علاج

ما هي الجرعة المكافئة للدواء. طرق لتقييم قابلية تبادل الأدوية. الأدوية الأصلية والمقلدة. المصطلحات الأساسية

3.5.1. المفاهيم الأساسية

يرتبط مفهوم التكافؤ الحيوي ارتباطًا وثيقًا بمفهوم التوافر الحيوي. يعتبر الدواءان مكافئين حيويا إذا كانا يوفران نفس التوافر الحيوي للمادة الدوائية بعد تناولهما بنفس الجرعة وبنفس شكل الجرعة.

وفقًا للوائح منظمة الصحة العالمية (1994، 1996) والاتحاد الأوروبي (1992)، يجب ألا تتجاوز الاختلافات في بارامترات الحركية الدوائية للأدوية المتكافئة بيولوجيًا 20%.

حاليًا، تعد دراسة التكافؤ الحيوي هي النوع الرئيسي لمراقبة الجودة الطبية الحيوية للأدوية الجنيسة. إن إدخال تحديد التكافؤ الحيوي كطريقة يجعل من الممكن التوصل إلى استنتاج مستنير حول جودة وفعالية وسلامة الأدوية المقارنة بناءً على كمية أقل من المعلومات الأولية وفي وقت أقصر مما كان عليه خلال التجارب السريرية.

اليوم، هناك لوائح لدراسة التكافؤ الحيوي لمنظمة الصحة العالمية (1996)، والاتحاد الأوروبي (1992)، والاتحاد الروسي (1995، 2000). لقد حددوا الأساس المنطقي الرئيسي لإجراء دراسات التكافؤ الحيوي. يجب إجراء هذه الدراسات إذا كان هناك خطر نقص التكافؤ الحيوي أو خطر تقليل التأثير العلاجي الدوائي والسلامة السريرية للدواء.

على سبيل المثال، يتم بالضرورة تقييم الأدوية المستخدمة في علاج الحالات التي تتطلب تأثيرًا علاجيًا مضمونًا؛ الأدوية ذات النطاق العلاجي الصغير. الأدوية التي تكون حركيتها الدوائية معقدة بسبب انخفاض الامتصاص بنسبة أقل من 70٪ أو مع ارتفاع نسبة الطرح (أكثر من 79٪)؛ الأدوية ذات الخصائص الفيزيائية والكيميائية غير المرضية (انخفاض الذوبان، وعدم الاستقرار، وتعدد الأشكال)؛ الأدوية التي تحتوي على أدلة موثقة على وجود مشكلة في التوافر البيولوجي.

لا ينبغي بأي حال من الأحوال اعتبار دراسات التكافؤ الحيوي (التكافؤ الحرائك الدوائية) بديلاً لاختبارات التكافؤ الصيدلاني - معادلة الأدوية الجنيسة من حيث التركيب النوعي والكمي للأدوية، والتي يتم تقييمها عن طريق اختبارات دستور الأدوية، حيث أن التكافؤ الصيدلاني لا يضمن التكافؤ الحرائك الدوائية. وفي الوقت نفسه، تشير دراسات التكافؤ الحيوي إلى أن الأدوية الجنيسة المكافئة حيويًا للأدوية الأصلية توفر نفس فعالية وسلامة العلاج الدوائي، أي أنها مكافئات علاجية.

يعتمد تقييم التكافؤ الحيوي على نتائج دراسة التوافر الحيوي النسبي للمادة الدوائية في الأدوية المقارنة. تعتبر دراسات التكافؤ الحيوي في جوهرها نوعًا خاصًا من دراسة الحرائك الدوائية. بداية يجب التأكيد على أن دراسات التكافؤ الحيوي هي تجارب سريرية حيث يكون موضوع الدراسة إنسانًا. ولذلك، تخضع مثل هذه الدراسات لنفس المتطلبات واللوائح الرسمية مثل جميع التجارب السريرية الأخرى. يجب أن يقوم فريق من المتخصصين من مختلف المجالات بتخطيط وإجراء دراسات لتحديد التكافؤ الحيوي: علماء الصيدلة السريرية، والأطباء، وعلماء الكيمياء الحيوية، والكيمياء التحليلية. يجب إجراء دراسات التكافؤ الحيوي مع الالتزام الكامل بمبادئ الممارسة السريرية الجيدة (GLP) لضمان جودة البيانات المقدمة ولحماية حقوق الأشخاص الخاضعين للدراسة وصحتهم ورفاهيتهم.

دراسات التكافؤ الحيوي في الحيوانات ليست مقبولة على نطاق واسع ونادرا ما تستخدم. يتم استخدامها فقط في مرحلة البحث قبل السريري أو في حالة دراسة الأدوية المعدة للاستخدام في الطب البيطري. كقاعدة عامة، يتم استبدال مصطلح "التكافؤ الحيوي" في هذه الحالة بمصطلح "التكافؤ الحرائك الدوائية".

عند تحديد تكافؤ الأدوية المضادة للميكروبات، من الممكن استخدامها في الطرق المختبرية، ومع ذلك، حتى في هذه الحالة، يفضل عدم استخدام مصطلح "التكافؤ الحيوي".

حاليا، تمتلك أوكرانيا قاعدة مادية وتقنية كافية، وتستخدم أساليب فعالة للغاية لتحديد المعلمات الدوائية، ويتم تدريب المتخصصين في مجال دراسات التكافؤ الحيوي، مما يجعل من الممكن حل المشكلة الملحة المتمثلة في تقييم فعالية وسلامة الأدوية الجنيسة من الإنتاج المحلي والأجنبي.

3.5.2. كائنات البحث

التكافؤ الحيوي

إن أهداف دراسات التكافؤ الحيوي هي أدوية عامة مخصصة للإعطاء خارج الأوعية الدموية (عن طريق الفم، تحت اللسان، وما إلى ذلك)، بشرط أن يتم التوسط في تأثير هذه الأدوية من خلال ظهور الدواء في الدورة الدموية الجهازية. كدواء مقارنة، يجب عليك استخدام الدواء الأصلي المقابل أو نظيره، الذي وجد استخدامًا طبيًا واسع النطاق (ويفضل أن يكون ذلك الذي تم إنتاجه بموجب ترخيص من مؤلفي الدواء الأصلي).

