Перелом и ушиб

Стадии канцерогенеза. Общие этапы канцерогенеза. Канцерогенез: общая характеристика стадий развития и атипизма малигнизированных клеток

СТАДИЯ ИНИЦИАЦИИ

В стадии инициации происходят необратимые, передающиеся по наследству, нарушения генотипа (мутации) нормальной клетки при воздействии нелегальной дозы канцерогена (инициатора). Канцероген не является специфическим мутагеном, т.е. взаимодействует с ДНК различных генов, но только активация онкогенов и/или инактивация генов-супрессоров может инициировать последующее

превращение нормальной клетки в опухолевую. Однако не всегда вызванные канцерогеном мутации ведут к инициации, так как повреждения ДНК могут быть восстановлены. И в тоже время, даже однократное воздействие инициатора может приводить к канцерогенезу. В конечном итоге, под воздействием канцерогенов происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и возникает предопухолевая (трансформированная) клетка с наследственно закрепленными свойствами, отличающими ее от нормальной по ряду признаков. Так, трансформированные клетки отличаются от нормальных по своему социальному поведению и биохимическим свойствам. Наконец, потомство

трансформированной клетки способно к промоции, в ходе которой проходит соответствующий отбор на способность преодолевать противоопухолевую защиту и приобретать новые свойства (например, метастазирование), которые могут и не зависеть от канцерогена, вызвавшего появление исходной опухолевой клетки.

СТАДИЯ ПРОМОЦИИ

Не восстановленные мутации ДНК в инициированных (трансформированных)клетках представляют собой первые важные ступени в канцерогенезе, но для его завершения этого недостаточно. Необходимо, чтобы возникшая мутация стала фиксированной, т.е. должна воспроизвестись (копироваться) в клетках-потомках и размножиться: Поэтому для закрепления инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы один цикл пролиферации. Именно стимуляция пролиферации инициированных клеток и закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутаций в последующих поколениях и составляет суть стадии промоции. Факторы и вещества, определяющие переход в стадию промоции и стимулирующие размножение инициированных клеток, называются дромоторами. Так как функция промоторов заключается в стимуляции деления инициированных клеток, то их еще называют митогенами. Большинство промоторов имеют слабые канцерогенные свойства или даже вообще их не проявляют. В качестве промоторов могут выступать химические соединения экзо- и эндогенного характера. Промоторы способны также быть инициаторами, если их применять в высоких дозах и достаточно долго, а большинство сильных канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами. Эффект канцерогенов-мутагенов иногда называют инициирующим, а промоторов - активирующим. Инициирующий эффект необратим и связан с мутированием ДНК. Промоторный эффект обратим. В отличие от инициации, при прекращении действия промотора возможно обратное развитие канцерогенеза, по крайней мере, на раннем его этапе и может наступить регрессия опухоли. Отмечена определённая тропность промоторов. В поздний период промоции в качестве действующих агентов, кроме промоторов, могут быть и другие механизмы регуляции пролиферации клеток, такие как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию, и др. Итак, если воздействие инициатора вызывает мутационную активацию онкогена и/или инактивацию антионкогена, то последующий затем эффект промоторов приводит к усилению пролиферации и размножению таких клеток-мутантов. Это приводит к образованию критической массы инициированных клеток, высвобождению их из-под тканевого контроля, клональному отбору жизнеспособных клеток, что создает большие возможности для реализации инициированными клетками потенций малигнизированных. Но для этого необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов и только в строго последовательном

сочетании - вначале инициирующих, а затем промотирующих факторов. В случае применения промотора по инициации ипи когда пауза между воздействием инициатора и промотора слишком велика опухоль не возникает. Конечным результатом стадии промоции является завершение процесса сса элока- чественной трансформации (малигнизации), приобретение клеткой основных черт злокачественного фенотипа и формирование распознаваемой опухоли.

