Перелом и ушиб

Разная устойчивость в посевах мбт. Лекарственная устойчивость возбудителя туберкулеза и методика химиотерапии. Возникновение МЛУ заболевания

Туберкулез – опасное инфекционное заболевание человека и животных, вызываемое микобактериями туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis) или, как их еще называют, палочками Коха. Заболевание в основном поражает легкие, реже другие органы, и имеет воздушно-капельный путь передачи. Носит глобальный характер, так как ежегодная заболеваемость составляет 10 миллионов человек во всем мире. Смертность колеблется в пределах 1,5 миллионов людей в год. Значительную роль в эпидемиологии заболевания играет резистентность микобактерий туберкулеза к антибактериальным препаратам. Именно с этим и связаны трудности лечения туберкулеза. Повсеместное распространение лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулеза (МБТ) по сравнению с лекарственно-чувствительными и генетически однородными представителями этого штамма позволяет выделить определенные механизмы устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам основного (рифампицин, изониазид, этамбутол, стрептомицин, пиразинамид) и резервного (этионамид, канамицин, фторхинолоны, циклосерин, виомицин, амикацин) рядов. В данной статье рассмотрены классификации лекарственной устойчивости МБТ, особое внимание вызывают штаммы с множественной и широкой лекарственной устойчивостью, противотуберкулезные препараты и их точки приложения относительно возбудителя. Особое внимание уделяется механизмам антибиотикорезистентности микобактерии туберкулеза к лекарствам.

противотуберкулезные препараты

лекарственная устойчивость

микобактерия туберкулеза

1. Баженов И.Л., Канина А.О., Тукачёва О.В., Быкова Л.П., Годовалов А.П. Анализ заболеваемости туберкулёзом среди ВИЧ-инфицированных города Краснокамска // Успехи современного естествознания. – 2011. – № 8. – С. 91-92.

2. Годовалов А.П., Быкова Л.П., Ожгибесов Г.П. Значение грибов рода candida при воспалительных заболеваниях дыхательных путей // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). – 2008. – Т. 82. – № 7. – С. 10-12.

3. Дубилей С. А., Игнатова А. Н., Шемякин И. Г. Молекулярно-генетические методы идентификации лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis // Молекулярная генетика микробиологии и вирусологии. – 2005. – №1. – С. 3-4

4. Комиссарова О., Абдуллаев Р., Ерёхин В. Обширная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза – глобальная угроза для человечества // Врач. – 2010. – № 5. – С. 25.

5. Медников Б. Л. Лекарственная устойчивость Mycobacterium tuberculosis // Пульмонология. – 2005. – №2. – С. 5-8.

6. Мишин В. Ю., Завражнов С. П., Митронин А. В., Григорьев Ю. Г. Фтизиатрия: учебник для медицинских вузов. – 2-е изд., испр. и доп. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2016. – С. 51-52, 188-193.

7. Степаншин Ю. Г., Степаншина В. П., Шемякин И. Г. Молекулярные механизмы устойчивости Mycobacterium tuberculosis к лекарственным препаратам // Антибиотики и Химиотер. – 1999. – № 4. – С. 39-43

8. Фтизиатрия: нац. руководство / под ред. М. И. Перельмана. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – С. 84 – 91.

9. Cambau E., Jarlier V. Resistance to quinolones in mycobacteria/ Res. Microbiol. – 1996. – Vol. 147. – P. 52-59.

10. Ramaswamy S., Musser J. M. // Tuberc. Lung Dis. – 1998. – Vol. 79. – P. 3-29.

Микобактериями туберкулеза в ходе эволюционного развития были выработаны механизмы защиты от факторов внешней среды, такие как толстая клеточная стенка, богатые метаболические возможности, которые способны обезвреживать многие клеточные токсины и вещества (альдегиды, перекиси), повреждающие клеточную стенку, также можно упомянуть способность к трансформации(переход в L-форму, образование доминантных клеток) .

Выделяют несколько классификаций лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза:

I. По чувствительности к противотуберкулезным препаратам

Истинная генетическая устойчивость - это видовой признак микроорганизмов, который связан с отсутствием точки приложения антибиотика с МБТ, ее недоступностью из-за плохой проницаемости клеточной стенки или разрушения ферментами.

МБТ обладают истинной генетической устойчивостью ко многим неспецифическим антимикробным препаратам, относящимся к семействам пенициллинов, β-лактамов, макролидов, карбапенемов, цефалоспоринов, тетрациклинов. Однако чувствительны к аминогликозидам (стрептомицин, канамицин, амикацин), полипептидам (капреомицин), рифампицинам (рифампицин, рифабутин) и фторхинолонам (ципрофлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин) .

Приобретенная лекарственная устойчивость МБТ проявляется в возможности размножаться при воздействии на них противотуберкулезных препаратов по средствам развития точечных мутаций в хромосомах и формировании новых генов, контролирующих синтез новых белков-ферментов, разрушающих или инактивирующие конкретные противотуберкулезные препараты. Приобретенную лекарственную устойчивость подразделяют на первичную и вторичную. Первичная ЛУ определяется у больных, заразившихся лекарственно-устойчивыми МБТ. Эти пациенты ранее не принимали противотуберкулезные препараты . Вторичная ЛУ развивается в процессе самого лечения больного туберкулезом. Устойчивость МБТ развивается через 3-6 месяцев с начала лечения .

II. По спонтанности возникновения мутаций (спонтанные и индуцированные)

В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов в соотношениях:

1 клетка-мутант на устойчивых к рифампицину;

1 клетка-мутант на устойчивых к изониазиду, этамбутолу, стрептомицину, канамицину, фторхинолонам;

1 клетка-мутант на устойчивых к пиразинамиду, этионамиду, капреомицину и циклосерину.

С учётом того что в каверне величина микобактериальной популяции составляет , там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам; в очагах и осумкованных казеозных фокусах эта величина составляет . Спонтанные мутации устойчивы только к одному препарату (спонтанная или эндогенная ЛУ) .

При экзогенной (индуцированной) ЛУ происходит естественный отбор в пользу мутантов с естественной ЛУ к противотуберкулезным препаратам. В дальнейшем это приводит к изменению в геноме, что приводит к увеличению бактериальной популяции с лекарственно-устойчивыми микобактериями. Этому способствует проведение неадекватной химиотерапии, при этом пациенту назначается неправильный режим, несбалансированное сочетание и дозы противотуберкулезных лекарственных средств .

По эпидемиологической классификации ВОЗ (2008) МБТ могут быть:

Монорезистентными (МР) - к одному противотуберкулезному препарату;

Полирезистентными (ПР) - к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;

Множественно лекарственно-устойчивыми (МЛУ) - как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина. Такие больные обладают высокой эпидемиологической опасностью вследствие высокой вирулентности и контагиозности, длительного периода бактериовыделения. К группам повышенного риска относятся ВИЧ-инфицированные больные и ранее неправильно лечившиеся пациенты с туберкулезом . При анализе заболеваемости туберкулёзом среди ВИЧ-инфицированных г. Краснокамска была выявлена МЛУ у 60% больных с впервые выявленным туберкулезом .

Широко лекарственно-устойчивыми (ШЛУ) - как минимум к сочетанию изониазида, рифампицина, фторхинолонов и инъекционных препаратов (канамицина, амикацина, капреомицина). Так как ШЛУ проявляет ЛУ к препаратам I ряда, а противотуберкулезные препараты II ряда не обладают выраженным антибактериальным действием, то можно утверждать, что такие штаммы опасны для жизни пациентов .

Генетические основы резистентности ко многим антибиотикам изучены недостаточно хорошо. По имеющимся данным в приобретении лекарственно-устойчивого фенотипа МБТ плазмиды и траспозоны особой роли не играют. Причиной возникновения лекарственно-устойчивых штаммов являются точечные мутации и небольшие инсерции/делеции в геноме микроорганизма .

Выделяют следующие механизмы лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза : инактивация антибиотика ферментами, (например, β-лактамазами); изменение мишени (в результате мутации соответствующего участка генома происходит модификация белковой структуры); избыточное образование мишени, которое приводит к нарушению соотношения агент-мишень, в результате чего высвобождаются белки, необходимые для жизнедеятельности бактерии; выведение лекарственного вещества из бактериальной клетки (эффлюкс) по средствам включения стрессорных механизмов защиты; уменьшение проницаемости клеточной стенки, вследствие чего антибиотик не может проникнуть внутрь бактерии; появление дополнительного (обходного) пути обмена веществ.