في بعض الحالات، لا يشترط تأكيد التكافؤ. على سبيل المثال، بالنسبة للنظائر الصيدلانية للعوامل الجهازية المعتمدة في شكل محاليل - محاليل الحقن، ومحاليل الاستخدام الخارجي، وقطرات العين.

بالنسبة للأدوية التي لا ينطبق عليها مفهوم التوافر البيولوجي (الأدوية غير الجهازية - الخارجية، العيون، المهبلية، إلخ)، يوصى بإجراء دراسات سريرية أو ديناميكية دوائية مقارنة.

3.5.3. الموضوع مشروط

عند دراسة التكافؤ الحيوي

وبالنظر إلى حقيقة أن معلمات التوافر البيولوجي يمكن أن تتأثر بشكل كبير بالخصائص التشريحية والفسيولوجية الفردية، يجب أن يكون السكان الذين تمت دراستهم في دراسة التكافؤ الحيوي متجانسين قدر الإمكان. وللحد من انتشار البيانات التي تم الحصول عليها، يتم إجراء تجارب دوائية على متطوعين أصحاء. الأشخاص من كلا الجنسين الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 55 سنة مؤهلون. يجب ألا يتجاوز وزن جسم الأشخاص 20٪ من المعيار الفسيولوجي للعمر لجنس معين. - يفضل أن يكون الأشخاص من غير المدخنين. قبل البدء في البحث، من الضروري إجراء فحص شامل للتاريخ المرضي، وكذلك فحص الأشخاص باستخدام الاختبارات المعملية القياسية لاستبعاد الأشخاص الذين يعانون من ضعف وظيفة إزالة الأعضاء (الكبد والكلى) والجهاز القلبي الوعائي. قبل وأثناء الاختبار، يمكن إجراء فحوصات طبية خاصة، والتي يتم تحديد الحاجة إليها من خلال خصوصيات الخصائص الدوائية للدواء قيد الدراسة.

في بعض الحالات، بدلاً من المتطوعين الأصحاء، يتم تضمين المرضى الذين يعانون من أمراض معينة في مجموعة الدراسة. قد تنشأ هذه الحالة إذا كان للدواء قيد الدراسة آثار جانبية معروفة ويمكن أن تتضرر صحة المتطوعين بشكل خطير (على سبيل المثال، دراسة الأدوية المستخدمة في علاج الأورام، في علاج الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية، وما إلى ذلك).

الحد الأدنى لعدد المواد المطلوبة لدراسة التكافؤ الحيوي هو 12 شخصًا. يتم تشكيل بنك من المتطوعين الذين يستوفون المعايير المذكورة أعلاه مع الأخذ في الاعتبار مشاركة المرشحين في الأبحاث والتبرعات الأخرى. الحد الأدنى للفاصل الزمني بين المشاركة في الدراسات الأخرى والتبرع هو 3 أشهر. يجب إبلاغ جميع المتطوعين بالغرض وإجراءات الاختبار، والتي تم توثيقها في "موافقة مستنيرة" خاصة.

يجب أن يعتمد تخطيط وإجراء الدراسة على المعرفة بالحركية الدوائية والديناميكا الدوائية للدواء قيد الدراسة.

قبل أسبوعين من بدء الاختبار، تتم دعوة المتطوعين لأخذ تاريخ طبي ثانٍ. إذا أصيب أحد المتطوعين في الفترة السابقة للمحادثة بأي أمراض يمكن أن تؤثر على نتائج الدراسة، فلا يتم تضمينه في مجموعة المواضيع.

أثناء التحضير للدراسة، يتم أيضًا اختيار النسخ الاحتياطية في حالة الاستبدال غير المتوقع للمتطوعين الذين تركوا الدراسة. عدد النسخ الاحتياطية هو 25% من عدد المتطوعين.

يجب توفير شروط موحدة لجميع المواد وهي:

> نظام الغذاء والماء (نظام غذائي قياسي لمدة يوم واحد قبل الدراسة وطوال مدتها)؛

> الاستبعاد التام لتناول أي أدوية أخرى لمدة يومين قبل إجراء الدراسة؛

الأدوية المتوقعة وأثناء دراسة الحرائك الدوائية.

> تجنب استخدام الكحول، والكافيين، والمخدرات، والعصائر المركزة؛

> الوضع الحركي القياسي والروتين اليومي.

الحالة الصحية للمتطوعين، وامتثالهم للنظام،

يتم التحكم في تنظيم التغذية والاختيار الصحيح لعينات الدم ومعالجتها من قبل الباحثين السريريين.

يتم إجراء دراسات التكافؤ الحيوي بجرعة واحدة (ويفضل أن تكون الأعلى) من دواء عام معين في شكل جرعة معينة، حتى لو تم الإعلان عن تسجيله في عدة جرعات. في حالة الأشكال الصيدلانية طويلة المفعول، يجب فحص التكافؤ الحيوي لكل جرعة على حدة. يمكن أن يعتمد تقييم التكافؤ الحيوي على البيانات التي تم الحصول عليها من إعطاء واحد للأدوية، ومن استخدامها المتكرر (الدورة التدريبية). في الحالة الأخيرة، من الضروري أن يتلقى الأشخاص الأدوية بنفس الجرعة المفردة مع نفس الفاصل الزمني للجرعات (وفقًا لتعليمات الاستخدام الطبي للدواء) حتى يتم الوصول إلى حالة مستقرة.

من مميزات تصميم دراسات التكافؤ الحيوي أن كل فرد يتلقى كلاً من دواء الدراسة ودواء المقارنة. عند اختيار المتطوعين للمجموعات، تعطى الأفضلية لطريقة التقاطع مع التوزيع العشوائي للمتطوعين.

يعتمد الفاصل الزمني بين تناول دواء الدراسة والدواء المقارن على مدة دوران الدواء في الجسم ويجب أن يكون على الأقل 6 فترات نصف عمر (T 1/2) - يقضي المتطوعون الوقت بعد نهاية الفترة الأولى فترة الدراسة قبل بداية الثانية في المنزل، ولكن يجب الالتزام بهذه الفترة بالنظام المقرر.

