Как проводится химиотерапия при лимфоме. Центральную линию вводят под местным или общим наркозом

В 1 ампуле (1 мл) препарата содержится:

действующее вещество: дексаметазона натрия фосфат 4,4 мг (что соответствует 4,0 мг дексаметазона фосфата);

вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат 1,5 мг, пропилпарагидроксибензоат 0,2 мг, натрия дисульфит 1,0 мг, динатрия эдетат 1,0 мг, натрия гидроксид до pH 7,0-8,5, вода для инъекций до 1,0 мл.

Прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Дексаметазон - синтетический гормон коры надпочечников, глюкокортикостероид (ГКС), метилированное производное фторпреднизолона. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие.

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами глюкокортикостероидов с образованием комплекса, проникающего в ядро клетки и стимулирующего синтез матричной рибонуклеиновой кислоты, последняя индуцирует образование белков, в том числе липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и подавляет синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и др.

Влияние на белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках; усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.

Влияние на липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяет жир (накопление жира происходит преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Влияние на углеводный обмен : увеличивает абсорбцию углеводов из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, что приводит к повышению поступления глюкозы из печени в кровь; повышает активность фосфоенолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, что приводит к активации глюконеогенеза.

Влияние на водно-электролитный обмен: задерживает натрий и воду в организме, стимулирует выведение калия (минералокортикоидная активность), снижает абсорбцию кальция из ЖКТ, "вымывает" кальция из костей, повышает выведение кальция почками.

Противовоспалительное действие связано с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортина и уменьшением количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Противоаллергическое действие развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, снижения количества Т- и В-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

При хронической обструктивной болезни легких действие основывается главным образом на торможении воспалительных процессов, угнетении развития или предупреждении отека слизистых оболочек, торможении эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов, отложении в слизистой оболочке бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также торможении эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность бета-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость секретов бронхов за счет угнетения или сокращения его продукции.

Противошоковое и антитоксическое действие связано с повышением артериального давления (АД) (за счет увеличения концентрации циркулирующих катехоламинов и восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также вазоконстрикции), снижением проницаемости сосудистой стенки, мембранопротекторными свойствами, активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

Иммунодепрессивное действие обусловлено торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1 и интерлейкина-2, гамма-интерферона) из лимфоцитов и макрофагов. Подавляет синтез и высвобождение гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) и вторично - синтез эндогенных ГКС. Угнетает секрецию тиреотропного гормона и фолликулостимулирующего гормона. Подавляет высвобождение бета-липотропина, но не снижает содержание циркулирующего бета-эндорфина.

Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.

Повышает возбудимость центральной нервной системы.

Снижает количество лимфоцитов и эозинофилов, увеличивает - эритроцитов (путем стимуляции выработки эритропоэтинов).

Особенность действия - значительное ингибирование функции гипофиза и практически полное отсутствие минералокортикоидной активности. Дозы 1-1,5 мг/сут угнетают кору надпочечников; биологический период полувыведения (Т 1/ 2) - 32-72 ч (продолжительность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы).

Абсорбция

Максимальная концентрация дексаметазона в плазме крови достигается уже через 5 мин после внутривенного введения и через 1 ч после внутримышечного введения.

Распределение

Связь с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) - 77%. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Период полувыведения (Т 1/ 2) из плазмы составляет 190 мин.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Небольшое количество дексаметазона метаболизируется в почках и других органах.

Выведение

До 65% дозы выводится почками в течение 24 ч, небольшое количество дексаметазона проникает в грудное молоко.

Заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности (в комбинации с натрия хлоридом и /или минералокортикостероидами): острая недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона, двусторонняя адреналэктомия); относительная надпочечниковая недостаточность, развивающаяся после отмены лечения ГКС; первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников.

