;

Система свертывания крови;

Нейропептиды;

Белки острой фазы.

Медиаторы воспаления I порядка :

Интерферон

Цитокины

Провоспалительные интерлейкины.

Вторичные мессенджеры или медиаторы воспаления II порядка:

Эйкозаноиды (продукты расщепления арахидоновой кислоты);

Оксид азота (NO).

Фактор, активирующий тромбоциты (PAF - platelet activating factor).

Повреждающие эффекты PAF:

Повреждение эпителиальных клеток;

Увеличение сосудистой проницаемости;

Воспаление в плевре;

Осаждение тромбоцитов;

Накопление и активация лейкоцитов;

Бронхоконстрикция;

Секреция муцина бокаловидными клетками дыхательных путей.

Развитие ПОН

Инфекционный агент → локальная воспалительная реакция → освобождение медиаторов воспаления → системная воспалительная реакция → диффузное поражение эндотелия сосудов, вазодилятация, прогрессирующая утечка жидкости из капилляров → прогрессирующая вазодилятация, потеря тонуса сосудами, нарушение тканевого кровотока в тканях и органах → ишемия паренхиматозных органов → ПОН.

В 2016 году были опубликованы новые определения сепсиса и септического шока . Так как существующие данные по эпидемиологии, прогнозу и лечению относятся к состояниям, диагностированным в соответствии с ранее использовавшимися определениями, а также в связи с тем, что эквивалентом ранее используемого термина «тяжелый сепсис» согласно новой номенклатуры является «сепсис», в данном издании руководства эти понятия используются параллельно ( , ). Новые определения не включают в себя термин «инфекция» - ниже представлены в традиционном смысле этого слова.

Таблица 18.8-1. Определение и критерии диагностики сепсиса и септического шока

Определения и критерии	Предыдущие (1991, 2001)	Предложенные новые (2016)
	ССВО возникший в результате инфицирования	угрожающая жизни органная дисфункция, вызванная дисрегуляцией ответа организма на инфекцию; этот ответ приводит к повреждению органов и тканей (соответствует предыдущему понятию «тяжелого сепсиса»)
тяжелый сепсис	сепсис вызывающий недостаточность или нарушение функции органов (или систем органов →см. ниже); эквивалент понятия «сепсис» в новой номенклатуре	эквивалентом является «сепсис» смотрите выше
диагностические критерии органной дисфункции	используемые для диагностики тяжелого сепсиса ()	используемые для диагностики сепсиса - внезапное повышение оценки по шкале SOFA на ≥2 балла ()а , при наличии или подозрении инфицирования
септический шок	форма тяжелого сепсиса с острой недостаточностью кровообращения характеризующаяся стойкой гипотонией (систолическое артериальное давлений <90 мм рт. ст., средние <65 мм рт. ст. или снижение систолического давления на >40 мм рт. ст.) несмотря на соответствующую инфузионную терапию (с необходимостью применения вазопрессоров в дальнейшем)	сепсис, при котором циркуляторные, клеточные и метаболические нарушения настолько тяжелые, что значительно повышают смертность диагностируется если несмотря на правильную инфузионную терапию удерживается: 1) гипотония, нуждающаяся в применении вазопрессоров для поддержания среднего артериального давления ≥65 мм рт. ст., а также 2) концентрация лактата плазмы >2 ммоль/л (18 мг/дл)
шкала, предлагаемая для раннего обнаружения больных с повышенным риском смерти	не определено, использовались как критерии ССОВ, так и дисфункции органов, а также включающие их расширенные критерии диагностики сепсиса ()	оценка по шкале Quick SOFA (qSOFA) - ≥2 со следующих симптомов: 1) нарушение сознания б 2) систолическое артериальное давление ≤100 мм рт. ст. 3) частота дыхания ≥22/мин
определение тяжести воспалительного ответа	используемые в определении сепсиса - SIRS, т. е. ≥2 со следующих симптомов: 1) температура тела>38 °C или <36 °C 2) частота сердечных сокращений >90/минв 3) частота дыханий >20/мин или PaCO2 <32 мм рт. ст. 4) количество лейкоцитов >12 000/мкл или <4000/мкл, или >	не приведено (установлено, что воспалительная реакция является лишь одним и не самым важным компонентом реакции организма на инфицирование; сделано акцент на органную дисфункцию, предполагая, что она значительно увеличивает риск смерти)
а У больных без острой органной дисфункции результат по шкале SOFA обычно составляет 0. б результат оценки по шкале комы Глазго (→) <15 баллов в Может отсутствовать у больных принимающих β-блокаторы. PaCO2 - парциальное давление углекислого газа в артериальной крови, ССВО (SIRS) - синдром системного воспалительного ответа на основании: Intensive Care Med. 2003; 29: 530–538, а также JAMA. 2016; 315: 801–810. doi:10.1001/jama.2016.0287