Помимо прямого воздействия на метаболизм микробных клеток многие антибактериальные препараты (бензилпенициллин. стрептомицин, рифампицин) и другие неблагоприятные факторы (биоциды иммунной системы) приводят к появлению изменённых форм микобактерий (протопласты, L-формы), а также переводят клетки в дормантное состояние: интенсивность обмена клетки снижается и бактерия становится невосприимчивой к действию антибиотика .

Выделяют основные противотуберкулезные препараты I ряда: рифампицин, изониазид, этамбутол, стрептомицин, пиразинамид. Препараты II ряда являются резервными и используются для лечения полирезистентного туберкулеза, к ним относятся: этионамид, циклосерин, канамицин, виомицин, амикацин и др.

Механизм рифампицина основан на взаимодействии с β-субъединицей РНК-полимеразы (ген rpoB), в результате чего происходит ингибирование инициации транскрипции. МБТ устойчивы к рифампицину благодаря мутации в фрагменте β-субъединицы (27 кодонов - 507-533) этого фермента (более 95%штаммов). При мутации в кодонах 526 (36%) и 531 (43%) обнаруживают высокий уровень резистентности к антибиотику, в то время как, в кодонах 511, 516, 518 и 522 - низкий. У 4%штаммов механизм резистентности неизвестен, так как они не несут мутаций в данном гене .

Изониазид является пролекарством. Молекула препарата активируется внутри микробной клетки под действием фермента каталазы-пероксидазы (ген katG). Мутации в гене katG (в положении 315) приводят к снижению активности фермента примерно на 50%. Также ферменты, участвующие в метаболизме миколевой кислоты (основной компонент клеточной стенки МБТ), являются мишенями для активированного изониазида: ацетилированный белок-носитель (ген acpM), синтетаза (ген kasA) и редуктаза (ген inhA) белка-носителя. Мутации, возникшие в этих генах, вызывают устойчивость, связанную с гиперпродукцией мишеней. Уровень устойчивости при этом ниже, чем при мутации в гене katG .

О механизмах действия пиразинамида известно мало. Он также является пролекарством. Пиразинамид по средствам пассивной диффузии проникает в бактериальную клетку, где под действием фермента пиразинамидазы переходит в активную форму - пиразиноевую кислоту (ген pncA), которая блокирует ферменты биосинтеза жирных кислот. 72% изолятов, устойчивых к пиразинамиду, имеют мутации в гене pncA. У пиразинамидустойчивых МБТ выявляют также отсутствие АТФ-зависимого транспорта этого препарата в клетку .

Стрептомицин приводит к ингибированию синтеза белка, связываясь с 16S рРНК (rrs). Мутации, ассоциированные с устойчивостью к стрептомицину, идентифицированы в генах, кодирующих 16S РНК (rrs) и белок малой рибосомной субъединицы 12S (rpsL). Есть данные о мутации, которая ведет к повышению устойчивости МБТ к стрептомицину - эти штаммы плохо растут, пока в их питательную среду не добавить данный антибиотик (стрептомицинзависимые штаммы) .

Этамбутол осуществляет свое влияние через белок embB (арабинозилотрансфераза), принимающий участие в синтезе структурных элементов клеточной стенки МБТ. Устойчивость к этому препарату появляется вследствие точечной мутации в 306-м кодоне .

Этионамид (протионамид) также способствует появлению мутаций в гене inhA, поэтому резистентность к этионамиду иногда возникает вместе с резистентностью к изониазиду, так как эти препараты имеют общего предшественника - никотинамид. Этионамид является пролекарством и для его активирования необходим фермент, который в настоящее время еще не установлен .

Канамицин (амикацин) вызывает мутации в 16S рРНК (1400 позиция) - замена аденина на гуанин .

Фторхинолоны вызывают мутации в генах gyrA и gyrB ДНК-гиразы. Вследствие этого нарушается процесс репликации ДНК .

Представленная информация призвана способствовать формированию целенаправленной деятельности для контроля лекарственной устойчивости в интересах совершенствования лечебно-профилактических мероприятий у больных туберкулезом.

Библиографическая ссылка

Савинова А.А., Усанина Л.В. МЕХАНИЗМЫ АНТИБИОТИКОУСТОЙЧИВОСТИ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА // Международный студенческий научный вестник. – 2017. – № 6.;
URL: http://eduherald.ru/ru/article/view?id=17955 (дата обращения: 31.01.2020). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Механизмы формирования лекарственной устойчивости.

~ ферментная инактивация антибиотика

~ изменение структуры мишени для антибиотика

~ гиперпродукция мишени (изменение соотношения агент-мишень)

~ активный выброс антибиотика из микробной клетки

~ изменение проницаемости клеточной стенки

~ включение «метаболического шунта» (обходного пути обмена)

Варианты лекарственной устойчивости МБТ.

Монорезистентность – устойчивость к одному противотуберкулезному препарату (ПТП).

Полирезистентность – это устойчивость МБТ к любым двум или более ПТП без одновременной устойчивости к изониазиду и рифампицину.

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ, MDR) – это устойчивость к действию изониазида и рифампицина одновременно, с наличием или без наличия устойчивости к другим ПТП. Этим штаммам микобактерий тубер-кулеза уделяется особое внимание, так как лечение пациентов, у которых процесс вызван такими штаммами, представляет большие трудности. Оно является длительным, дорогостоящим и требует использования препаратов резервного ряда, многие из которых дорогостоящие и могут вызывать тяжелые побочные реакции. Кроме того, штаммы с множественной лекарственной устойчивостью вызывают тяжелые прогрессирующие формы заболевания, нередко приводящие к неблагоприятным исходам.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ, XDR, экстремальная ЛУ) - это одновременная устойчивость МБТ к изониазиду, рифампицину, инъекционным аминогликозидам и фторхинолонам.

Тотальная лекарственная устойчивость – устойчивость ко всем ПТП.

Перекрестная лекарственная устойчивость – это ситуация, когда устойчивость к одному ПТП влечет за собой устойчивость к другим ПТП. Особенно часто перекрестную ЛУ отмечают внутри группы аминогликозидов.

Методы определения ЛУ МБТ.

Определение спектра и степени устойчивости микобактерий к противотубер-кулезным препаратам имеет важное значение для тактики химиотерапии боль-ных, контроля за эффективностью лечения, определения прогноза заболевания и проведения эпидемиологического мониторинга лекарственной устойчивости микобактерий в пределах отдельной территории, страны и мирового сообщест-ва. Степень лекарственной устойчивости микобактерий определяется в соот-ветствии с установленными критериями, которые зависят как от противотуберкулезной активности лекарственного препарата, так и его концентрации в очаге поражения, величины максимальной терапевтической дозы, фармакокинетики препарата и многих других факторов.

Культуральный метод позволяет проводить определение чувствительности и устойчивости МБТ к противотуберкулезным антибиотикам. Наиболее распрост-раненный метод определения лекарственной устойчивости микобактерий необходимо проводить на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена.

Все методы определения лекарственной устойчивости делятся на две группы:

В настоящее время для определения лекарственной чувствительности мико-бактерий к противотуберкулезным препаратам в международной практике используют следующие методы:

- метод пропорций на среде Левенштейна-Йенсена или на среде Миддлбрука 7Н10

- метод абсолютных концентраций на плотной яичной среде Левенштейна-Йенсена

- метод коэффициента резистентности

- радиометрический метод Bactec 460/960, а также другие автоматические и полуавтоматические системы

- молекулярно-генетические методы выявления мутаций (ТБ-биочипы, GeneXpert)

Метод абсолютных концентраций в большинстве случаев применяют для непрямого определения лекарственной устойчивости. Результаты определения лекарственной устойчивости указанным методом на среде Левенштейна-Йенсена обычно получают не ранее, чем через 2 - 2,5 месяца после посева материала. Использование питательной среды «Новая» позволяет значительно сократить эти сроки.