Симптоматическая и патогенетическая терапия других заболеваний, требующих введения быстродействующего ГКС, а также в случаях, когда пероральный прием препарата невозможен:

- эндокринные заболевания: врожденная гиперплазия коры надпочечников, подострый тиреоидит;

Шок (ожоговый, травматический, операционный, токсический) - при неэффективности сосудосуживающих средств, плазмозамещающих препаратов и другой симптоматической терапии;

Отек головного мозга (только после подтверждения симптомов повышения внутричерепного давления результатами магнитно-резонансной или компьютерной томографии, обусловленный опухолью головного мозга, черепно-мозговой травме, нейрохирургическом вмешательстве, кровоизлиянии в мозг, энцефалите, менингите, лучевом поражении);

Астматический статус; тяжелый бронхоспазм (обострение бронхиальной астмы);

- тяжелые аллергические реакции, анафилактический шок;

- ревматические заболевания;

Системные заболевания соединительной ткани; острые тяжелые дерматозы;

Злокачественные заболевания: паллиативное лечение лейкоза и лимфомы у взрослых пациентов; острая лейкемия у детей; гиперкальциемия у пациентов, страдающих злокачественными опухолями, при невозможности перорального лечения;

Заболевания крови: острые гемолитические анемии, агранулоцитоз, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых;

В офтальмологической практике (субконъюнктивальное, ретробульбарное или парабульбарное введение): аллергический конъюнктивит, кератит, кератоконъюнктивит без повреждения эпителия, ирит, иридоциклит, блефарит, блефароконъюнктивит, склерит, эписклерит, воспалительный процесс после травм глаза и оперативных вмешательств, симпатическая офтальмия, иммуносупрессивное лечение после трансплантации роговицы;

Локальное применение (в область патологического образования): келоиды, дискоидная красная волчанка, кольцевидная гранулема;

Отравление прижигающими жидкостями (необходимость уменьшения воспалительных явлений и предупреждение рубцовых сужений при отравлении прижигающими жидкостями).

Для кратковременного применения по "жизненным" показаниям единственным противопоказанием является гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата;

- системные микозы;

- период грудного вскармливания;

- одновременное применение живых и ослабленных вакцин с иммуносупрессивными дозами препарата.

С осторожностью препарат следует назначать при следующих заболеваниях/ состояниях/ факторах риска:

Период вакцинации (8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ. Иммунодефицитные состояния (в том числе СПИД или ВИЧ-инфицирование).

Заболевания ЖКТ: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит.

Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС), в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого - разрыв сердечной мышцы), декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (ХСН), артериальная гипертензия, гиперлипидемия.

Эндокринные заболевания - сахарный диабет (в том числе нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга, ожирение III - IV степени.

Тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз.

Гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению.

Печеночная недостаточность.

Системный остеопороз, миастения gravis , полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), эпилепсия, "стероидная" миопатия.

Острый психоз, тяжелые аффективные расстройства (в т.ч. в анамнезе, особенно "стероидный" психоз).

Открыто- и закрытоугольная глаукома, герпес глаз (риск перфорации роговицы).

Беременность.

Пожилые пациенты - в связи с высоким риском развития остеопороза и артериальной гипертензии.

У детей в период роста препарат должен применяться только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

Дексаметазон проникает через плаценту и может достигать высоких концентраций в организме плода. Во время беременности (особенно в первом триместре) или у женщин, планирующих беременность, прием препарата показан в том случае, если ожидаемый лечебный эффект от применения препарата превышает риск отрицательного влияния на организм матери или плода. ГКС следует назначить при беременности только по абсолютным показаниям. При длительной терапии в период беременности не исключена возможность нарушения роста плода. В случае применения в конце беременности существует опасность возникновения атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного.

Небольшое количество дексаметазона проникает в грудное молоко.

Если необходимо проводить лечение препаратом во время грудного вскармливания, кормление грудью следует прекратить, поскольку это может привести к задержке роста ребёнка и уменьшению секреции его эндогенных кортикостероидов.

Режим дозирования является индивидуальным и зависит от показаний, состояния больного и его реакции на терапию.

Препарат вводят внутривенно (в/в) медленно струйно или капельно (при острых и неотложных состояниях); внутримышечно (в/м); возможно также локальное (в патологическое образование) и субконъюктивальное, ретробульбарное или парабульбарное введение .

С целью приготовления раствора для в/в инфузии следует использовать изотонический раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы (декстрозы).

Препарат вводят в/в и в/м в дозе 0,5-24 мг/сут в 2 приема (эквивалентна 1/3-1/2 пероральной дозы) максимально коротким курсом в минимальной эффективной дозе, лечение отменяют постепенно. Длительное лечение должно проводиться в дозе, не превышающей 0.5 мг/сут. В/м в одно и то же место вводят не более 2 мл раствора.