Таблица 18.8-2. Традиционные диагностические критерии ассоциированной с сепсисом органной дисфункцииа

1) ассоциированная с сепсисом гипоперфузия тканей или 2) дисфункция органов или систем органов вызванная инфицированием, т. е. ≥1 с ниже приведенных дисфункций: а) гипотония, вызванная сепсисом б) концентрация лактата >ВГН в) диурез <0,5 мл/кг/ч в течение >2 ч несмотря на соответствующую инфузионную терапию г) PaO2 /FiO2 <250 мм рт. ст., если легкие не являются очагом инфицирования, либо <200 мм рт. ст., если легкие являются очагом инфицирования д) креатининемия >176,8 мкмоль/л (2 мг/дл) е) билирубинемия >34,2 мкмоль/л (2 мг/дл) ё) количество тромбоцитов <100 000/мкл ж) коагулопатия (МНО >1,5)

a Ранее предложенные критерии диагноза тяжелого сепсиса. FiO2 - концентрация кислорода во вдыхаемом воздухе, выраженная в виде десятичной дроби, ВГН - верхняя граница нормы, PaO2 - парциальное давление кислорода в артериальной крови

Таблица 18.8-3. Шкала ассоциированной с сепсисом органной дисфункции (SOFA)а

Орган или система	Результат
дыхательная система
PaO2 /FiO2 , мм рт. ст. (кПа)				<200 (26,7)б	<100 (13,3)б
свертывание крови
количество тромбоцитов, × 103 /мкл
печень
билирубинемия, мкмоль/л (мг/дл)		20–32 (1,2–1,9)	33–101 (2,0–5,9)	102–204 (6,0–11,9)
система кровообращения	САД ≥70 мм рт.ст.	САД <70 мм рт.ст.	добутамин (любая доза) или дофамин <5в	норадреналин ≤0,1 или адреналин ≤0,1, или дофамин 5,1–15в	норадреналин >0,1 или адреналин >0,1, или дофамин >15в
нервная система
шкала комы Глазгог
почки
креатининемия, мкмоль/л (мг/дл) или диурез, мл/сут		110–170 (1,2–1,9)	171–299 (2,0–3,4)	300–440 (3,5–4,9)
а калькулятор на польском языке - http://www.mp.pl/oit/wpraktyce/show.html?id=57427 б во время искусственной вентиляции легких в дозы катехоламинов приведенные в мкг/кг/мин и применяемые в течение ≥1 ч FiO2 - концентрация кислорода во вдыхаемом воздухе, выраженная в виде десятичной дроби, САД - среднее артериальное давление, PaO2 - парциальное давление кислорода в артериальной крови на основании: Intensive Care Med. 1996; 22: 707–710

Инфекция - воспалительная реакция на микроорганизмы в тканях, жидкостях или полостях тела, которые в норме являются стерильными.

Микробиологически подтвержденная инфекция - выделение патогенных микроорганизмов (или определение их антигенов либо генетического материала) из жидкостей или тканей организма, которые в норме являются стерильными.

Клиническое подозрение инфекции - наличие клинических симптомов, убедительно указывающих на инфицирование, напр. лейкоциты в системной жидкости тела, которая в норме стерильна (кроме крови), перфорация внутренних органов, при рентгенографии картина пневмонии в сочетании с гнойными выделениями с дыхательных путей, инфицированная рана.

Синдром полиорганной дисфункции (СПОД) - тяжелая дисфункция органов в течение острого заболевания, указывающая нa невозможность поддержания гомеостаза без терапевтического вмешательства.

Бактериемия - живые бактерии в крови. Виремия - вирусы способны к репликации в крови. Фунгемия - живые грибы в крови (кандидемия - живые грибы Candida в крови).