3.5.4. اختيار عينات الدم أثناء الدراسة

التكافؤ الحيوي

المادة الحيوية التي ينبغي تحديد تركيزات الدواء فيها في دراسات التكافؤ الحيوي هي البلازما أو المصل أو الدواء الكامل

دم. يتم تحديد نظام أخذ العينات، كما هو الحال في أي دراسة للحركية الدوائية، من خلال شكل منحنى وقت تركيز الدواء. كلما كان الشكل أكثر تعقيدا، كلما كان من الضروري أخذ العينات بشكل متكرر. يجب أن يضمن وقت أخذ العينات الحصول على عدة نقاط لكل جزء من منحنى الحرائك الدوائية - نقطتان على الأقل لمرحلة الزيادة الأولية في التركيز وخمس نقاط على الأقل لمرحلة انخفاضه. يجب أن تكون المدة الإجمالية لمراقبة تركيزات الدواء 4 أضعاف عمر النصف على الأقل.

عند جمع عينات الدم يجب مراعاة الشروط التالية بدقة:

> يتم أخذ الدم من الوريد الزندي من خلال قسطرة مرفقية خاصة؛

> يتم أخذ الجزء الأول من الدم (الأولي، أي قبل تناول الدواء) في الصباح على معدة فارغة بعد 5-10 دقائق من تركيب القسطرة في الوريد المرفقي؛

> توقيت أخذ العينات اللاحقة يتوافق مع برنامج البحث ويعتمد على الحرائك الدوائية للدواء قيد الدراسة؛

> يتم تصنيف عينات الدم بعناية (رمز الموضوع، ورقم العينة، واسم الدواء)؛

> يجب ألا يتجاوز الفاصل الزمني بين أخذ عينات الدم ومعالجتها 5 دقائق؛

> ينبغي تخزين عينات البلازما أو المصل عند درجة حرارة لا تزيد عن -20 درجة مئوية؛

> يُسمح بالوجبة الأولى في موعد لا يتجاوز 4 ساعات بعد تناول الدواء؛

> في حالة حدوث حالات غير متوقعة تستبعد إمكانية أخذ عينات الدم خلال الفترة الزمنية المحددة، يستمر العمل مع هذا الموضوع، لكن الأنبوب المشفر يظل فارغًا.

3.5.5. طرق تحديد تركيزات الدواء في عينات الدم عند دراسة التكافؤ الحيوي

لتحديد تركيز الأدوية في البلازما أو المصل أو الدم الكامل، يمكن استخدام طرق مختلفة (فيزيائية وكيميائية ومناعية وميكروبيولوجية وغيرها)، مما يوفر القدرة على مراقبة تركيز الدواء بثقة في ظل الظروف المحددة لدراسة الحركية الدوائية، خاصة مدتها، وتلبية المتطلبات العامة للانتقائية والدقة والتكرار.

إذا لم يتم اكتشافه في الدم في حالة دون تغيير، بسبب الإزالة قبل النظامية للدواء و (أو) ليس له نشاط بيولوجي (عقار أولي)، فمن الضروري تحديد تركيز المستقلب النشط بيولوجيًا، وليس تركيزه. عقار أولي.

3.5.6. التحليل الدوائي

بيانات. تقييم التكافؤ الحيوي

يعتمد تقييم التوافر البيولوجي للدواء أو مستقلبه النشط بيولوجيًا الرئيسي (إذا كانت الأدوية التي تمت دراستها عبارة عن عقاقير أولية) على مقارنة قيم معلمات الحركية الدوائية التي تم الحصول عليها من تحليل منحنيات "التركيز C - الوقت t" للدواء قيد الدراسة والدواء المرجعي.

القيم الفردية للمنطقة الواقعة تحت منحنيات وقت التركيز - AUC (سواء خلال مدة ملاحظة تركيز الدواء - AUQ، وضمن النطاق من 0 إلى درجة مئوية - AUCL)، والحد الأقصى للتركيز C max و وينبغي حساب الزمن اللازم للوصول إليه f max على أساس بيانات "التركيز - الزمن" المحددة لكل مادة لكل دواء من الأدوية المدروسة. يمكن تقدير قيم المعلمات A11C g و C max و t max من خلال الطرق النموذجية (من خلال وصف بيانات "تركيز الدواء - الوقت" بنموذج رياضي) والطرق غير النموذجية (الأكبر من القياسات قيم التركيز - C max والوقت المقابل للحد الأقصى المرصود - imax). يتم حساب قيمة AUC* باستخدام الطريقة العادية أو شبه المنحرفة للسجل. يتم تحديد قيم AUCL بواسطة الصيغة: AUCL = AUC t + C t /K el حيث C t وK e1 هي القيم المحسوبة لتركيز الدواء في العينة الأخيرة وثابت الإزالة، على التوالي. لحساب C t وK e i، يتم وصف القسم النهائي (أحادي الأسي) من منحنى الحرائك الدوائية باستخدام تحليل الانحدار غير الخطي أو معادلة الخط المستقيم في إحداثيات In C - t باستخدام طريقة الانحدار الخطي.

إذا كانت فترة المتابعة كافية، عندما تكون AUC t > > 80% AUCoo، يجب استخدام قيم AUC* لتقييم الامتصاص الكامل لدواء الدراسة، بشرط أن يتضمن التحليل اللاحق لبيانات الحرائك الدوائية حساب النسب الفردية AUC t أو AUC، (f وf، على التوالي - تقديرات درجة الامتصاص النسبية) وC max (/") لأي أشكال جرعات، النسب C max /AUC* أو C max /AUCoo كخصائص لمعدل الامتصاص - للأشكال العادية والأشكال طويلة المفعول - الاختلافات بين قيم C max والحد الأدنى للتركيز C min، المتعلقة بمتوسط التركيز المتكامل C ss = AUC t /t، حيث t هي مدة مراقبة تركيز المادة الدوائية.

يتم إجراء تقييم التكافؤ الحيوي وفقًا لمعلمات AUCf أو AUC^، بالإضافة إلى C max - لأي أشكال جرعات، وفقًا للمعلمات C max /AUC f أو C raax /AUCoo - للأشكال التقليدية ووفقًا للمعلمة (C الحد الأقصى - C دقيقة) / C ss - للأشكال طويلة المفعول.