СТАДИЯ ПРОГРЕССИИ

Третья стадия опухолевой трансформации - прогрессия. Еспи первые две стадии можно рассматривать как докпинические. проявления опухолевого роста,то опухолевая прогрессия проявляется в уже сформированной опухоли. Для перехода неопластического процесса в фазу прогрессии необходимо несколькоповторных мутаций. В процессе эволюции неоплазм наблюдается комплекс скачкообразных качественных изменений, которые принято характеризовать как их прогрессию. Было показано, что в ходе роста неопластические клетки с одной стороны автономизируются от организма, но с другой - находятся под постоянным давлением различных факторов отбора, т е эволюционируют как одноклеточный организм. Именно эволюция клонов, приводящая к их разнообразию и увеличению приспособительной жизнеспособности, а не просто рост и расселение, и составляет суть понятия «опухолевая прогрессия» Опухолевая прогрессия - это не просто увеличение опухоли в размерах,

это качественное изменение с появлением по существу новой, с разнообразными свойствами опухоли, несмотря на ее моноклональное происхождение. В настоящее врем я прогрессия-понимается как- изменение совокупности признаков опухоли (карио-, гено-, и фенотипа, дифференцировки клеток) в направлении все большего последовательного усиленйя злокачествбнности. Прогрессия подразумевает,что в результате разнообразных воздействий первичный клон клон опухолевых кпеток даёт начало множеству субклонов, существенно отличающихся от него в морфофункциональном отношении. Общая направленность этих отличий, выражается в поразительной приспособляемости к меняющимся условиям существования и придании опухоли преимуществ в конкурентной борьбе с организмом за выживание. Прогрессия является следствием множественных накаппивающихся мутаций в клетках опухоли. Таким образом, в результате многолетней профессии неопластический процесс из первоначально моноклональной стадии переходит в позднюю, поликлональную, а клетки опухоли ко времени их клинического обнаружения отличаются выраженной гетерогенностью т.е. гено- и фенотипической неоднородностью. Гетерогенность лежит в основе прогрессии, направленной в сторону усиления злокачественных свойств опухоли «от плохого к худшему». Так. путем отбора клеточных популяций и непрерывным их развитием в направлении все большей автономии, формируются субклоны, способные ускользать от иммунного ответа, лучше приспособленные к неблагоприятным условиям (кислородному дефициту и др.), способные к инфильтрирующему росту и метастазированию,

устойчивые к лучевой и лекарственной терапии. Основными морфологическими признаками прогрессии являются утрата опухолью органо- и гистотипического строения, снижение дифференцировки (анаппазия), цитогенетические изменения, упрощение ее ферментного спектра. На молекулярном уровне прогрессия проявляется множественными независимыми мутациями в клетках. В результате ко времени клинического обнаружения опухоли клетки ее характеризуются выраженной гетерогенностью, что порождает серьезные трудности для клинической и патоморфологической диагностики.

Первая стадия опухолевого роста называется (1)

Стадии канцерогенеза (3)

К физическим канцерогенам относятся (4)

Создателем вирусо-генетической теории возникновения опухолей является (1)

У человека вирусное происхождение имеют (2)

Впервые доказал в эксперименте роль вирусов в этиологии опухолей (1)

Для эндогенных канцерогенов характерно (3)

К эндогенным химическим канцерогенам относятся (3)

Возможность образования эндогенных канцерогенов впервые доказал (1)

Нитрозамины (2)

К нитрозаминам относятся (2)

Аминоазосоединения (4)

a) обладают местным действием

b) обладают органотропностью+

c) вызывают рак мочевого пузыря, печени+

d) входят в состав анилиновых красителей+

e) входят в состав некоторых пищевых красителей+

a) диэтилнитрозамин +

b) метилнитрозомочевина +

c) 3,4-бензпирен

d) метилхолантрен

e) анилиновые красители

a) обладают органотропностью+

b) могут синтезироваться в желудке из нитратов и аминов в присутствии соляной кислоты+

c) обладают местным действием

d) входят в состав анилиновых красителей

b) Ямагива

c) Ишикава

d) Л.М.Шабад +

e) Л.А.Зильбер

a) полициклические ароматические углеводороды

b) метаболиты триптофана и тирозина +

c) производные холестерина +

d) нитрозамины

e) простые химические соединения

f) свободные радикалы и оксид азота +

a) образуются в организме +

b) обладают слабым канцерогенным действием +

c) имеют длительный латентный период +

d) обладают сильным канцерогенным действием

e) имеют короткий латентный период

b) Ямагива

c) Ишикава

d) Л.М.Шабад

e) Л.А.Зильбер

37. Найти соответствие:

a) вирусы молока Битнера, лейкоза кур, мышей 1

b) вирусы группы Папова 2

c) вирус Эпштейна-Барр 2

d) вирусы саркомы Роуса1

e) вирус HTLV-1 1

f) вирус папилломы 2

g) вирус гепатита В 2

a) лимфома Беркитта+

b) миелолейкоз

c) ретинобластома

d) Т-клеточный лейкоз+

e) пигментная ксеродерма

a) Л.М.Шабад

b) Л.А.Зильбер+

c) Ямагива

d) Ишикава

a) альфа-, бета излучение+

b) гамма-излучение+

c) ультрафиолетовые лучи+

d) рентгеновское излучение+

e) инфракрасные лучи

a) инициация+

b) прогрессия+

c) промоция+

d) регрессия

e) метастазирование

a) промоцией

b) коканцерогенезом

c) прогрессией

d) инициацией+

e) проканцерогенезом

a) промоцией+

b) коканцерогенезом

c) прогрессией

d) инициацией

e) проканцерогенезом

44. Найти соответствие:

1. Инициация

2. Промоция

3. Прогрессия

a) трансформация нормальной клетки в опухолевую1

b) размножение трансформированных опухолевых клеток2

c) нарастание злокачественных свойств опухоли3

СТАДИЯ ИНИЦИАЦИИ

СТАДИЯ ПРОМОЦИИ

СТАДИЯ ПРОГРЕССИИ

Канцерогенез – это длительный многоэтапный процесс возникновения и развития опухоли, индуцированный воздействием канцерогенов. Предполагается, что любая опухоль развивается из единичной клетки (клоновая теория), которая в процессе малигнизации подвергается последовательной трансформации.

1 стадия канцерогенеза – инициация.

Суть этой стадии заключается в том, что происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и она переходит в состояние, предрасположенное к трансформации. В основе инициации лежит взаимодействие канцерогена с клеточной ДНК, в результате которого происходит активация протоонкогена и превращение его в онкоген. Активированные онкогены начинают продуцировать онкобелки, которые различными способами блокируют регулирующие факторы пролиферативной активности. Вследствие этого у клетки появляется основной признак злокачественности – неконтролируемое организмом размножение (деление), то.есть автономность роста.

Следовательно, в стадию инициации предопухолевая (еще латентная) клетка приобретает следующие наследственно закрепленные свойства:

1. иммортальность – способность к неограниченному размножению

2. блокировка терминальной стадии дифференцировки клетки

3. способность к промоции.

2 стадия канцерогенеза – промоция

Инициированная клетка под воздействием определенных факторов‑промоторов начинает быстро размножаться, образуя колонию клеток (опухоль).

Характерная особенность влияния промоторов:

1. реализация их возможна только при длительном воздействии;

2. прекращение действия промотора на определенном этапе может привести к обратимости процесса канцерогенеза.

В качестве промоторов могут быть химические соединения как экзогенной, так и эндогенной Природы (гормоны, желчные кислоты, биологически активные пептиды и т. д.). Отмечается определенная органотропность промоторов. Так, специфическим промотором гепатоканцерогенеза является фенобарбитал, рака кожи – форболовые эфиры: опухолей молочной железы, матки – эстрогены и т. д.

Сущность промоторных изменений заключается в реализаций потенций малигнизированных (латентных) клеток (инактивация генов‑супрессоров).

Таким образом, промоция – это процесс закрепления возникших генетических нарушений в новых поколениях клеток.

3 стадия ‑ прогрессия опухоли.

Прогрессия опухали – это качественные изменения структуры и функции опухолевой ткани, приводящие к увеличению различий между ней и исходной нормальной тканью.

В процессе роста и развития опухоли она приобретает более злокачественный характер: снижается дифференцировка, упрощаются функции и антигенная структура, повышается активность к метастазированию.

Факторами, способствующими профессии опухоли, могут быть воздействия токсических веществ, гормонов, инфекции, в том числе вирусной природы, нарушения метаболизма, иммунологического контроля и др.

В основе прогрессии опухоли лежит явление гетерогенизации, то есть способность злокачественных клеток к изменчивости и образованию различных клеточных вариантов – одно из коварных свойств опухоли. Поэтому рак, развившийся из одной малигнизированной клетки, ко времени клинического проявления представляет собой сложную популяцию фенотипически и генетически гетерогенных клеток. В связи с этим популяции злокачественных клеток одной и той же опухоли различаются по метастатическому потенциалу, радиорезистентности, чувствительности к противоопухолевым препаратам и т. д., что создает значительные трудности в лечении подобных пациентов и существенно снижает эффективность его.

(син. онкогенез).