Тип микроорганизмов не является определяющим в течение сепсиса, так как микробы не должны присутствовать в крови. В большинстве случаев нет предшествующих нарушений иммунитета, хотя они являются факторами риска сепсиса.

Инфекции и воспаления, вызывающие сепсис, изначально касаются различных органов, в том числе - брюшной полости (напр., перитонит, холангит, острый панкреатит), мочевыделительной системы (пиелонефрит), дыхательных путей (пневмония), ЦНС (нейроинфекции), перикарда, костей и суставов, кожи и подкожной клетчатки (раны в результате травм, пролежней и послеоперационные), репродуктивной системы (в том числе инфекции бластоцисты). Источник инфекции часто скрыт (напр., зубы и ткани пародонта, придаточные пазухи носа, миндалины, желчный пузырь, репродуктивная система, абсцессы внутренних органов).

Ятрогенные факторы риска : сосудистые канюли и катетеры, катетер в мочевом пузыре, дренажи, имплантированные протезы и устройства, механическая вентиляция легких, парентеральное питание, переливание зараженной жидкости и препаратов крови, раны и пролежни, нарушения иммунитета в результате фармакологического лечения и лучевой терапии и др.

Патогенез

Сепсис - это неправильная реакция организма нa инфекцию с участием компонентов микроорганизма и эндотоксинов, а также производимых организмом хозяина медиаторов воспалительной реакции (цитокинов, хемокинов, эйкозаноидов, и др., ответственных за ССВО ) и веществ, повреждающих клетки (напр., свободные радикалы кислорода).

Септический шок (гипотония и гипоперфузия тканей) является следствием воспалительной реакции вызванной воспалительными медиаторами: недостаточного наполнения сосудов - относительной (расширение кровеносных сосудов и снижение периферического сосудистого сопротивления) и абсолютной (повышение проницаемости сосудов) гиповолемии, реже - снижения сократимости миокарда (обычно, при септическом шоке сердечный выброс увеличен, при условии адекватного наполнения сосудов жидкостью). Гипотония и гипоперфузия приводят к снижению доставки кислорода тканям и их гипоксии. Наконец снижение доставки и употребления кислорода увеличивает анаэробный метаболизм в клетках и приводит к лактатaцидозу. Другие элементы септического шока: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), острая почечная недостаточность, нарушения сознания вызванные ишемией ЦНС и воздействием медиаторов воспаления, расстройства пищеварительного тракта - паралитическая непроходимость кишечника вследствие его ишемии и повреждения слизистой оболочки, что приводит к перемещению бактерий с просвета желудочно-кишечного тракта в кровь (бактериальная транслокация) и кровотечения (геморрагическая гастропатия и стрессовые язвы → , ишемический колит →), острая печеночная недостаточность → , снижение резерва надпочечников (относительная надпочечниковая недостаточность).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

Симптомы сепсиса →Определение и . Другие симптомы зависят от изначально пораженных органов. Если прогрессирование инфекции не остановить на ранних стадиях сепсиса, то начинают проявляться симптомы дисфункции других органов: дыхательной системы (острая дыхательная недостаточность - ОРДС; →) сердечно-сосудистой системы (гипотензия, шок) и почек (острое повреждение почек, первоначально преренальное →), а также нарушения гемостаза (ДВС → ; вначале, как правило, тромбоцитопения) и метаболические нарушения (лактацидоз). Если не начать эффективное лечение, шок усугубляется, развивается полиорганная недостаточность и наступает смерть.

Таблица 18.8-4. Расширенные диагностические критерии и последствия сепсиса

наличие инфекции (подтверждённое либо подозреваемое) и некоторые из нижеследующих критериев

общие показатели – температура тела >38 °C или <36 °C – тахикардия >90/мин – тахипноэ >30/мин (либо искусственная вентиляция лёгких) – нарушения психического статуса – значительные отёки или положительный водный баланс (>20 мл/кг/сут) – гипергликемия (>7,7 ммоль/л ), при отсутствии сахарного диабета

воспалительные показатели – лейкоцитоз >12 000/мкл или лейкопения (число лейкоцитов <4000/мкл) – наличие >10 % незрелых форм нейтрофилов – С-реактивный белок >2 стандартных отклонений от среднего значения – прокальцитонин >2 отклонений от среднего значения