تعتبر الأدوية متكافئة بيولوجيًا إذا كان فاصل الثقة 90٪ للوسط الهندسي، محسوبًا للنسب الفردية للقيم المحولة لوغاريتميًا لكل من معلمات الحركية الدوائية المدرجة (باستثناء Cmax)، لدواء الدراسة إلى تلك الخاصة بـ الدواء المرجعي يقع ضمن 0.80..1.25. بالنسبة لـ C، تحقق من أن الحدود المقابلة هي 0.70...1.43. يتم حساب حدود فترة الثقة المذكورة أعلاه باستخدام اختبارين من جانب واحد (يفضل طريقة شويرمان) بعد التحويل اللوغاريتمي لقيم المعلمات الحركية الدوائية.

إذا كان فاصل الثقة المسمى في حالة معلمات AUC* أو AUCoo خارج الحدود المقررة، فإن الأدوية تعتبر غير متكافئة بيولوجيًا

تعد قضايا قابلية تبادل الأدوية من أكثر القضايا إثارة للجدل وتعقيدًا في سوق الأدوية. العلاقة بين الأدوية الأصلية والعامة (أو الأدوية الجنيسة) بعيدة كل البعد عن الوضوح.

ميزات حماية براءات الاختراع للأدوية الأصلية

وبالفعل يمكن فهم الشركة التي طورت الدواء الأصلي. إن الأموال الهائلة التي يتم إنفاقها على البحث عن جزيء من مادة دوائية، والبحث عن عقار، وطرحه في السوق، والمراقبة الدقيقة للآثار والتفاعلات الضارة المحتملة، بعد بضع سنوات، عندما يستمر تطبيق حماية براءات الاختراع، تبدو غير قابلة للاسترداد. ضائع.

إن الدواء الجنيس، والذي غالبًا ما يتم إنتاجه من قبل عدة شركات في نفس الوقت، "يرث" جميع الخصائص والجهد والوقت والمال التي يرثها الدواء الأصلي. ويمكنك أن تجادل بقدر ما تريد بأن الأصل يبقى دائمًا هو الأصل، والوسيط المعاد إنتاجه هو مجرد وسيط مستنسخ. إن الاسم الدولي غير المسجل الملكية يجعل هذه الأدوية متشابهة بالنسبة للمستهلك، والأسماء العامة أكثر جاذبية بسبب سعرها المنخفض عادة.

يحمي مصنعو العلامات التجارية الصيدلانية الأصلية حقوقهم الحصرية بطرق مختلفة، في المقام الأول من خلال قانون براءات الاختراع. إن تنفيذ حماية براءات الاختراع لجزيء معين يشكل أساس مادة طبية ينص على حظر إعادة إنتاجه لفترة تختلف مدتها باختلاف البلدان، ولكنها في المتوسط

يساوي 20 سنة. ويجب أن يؤخذ في الاعتبار أنه منذ بداية اختبار جزيء جديد ولحظة إصدار براءة الاختراع وحتى ظهور الدواء في السوق، يمكن أن تمر 10-15 سنة أو حتى أكثر. وبالتالي، فإن الشركة المصنعة للدواء الأصلي لديها في المتوسط ما يصل إلى 5 سنوات للتعويض عن التكاليف والحصول على أرباح من الدواء الأصلي. قرب نهاية هذه الفترة، كقاعدة عامة، تنشأ محاولات، مستفيدة من خصوصيات تشريعات براءات الاختراع والثغرات الموجودة فيها، لتمديد فترة حماية براءات الاختراع. على سبيل المثال، في عام 1978، تم الحصول على براءة الاختراع الرئيسية لجزيء أوميبرازول، بدءًا من أواخر التسعينيات - لملح المغنيسيوم للأوميبرازول، وهي طريقة لعلاج أمراض الجهاز الهضمي باستخدام الأيزومر اليساري للأوميبرازول، وS-enantiomer من الأوميبرازول. ملح المغنيسيوم للأوميبرازول على شكل ثلاثي هيدرات، وهو شكل بلوري جديد للأوميبرازول. سمحت كل من براءات الاختراع المدرجة لشركة التطوير بمحاربة محاولات جلب أدوية أوميبرازول إلى السوق. تكمن ميزات تنفيذ قانون براءات الاختراع في التمييز بين مفاهيم مثل الدواء العام (أو العام) والعقار المنسوخ (النسخة).

الجينات والنسخ

دواء عامهو دواء انتهت صلاحية حماية براءة اختراعه بالفعل. وبناء على ذلك، فإن الدواء الجنيس ليس ملكية حصرية لشركة الأدوية التي طورته أو حصلت على أول ترخيص لبيعه.

نسخ- هذه هي الأدوية التي يتم طرحها في أسواق البلدان ذات الحماية الضعيفة أو الغائبة لبراءات الاختراع للجزيئات الكيميائية - المكونات النشطة للأدوية.

في جوهرها، فإن الفرق بين الدواء المنسوخ والدواء العام ليس سوى انتهاك للقواعد القانونية لإعادة إنتاج منتج طبي (انتهاك حقوق صاحب براءة الاختراع).

في نهاية المطاف، في البلدان التي تتمتع بحماية براءات الاختراع المتقدمة، يواجه المستهلكون الدواء الأصلي، وعندها فقط يتعين على الأدوية الجنيسة أن تكتسب مكانها في السوق.

في روسيا الوضع مختلف بعض الشيء. أولا، من الضروري أن تأخذ في الاعتبار حصة الأدوية الجنيسة في سوق الأدوية الروسية (وفقا لمصادر مختلفة، من 78 إلى 95٪). يتكون سوق دول مجموعة السبع على النحو التالي: في الولايات المتحدة الأمريكية - 12% من الأدوية الجنيسة، في اليابان - 30%، في ألمانيا - 35%، في فرنسا - 50%، في إنجلترا - 55%، في إيطاليا - 60%، في كندا - 64%.

ثانياً، أثارت تقاليد الطب السوفييتي والوجود الطويل الأمد في السوق للأدوية المحلية حصرياً أو الأدوية المنتجة في بلدان CMEA السابقة بعض التحول في تصور الأسماء التجارية. وهكذا، بيراسيتام للأطباء الروس هو في المقام الأول دواء عام نوتروبيل. يُعرف الكوتريموكسازول باسم بيسبتول. دخل Renitek (enalapril Maleate) حيز الاستخدام تحت اسم أكثر الأدوية العامة نجاحًا في السوق الروسية - Enapa؛ تم استبدال السيبروفلوكساسين الأصلي (Tsiprobay) بأسماء Tsifran وTsiprolet.