Энциклопедичный YouTube

1 / 5

Онкогенез и раковые клетки (рассказывает Евгений Шеваль)

Химический канцерогенез

Чем раковые клетки отличаются от здоровых TED Ed

"Эврика!". Причины и механизмы канцерогенеза. Людмила Гуляева

Субтитры

Общие сведения

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей , так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний . Канцерогенез - сложный многоэтапный процесс, глубокая реорганизация нормальных клеток организма . Из всех предложенных к настоящему моменту теорий канцерогенеза, мутационная теория заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (точечные мутации , хромосомные аберрации и т. п.). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и, в конце концов, к возникновению опухоли .

Генетические аспекты канцерогенеза

Генетический аппарат клеток обладает сложной системой контроля деления, роста и дифференцировки клеток. Изучены две регулирующие системы, оказывающие кардинальное влияние на процесс клеточной пролиферации .

Протоонкогены

Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференцировки. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью - теория, предложенная Кристофом Лингауром и Бертом Фогельштейном . Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплоидия (изменение числа хромосом или потеря их участков), являющаяся фактором повышенной нестабильности генома. По мнению некоторых ученых, ещё одной причиной возникновения опухолей мог бы быть врождённый или приобретённый дефект систем репарации клеточной ДНК . В здоровых клетках процесс репликации (удвоения) ДНК протекает с большой точностью благодаря функционированию специальной системы исправления пострепликационных ошибок. В геноме человека изучено, по крайней мере, 6 генов, участвующих в репарации ДНК. Повреждение этих генов влечёт за собой нарушение функции всей системы репарации, и, следовательно, значительное увеличение уровня пострепликационных ошибок, то есть мутаций (Lawrence A. Loeb ).

Канцерогенные факторы

На данный момент известно большое количество факторов, способствующих развитию канцерогенеза:

Химические факторы

Физические факторы

Солнечная радиация (в первую очередь ультрафиолетовое излучение) и ионизирующее излучение также обладает высокой мутагенной активностью. Так, после аварии Чернобыльской АЭС отмечено резкое увеличение заболеваемости раком щитовидной железы у людей, проживающих в зараженной зоне. Длительное механическое или термическое раздражение тканей также является фактором повышенного риска возникновения опухолей слизистых оболочек и кожи (рак слизистой рта, рак кожи, рак пищевода).

Биологические факторы

Доказана канцерогенная активность вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки , вируса гепатита B в развитии рака печени, ВИЧ - в развитии саркомы Капоши . Попадая в организм человека, вирусы активно взаимодействуют с его ДНК, что в некоторых случаях вызывает трансформацию собственных протоонкогенов человека в онкогены. Геном некоторых вирусов (ретровирусы) содержит высокоактивные онкогены, активирующиеся после включения ДНК вируса в ДНК клеток человека.

Наследственная предрасположенность

Изучено более 200 наследственных заболеваний, характеризующихся повышенным риском возникновения опухолей различной локализации. Развитие некоторых типов опухолей связывают с врожденным дефектом системы репарации ДНК (пигментная ксеродерма) .

Биологические механизмы канцерогенеза

Теория четырёхстадийного канцерогенеза

Материальным субстратом опухолевой трансформации клеток являются различного типа повреждения генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации), вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены или резко повышающие уровень их экспрессии. Гиперэкспрессия клеточных онкогенов, вызывающая опухолевую трансформацию, может иметь место также и в случае стойкого деметилирования их ДНК при отсутствии каких бы то ни было повреждений самих онкогенов. Следствием данных изменений является возникновение на каком-либо уровне внутриклеточных сигнальных каскадов несанкционированного пролиферативного сигнала, вызывающего бесконтрольное деление клеток. Повреждение генетического материала клетки происходит под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, рассмотренных выше. Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации » и заключается в возникновении потенциально трансформирующего изменения клеточных онкогенов, а также несанкционированном выключении генов-супрессоров или генов, вызывающих апоптоз и активизации генов, препятствующих апоптозу. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.

Однако для осуществления опухолевой трансформации клетки - «промоции » - необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов - промотора. Как правило, промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов, прежде всего протеинкиназы С. Промоция - вторая стадия канцерогенеза. Образование опухолей вследствие воздействия онкогенных ретровирусов , привносящих в клетку активный онкоген, эквивалентно осуществлению первых двух стадий канцерогенеза - в этом случае инициация имела место в других клетках иного организма, где изменённый онкоген был захвачен в геном ретровируса.

Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза - уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток - процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они - в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза - накапливаются, формируя опухоль - клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и