гемодинамические показатели и показатели тканевой перфузии – сниженное артериальное давление (систолическое <90 мм рт. ст., среднее <70 мм рт. ст., падение систолического на >40 мм рт. ст. у лиц с артериальной гипертензией) – концентрация лактата в сыворотке крови > верхней границы нормы – замедление капиллярного наполнения

появляющиеся и нарастающие симптомы органной дисфункции – гипоксемия (PaO2 /FiO2 <300 мм рт. ст., а если имеются первичные заболевания дыхательной системы <200) – острая олигурия (диурез <0,5 мл/кг/ч в течение >2 ч, несмотря на адекватную жидкостную ресусцитацию) – повышение креатининемии на >44,2 мкмоль/л (0,5 мг/дл) в течение 48 ч – нарушения гемостаза (число тромбоцитов <100 000/мкл, МНО >1,5, АЧТВ >60 с) – концентрация общего билирубина в плазме крови >70 мкмоль/л (4 мг/дл) – паралитическая кишечная непроходимость (перистальтика не выслушивается)

ДИАГНОСТИКА

Дополнительные методы исследования

1. Лабораторные исследования : для оценки степени органной дисфункции (газометрия артериальной и венозной крови, концентрация лактата в плазме [определите в течение нескольких часов после появления тяжелого сепсиса], исследование гемостаза, показатели функции почек и печени), а также интенсивности воспалительного процесса (общий развернутый анализ крови, СРБ либо прокальцитонин [ПКТ, PCT], в настоящее время значительно реже СОЭ; снижение ПКТ может наводить на мысль о сокращении длительности антибиотикотерапии у больных с диагностированным заражением, а отрицательный результат ПКТ может обосновывать решение о прекращении эмпирической антибактериальной терапии у пациентов, у которых подозревали сепсис, но позже инфицирование не подтвердилось).

2. Микробиологические исследования

1) крови - ≥2 образцов, в том числе ≥1 с отдельно пунктированной вены и по одному с каждого сосудистого катетера, введенного >48 ч; из всех образцов необходимо провести посев для выявления аэробных и анаэробных возбудителей;

2) другие в зависимости от предполагаемой этиологии - материал из дыхательных путей, мочи, других биологических жидкостей (напр., спинномозговая жидкость, плевральная жидкость), мазки или выделения из ран.

3. Визуализирующие исследования : рентгенография (особенно легких), УЗИ и КТ (особенно брюшной полости).

Диагностические критерии

Показано параллельно проводить этиотропную и симптоматическую терапию. В первую очередь прогноз зависит от быстрого начала введения антибиотиков и жидкостей. Изначальный алгоритм действий (так называемые наборы задач) → .

Таблица 18.8-5. Т. н. «пакеты заданий» согласно Surviving Sepsis Campaign

В течение 3 ч: 1) определите концентрацию лактата в крови 2) выполните забор крови на посев (перед применением антибиотиков) 3) примените антибиотики с широким спектром действия 4) перелейте 30 мл/кг кристаллоидных растворов, если возникла гипотензия или если концентрация лактата в крови составляет ≥4 ммоль/л (36 мг/дл).

В течение 6 ч: 5) применяйте вазоконстрикторы (при гипотензии, не реагирующей на начальную жидкостную ресусцитацию), чтобы удержать среднее артериальное давление (MAP) ≥65 мм рт. ст. 6) при устойчивой артериальной гипотензии, несмотря на жидкостную ресусцитацию (MAP <65 мм рт. ст.), или если начальная концентрация лактата составляет ≥4 ммоль/л (36 мг/дл), занесите в документацию обновлённую оценку волемии и тканевой перфузии, выполненную по одной из следующих методик: а) оценка жизненных функций и объективное обследование систем кровообращения и дыхания, с оценкой капиллярного наполнения, пульса и состояния кожных покровов б) выполнение 2-х из следующих исследований: ЦВД, Scv O2 , прикроватная ЭхоКГ системы кровообращения, динамическая оценка ответа на нагрузку жидкостью с помощью подъема нижних конечностей в положении на спине, или с помощью пробной инфузионной терапии 7) повторно определите концентрацию лактата, если вначале она была повышена а .