Для метода абсолютных концентраций появление более 20 КОЕ микобактерий на питательной среде, содержащей лекарственный препарат в критической концентрации, свидетельствует о том, что данный штамм микобактерий обла-дает лекарственной устойчивостью .

Культуру считают чувствительной к данной концентрации препарата, если в пробирке со средой, содержащей препарат, выросло менее 20 мелких колоний при обильном росте в контрольной пробирке.

Культура считается устойчивой к концентрации препарата, которая содер-жится в данной пробирке, если в пробирке со средой выросло более 20 колоний («сливной рост») при обильном росте в контроле.

Метод пропорций. Метод основан на сравнении числа микобактерий выделен-ной культуры, выросших в отсутствии препарата и в его присутствии в крити-ческих концентрациях. Для этого приготовленную, суспензию микобактерий разводят до концентрации 10 -4 и 10 -6 . Оба разведения суспензии засевают на питательную среду без препарата и на набор сред с разными препаратами. Если на среде с препаратом вырастают колонии, составляющие более 1% от числа выросших на среде без препарата, культура считается устойчивой к данному препарату. Если количество КОЕ, устойчивых к данному препарату, менее 1%, культура считается чувствительной.

Метод коэффициента резистентности . Этот метод основан на определении соотношения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), определяемой для данного штамма конкретного больного к МИК лекарственно-чувствитель-ного стандартного штамма Н 37 Rv , испытываемых в одном и том же эксперименте. В данном случае штамм Н 37 Rv используется не для контроля опыта, а для определения возможных вариаций при постановке теста. С этой точки зрения данный метод является наиболее точным из трех выше перечисленных, однако в силу необходимости использовать большое количество пробирок с питательной средой, он является и наиболее дорогим. Последнее обстоятель-ство резко ограничивает его применение.

Система ВАСТЕС. Для этого метода используют абсолютные концентрации препаратов в готовой жидкой питательной среде. Учет результатов ведется автоматически.

МЛУ туберкулез - это устойчивость патогенных микроорганизмов по отношению к используемым лекарственным препаратам туберкулезной направленности. Данная разновидной патологического процесса считается наиболее опасной из-за отсутствия эффективных вариантов лечения пациентов. В результате заболевание активно прогрессирует и способно привести к плачевным последствиям.

Откуда берется устойчивость

Устойчивость микроорганизмов более всего выявляется при использовании мощных медикаментов: Рифампицина и Изониазида. Препараты относятся к первичным терапевтическим вариантам, способным побороть активность вирусной инфекции туберкулеза.

Формирование устойчивости осуществляется в нескольких ситуациях:

Неправильно подобранная терапия заболевания. Необходимо комплексно подходить к лечению болезни, рекомендовано применение сразу нескольких вариантов антибиотиков. В данном случае варианты устанавливаются в зависимости от характера протекания патологического процесса и формы болезни.
Предварительное завершение терапевтических мероприятий. Длительность терапии должна быть не менее полугода. Отсутствие проявляющихся симптоматических признаков и улучшение общего самочувствия не является показателем для отмены приема лекарств.
Прерывание назначенного лечения. Подобное нарушение возникает в следствие отсутствия необходимого контроля над проведением терапии.

На сегодняшний день устойчивость к лекарственным препаратам встречается во всех странах мира. Микобактерии способны передаваться здоровым людям с недостаточно окрепшей иммунной системой, в местах с присутствием большого количества людей, в особенности, в медицинских учреждениях, местах заключениях и домах престарелых.

Разновидности устойчивой формы недуга

Лекарственная устойчивость организма подразделяется на первичную и приобретенную формы. Первая разновидность представляет собой штаммы пациентов, ранее не проходившие терапию, или лечение было неполным (прерванным). В данном случае больные относятся к группе начальной устойчивости. При выявлении отклонений в процессе проведения терапевтических мероприятий на протяжение одного месяца или дольше, то патология характеризуется как приобретенная.

В зависимости от структуры медикаментозной устойчивости выделяют стабильность заболевания к одной разновидности медикаментов (при этом чувствительность к другим вариантам сохраняется) и множественную лекарственную устойчивость при туберкулезе. Существует так называемая суперустойчивость, способная привести к смертельному исходу.

Известна ШЛУ туберкулеза - широкая лекарственная устойчивость. Представляет собой отсутствие возможности использования многочисленных лекарственных препаратов противотуберкулезной направленности. Процесс возникает в результате неграмотно подобранной терапии, чаще всего это возникает по причине самостоятельного подбора лекарственных препаратов.

Устранение патологии

Эффективность терапии зависит от того, на каком этапе развития находится заболевание. Не менее важную роль играет время проведения лечения. Медицинские специалисты обязаны со всей ответственностью подойти к выбору лекарственных препаратов, учитывая индивидуальные особенности пациента. Предпочтение отдается комплексному лечению с использованием антибиотиков различной направленности.

придерживаться строго установленной схемы лечения, при использовании рецептов народной медицины следует в обязательном порядке сообщать об этом медику;
больной обязан принимать лекарственные препараты в четко установленный период времени;
важно осуществить защиту человека от очагов воздействия вредоносных микроорганизмов, это позволит предотвратить возникновение рецидивов;
больному следует тщательно контролировать состояние иммунной системы.

В случае диагностирования наиболее устойчивого варианта туберкулеза, пациенту рекомендуется использование сразу нескольких схем лечения.

При отсутствии необходимого терапевтического эффекта со стороны препаратов первого ряда назначаются средства второго. Они представляют собой резервный вариант. Вводятся медикаменты внутривенно. К наиболее распространенным препаратам относятся Левофлоксацина, Циклосерина, Этионамида.

Перед назначением медикаментов пациент подвергается проведению специального тестирования. Оно позволяет установить чувствительность организма по отношению к антибиотикам. Допустимо использование третьей схемы лечения. Она применяется в отдельных клинических ситуациях. Востребованными средствами считаются Кларитромицин, Амоксиклав и Меропенема. Подобный вариант считается актуальным в случае диагностирования множественной лекарственной устойчивости по отношению к медикаментам первых двух групп.

а) чувствительные ко всем противотуберкулезным препара-
там

б) монорезистентные МБТ;

в) полирезистентные МБТ;

г) моножественно лекарственно устойчивые М БТ;

д) множественно лекарственно устойчивые М БТ, устойчивые
к сочетанию основных и резервных противотуберкулезных
препаратов.

56. Первичная лекарственная устойчивость МБТ свидетельствует:

а) об эндогенной реактивации;

б) об экзогенной суперинфекции;

в) о гематогенной диссеминации;

г) о лимфогенной диссеминации;

д) о бронхогенном обсеменении.

57. Токсические побочные реакции связаны:

а) с дозой и длительности приема противотуберкулезного пре-
парата;

б) с антигенным действием противотуберкулезного препарата;

д) со всем вышеперечисленным.

58. Аллергические побочные реакции связаны:

а) с индивидуальной чувствительностью организма больного;

б) с дозой и длительности приема противотуберкулезного пре-
парата;

в) с формой туберкулезного процесса;

г) с местом проживания больного;

д) со всем вышеперечисленным.

59. Какой стандартный режим химиотерапии назначают впервые вы-
явленному больному туберкулезом:

г) III;
Д) IV.

60. Какой стандартный режим химиотерапии назначают больному ту-
беркулезом с высоким риском развития лекарственной устойчиво-
стиМБТ:

61. Какой стандартный режим химиотерапии должен получать впервые
выявленный больной из длительного контакта с больным фиброз-
но-кавернозным туберкулезом:

63. В случае коррекции лечения при выявлении лекарственной устой-
чивости к изониазиду или рифампицину в режим химиотера-
пии следует добавить:

а) один препарат основного ряда;

б) один препарат резервного ряда;

в) один препарат, к которому сохранена чувствительность
МБТ;

г) один препарат, к которому определена устойчивость МБТ;

д) два и более препарата, к которым сохранена чувствитель-
ность МБТ.

64. Общая продолжительность основного курса химиотерапии лекар-
ственно-устойчивого туберкулеза составляет в месяцах:

65. Показанием для назначения кортикостероидов у больных туберку-
лезом является:

а) казеозная пневмония;

б) туберкулез бронхов;

в) экссудативный плеврит;

г) менингит;

д) все вышеперечисленное.