وبالتالي، فإن تفاصيل السوق تملي تصور الأسماء الأصلية، مما يحدد الاختيار الذاتي بين الأصل والعام لصالح الأخير.

ثالثا، مثل أي دولة تتمتع بمستوى عال من الحمائية الحكومية في مجال الطب، تختار روسيا الأدوية الجنيسة لأنها باهظة الثمن. وهذا ما يحدد ملء القطاع الطبي الأكثر انتشارًا بالأدوية العامة - الأدوية المجانية.

أدت السياسة النشطة المناهضة للأدوية العامة التي اتبعها مطورو الأدوية الأصلية إلى حقيقة أن المصطلح العام نفسه قد اكتسب قدرًا من الهجوم. ويساهم هذا في حقيقة أن الخصائص الضمنية للدواء الجنيس هي دونيته، وعدم كفاية دراسته، وملف تعريف السلامة غير المحدد. وفي الوقت نفسه، لا توجد أسباب موضوعية لذلك.

عند تقييم الأدوية الجنيسة، ضع ما يلي في الاعتبار.

يحتوي النوع العام على نفس المادة الطبية الفعالة (المادة) مثل الدواء الأصلي (الحاصل على براءة اختراع).
يختلف الدواء العام عن الدواء الأصلي في السواغات (المكونات غير النشطة، والمواد المالئة، والمواد الحافظة، والأصباغ، وما إلى ذلك).
ولوحظت الاختلافات أيضًا في العملية التكنولوجية لإنتاج الأدوية الجنيسة.

التكافؤ الدوائي والبيولوجي والعلاجي

في كثير من الأحيان يتم استبدال المصطلح "عام" بشكل غير صحيح بمصطلح "مادة دوائية مكافئة". في الواقع، مثل هذا المصطلح لا معنى له، لأنه لا يوجد مفهوم "معادلة المواد الطبية". وتتميز أنواع التكافؤ التالية: الصيدلانية والبيولوجية والعلاجية. في الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة، يتم استخدام تعريفات التكافؤ الصيدلاني للمواد الطبية.

المعايير الرئيسية للتكافؤ الحيوي هي درجة ومعدل امتصاص الدواء، الوقت اللازم للوصول إلى الحد الأقصى لتركيزه في الدم وقيمته، طبيعة توزيع الدواء في أنسجة وسوائل الجسم، نوعه و معدل إفراز الدواء).

هناك أيضًا التكافؤ الحيوي الصيدلاني، والذي يعتبر بمثابة نسخة كاملة من تركيبة وشكل جرعة الدواء الأصلي بواسطة دواء عام.

تقييم التكافؤ الحيوي

يتم إنشاء التكافؤ الحيوي من قبل مراكز دوائية معتمدة في الدراسات التي تشمل متطوعين أصحاء.

استخدام بيانات التكافؤ الحيوي

تضمن دراسات التكافؤ الحيوي فعالية وسلامة كافية لـ "جودة عامة"، مماثلة لجودة الدواء الأصلي.

أسباب عدم التكافؤ الحيوي

الاختلافات في تكوين وبنية المواد اللازمة لإنتاج الدواء (الشوائب، الأيزومرية، الشكل البلوري، الخ)
الاختلافات في تكوين السواغات المستخدمة لإنتاج الدواء العام
الاختلافات في تكنولوجيا إنتاج أشكال الجرعات

أنظر أيضا

الأدب

Vikulova S. يتم تصنيع التكافؤ الحيوي والأدوية لبعضها البعض. العلاج، 1999. © 12. الصفحات 30-32.
توصيات منهجية لإجراء دراسات سريرية عالية الجودة للتكافؤ الحيوي للأدوية. م، وزارة الصحة في الاتحاد الروسي، 2001. - 24 ص.
Meshkovsky A.P. توصيات منظمة الصحة العالمية في مجال تحديد معادلة المنتجات الطبية العامة. فارماتيكا، 1996. © 3. ص 3-7.
Shcherbakov V. منظمة الصحة العالمية تتدخل في إنتاج الأدوية الجنيسة. العلاج، 2000. © 3. ص 57-60.
حسين AS، وآخرون. نظام تصنيف المستحضرات الصيدلانية الحيوية: أبرز النقاط في مسودة مكتب التوجيه للعلوم الصيدلانية التابع لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية، مركز تقييم الأدوية والأبحاث، إدارة الغذاء والدواء.
ميلز د (2005). الوكالات التنظيمية لا تطلب أن تكون التجارب السريرية باهظة الثمن الرابطة الدولية للمستحضرات الصيدلانية الحيوية: منشورات IBPA.
مكتب FDA CDER للأدوية الجنيسة - مزيد من الولايات المتحدة معلومات عن اختبار التكافؤ الحيوي والأدوية الجنيسة

روابط

بيركيت د (2003). الأدوية العامة - متساوية أم لا؟ أوست بريسك. 26 (4): 85-7.
إدارة الغذاء والدواء (2003). دراسات التوافر الحيوي والتكافؤ الحيوي للمنتجات الدوائية التي يتم تناولها عن طريق الفم – اعتبارات عامة. روكفيل (MD): ادارة الاغذية والعقاقير.
أوروبا والشرق الأوسط وأفريقيا، CPMP، مذكرة توجيهية بشأن التحقيق في التوافر البيولوجي والتكافؤ الحيوي، لندن، يوليو 2001 CPMP/EWP/QWP/1401/98.

مؤسسة ويكيميديا.