ЦВД - центральное венозное давление, Scv O2 - насыщение кислородом гемоглобина крови из верхней полой вены

Этиотропная терапия

1. Антимикробная терапия: начальная (эмпирическая), как можно скорее, то есть в течение 1 ч (каждый час промедления увеличивает смертность) , но перед этим (если только это возможно и не замедлит лечения более чем на 45 мин) необходимо произвести забор соответствующего материала для микробиологического исследования (→Диагноз). Используйте ≥1 антибиотика с широким спектром действия в/в; учтите активность в отношении наиболее вероятных этиологических факторов (бактерии, грибы, вирусы), проникновение в очаг инфекции, а также локальную чувствительность микроорганизмов. При септическом шоке на начальном этапе рекомендуется применение ≥2 антибиотиков из разных групп, активных в отношении наиболее вероятных бактериальных возбудителей. Не рекомендуется рутинное применение ≥2 антибиотиков из разных групп, направленных на один и тот же подозреваемый или подтвержденный патоген при сепсисе или бактериемии, сопутствующей нейтропении, а также при тяжелых инфекциях с бактериемией или сепсисом без шока. Хотя в этих ситуациях не исключается применение сочетанной антибиотикотерапии с целью расширения спектра антибактериального действия (то есть применения ≥2 антибиотиков из разных групп, активных по отношению к ≥2 подтвержденным или подозреваемым бактериям). Комбинированная антибиотикотерапия (в значении, приведенном выше, то есть направленная на один патоген) как правило применяется при подозрении или подтверждении инфицирования Pseudomonas или Acinetobacter (такая тактика рекомендована особенно при антибиотикоустойчивых штаммах), а также при шоке с бактериемией S. pneumoniae (в другой ситуации используется β-лактамный антибиотик с макролидом). Ежедневно следует проводить оценку состояния больного на предмет возможности перехода на антибиотикотерапию с более узким спектром или монотерапию. При септическом шоке такая модификация рекомендована в течение нескольких дней по мере достижения клинического улучшения и появления признаков исчезновения инфекции; это относится к сочетанной (направленной на тот же патоген) терапии, как эмпирической, так и специфической, в зависимости от чувствительности патогенов. Как можно раньше следует применить специфическую терапию (в большинстве случаев монотерапию) на основании чувствительности к антибиотикам. При дозировке следует брать во внимание фармакокинетические и фармакодинамические характеристики лекарственных средств, напр.:

1) применение больших насыщающих доз - напр. ванкомицин;

2) дозирование некоторых препаратов с учетом массы тела или результатов определения концентрации в сыворотке - аминогликозиды и ванкомицин;

3) рассмотрение вопроса о постоянном или длительного в/в введении препаратов, действие которых зависимо от времени, при котором их концентрация выше MIC - в основном β-лактамные антибиотики;

4) введение 1р/д препаратов, действие которых зависит от их максимальной концентрации, и имеющих отчетливый постантибиотический эффект - аминогликозиды;

5) свойства лекарственных препаратов у больных с сепсисом или в состоянии септического шока - напр. повышение объема распределения гидрофильных антибиотиков и клубочковой фильтрации (почечного клиренса) происходящее особенно у больных, подвергаемых ресусцитации растворами, наводит на мысль о применении более высоких доз. Продолжительность лечения: обычно 7–10 дней (дольше, если ответ на лечение является медленным, не возможно полностью удалить источник инфекции, нейтропения → или другие нарушения иммунитета, некоторые микроорганизмы, бактериемия S. аureus ; более короткий курс лечения может быть оправдан у некоторых пациентов, особенно с быстрым клиническим улучшением после санации очага инфекции, находящегося в брюшной полости или связанного с уросепсисом, а также при неосложненном [то есть без анатомических нарушений] пиелонефрите). Роль определения уровня прокальцитонина в сокращении длительности антибиотикотерапии →см. выше.

2. Ликвидация очага инфекции - инфицированных тканей или органов (напр. желчный пузырь, некротизированный сегмент кишки), катетеров (внутривенный катетер, которых может быть источником инфекции, следует удалить немедленно после того, как обеспечен новый сосудистый доступ), имплантированных протезов и аппаратов; дренирование абсцессов, эмпиемы и других очагов инфекции. Предпочтительно наименее инвазивное, но эффективное вмешательство (напр. если это возможно, выполнение чрескожного, а не хирургического дренирования абсцессов). В случае инфицированного панкреонекроза предполагается отсрочка хирургического вмешательства.