66. Применение иммуномодуляторов при туберкулезе обусловлено:

а) дефицитом массы тела;

б) ускоренным СОЭ;

в) эозинофилией;

г) иммунодефицитом;

д) интоксикацией.

67. Лечение искусственным пневмотораксом показано при:

а) очаговом туберкулезе;

б) кавернозном туберкулезе;

в) казеозной пневмонии;

г) экссудативном плеврите;

д) цирротическом туберкулезе.

68. Пневмоперитонеум показан при:

а) каверне в верхней доле легкого;

б) очагах в нижней доле легкого;

в) каверне в нижней доле легкого;

г) экссудативном плеврите;

д) циррозе легкого.

69. При сохранении чувствительности МБТ к 3-4 противотуберкулез-
ным препаратам основным видом оперативного вмешательства
является:

а) торакопластика;

б) экстраплевральный пневмолиз;

в) кавернотомия;

г) резекция пораженных участков;

д) плевральная пункция.

70. Длительность поствакцинального противотуберкулезного иммуни-

тета, обусловленного введением вакцины БЦЖ:

а) 1-2 года;

б) 3-- года;

г) 5-7 лет;
д)

71. В 1 дозе (0,1 мл раствора) вакцины БЦЖ содержится количество
препарата в мг:

72. Метод введения вакцины БЦЖ:

а) пероральный;

б) внутрикожный;

в) накожный;

г) подкожный;

д) внутримышечный.

73. Вторая ревакцинация БЦЖ проводится в возрасте:

б) 10-11 лет;

74. Основным противотуберкулезным препаратом для проведения хи-
миопрофилактики является:

а) изониазид;

б) этамбутол;

в) пиразинамид;

г) рифампицин;

д) стрептомицин.

75. Длительность курса химиопрофилактики составляет:

а) 1-2 недели;

б) 2-4 недели;

в) 4-8 недель;

г) 3-6 месяцев;

д) 9 месяцев.

76. Для проведения химиопрофилактики у контактных лиц наиболее
важно знать:

а) результаты исследования устойчивости источника;

б) фазу туберкулезного процесса источника;

в) длительность заболевания источника;

г) санитарно-гигиеническое состояние жилища;

д) соблюдение режима лечения больным;

е) нарастание чувствительности к туберкулину.

77. Первый противотуберкулезный диспансер был открыт в городе:

а) Эдинбурге;

г) Москве;

д) Казани.

78. День борьбы с туберкулезом называется как день:

а) Белой ромашки;

б) Голубой ромашки;

в) Синей ромашки;

г) лотоса;

д) независимости.

79. Здоровые лица, находящиеся в контакте с источником туберкулез-
ной инфекции, наблюдаются в группе диспансерного учета:

80. Впервые выявленные пациенты с сомнительной активностью ту-
беркулезного процесса наблюдаются в группе диспансерного учета:

81. В органы санитарно-эпидемического контроля сведения о впервые выявлено больном туберкулезом направляется документация в виде формы №:

82. Больной Ю., 20 лет. По профессии слесарь. Ранее туберкулезом не
болел. Последнее рентгенологическое обследование - два года на-
зад. Контакт с больными туберкулезом отрицает. В анамнезе хро-
нический вирусный гепатит В. Заболел остро с подъемом температу-
ры тела до 38 °С. Жалобы на боль в правой половине грудной клетки
при глубоком вдохе, кашель с мокротой, слабость, потливость. Вы-
полнена обзорная рентгенограммы органов грудной полости, запо-
дозрен туберкулез. Направлен в ПТД по месту жительства. Мето-
дом люминесцентной микроскопии в мокроте найдены МБТ. После
проведенного обследования больному выставлен диагноз: инфиль-
тративный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе распада,
МБТ+. В биохимических показателях: повышение активности АЛТ
и ACT в три раза, незначительное повышение тимоловой пробы.
Какой противотуберкулезный препарат нельзя применять?

а) Стрептомицин.

б) Изониазид.

в) Рифампицин.

г) Этамбутол.

д) Фтивазид.

83. Больной В., 45 лет. Страдает алкоголизмом. Туберкулезом болеет с

1997 г. В течение последних лет периодически короткие курсы химиотерапии в условиях стационара, которые прерываются по вине

больного из-за нарушения больничного режима. Данных о лекарственной чувствительности МБТ нет. В отделение госпитализирован в состоянии средней тяжести, истощен, температура до 38 °С, кашель, одышка при физической нагрузке, боли в области левой половины грудной клетки. Печень выступает из-под реберной дуги на 4 см. Методом микроскопии по Цилю-Нельсену и при посеве в мокроте обнаружены МБТ, устойчивые к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. Анализ крови: НЬ. - 143; Эр. - 4,5; Цв.п. - 0,95; п. - 11%; с. - 57%; э. - 4%; л. - 20%; м. - 18%; СОЭ - 34 мм в час. Больному выставлен диагноз: фиброзно-кавернозный туберкулез верхней доли левого легкого в фазе инфильтрации, М БТ+. Лекарственная устойчиовость к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. Какой режим химиотерапии необходимо назначить больному?

г) III;
Д) IV

84. Ребенку в возрасте 7 лет перед проведением первой ревакцинации в школе поставлена проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л. Результат - папула 10 мм. Рубчик на левом плече - 3 мм. Какое заключение можно дать на основании этих данных:

а) инфицирование микобактериями туберкулеза;

б) у ребенка сохраняется поствакцинальный иммунитет;

в) первичное инфицирование микобактериями туберкулеза;

г) гиперергическая чувствительность к туберкулину.

ОТВЕТЫ И ПОЯСНЕНИЯ

1. Правильный ответ - б.

Только М. tuberculosis bovines - бычий тип, вызывающий 10-15% всех заболеваний у людей имеет исходную устойчивость к пира-зинамиду.

2. Правильный ответ а.

Возбудителями туберкулеза у человека в 92% случаев являются М. tuberculosis humanus, a M. tuberculosis bovis и М. tuberculosis africanum вызывают развитие туберкулеза у человека соответственно, примерно, в 5% и 3% случаев.

3. Правильный ответ - в.

Устойчивость МБТ к кислотам, щелочам и спирту обусловлена высоким содержанием в клеточной стенке миколевой кислоты.

4. Правильный ответ - в.

которая проявляется в способности их сохранять окраску, даже при интенсивном обесцвечивании кислотами, щелочами и спиртом, обусловлена высоким содержанием в клеточных стенках микобактерий миколевой кислоты, липидов и в.

5. Правильный ответ - в.

Цикл простого деления материнской клетки на две дочерние за-
нимает от 13-14 часов до 18-24 часов. Микроскопически види-
мый рост микроколоний на жидких средах можно обнаружить на
день, видимый рост колоний на поверхности твердой сре-
ды - на день.

6. Правильный ответ - д.

Одним из характерных свойств М БТ является их способность изменяться под воздействием внешних факторов. Полиморфизм возбудителя проявляется в образовании нитевидных актиномицет-ных, кокковидных и L-форм. В связи с такой перестройкой меняется не только морфология МБТ, но и антигенный состав и патогенность для человека и животных.

7. Правильный ответ - д.

Одним из характерных свойств МБТ является их полиморфизм и способность изменяться под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды.

8. Правильный ответ - в.

Корд-фактор, или фактор вирулентности, расположен в виде монослоя и состоит на 30% из трегалазы и на 70% из миколевой кислоты, с ним связывают устойчивость МБТ к растворам кислот, щелочей и спиртам.

9. Правильный ответ - г.

Геном МБТ имеет длину 4 411 529 пар нуклеотидов, которые почти в 70% представлены гуанином и цитозином. Нуклеотид содержит
4000 генов, из которых 60 кодируют компоненты РН К. Для МБТ
имеются уникальные гены, в частности гены mtp40 и mpb70, кото-
рые применяются для выявления в ре-
акции (ПЦР).

10. Правильный ответ - г.

В высохшей мокроте МБТ могут сохраняться до 10-12 месяцев (в жилом помещении).

11. Правильный ответ - г.