При шоке вводят строго в/в болюсно в дозе 2-6 мг/кг. При необходимости повторные дозы вводят каждые 2 - 6 ч либо в виде длительной в/в инфузии в дозе 3 мг/кг/сут. Лечение дексаметазоном должно проводиться в составе комплексной терапии шока. Применение фармакологических доз допустимо только при угрожающих жизни состояниях, и, как правило, это время не превышает 48 - 72 ч.

При отеке головного мозга начальную дозу 10 мг вводят в/в, затем по 4 мг каждые 6 ч до купирования симптоматики (обычно в течение 12-24 ч). По истечении 2-4 дней дозу снижают и применение препарата постепенно прекращают в течение 5-7 дней. Пациентам со злокачественными новообразованиями может потребоваться поддерживающее лечение - по 2 мг в/м или в/в 2-3 раза в сутки.

При остром отеке головного мозга проводят краткосрочную интенсивную терапию: взрослым нагрузочная доза составляет 50 мг в/в, затем на 1-3 день вводят по 8 мг каждые 2 ч, на 4-й день - 4 мг каждые 2 ч, на 5-8 день - по 4 мг каждые 4 ч, далее суточную дозу снижают на 4 мг/сут до полной ее отмены. Детям с массой тела более 35 кг нагрузочная доза составляет 25 мг в/в, затем на 1-3 день вводят по 4 мг каждые 2 ч, на 4-й день - 4 мг каждые 4 ч, на 5-8 день - по 4 мг каждые 6 ч, далее суточную дозу снижают на 2 мг/сут до полной ее отмены. Детям с массой тела менее 35 кг нагрузочная доза составляет 20 мг в/в, затем на 1 -3 день вводят по 4 мг каждые 3 ч, на 4-й день - 4 мг каждые 6 ч, на 5-8 день - по 2 мг каждые 6 ч, далее суточную дозу снижают на 1 мг/сут до полной её отмены.

При острых самоограничивающихся аллергических реакциях или обострении хронических аллергических заболеваний комбинируют парентеральное и пероральное применение дексаметазона: 1-й день - в/в 4-8 мг, 2-3 день - внутрь 1 мг 2 раза в сутки, 4-5 день - внутрь 0,5 мг 2 раза в сутки, 6-7 день - внутрь 0,5 мг однократно. На 8-й день оценивают эффективность терапии.

При неотложных состояниях применяют в более высоких дозах: начальная доза составляет 4-20 мг, которую повторяют до достижения необходимого эффекта, общая суточная доза редко превышает 80 мг. После достижения терапевтического эффекта препарат вводят по 2-4 мг по необходимости с последующей постепенной отменой препарата. Для поддержания длительного эффекта препарат вводят каждые 3-4 ч или в виде длительной капельной инфузии. После купирования острых состояний пациента переводят на прием препарата внутрь.

Дозы препарата для детей (в/м):

Доза препарата при проведении заместительной терапии (при недостаточности коры надпочечников) составляет 0,0233 мг/кг массы тела или 0,67 мг/м 2 площади поверхности тела, разделенная на 3 дозы, каждый 3-й день или 0,00776-0,01165 мг/кг массы тела или 0,233-0,335 мг/м 2 площади поверхности тела ежедневно.

Длительное применение высоких доз препарата требует постепенного снижения дозы с целью предотвращения развития острой недостаточности коры надпочечников.

Частота развития и выраженность побочных эффектов зависят от длительности применения и величины используемой дозы.

Нарушения со стороны эндокринной системы : снижение толерантности к глюкозе, "стероидный" сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение АД, дисменорея, аменорея, миастения, "стероидные" стрии), задержка полового развития у детей.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта : тошнота, рвота, панкреатит, "стероидная" язва желудка и 12-перстной кишки, эрозивный эзофагит, кровотечения и перфорация ЖКТ, повышение или снижение аппетита, метеоризм, икота, боли в животе, чувство дискомфорта в эпигастральной области. В редких случаях - повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Нарушения со стороны сердца : аритмии, брадикардия (вплоть до остановки сердца), развитие (у предрасположенных пациентов) или усугубления тяжести ХСН, изменения электрокардиограммы, характерные для гипокалиемии. У пациентов с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Нарушения со стороны сосудов : повышение АД, гиперкоагуляция, тромбозы, при в/в введении: "приливы" крови к лицу, васкулит, увеличение ломкости капилляров.