Симптоматическое лечение

Обязательно при сепсисе (согласно прошлой терминологии - тяжелом сепсисе) и септическом шоке.

1. Начальные противошоковые мероприятия : быстрое начало, особенно в/в введение растворов → см. ниже, а также оценка эффективности являются как минимум такими же важными, как и тактика согласно отдельным алгоритмам и достижение целевых параметров. Самым важным, помимо улучшения общего клинического состояния (и таких простых параметров как частота сердечных сокращений, артериальное давление, насыщение кислородом гемоглобина артериальной крови, частота дыхания, температура тела, диурез), считается снижение (нормализация) повышенной концентрации лактата у больных с гипоперфузией, а также достижение среднего артериального давления ≥65 мм. рт. ст. при септическом шоке (если используются вазоконстрикторы →см. ниже). Ранее было рекомендовано достижение в первые 6ч от начала лечения «нормального» центрального венозного давления (ЦВД; 8–12 мм рт. ст. , среднего артериального давления ≥65 мм рт. ст., самостоятельного диуреза ≥0,5 мл/кг/ч и насыщения гемоглобина центральной венозной крови кислородом (с верхней полой вены, SvO2 ) ≥70 % или смешанной венозной крови ≥65 %. В актуальных рекомендациях SSC не перечислены непосредственно все эти цели, хотя измерения приведенных параметров могут служить для оценки клинической ситуации. Рекомендуется, однако, дальнейшая гемодинамическая оценка (как оценка сердечной деятельности, напр. эхокардиографическая) при сомнениях в отношении вида шока (напр. с септическим шоком одновременно может развиться кардиогенный шок), а также отдается предпочтение использованию динамических (а не статических) гемодинамических параметров для прогнозирования ответа на переливание растворов → . Если после достижения целевого среднего артериального давления (после переливания растворов и применения вазопрессоров) в течение первых нескольких часов не достигнуто снижения концентрации лактата (или целевого уровня насыщения кислородом гемоглобина венозной крови) следует рассмотреть целесообразность, в зависимости от обстоятельств (частота сердечных сокращений, функция левого желудочка, ответ на введение растворов, уровень гемоглобина), ≥1 из ниже приведенных мероприятий: дальнейшее переливание жидкости, переливание эритроцитарной массы с целью получения гематокрита ≥30 %, использование добутамина (макс. доза 20 мкг/кг/мин).

2. Лечение нарушений сердечно-сосудистой системы

1) надлежащее наполнение сосудистого русла растворами - у пациентов с тканевой гипоперфузией и подозрением на гиповолемию необходимо начать инфузию с введения кристаллоидов в количестве ≥30 мл /кг в течение первых 3 ч , с одновременным контролем за признаками появления гиперволемии. Некоторые пациенты могут нуждаться в быстром (либо более позднем) переливании большого количества жидкости. Большие объемы жидкости (напр. >30 мл/кг) следует вводить порционно (напр. по 200–500 мл), каждый раз после их переливания следует оценить ответ на лечение (см. также ). В рекомендациях SSC (2016) отсутствуют данные о преимуществе сбалансированных кристаллоидов по отношению к 0,9 % NaCl (но, как правило, предпочитаются сбалансированные растворы, особенно при необходимости в/в введения больших объемов →), но отдается предпочтение кристаллоидам по отношению к растворам желатина. Последние, однако, не имеют таких противопоказаний как растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК). Рекомендуется переливание растворов альбумина (как правило с концентрацией 4 % или 5 %) в дополнении к переливанию кристаллоидов в начальном периоде и при дальнейшей терапии растворами у больных, нуждающихся в переливании больших объемов кристаллоидов.

2) вазопрессоры - норадреналин (предпочтителен), при неэффективности следует добавить вазопрессин или адреналин ; вазопрессин можно также применить с целью снижения дозы норадреналина. Показания: стойкая гипотония, удерживающаяся несмотря на переливание соответствующего объема жидкости. Следует вводить (как можно быстрее) через катетер, введенный в полую вену, и мониторировать артериальное давление инвазивным методом (введите катетер в артерию). Применение дофамина предлагается ограничить незначительной группе пациентов, особенно с брадикардией и сниженным сердечным выбросом, а также с низким риском возникновения сердечной аритмии.