В сыром молоке МБТ выживают 14-18 дней, скисание молока не ведет к их гибели. При прогревании молока они выдерживают нагревание 55-60 °С в течение 60 минут, нагревание 70 °С - в течение 20 минут, кипячение убивает МБТ в течение нескольких минут.

12. Правильный ответ - б.

У больных с наличием полостей распада в легком МБТ могут быть выявлены двумя методами - микроскопией мокроты и посевом ее на питательные среды. Именно эта категория больных составляет в настоящее время основной резервуар туберкулезной инфекции в обществе. По данным ВОЗ, один такой больной может за сутки выделять до 7 млрд МБТ.

14. Правильный ответ - а.

При кашле и чиханье, даже разговоре больного туберкулезом лег-
ких в воздухе всегда присутствуют частицы, содержащие при
этом инфекция рассеивается на расстояние 80-100 см. лишь
чиханье способно создать более миллиона частиц диаметром ме-
нее 100 мкм (в среднем около 10 мкм).

14. Правильный ответ - д.

Существует критический диапазон размера частиц, которые обеспечивают максимальное вдыхание и задержку инфекционных частиц в дыхательных путях, что приводит к развитию инфекции. Этот критический диапазон - примерно от 1 до 5 мкм. По экспериментальным данным для возникновения в легких туберкулезной гранулемы при аспирационном заражении необходимо всего

15. Правильный ответ - г.

Развитие активного туберкулеза определяется различными: факторами массивностью инфекции, длительностью контакта с источником инфекции, входными путями инфекции и состоянием резистентности организма человека. Из четырех указанных факторов наибольшее значение придается уровню резистентности организма человека. Установлено, что генерализованные и остропрогрессирующие формы туберкулеза развиваются у ослабленных лиц в условиях голодания или неполноценного питания, во время стихийных бедствий и вооруженных конфликтов, в этом плане туберкулез определяется как биологическими, так и социальными факторами, что заставляет считать туберкулез медико-биологической и социальной проблемой.

16. Правильный ответ - в.

При отсутствии лечения бактериовыделитель может заразить в среднем за год от до человек из своего окружения.

17. Правильный ответ - г.

Макрофаги фиксируют на клеточной мембране, затем погружают (инвагинируют) их в цитоплазму клетки, с образованием фагосомо-лизосомных комплексов, в которых усиливается генерация перекиси водорода при кислородном взрыве и образуется оксид азота по L-аргинин зависимому цитотоксическому пути.

18. Правильный ответ - в.

МБТ, попадая в макрофаги, могут сохраняться в фагосомах и даже продолжать размножение. При этом фагоцитоз может носить незавершенный характер. Установлено, что МБТ могут продуцировать аммиак, который, с одной стороны, способен ингибировать слияние фагосомы с лизосомой, а с другой - путем защелачива-ния содержимого лизосомы снижать его ферментативную активность.

18. Правильный ответ - в.

Повышенная вирулентность МБТ связана с активностью катала-зы/пероксидазы, которая повышает внутриклеточную выживаемость возбудителя, защищая его от механизмов лизиса в макрофаге.

20. Правильный ответ - д.

Повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ), являющаяся основным механизмом в формировании клеточного противотуберкулезного иммунитета она опосредует развитие клеточного иммунитета, направленного на локализацию туберкулезного воспаления в инфицированном организме, и создание приобретенного иммунитета, направленного на уничтожение

21. Правильный ответ - б.

CD4+ лимфоциты в значительном количестве продуцируют ин-который является главным медиатором резистентности к туберкулезу, повышающим переваривающие способности макрофагов в уничтожении МБТ.

22. Правильный ответ - д.

Морфологическим эквивалентом защитных клеточных реакций организма против туберкулезной инфекции является специфическая гранулема. При этом в гранулеме имеются четыре вида клеточных элементов. Центр и главную массу ее составляют эпите-лиоидные клетки. По периферии располагаются лимфоциты и плазматические клетки, а также нейтрофильные лейкоциты. В качестве четвертого элемента присутствуют гигантские многоядерные клетки (типа Пирогова-Лангханса).

23. Правильный ответ - в.

Вторичный иммунодефицит формируется в условиях, когда фоциты не в состоянии оказывать должного сопротивления инфекции и гибнут в большом количестве (апоптоз), что в свою очередь ведет к бурному и массивному размножению микобактериальной популяции и прогрессированию туберкулезного процесса. Повышенный апоптоз, ведущий к уменьшению количества Т-лимфо-цитов, сопровождается значительным снижением синтеза интер-лейкина-2 и интерферона-g.

24. Правильный ответ - д.

При первичном туберкулезе МБТ разносятся по организму с током крови и лимфы, возникает так называемая первичная или облигатная (обязательная) микобактеримия. МБТ оседают и фиксируются в тканях различных органах, где наиболее выражена микроциркуляторная капиллярная сеть. Это капилляры лимфатических узлов, клубочков коркового слоя почек, эпиметафизар-ных отделов трубчатых костей, ампулярно-фимбрионального отдела маточной трубы, увеального тракта глаз и т. п., при этом с момента первичного заражения туберкулезная инфекция носит генерализованный и системный характер, дающий в последующем возможность развития внелегочных форм туберкулеза.

25. Правильный ответ - д.

В развитии вторичного туберкулеза необходимым условием является снижение иммунитета, в том числе специфического, прорыв которого не обеспечивает достаточного контроля за размножающейся микобактериальной популяцией. При этом, как правило, у 90% больных развиваются клинические проявления заболевания и практически отсутствует тенденция к спонтанному излечению, что характерно для первичного туберкулеза.

26. Правильный ответ - в.

Творожистый некроз ткани легкого характеризуется образованием обширных долевых и лобарных поражений легочной ткани, состоящих из сливающихся друг с другом очагов первичного некроза легочной ткани с очень скудной специфической клеточной реакцией. При этом виде специфического воспаления быстро наступает творожистое перерождение жидких и клеточных элементов воспалительного экссудата с образованием вначале сухих, а затем разжиженных некротических масс.

27. Правильный ответ - д.

Наиболее выражена клиническая симптоматика у больных с остропрогрессирующими и распространенными деструктивными формами туберкулеза. При малых формах обычно отмечают ма-лосимптомное течение заболевания.

28. Правильный ответ - д.

Больные туберкулезом предъявляют жалобы на повышение температуры тела, потливость или ночные поты, ознобы, повышенную утомляемость, слабость, снижение или отсутствие аппетита, потерю массы тела, тахикардию. Количественной оценке легче всего поддается температурная реакция, при этом лихорадку отмечают у 40-80% больных.

29. Правильный ответ - д. Бронхолегочные жалобы не являются строго специфичными для туберкулеза легких и могут встречаться и при других воспалительных заболеваниях, таких как пневмония, хроническая обструктив-ная болезнь легких и др.

30. Правильный ответ - б. Количество МБТ, обнаруживаемых при микроскопическом исследовании, является очень важным информационным показателем, так как оно характеризует степень эпидемической опасности больного и тяжесть заболевания.

31. Правильный ответ - а. При постановке пробы Манту с 2 ТЕ ППД-легких развивается только местная, т. е. в месте введения туберкулина (укола), реакция. Эта реакция оценивается является количественной и регистрируется измерением центральной области индурации, т. е. папулы, в миллиметрах.

32. Правильный ответ - д. Туберкулиновая проба - это иммунологическая проба. Выявляет реакцию иммунитета - гиперчувствительность замедленного типа, поэтому регистрируется через 72 часа.

33. Правильный ответ - в. Проба Манту с 2 ТЕ ППД-легких считается положительной при размере папулы 5 мм и более. Точность измерения реакции очень важна. Недопустимы небрежные измерения, учет результата «на глазок».

34. Правильный ответ - а. Проба Манту с 2 ТЕ ставится детям с годовалого возраста и подросткам 1 раз в год, предпочтительно в одно и то же время года.

35. Правильный ответ - в. При туберкулезе наряду с лимфоцитозом (25-60%) отмечается увеличение количества нейтрофилов, в основном при вторичных формах активного специфического процесса (фиброзно-кавернозном и туберкулезе). При первичном туберкулезе с

поражением отмечается им-

36. Правильный ответ - б.