Нарушения со стороны психики : делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, нервозность или беспокойство, бессонница, эмоциональная лабильность, склонность к суициду.

Нарушения со стороны нервной системы : повышение внутричерепного давления, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения : внезапная потеря зрения (при парентеральном введении в области головы, шеи, носовых раковин, кожи головы возможно отложение кристаллов препарата в сосудах глаза), задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм, хемоз, птоз, мидриаз, перфорация роговицы, центральная серозная хориоретинопатия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания : повышенное выведение кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенное потоотделение, гиперхолестеринемия, эпидуральный липоматоз.

Обусловленные минералокортикоидной активностью - задержка жидкости и натрия (периферические отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани : замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), разрыв сухожилий мышц, "стероидная" миопатия, снижение мышечной массы (атрофия).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей : лейкоцитурия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей : замедленное заживление ран, петехии, экхимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, "стероидные" угри, "стероидные" стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Нарушения со стороны иммунной системы : генерализованные (кожная сыпь, зуд кожи, анафилактический шок), местные аллергические реакции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения : развитие или обострение инфекций (появлению этого побочного эффекта способствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация), синдром "отмены".

Местные при парентеральном введении : жжение, онемение, боль, парестезии и инфекции в месте введения; редко - некроз окружающих тканей, образование рубцов в месте инъекции; атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (особенно опасно введение в дельтовидную мышцу).

При в/в введении : аритмии, "приливы" крови к лицу, судороги.

Симптомы : повышение артериального давления, отеки (периферические), пептическая язва, гипергликемия, нарушение сознания.

Лечение : симптоматическое, специфического антидота нет.

Дексаметазон фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами (ЛС) (может образовывать нерастворимые соединения) . Его рекомендуется вводить отдельно от других препаратов (в/в болюсно, либо через др. капельницу, как второй раствор). При смешивании раствора дексаметазона с гепарином образуется осадок. повышает токсичность сердечных гликозидов (из-за возникающей гипокалиемии повышается риск развития аритмий).

Ускоряет выведение ацетилсацилиловой кислоты, снижает содержание ее метаболитов в крови (при отмене дексаметазона концентрация салицилатов в крови увеличивается и возрастает риск развития побочных явлений).

При одновременном применении с живыми противовирусными вакцинами и на фоне др. видов иммунизаций увеличивает риск активации вирусов и развития инфекций.

Увеличивает метаболизм изониазида, мексилетина (особенно у "быстрых ацетиляторов"), что приводит к снижению их плазменных концентраций.

Увеличивает риск развития гепатотоксического действия парацетамола (индукция ферментов печени и образования токсичного метаболита парацетамола).

Повышает (при длительной терапии) содержание фолиевой кислоты.

Гипокалиемия, вызываемая дексаметазоном, может увеличивать выраженность и длительность мышечной блокады на фоне миорелаксантов.

В высоких дозах снижает эффект соматропина.

Дексаметазон снижает действие гипогликемических ЛС; усиливает антикоагулянтное действие производных кумарина.

Ослабляет влияние витамина D на всасывание кальция в просвете кишечника. и паратгормон препятствуют развитию остеопатии, вызываемой дексаметазоном.

Уменьшает концентрацию празиквантела в крови.

Циклоспорин (угнетает метаболизм) и (снижает клиренс) увеличивают токсичность.

Тиазидные диуретики, ингибиторы карбоангидразы, другие ГКС и амфотерицин В повышают риск развития гипокалиемии, натрий-содержащие ЛС - отеков и повышения АД.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и повышают опасность развития изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, в комбинации с НПВП для лечения артрита возможно снижение дозы ГКС из-за суммации терапевтического эффекта.

У пациентов с сахарным диабетом следует контролировать концентрации глюкозы в крови и при необходимости корригировать дозы гипогликемических препаратов.