3) лечение, повышающее сократимость миокарда - добутамин : следует рассмотреть целесообразность введения у пациентов с гипоперфузией, сохраняющейся несмотря на соответствующую гидратацию и применение вазопрессоров. При дозировке (→131) следует учитывать то, что целью является устранение гипоперфузии. Введение следует прекратить при нарастании гипотензии и/или появлении аритмии.

3. Лечение дыхательной недостаточности → . Обычно необходима искусственная вентиляция легких. Лечение пневмонии → .

4. Лечение почечной недостаточности: основное значение имеет стабилизация деятельности сердечно-сосудистой системы (нормализация артериального давления); в случае необходимости, заместительная почечная терапия (не установлено, является ли раннее начало более эффективным, но скорее всего не рекомендуется, если олигурия и гиперкреатининемия являются единственными показателями к заместительной почечной терапии).

5. Лечение ацидоза : направлено на устранение причины. Выходя из патофизиологических аспектов можно назначить NaHCO3 в/в при рН крови <7,15; но клинические эффекты не определены.

6. Кортикотерапия : если, несмотря на адекватную гидратацию и использование вазопрессоров сохраняется гипотония, можно рассмотреть в/в назначение гидрокортизона 200 мг/сут (по крайней мере, до ликвидации шока). Если гидрокортизон не доступен и используется другой глюкокортикоид без существенного минералокортикоидного действия, дополнительно необходимо назначить флудрокортизон 50 мкг 1 × в день (который также можно использовать в сочетании с гидрокортизоном).

7. Контроль гликемии: в случае возникновения гипергликемии, вызванной тяжелым сепсисом (>10 ммоль/л в 2 последовательных измерениях) необходимо назначить инсулин (как правило в/в инфузия); целью является гликемия <10 ммоль/л (180 мг/дл), чем <6,1 ммоль/л (110 мг/дл). В начальной фазе лечения инсулином требуется контроль гликемию каждые 1–2 ч, a после стабилизации - каждые 4–6 ч. Следует избегать гипогликемии. Лабораторные исследования капиллярной крови на гликемию могут быть у таких пациентов ошибочны. У пациентов с артериальным катетером для прикроватного определения гликемии рекомендуется набирать кровь из катетера (не капиллярную).

8. Дополнительное лечение

1) переливание препаратов крови

а) эритроцитарная масса, если гемоглобин <7 г/дл, для достижения концентрации 7,0–9,0 г/дл; исключения: переливание эритроцитарной массы при гемоглобине >7 г/дл, если имеется тканевая гипоперфузия, активное кровотечение или значимая ишемическая болезнь сердца;

б) концентрат тромбоцитов - независимо от других факторов, если количество тромбоцитов ≤10 000/мкл; переливание может быть полезно, если число тромбоцитов 10 000–20 000/мкл и имеется состояние повышенного риска кровотечения (в том числе сепсис или септический шок); проведение инвазивных процедур может требовать количества тромбоцитов ≥50 000/мкл;

в) свежезамороженная плазма и криопреципитат - в основном, когда имеется активное кровотечение либо планируются инвазивные процедуры;

2) питание - по мере возможности энтеральным путем, в переносимом пациентом количестве (не обязательно удовлетворять полную потребность в калориях);

3) профилактика стрессовых язв - ингибитор протонной помпы или H2 -блокатор у пациентов с факторами риска кровотечения (у тяжело больных наиболее существенным является коагулопатия и механическая вентиляция легких, длящаяся >48 ч);

4) профилактика венозной тромбоэмболической болезни (ВТЭ) → . Фармакологическую профилактику необходимо использовать, если нет противопоказаний в связи с кровотечением или высоким риском его возникновения; рекомендуется использовать НМГ, нежели фракционированный гепарин, а также, при возможности, начало механической профилактики (только при наличии противопоказаний к фармакологической профилактике).

5) алгоритм действий во время механической вентиляции л егких - в т. ч. использование седативных препаратов в как можно меньших дозах, обеспечивающих установленный (как можно лучше переносимый) уровень седации, избегайте миорелаксантов за исключением ОРДС (при ОРДС с PaO2 /FiO2 <150 мм рт. ст. рекомендуется рассмотреть целесообразность их введения до 48 ч), показано приподнятое положение изголовья кровати на 30–45° с целью предотвращения ИВЛ-ассоциированной пневмонии.

6) лечение ДВС → - основное значение имеет этиотропное лечение сепсиса.