У ребенка наблюдается наличие положительной туберкулиновой чувствительности, которая обусловлена поствакцинальным иммунитетом. Имеется тенденция к уменьшению результата пробы, которая через 3-4 года после введения вакцины станет сомнительной и отрицательной, в том случае, если ребенок не заразится М БТ естественным путем.

37. Правильный ответ - д.

УЗ И - метод неинвазивного дополнительного обследования, используемый для диагностики плеврита и выявления субплевраль-но расположенных округлых образований.

38. Правильный ответ - в.

Обнаружение М БТ позволяет установить этиологический диагноз без особых затруднений.

39. Правильный ответ - а.

Специфическое туберкулезное воспаление имеет разнообразные рентгенологические проявления - от одиночных или множественных сливных очагов, округлых инфильтратов и перециссуритов до долевых туберкулезных пневмоний. Однако большинству присуща локализация процесса в 1 -2 и 6 сегментах легких.

40. Правильный ответ - в.

В случае сомнительной активности туберкулезных изменений. При этом назначают химиотерапию 4 препаратами - изониазидом, рифампицином пиразинамидом, этамбутолом. Через 2 месяца повторяют рентгенологическое обследование. При заболевании туберкулезной этиологии наблюдается частичное рассасывание воспалительных изменений.

41. Правильный ответ - г.

Химиотерапию проводят 4 противотуберкулезными препаратами (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол). В таких случаях через 2 месяца необходимо повторное рентгенологическое исследование. При заболевании туберкулезной этиологии отмечается частичное или полное рассасывание воспалительных изменений.

42. Правильный ответ - в.

Дополнительным методом исследования при диагностике туберкулеза является бронхоскопия, так как обнаружение в биоптате казеозных масс и клеточных элементов специфической туберкулезной гранулемы позволяет морфологически верифицировать туберкулез легких.

43. Правильный ответ - в.

Обнаружение в биоптате специфических элементов туберкулезной гранулемы (казеоз, эпителиоидные и многоядерные клетки) позволяет морфологически верифицировать туберкулез легких и своевременно начать противотуберкулезное лечение.

44. Правильный ответ - а.

Выявление больных туберкулезом осуществляется медицинским персоналом лечебных учреждений общей медицинской сети (ЛУ ОМС) при обследовании пациентов, обратившихся за медицинской помощью, а также при плановых профилактических обследованиях определенных групп населения.

45. Правильный ответ - а.

Периодические флюорографические обследования населении 1 раз в 1-2 года позволяют выявлять туберкулез органов дыхания на сравнительно ранних этапах развития, что в значительной степени повышает вероятность полного клинического излечения.

46. Правильный ответ - г.

Лица, находящиеся в контакте с больным туберкулезом. Особенно опасен семейный контакт или производственный контакт с бактериовыделителем.

47. Правильный ответ - д.

У пациентов из групп р иска в виду снижения резистентности организма туберкулез может развиваться очень быстро (возможно в течение недель, но наверняка в течение месяцев), поэтому оптимальный срок периодичности флюорографических обследований должен не превышать 6 месяцев.

48. ответ - г.

При щадящем режиме во всех случаях рекомендуется утренняя гигиеническая гимнастика, а при наличии показаний - лечебная физкультура по методике с ослабленной нагрузкой. Длительность его в условиях стационарного лечения должна составлять не более 1 - 1,5 месяцев.

49. Правильный ответ - б.

При тренировочном режиме - 2700-2900 ккал/день (11,3- 12,2 МДж).

50. Правильный ответ - д.

Наиболее эффективными препаратами группы ГИНК являются изониазид и фенозид.

51. Правильный ответ - г.

Суточная доза рифампицина 10 мг/кг массы тела больного явля-
ется единой для ежедневного и приема ле-
карстве (3 раза в неделю).

52. Правильный ответ - г.

Суточная доза стрептомицина составляет 8 мг/кг массы тела пожилого больного, что в два раза меньше стандартной суточной дозы, что связано с большим числом побочных реакций нейро-токсического, сосудистого и гепатотоксического действия.

53. Правильный ответ - в.

Необходимо увеличение дозы рифампицина или его замена на ри-фабутин.

54. Правильный ответ - г.

Фторхинолоны как противотуберкулезные препараты применяются с 1980-х годов.

55. Правильный ответ. - д.

Больные с моножественно лекарственно-устойчивыми МБТ, устойчивыми к сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов, имеют неблагоприятный прогноз и высокую летальность ввиду того, что специфических препаратов для их лечения нет.

56. Правильный ответ - б.

Первичная лекарственная устойчивость определяется у пациентов, принимавших противотуберкулезные препараты менее 1 месяца. В данном случае подразумевается, что больной заразился этими штаммом МБТ. В России в настоящее время частота первичной множественной лекарственной устойчивости по отдельным регионам составляет

57. Правильный ответ - а.

Токсические реакции зависят от дозы и длительности применения препарата, от характера его инактивации и элиминации, а также от особенностей взаимодействия с другими препаратами в организме, от функционального состояния основных звеньев дезинтоксикаци-онной системы организма (влияние возраста, сопутствующих заболеваний, предшествующего медикаментозного лечения).

58. Правильный ответ - а.

Аллергические реакции являются индивидуальным ответом организма больного на антиген-препарат или продукты его катаболизма. Аллергическое состояние может развиться вслед за первым введением лекарств, но обычно обусловливается постепенной сенсибилизацией при его повторных приемах. Возникновение реакции не зависит от дозы препарата, но степень усиливается от ее повышения. Все противотуберкулезные препараты могут оказаться причиной сенсибилизации организма, но в наибольшей степени этими свойствами обладают антибиотики.

59. Правильный ответ - а.

I режим химиотерапии назначают впервые выявленным больным туберкулезом легких с выделением МБТ, обнаруженными при микроскопии мокроты, и впервые выявленным больным распространенными (более 2-х сегментов) формами туберкулеза легких (диссеминированный туберкулез, обширный экссудативный или двухсторонний плеврит), но при отрицательных данных микроскопии мокроты.

60. Правильный ответ - в.

Пб режим назначается больным, у которых имеются эпидемиологические (региональный уровень первичной множественной лекарственной устойчивости МБТ, превышающий 5%), анамнестические (контакт с известными диспансеру больными, выделяющими множественно лекарственно-устойчивые МБТ), социальные (лица БОМЖ, освобожденные из пенитенциарных учреждений) и клинические (больные с неэффективным лечением по I, На, Ш режиму химиотерапии, с перерывами в лечении, с распространенными формами туберкулеза, как с впервые выявленными, так и рецидивами туберкулеза легких) показания.

Правильный ответ - б. Больной фиброзно-кавернозным туберкулезом, как правило, выделяет множественно лекарственные устойчивые МБТ, поэтому пациенты, контактирующие с таким больным, должны лечиться в режиме химиотерапии Пб для больных с высоким риском развития лекарственной устойчивости.

62. Правильный ответ - д.

Перед началом химиотерапии необходимо обязательно уточнить лекарственную чувствительность МБТ по данным предшествующих исследований, а также в процессе обследования больного перед началом лечения. Поэтому желательно применение ускоренных методов бактериологического исследования полученного материала и ускоренных методов определения лекарственной чувствительности, в том числе используя систему

63. Правильный ответ - д.

При выявлении лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду или рифампицину в режим химиотерапии никогда нельзя добавлять 1 противотуберкулезный препарат из-за риска развития множественной лекарственной устойчивости.

64. Правильный ответ - д.

Длительное назначение резервных противотуберкулезных препаратов обусловлено их низкой активностью и бактериостатическим эффектом.

65. Правильный ответ - д.

Показанием к назначению кортикостероидов являются формы туберкулеза с выраженной экссудативной реакцией - острый ми-лиарный туберкулез, инфильтративный туберкулез типа лобита, казеозная пневмония, туберкулезный менингит, экссудативный плеврит, перитонит, перикардит, полисерозит, туберкулезное поражение бронхов. Их также можно применять при побочном действии противотуберкулезных препаратов, связанных с токсическими и аллергическими реакциями при поражениях печени, почек, кожных покровов.

66. Правильный ответ - г.

В связи с выявленными в последние годы признаками иммунодефицита у больных туберкулезом, особенно при развитии тяжелых форм заболевания, в качестве патогенетического средства все шире применяют иммуномодуляторы (тактивин, тималин, лева-мизол, диуцифон и др.).