Дексаметазон может повышать восприимчивость или маскировать симптомы инфекционных заболеваний. Ветряная оспа, корь и др. инфекции могут протекать более тяжело и даже приводить к летальному исходу у неиммунизированных лиц. Иммуносупрессия чаще развивается при длительном применении дексаметазона, но может возникнуть и при кратковременном лечении.

Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины. У детей во время длительного лечения препаратом необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития.

При применении дексаметазона существует риск развития тяжёлых анафилактических реакций, брадикардии.

На фоне терапии препаратом повышается риск активации стронгилоидоза.

Дозу дексаметазона необходимо временно увеличить при стрессовых ситуациях во время терапии (оперативное вмешательство, травма). Временное повышение дозы препарата при стрессовых ситуациях необходимо как до, так и после стресса.

Во время терапии препаратом необходим тщательный контроль за состоянием пациентов с хронической сердечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, травмами и язвенными поражениями роговицы, глаукомой.

Возможно ухудшение течения миастении.

Прием препарата может маскировать симптомы "раздражения брюшины" у пациентов с перфорацией стенки желудка или кишечника.

На фоне применения ГКС возможно изменение подвижности и числа сперматозоидов.

В период лечения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Раствор для инъекций, 4 мг/мл.

По 1,0 мл препарата в ампулы темного стекла. По 25 ампул в ячеистую картонную решетку, по 1 решетке вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 5 ампул в пластиковый поддон, по 5 поддонов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. Дата обновления информации:   22.04.2017 Иллюстрированные инструкции

Therapeutic Options in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma: Part 1. Current Treatment Approaches

Francisco J. Hernandez-Ilizaliturri, MD, Assistant Professor, Lymphoma/Myeloma Service
Myron S. Czuczman, MD, Chief, Lymphoma/Myeloma Service, Departments of Medicine and Immunology, Roswell Park Cancer Institute Buffalo, New York
Опубликовано: ONCOLOGY. Vol.23 No.6

Добавление ритуксимаба к системной химиотерапии повысило эффективность, беспрогрессивную и полную выживаемость пациентов с недавно диагностированной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL). Использование ритуксимаба изменяет биологию и клиническое поведение DLBCL у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной формой. Основываясь на ретроспективных исследованиях, становится очевидно, что группа пациентов с резистентными или рецидивирующими лимфомами после терапии ритуксимабом и химиотерапии представляет собой особую группу с более высокой степенью сопротивления химиотерапии по сравнению с пациентами DLBCL, получающими одну только химиотерапию. Основой терапии «чувствительных» пациентов с вновь рецидивирующей/рефрактерной болезнью продолжает быть химиотерапия спасения с или без ритуксимаба, сопровождаемого высокодозной химиотерапией высокой дозы и аутологичной трансплантацией стволовой клетки. Пациенты, которым высокодозная химиотерапия противопоказана, могут извлечь выгоду из растущего числа режимов, объединяющих новые препараты с многообещающей активностью и управляемой токсичностью. Авансы в биотехнологии привели к развитию биомаркеров, используемых для классификации или стратификации риска у пациентов с DLBCL. Этот обзор, состоящий из двух частей, суммирует варианты терапии для пациентов с вновь рецидивирующей/рефрактерной DLBCL.

Согласно опубликованной статистике, в 2008 г. были диагностированы приблизительно 66 120 новых случаев неходжкинской лимфомы (НХЛ), и 19 160 пациентов с лимфомой умерли от своей болезни, несмотря на доступные в настоящее время методы лечения . Диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), самый распространенный тип НХЛ, имеет агрессивное клиническое течение и может быть далее разделена на подгруппы с различными биологическими особенностями и прогнозами .

Таргетные методы лечения, такие как моноклональные антитела (ритуксимаб), были выработаны в ответ на потребность в новых схемах лечения с лучшей эффективностью и более терпимой токсичностью, чем связанные с ранее доступной «только химиотерапией». Объединение ритуксимаба (R) со стандартными дозами циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизолона (R-СНОР) позволило достичь более высокой эффективности, беспрогрессивной и общей выживаемости по сравнению со стандартной химиотерапией (СНОР) у пациентов с DLBCL. Многочисленные рандомизированные клинические испытания, оценивая эффективность добавления ритуксимаба к стандартному СНОР и СНОР-подобным курсам, продемонстрировали, что химиоиммунотерапия R-СНОР приводит к частоте полного ответа (CR) между 75% и 88%, и 5-летней выживаемости между 50% и 80% .