انظر ما هو "التكافؤ الحيوي" في القواميس الأخرى:

التكافؤ الحيوي للأدوية- يكون الدواءان متعادلين حيوياً إذا توفرا نفس التوافر الحيوي للدواء... المصدر: إجراء دراسات التكافؤ الحيوي للأدوية عالية الجودة. المبادئ التوجيهية (المعتمدة... المصطلحات الرسمية

- (الأدوية، الأدوية) (novolat. praeparatummedicale، novolat. praeparatum pharmaceuticum، novolat. medicamentum؛ عامية. منتج طبي، دواء) مادة طبية، مادة أو خليط... ... ويكيبيديا

أدوية أو مواد أو مخاليط مواد تستخدم للوقاية والتشخيص وعلاج الأمراض ومنع الحمل، يتم الحصول عليها من الدم وبلازما الدم وكذلك الأعضاء والأنسجة البشرية أو الحيوانية والنباتات والمعادن... ويكيبيديا

للحصول على مصطلح "المخدرات" انظر معاني أخرى. أشكال مختلفة من الأدوية الصلبة: أقراص، كبسولات ... ويكيبيديا

مقدمة

الصيدلة الحيوية كاتجاه جديد للصيدلة.
الشروط المسبقة لحدوثه.

مفاهيم المعادلات الكيميائية والبيولوجية والعلاجية.

التوافر البيولوجي والصيدلاني للمواد الطبية وطرق تحديدها.

العوامل الدوائية وتأثيرها على التوافر الحيوي للأدوية بأشكالها الصيدلانية المختلفة:
تعديل كيميائي بسيط للمواد الطبية.
الحالة الفيزيائية للمواد الطبية والمساعدة؛
سواغ.
شكل جرعات

العملية التكنولوجية.

1.1. 1. مقدمةالصيدلة الحيوية

– اتجاه علمي يدرس التأثير البيولوجي للأدوية اعتمادًا على خصائصها الفيزيائية والكيميائية وشكل الجرعة وتكنولوجيا التصنيع وبعض العوامل الأخرى.

ظهرت الصيدلة الحيوية كاتجاه جديد في الصيدلة في أواخر الخمسينيات من القرن الماضي عند تقاطع العلوم ذات الصلة: الكيمياء والبيولوجيا والكيمياء الحيوية والطب. ظهر مصطلح "الصيدلة الحيوية" لأول مرة في عام 1961. ويعتبر مؤسسو الصيدلة الحيوية هما العلماء الأمريكيين ليفي وفاجنر. تتميز فترة منتصف القرن العشرين بإدخال أدوية فعالة للغاية في الممارسة الطبية من مجموعات المضادات الحيوية والسلفوناميدات وخافضات ضغط الدم والمسكنات والهرمونات الستيرويدية. وعند استخدام هذه الأدوية المطابقة للمعايير بشكل كامل، تم اكتشاف ظاهرة "عدم التكافؤ العلاجي" للأدوية.

1.2 . هناك معادلات كيميائية وبيولوجية وعلاجية.

المعادلات الكيميائية- المنتجات الطبية التي تحتوي على نفس المواد الطبية بجرعات متساوية، وبنفس أشكال الجرعات، وتفي بالكامل بمتطلبات الوثائق التنظيمية، ولكن يتم تصنيعها بطرق مختلفة.

المعادلات البيولوجية– تلك المعادلات الكيميائية التي يضمن استخدامها نفس درجة الامتزاز (الامتصاص) للدواء، والتي يحددها محتوى الدواء في السوائل الحيوية.

المعادلات العلاجية– المعادلات البيولوجية التي توفر تأثيرات علاجية متطابقة ضد نفس المرض.

وقد تمت صياغة هذه المفاهيم في وقت لاحق.

2. تحديد التكافؤ العلاجيمهمة صعبة للغاية. ولذلك، في الممارسة العملية، يتم تحديد التكافؤ البيولوجي للدواء في كثير من الأحيان. مقياس التكافؤ البيولوجي للدواء هو التوافر البيولوجي (BA). (Tentsova A.I.، شكل الجرعة والفعالية العلاجية للأدوية. M.، الطب، 1974، ص 69).

يتم تعريف BD على أنه الكمية النسبية للدواء التي تصل إلى الدورة الدموية الجهازية ومعدل حدوث هذه العملية. الكمية النسبية للمادة، لأن يتم تحديد درجة BD عن طريق المقارنة بحثتشكل جرعة و معيار. في هذه الحالة، يتم استخدام نفس الجرعات من أشكال الجرعات القياسية والدراسة. يتم التعبير عن SBD في٪:

SBD = ----  100%، حيث

أ- كمية الدواء التي يمتصها الجسم بعد تناوله معيار شكل جرعة

ب- كمية الدواء الممتصة في الجسم بعد تناوله بحثت شكل جرعة.

يميز مطلق BD، بينما يتم استخدام محلول للإعطاء عن طريق الوريد كجرعة قياسية للتحديد. مع طريقة الإعطاء هذه، تدخل الجرعة الكاملة للدواء إلى الدورة الدموية الجهازية.

في الممارسة العملية، يتم تحديده في كثير من الأحيان نسبيديسيبل. في هذه الحالة، المعيار هو شكل جرعة يتم امتصاصه جيدًا لطريقة الإعطاء هذه، على سبيل المثال، محلول أو معلق لأشكال الجرعات عن طريق الفم (أقراص، حبيبات)؛ محلول أو معلق على شكل حقنة شرجية صغيرة لأشكال جرعات المستقيم (التحاميل).

يتم تحديد BD على الكائنات الحية، أي. في التجارب « فيالجسم الحي» - على الحيوانات أثناء التجارب قبل السريرية، وعلى البشر - على المتطوعين أثناء التجارب السريرية. هناك مجموعتان من الطرق لتحديد BD: الديناميكية الدوائية والحركية الدوائية.

الديناميكية الدوائية– تعتمد على قياس التأثيرات التي تسببها المادة الدوائية أو التفاعلات البيوكيميائية للمادة الدوائية أو مستقلباتها النشطة. على سبيل المثال، يتم تسجيل رد فعل حدقة العين، والتغيرات في معدل ضربات القلب، والتغيرات في الألم أو المعلمات البيوكيميائية بعد تناول الدواء.

أكثر موضوعية وأقل تعقيدا الحركية الدوائيةطرق تعتمد على قياس تركيز الدواء في الدم مع مرور الوقت، أو مستقلباته في البول.

في طرق الحركية الدوائية لتحديد مرض BD، يتم أخذ عينات متتابعة من الدم والبول والسوائل البيولوجية الأخرى لفترة معينة بعد تناول الدواء، ويتم تحديد تركيز مادة الدواء في العينات باستخدام طرق تحليلية حساسة.