1. Введение стр 1

2. Лекарственная устойчивость МБТ стр 2-3

3. Фармакологическая характеристика фторхинолонов стр 4-6

4. Основные принципы лечения стр 7-10

5. Заключение стр 11

6. Список литературы стр 12
Введение

С конца 80-х годов XX века во всем мире отмечается рост заболеваемости туберкулезом. До двух миллиардов человек систематически контактируют с возбудителем туберкулеза и подвергаются риску развития активной формы болезни; свыше восьми миллионов ежегодно заболевают и от двух до трех миллионов погибают от туберкулеза. Туберкулез является лидером по уровню смертности среди инфекционных заболеваний. В Российской Федерации эпидемиологическая ситуация по туберкулезу приобрела масштабы эпидемии, наносящей огромный социально-экономический ущерб. В связи с ухудшением жизненного уровня населения, снижением иммунного статуса, усилением миграции и другими неблагоприятными медико-социальными факторами прогнозируется дальнейший рост заболеваемости туберкулезом, с вовлечением в эпидемиологический процесс групп высокого риска (дети, старики) и лиц, находящихся в замкнутых коллективах (детские учреждения, тюрьмы)

Создание в середине ХХ в. ряда высокоэффективных противотуберкулезных препаратов позволило достичь таких успехов в лечении туберкулеза , которые всерьез допускали возможность полного искоренения этой инфекции. Существовавший арсенал противотуберкулезных препаратов считался вполне достаточным, и за последние 30 лет не было создано ни одного нового противотуберкулезного препарата. В течение последнего десятилетия ХХ в. во всем мире вновь наблюдается распространение туберкулеза , причем в некоторых регионах оно принимает характер эпидемии. Наряду с социально-экономическими факторами, частым развитием иммунодефицитных состояний важная роль в распространении и неблагоприятном течении туберкулеза принадлежит лекарственной резистентности микобактерий, в том числе поливалентной. Поиск новых лекарственных препаратов, обладающих противотуберкулезной активностью, вновь приобрел актуальность.

Лекарственная устойчивость МБТ

Вскоре за важнейшим открытием первых эффективных противотуберкулезных препаратов в 40-х годах прошлого столетия последовало разочарование по поводу того, что у большого числа больных развивалась устойчивость к этим препаратам, и в течение первых месяцев от начала лечение оказывалось безуспешным. Проблему решали путем назначения больным трех химиопрепаратов или более одновременно. Комбинированное лечение предотвращало развитие устойчивости и приводило к повышению показателей излечения, и терапия с использованием нескольких препаратов стала фундаментальным принципом лечения туберкулеза.
В течение многих лет, начиная с середины ХХ века, борьба с этим заболеванием была успешной и привела к снижению показателей заболеваемости и смертности от него. Эта ситуация кардинально изменилась в конце прошлого века, когда вслед за редкими вспышками туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в отдельных странах последовало повсеместное наступление этой инфекции.
Настоящее положение с лекарственно-устойчивым туберкулезом в России вызывает серьезную озабоченность фтизиатров. Особенностью современной эпидемической ситуации является рост частоты не только вторичной, обусловленной неправильным или неконтролируемым лечением, но и первичной лекарственной устойчивостью. Именно этот фактор считается основным среди причин терапевтических неудач.
Признанная во всем мире стандартная контролируемая химиотерапия туберкулеза препаратами первого (основного) ряда является высокоэффективной при лечении случаев заболевания, вызываемых чувствительными формами возбудителей. В противоположность этому устойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ) к наиболее активным препаратам (изониазид и рифампицин) - множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) - в значительном числе случаев предопределяет неудачный исход терапии и высокую вероятность рецидива. Для лечения больных туберкулезом, выделяющих МЛУ-возбудитель, необходимо не менее 3 (предпочтительно 4 или 5) лекарственных препаратов, к которым является чувствительной данная бактериальная популяция.
В этой связи остро стоит проблема поиска эффективных противотуберкулезных препаратов, к которым МБТ сохранили чувствительность. Наиболее перспективной для лечения резистентных форм туберкулеза является группа препаратов фторхинолонового ряда, активные свойства которой по отношению к M. tuberculosis описаны многими авторами.

Фармакологическая характеристика фторхинолонов

Фторхинолоны обладают широким спектром действия. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp. ), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е. coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp. , Salmonella spp. , Enterobacter spp. , Klebsiella spp. , Proteus spp. , Serratia spp. , Providencia spp. , Citrobacter spp. , M. morganii , Vibrio spp. , Haemophilus spp. , Neisseria spp. , Pasteurella spp. , Pseudomonas spp., Legionella spp. , Brucella spp ., Listeria spp .
Фторхинолоны являются единственными пероральными препаратами резервного ряда, обладающими бактерицидным действием против M. tuberculosis . Первые данные о том, что ципрофлоксацин оказывает заметное действие на микобактерии туберкулеза, появились в 1984 г., а в последующие годы стало известно о том, что in vitro активны также офлоксацин, левофлоксацин и спарфлоксацин. Способность действовать угнетающе на микобактерии туберкулеза обнаружена также у грепафлоксацина, норфлоксацина, пефлоксацина. Более поздние исследования показали, что моксифлоксацин и гатифлоксацин обладают высокой способностью борьбы против многочисленных микроорганизмов, включая M. tuberculosis .
Фторхинолоны препятствуют синтезу ДНК бактерий, действуя на ДНК- гиразу и топоизомеразу IV типа, вызывая деструкцию нитей ДНК и гибель клетки. При этом фторхинолоны не влияют на ДНК клеток макроорганизма. По механизму действия фторхинолоны принципиально отличаются от антибактериальных препаратов других классов, что и объясняет отсутствие перекрестной устойчивости к ним. В то же время при наличии устойчивости к одному из фторхинолонов наблюдается перекрестная устойчивость к другим препаратам этого класса.

Офлоксацин, ципрофлоксацин и ломефлоксацин быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, обладают высокой биодоступностью (95-98%). Максимальная концентрация в плазме крови после приема 400 мг офлоксацина составляет 3,5 мкг/мл и достигается через 30-60 мин, после приема 400 мг ломефлоксацина - 3,2 мкг/мл через 60-90 мин. Период полувыведения из организма офлоксацина - около 5 ч, ломефлоксацина - 7-8 ч, что позволяет рассматривать последний как препарат пролонгированного действия. Офлоксацин, ципрофлоксацин и ломефлоксацин хорошо проникают в клетки макроорганизма, создавая внутриклеточные концентрации, значительно превышающие внеклеточные. Так, концентрация ломефлоксацина в альвеолярных макрофагах в 18 - 20 раз превышает плазменную, при этом функциональная активность клеток не снижается в диапазоне концентраций препарата от 2 до 100 мкг/мл. Одновременное назначение фторхинолонов и основных противотуберкулезных препаратов (изониазида, рифампицина, пиразинамида) не снижает их активности в отношении M. tuberculosis. В экспериментальном исследовании получены данные о значительном возрастании бактерицидного действия на M. tuberculosis комбинаций ломефлоксацина с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом.
Абсорбция фторхинолонов значительно снижается с введением препаратов, содержащих двухвалентные катионы (кальций, железо, цинк), включая антациды и сукральфат. Подобного взаимодействия можно избежать, если препараты, содержащие двухвалентные катионы, принимать по крайней мере с разницей в 2 ч до приема фторхинолонов.
Некоторые фтохинолоны (эноксацин, пефлоксацин, грепафлоксацин) повышают концентрацию теофиллинов крови, замедляют экскрецию кофеина.
Фторхинолоны имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через гематоэнцефалический барьер, достигая терапевтических концентраций. Концентрация в цереброспинальной жидкости после приема стандартной дозы левофлоксацина составляет 16-29%, а после приема ципрофлоксацина - около 10% от его концентрации в сыворотке крови. Однако нет данных о степени церебрального проникновения офлоксацина и моксифлоксацина.
Препараты фторхинолонового ряда в определенной степени подвергаются ренальному клиренсу, хотя его степень зависит от конкретного антибиотика. Так, при нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина.
При почечной недостаточности, когда клиренс креатинина становится ниже 50 мл/мин, возникает необходимость в перепроверке дозирования всех фторхинолонов. При клиренсе креатинина 30-50 мл/мин необходимо уменьшить дозы ципрофлоксацина до 750-1000 мг, офлоксацина до 600 мг/сут. Если клиренс креатинина ниже 30 мл/мин, ципрофлоксацин назначается в дозе до 500-750 мг, а офлоксацин - до 400 мг/сут. При клиренсе креатинина 10-40 мл/мин моксифлоксацин назначается вначале в полной дозе 400 мг, а затем в уменьшенной до 200 мг/день. Если клиренс креатинина меньше 10 мл/мин, снижается доза и увеличивается интервал между приемами моксифлоксацина - по 200 мг препарата через день.