В то время как клиническая выгода добавления ритуксимаба к СНОР и СНОР подобным курсам при первичной терапии DLBCL является несомненной, необходимо переоценить ранее принятые биомаркеры ответа (то есть, выражение Bcl-2, Международный Прогностический Индекс и т.д.) и ответить на вопрос: как лечить тех пациентов, которые не в состоянии ответить или рецидивируют после инициальной химиоиммунотерапии? Другими словами, R-СНОР не только улучшил выживаемость у пациентов с DLBCL, но также изменил биологию и ответ на последующую терапию для пациентов с резистентной/рецидивирующей DLBCL. Есть всевозрастающая потребность далее характеризовать механизмы, которыми DLBCL развивает сопротивление к ритуксимабу и цитостатикам, для попытки лучше проектировать стратегии преодоления резистентности.

Пациенты с резистентной DLBCL представляют гетерогенную группу с различными молекулярными особенностями. У тех, которые имели первично-резистентную форму, мы были не в состоянии значительно улучшить результат лечения, несмотря на введение ритуксимаба в схемы терапии спасения или начальной терапии. Различия в клиническом поведении и терапевтическом ответе пациентов с GBC и non-GBC DLBCL в значительной степени неизвестны. Эта статья суммирует старые и новые подходы в лечении пациентов с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL.

Высокодозная химиотерапия с поддержанием аутологичными стволовыми клетками

Роль высокодозной химиотерапии (HDC) с поддержанием аутологичными стволовыми клетками (ASCS) в лечении рецидивирующей/рефрактерной DLBCL была подтверждена III фазой международного рандомизированного клинического исследования PARMA . В этом протоколе пациентам с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL было проведено по два цикла химиотерапии спасения с последующей рандомизацией на цитарабин/платино-содержащие курсы или их комбинацию с ASCS. Результаты этого исследования продемонстрировали, что пятилетние свободная и общая выживаемость в группе с трансплантацией составляли 46% и 53%, по сравнению с 12% и 32%, соответственно, при проведении только химиотерапии.

Основываясь на этих результатах, химиотерапия спасения, сопровождаемая HDC-ASCS, была принята как стандарт лечения для пациентов с DLBCL. Последующая работа сосредоточилась на определении прогностических факторов - кто из пациентов наиболее вероятно извлечет выгоду из HDC-ASCS .

Д-р Alejandro Martin сообщил (по результатам исследования GEL/TAMO) о выводах ретроспективного анализа влияния ритуксимаба на эффективность лечения в комбинации с ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цитарабин, цисплатин) у пациентов с DLBCL как терапии спасения . Было изучено 163 пациента с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL, которые получили R-ESHAP как терапию второй линии, 94 из которых ранее получали ритуксимаб в первой линии (R+) против 69, кто получил одну только химиотерапию (R-).

При одномерном анализе эффективность была выше среди пациентов, которые не были ранее пролечены ритуксимабом, но это наблюдение не подтверждалось при многомерном анализе. R-ESHAP произвел полный ответ в 67%, и 37% ранее получали R-СНОР, против 81% и 56% для пациентов, ранее имевших СНОР (P=.045, P=.015 соответственно). Кроме того, и частота выживаемости без прогрессирования в течение 3 лет были значительно выше для пациентов в группе R– (57% и 64%), по сравнению с теми в R+ группе (38% и 17%; P<.0001 и P=.0005 соответственно). Тот же самый процент пациентов в обеих группах подвергся последующей HDC-ASCS. В мультивариантном анализе предшествующее использование ритуксимаба, как находили, было предвещающим индикатором худших показателей общей и беспрогрессивной выживаемости .

Результаты этого ретроспективного исследования предлагают, чтобы у пациентов DLBCL, которые рецидивируют или не дают ответа на терапию ритуксимабом/химиотерапию, была «более стойкая к терапии» ризидуальная болезнь. Это наблюдение подчеркивает потребность в дальнейшем изучении и определении клеточных и молекулярных механизмов, за счет которых развивается резистентность.