وقد تم تطوير أساليب أبسط « فيالمختبر» (في المختبر)، والتي تتيح تحديد BD بشكل غير مباشر من خلال معدل ودرجة تحرر الدواء من شكل الجرعة، أو الطرق التي تحاكي امتصاص الدواء "في المختبر".

بالنسبة للطرق "في المختبر"، يتم استبدال المصطلح BD بالمصطلح "توفر الأدوية"(فد).

تم اقتراح العديد من الطرق والأدوات لتحديد مدى توفر الأدوية.

أدوات ذات غرفة واحدة مع ظروف الذوبان الساكنة وتستخدم وسائل الخلط، على سبيل المثال، لتحديد التوفر الصيدلاني للدواء في أقراص وحبيبات وملبس وكبسولات ذات محتويات صلبة، استخدم اختبار "الذوبان" باستخدام الأدوات "سلة دوارة" و"خلاط مجداف"(انظر "الحل" لـ OFS).

لتقييم التوافر الصيدلاني للأدوية في أشكال جرعات لينة، يتم استخدام الطرق المعتمدة على انتشار الدواء من شكل جرعات:

طرق غسيل الكلى (من خلال الأغشية)

طريقة الانتشار المباشر في الوسائط المختلفة: الأجار، والمواد الهلامية الكولاجينية.

الموضوع الفعلي

معادلة الأدوية الجنيسة: الجوانب الصيدلانية

A. P. Arzamastsev، V. L. Dorofeev

أكاديمية موسكو الطبية سميت باسم. آي إم سيشينوفا

اختبار الذوبان

اختبارات الحرائك الدوائية مكلفة للغاية وتستغرق وقتًا طويلاً. لذلك، في السنوات الأخيرة، تمت مناقشة مسألة إمكانية تطبيق اختبار "الذوبان"، المعروف جيدًا من خلال تحليل دستور الأدوية، لتحديد التكافؤ الحيوي للأدوية الجنيسة.

وبطبيعة الحال، هناك مشكلة الارتباط بين نتائج التجارب التي أجريت في المختبر و في الجسم الحي, نظرًا لأنه ليس من الممكن دائمًا تحديد مثل هذا الارتباط. علاوة على ذلك، على الرغم من الاختلافات الواضحة في معدلات الإصدار في المختبر, قد لا يتم الكشف عن اختلافات كبيرة في التوافر البيولوجي، والعكس صحيح - نفس مؤشرات اختبار الذوبان لا تحدد دائمًا التكافؤ الحيوي للأدوية الجنيسة. لكن من المعلوم أنه في حالة عدم التكافؤ العلاجي للأدوية، غالبا ما يكون هناك اختلاف في معدل تحرر المادة الفعالة من الشكل الصيدلاني، مما يدفع إلى استخدام اختبار “الذوبان” كبديل للاختبار. اختبارات الحركية الدوائية.

بالنسبة لأشكال الجرعات الصلبة عن طريق الفم (الأقراص، والكبسولات، والحبيبات)، يعد اختبار الذوبان أحد أهم معايير الجودة. في الواقع، يتم استخدامه في تحليل المخدرات

الموضوع الفعلي

للدواء وهناك محاولة لإدخال اختبار في ND، والذي من شأنه، إلى جانب تقييم التكافؤ الصيدلاني، أن يسمح على الأقل بإجراء تقييم تقريبي للتكافؤ الحيوي.

من المعروف أن مجموعتين من العوامل تؤثران على تحرر الدواء من الدواء.

1. الخواص الفيزيائية والكيميائية للمواد
شؤون.

ذوبان المادة.
حجم الجسيمات من المادة.
الحالة البلورية للمادة.

2. العوامل المعتمدة على المخدرات
أشكال.

تكنولوجيا التصنيع.
سواغ.

تستخدم إرشادات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) 6 للصناعة بشأن اختبار الذوبان ووثائق منظمة الصحة العالمية التصنيف الصيدلاني الحيوي للأدوية المقترح في عام 1995. ويعتمد هذا التصنيف على خاصيتين مهمتين لمادة الدواء: الذوبان والامتصاص في الجهاز الهضمي. من المقبول أن تكون المادة "شديدة الذوبان" إذا كانت الجرعة القصوى (المتوفرة في السوق) من المادة الفعالة تذوب في 250 مل من المخزن المؤقت عند درجة حرارة 37 ± 1 درجة مئوية وقيم الرقم الهيدروجيني 1.2-6.8. تعتبر المادة أيضًا "ممتصة جيدًا" إذا تم امتصاص ما لا يقل عن 85٪ من الجرعة من الجهاز الهضمي، وفقًا لتقييم توازن الكتلة أو بالمقارنة مع الإعطاء عن طريق الوريد.

وفقا لهذه المعايير، يتم تمييز 4 مجموعات من المواد:

أنها تذوب جيدا ويتم امتصاصها جيدا.
أنها تذوب بشكل سيء ويتم امتصاصها بشكل جيد.
أنها تذوب جيدًا ويتم امتصاصها بشكل سيء.
أنها تذوب بشكل سيء ويتم امتصاصها بشكل سيء.

بالنسبة لأدوية المجموعة 4، يفضل استخدام طرق الإعطاء بالحقن.

أدوية المجموعة الثانية هي كائنات كلاسيكية للبحث باستخدام اختبار "الذوبان"، حيث أن تكنولوجيا الإنتاج لها أهمية قصوى بالنسبة لهم: حجم جسيم المادة، وحالتها البلورية، ونوع وخصائص شكل الجرعة .

6 شبكة الاتصالات العالمية. ادارة الاغذية والعقاقير. حكومة.

وفي الوقت نفسه يطرح السؤال حول ضرورة استخدام اختبار "الذوبان" لمواد المجموعتين الأولى والثالثة. خصائص شكل الجرعة وحجم الجسيمات والحالة البلورية للمادة في هذه الحالة لا تؤثر بشكل كبير على إطلاق المادة الفعالة. علاوة على ذلك، في المجموعة 1 لا توجد "اختناقات" على الإطلاق. ومع ذلك، تشير إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في هذه الحالة إلى أن الاختبار يستحق إجراءه، وإذا تم إطلاق المادة الفعالة خلال 15 دقيقة بنسبة 85% على الأقل، فيمكننا القول أن الذوبان لا يؤثر على التوافر البيولوجي، حيث أن العامل المحدد في هذه الحالة سيكون يكون معدل إفراغ المعدة.