Принципы лечения

Офлоксацин рекомендуют назначать в суточной дозе 600-800 мг (7,5-15 мг/кг), ципрофлоксацин - 1 000-1 500 мг, ломефлоксацин - 800 мг (13,5 мг/кг). Суточную дозу обычно делят на 2 приема (после еды) с интервалом 12 ч. Длительность приема фторхинолонов определяется показаниями к их назначению. В случаях развития эпизодов "неспецифической" бактериальной инфекции бронхолегочной системы у больных туберкулезом достаточно 2-3-недельного курса лечения . Клиническое улучшение обычно достигается за 10-15 дней. В течение аналогичного срока происходит исчезновение из мокроты "неспецифической" микрофлоры у больных, получающих фторхинолоны более длительно по поводу прогрессирующего туберкулеза.
Больным с прогрессирующим туберкулезом, вызванным полирезистентным возбудителем, фторхинолоны рекомендуется назначать более длительно: от 1-3 до 21 мес. Обычно фторхинолоны используют в комплексной терапии наряду с изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом, стрептомицином и даже рифампицином (при сохранении чувствительности микобактерий к последнему). Имеются сообщения также об успешной монотерапии офлоксацином больных, выделявших микобактерии, резистентные ко всем противотуберкулезным препаратам , и ломефлоксацином у больных с лекарственным гепатитом, вызванным противотуберкулезными препаратами . В первом наблюдении после месяца лечения офлоксацином у всех 10 больных было отмечено отчетливое клиническое улучшение и нормализация гемограммы, у 8 - уменьшение специфических инфильтративных изменений в легких и у 5 - значительное уменьшение интенсивности бактериовыделения. Во втором наблюдении после монотерапии ломефлоксацином в течение месяца исходно повышенный уровень аминотрансфераз, обусловленный лекарственным гепатитом, нормализовался у всех пациентов. При этом имело место клиническое улучшение, а у 8 из 10 больных нормализовалась гемограмма. Необходимо отметить, что в обоих наблюдениях не происходило полного абациллирования мокроты.

Дозировки и побочные реакции фторхинолонов, используемых в лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза с учетом массы тела

Препараты	Суточная доза, мг		Типичные побочные эффекты
Препараты		>55 кг	Типичные побочные эффекты
Офлоксацин			Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, симптомы нарушения сердечной деятельности
Левофлоксацин			Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, гипогликемия
Ципрофлоксацин			Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль
Спарфлоксацин			Гиперчувствительность кожи, светочувствительность, желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, симптомы нарушения сердечной деятельности
Ломефлоксацин			Головная боль, тошнота, светочувствительность
Моксифлоксацин			Желудочно-кишечные расстройства, головная боль
Гатифлоксацин			Желудочно-кишечные расстройства

В клинике Центрального НИИ туберкулеза РАМН проведено изучение эффективности 2 режимов химиотерапии туберкулеза, включавших фторхинолоны. Прежде всего препараты этой группы использовали при лечении доказанного микробиологическими методами мультирезистентного туберкулеза легких. Были сопоставлены результаты химиотерапии у двух групп больных, сформированных с помощью метода рандомизации.
Группу 1 составили 95 пациентов, получавших на начальном этапе химиотерапию 5 противотуберкулезными препаратами резервного ряда с включением в схему одного из фторхинолонов. В режим химиотерапии входил ципрофлоксацин - у 59 (62,3%) или офлоксацин - у 36 (37,7%) больных.
Больные 2-й контрольной группы (87 человек) лечились комбинацией из 4 резервных препаратов, за исключением фторхинолона, и одного препарата основного ряда (пиразинамиад или этамбутол). Вторую, поддерживающую фазу химиотерапии начинали по достижении клинического улучшения и прекращения бактериовыделения. На этом этапе все больные получали 3 или 4 химиопрепарата второй линии в соответствии с результатами теста на чувствительность МБТ.
Динамика прекращения бактериовыделения у двух групп больных отражена в табл. 2. Наибольший эффект был отмечен у больных, получавших в интенсивную фазу лечения один из фторхинолонов. Так, после 3 мес лечения бактериовыделение прекратилось у 55,8% из них, а через 6 мес - у 83,2%. У пациентов 2-й группы показатели абациллирования мокроты были значительно ниже (29,7 и 52,7% соответственно; p Анализ данных клинических и рентгенологических исследований позволял судить о динамике туберкулезного процесса и темпах инволюции инфильтративных и очаговых изменений в легочной ткани. Выраженные признаки рассасывания воспалительных изменений и уменьшение очаговых теней быстрее и чаще наступали у больных 1-й группы: через 3 мес лечения - у 61,7%, через 6 мес - у 87,2% против 41,9 и 62,7% во второй группе соответственно; p Таким образом, включение в режим химиотерапии препарата фторхинолонового ряда значительно повышало эффект лечения наиболее сложной когорты больных туберкулезом, сопровождающимся выделением мультирезистентных форм МБТ.
В то же время в связи с резким возрастанием частоты первично устойчивых случаев туберкулеза назрел вопрос о пересмотре начальной фазы химиотерапии у впервые выявленных больных, проводимой до получения первых данных о чувствительности МБТ к препаратам. По данным микробиологической лаборатории ЦНИИТ РАМН, первичная резистентность возбудителя туберкулеза наиболее часто отмечается к препаратам основного ряда и редко выявляется к фторхинолонам. В этой связи нами апробирован режим терапии, включающий на начальном этапе один из фторхинолонов - офлоксацин, ципрофлоксацин или левофлоксацин.
Под нашим наблюдением находились 130 пациентов с впервые выявленным специфическим процессом в легких, которые не могли исключить контакт с больными туберкулезом. Следует отметить, что половина больных были заражены МБТ, устойчивыми по крайней мере к одному из наиболее активных препаратов - изониазиду и/или рифампицину.
Было выявленно, что присоединение фторхинолонов к 4-м препаратам основного ряда способствовало более высокой эффективности интенсивного этапа лечения.
Исчезновение МБТ из мокроты у пациентов, получавших фторхинолоны в схеме химиотерапии, происходило заметно чаще и достоверно раньше, чем у больных, леченных по стандартной схеме. Точно так же более высокая частота закрытия полостей распада имела место у больных, получавших в качестве дополнительного антибактериального средства препараты из группы фторхинолонов.

Группа больных	Число больных	Динамика прекращения бактериовыделения			МБТ (+) более 12 мес
Группа больных	Число больных	к 3-му месяцу	к 6-му месяцу	к 12-му месяцу

Заключение

Суммируя результаты проведенных исследований по изучению эффективности различных схем химиотерапии туберкулеза как у впервые выявленных больных с первичной резистентностью МБТ, так и у ранее леченных с множественной лекарственной устойчивостью, следует отметить явное преимущество резервных режимов терапии с включением в них препарата фторхинолонового ряда.

Список литературы

1. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Корнеев А.А. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобактериями. Пробл. туб. 1996; 6: 42-4.

2. Duman N,Cevikbas A., Johansson C. The effects of rifampicin and fluoroquinolones on tubercle bacilli within human macrophages. Int J Antimicrob Agents 2004; 23 (1): 84-7.

4. Можокина Г.Н., Куничан А.Д., Левченко Т.Н., Смирнова Н.С. Особенности механизма действия ломефлоксацина на микобактерии туберкулеза. Антибиотики и химиотерапия.- 1998;10: 13-16

5. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны М., 1995.