فيما يتعلق بالارتباط بين الاختبارات في الجسم الحي و في المختبر تشير إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) إلى أن مثل هذا الارتباط من المرجح العثور عليه في المجموعة 2 وأقل احتمالًا العثور عليه في المجموعتين 1 و3.

بعد ذلك، يطرح السؤال التالي: هل اختبارات الذوبان التي يتم إجراؤها في إطار ND كافية للسماح بالتوصل إلى استنتاج حول التكافؤ الحيوي بناءً على نتائجها؟ يتم تقييم الأدوية عن طريق اختبار "الذوبان" في تحليل دستور الأدوية في وقت واحد. عادة ما تكون هذه 45 دقيقة، ما لم ينص على خلاف ذلك على وجه التحديد في ND لدواء معين. أظهر عدد من المؤلفين أن تحليل النقطة الواحدة غير كافٍ لإجراء مقارنات عامة. يعطي مثل هذا التحليل فكرة تقريبية فقط عن درجة إطلاق المادة الفعالة. علاوة على ذلك، فإن كل مصنع، وفقًا لمتطلبات دستور الأدوية العامة، له الحرية في اختيار وسط الذوبان وسرعة دوران أداة التحريك أو السلة بشكل مستقل. وإذا فشل في إنتاج دواء عام عالي الجودة (مكافئ حيوي للدواء الأصلي)، فيمكنه ببساطة زيادة سرعة التحريك لتحقيق الذوبان سيئ السمعة بنسبة 70٪ في 45 دقيقة.

لذلك، عند استخدام اختبار الذوبان لتقييم التكافؤ الحيوي، يجب الحصول على عدة نقاط زمنية يتم من خلالها إنشاء منحنى الإطلاق، ويجب اختبار عقار الاختبار والدواء المرجعي في نفس الظروف. تشير توصيات منظمة الصحة العالمية إلى أنه في بعض الحالات، يمكن أن تكون المقارنة بين صور الذوبان في الاختبار والأدوية الأصلية بمثابة الأساس لاستنتاج حول التكافؤ الحيوي.

سؤال آخر: متى يمكن للمرء أن يقتصر على إثبات التكافؤ الحيوي؟

فيدوموستي إن سي ESMP، 1، 2007

اختبار "الذوبان"؟ توصي منظمة الصحة العالمية بالتركيز أولاً على معدل الذوبان: يمكن حذف دراسات الحرائك الدوائية إذا تم إطلاق الدواء بسرعة كبيرة (85% على الأقل في 15 دقيقة) أو بسرعة (85% على الأقل في 30 دقيقة) من شكل الجرعة. ثانيًا، يجب أيضًا إثبات التشابه بين ملفات تعريف الاختبار والأدوية الأصلية (باستثناء حالة "85٪ على الأقل في 15 دقيقة" - انظر أدناه).

في دراسات الحركية الدوائية، يجب أن يحتوي المنحنى على نقطتين على الأقل لمرحلة التركيز المتزايد و5 نقاط على الأقل لمرحلة انخفاض التركيز. على منحنى الذوبان، يزداد التركيز فقط، لذلك يجب اختيار عدد النقاط اعتمادًا على الدواء الذي يتم تحليله وما هو الدواء الذي يحتوي عليه. بالنسبة لأدوية المجموعة 1 و3، توصي إدارة الغذاء والدواء بأخذ العينات كل 5 إلى 10 دقائق. وهذا يعني أنه عند تحليل الأدوية ذات الإطلاق غير المعدل خلال 60-70 دقيقة، يجب أن يكون هناك 6 نقاط على الأقل على منحنى الذوبان. لمقارنة ملفي الذوبان، يلزم تحليل 12 وحدة من منتج الاختبار و12 وحدة من الدواء الأصلي.

لمقارنة ملفات تعريف الإصدار، توصي إدارة الغذاء والدواء الأمريكية باستخدام، من بين أمور أخرى، طريقة مستقلة عن النموذج عن طريق حساب معلمتين: عامل الاختلاف (/،) وعامل التشابه (و 2 ) .

يوضح عامل الفرق الفرق بين المنحنيات كنسبة مئوية ويتم حسابه باستخدام الصيغة التالية:

أنا الرابعج

X 100,

أ= ل

ض * ص

أين: ع -عدد النقاط الزمنية، ر ر - الافراج عن الدواء المرجعي عند هذه النقطة ر, %;

ت ر - الافراج عن المخدرات اختبار عند هذه النقطة ر, %.

يقوم عامل التشابه بتقييم التشابه بين منحنيين كنسبة مئوية ويتم حسابه باستخدام الصيغة:

/، = 50 × لتر ز

ر = 1

يعتبر أنه لا يوجد فرق بين المنحنيات إذا:

يأخذ عامل الفرق القيم من 0 إلى 15؛
يأخذ عامل التشابه القيم من 50 إلى 100.

وفي هذه الحالة يجب استيفاء الشروط التالية:

يجب أن يكون عدد النقاط الزمنية المأخوذة في الاعتبار 3 على الأقل؛
يجب أن تكون شروط الاختبار لكلا العقارين هي نفسها ويجب إجراء أخذ العينات في نفس الفترات الزمنية؛
وبعد الوصول إلى مستوى إطلاق 85% من كلا العقارين، يمكن أن تؤخذ في الاعتبار جميع النقاط التي تصل إلى هذا المستوى ونقطة واحدة لاحقة؛
يجب ألا يزيد معامل الاختلاف للنقطة الأولى عن 20% وللنقاط اللاحقة لا يزيد عن 10%.

وتوصي منظمة الصحة العالمية باستخدام عامل التشابه فقط لمقارنة بيانات الإطلاق. وتناقش نفس المعلمة في المبادئ التوجيهية. تنص الوثائق أيضًا على أنه إذا دخل 85% أو أكثر من الدواء إلى المحلول خلال 15 دقيقة، فإن حركية الذوبان تعتبر متكافئة بدون تقييم رياضي.