С другой стороны, сомнительно, может ли ритуксимаб увеличить противоопухолевую активность системной химиотерапии в терапии спасения или до какой степени использование HDC-ASCS улучшает результаты лечения у пациентов, получавших R-CHOP. Две группы исследователей показали улучшение эффективности, добавляя ритуксимаб к таким режимам спасения как, чтобы спасти режимы, такие как ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид) или DHAP (дексаметазон, «высокие» дозы цитарабина, цисплатинвысокая доза cytarabine, цисплатин) . Однако большинство пациентов, включенных в эти испытания, не были ранее пролечены ритуксимабом на начальном этапе.

Исследование GELA сообщает об анализе длительно живущих 202 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL после R-CHOP или СНОР. Все 202 пациента подверглись химиотерапии спасения; 31 получили ритуксимаб-содержащие режимы (22 ранее лечились СНОР и 9 с R-СНОР). Пациенты продемонстрировали 2-летнюю полную выживаемость 58%, в противоположность 24%, получавшим только химиотерапию (P=.00067). Хотя числа были маленькими, интересно заметить, что выгода добавления ритуксимаба к режиму спасения была статистически существенной только для тех, кто получал СНОР на начальном этапе лечения. Учитывая чрезвычайно незначительное количество пациентов в группе ритуксимаб-содержащей терапии спасения, ранее получавшей R-СНОР (n=9 пациентов), никакие определенные выводы не могут быть сделаны.

Выбору химиотерапии спасения после неудачи схемы R-СНОР посвящено мультицентровое исследование III фазы, Совместное Испытание по рецидивирующей Агрессивной Лимфоме (CORAL). Кроме того, это исследование нацелено на определение роли, если таковая вообще имеется, поддерживающей терапии ритуксимабом после HDC-ASCS. В этом исследовании пациенты с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL после индукции R-СНОР рандомизируются, чтобы получить три цикла R-ICE или R-DHAP, а затем высокодозную химиотерапию в режиме BEAM и ASCS. Впоследствии пациенты рандомизированы на поддерживающую терапию ритуксимабом или наблюдение. Исследование зарегистрирует в общей сложности 400 пациентов, которые будут стратифицированы:

1. Предшествующая терапия ритуксимабом.
2. Время до рецидива (то есть в течение 12 месяцев или спустя 12 месяцев после начальной терапии).
3. Первично-резистентная болезнь.

Недавно исследователи сообщили о временном анализе относительно 200 пациентов, которые продемонстрировали, что факторы, затрагивающие 2-летнюю без событийную выживаемость, включали IPI 0 или 1 против выше (56% против 39% соответственно; P=.0084); рецидивирование спустя <12 месяцев после завершения терапии первой линии (36% против 68% соответственно; P<.001); и предшествующее использование ритуксимаба (34% против 66% соответственно; P<.001) . Предварительные результаты исследования CORAL утверждают прогнозирующую ценность IPI для рецидива, время до его наступления и влияние ретуксимаба на образование «стойкого фенотипа» к терапии стандартными режимами спасения. Заключительные результаты этого исследования с нетерпением ожидаются, чтобы определить более эффективный режим спасения и потенциальную роль ритуксимаба в поддержке после HDC-ASCS при рецидивирующей/рефрактерной DLBCL.

Терапия спасения

Цель режимов спасения состоит в том, чтобы достигнуть максимальной опухолевой циторедукции перед проведением HDC-ASCS . Единственное предполагаемое рандомизированное испытание фазы III – продолжающееся исследование CORAL . В то время как результаты этого международного исследования будут служить справочником по отбору лучших двух режимов спасения, оптимальная терапия второй линии для рецидивирующей/рефрактерной DLBCL потребует дополнительного исследования. Вообще, в настоящее время, выбирая оптимальный режим спасения для индивидуальных пациентов, мы считаем режимы связанными с более высокой частотой CR, низкой гематологической и негематологической токсичностью и дающими ограниченное повреждение стволовых клеток, а также рабочий статус пациента и коморбидность.

В зависимости от используемых агентов, химиотерапия спасения может быть разделена на две группы: платин-содержащие схемы и не содержащие платину. Вообще, основанные на платине режимы спасения приводят к более высокой эффективности, но предполагают более высокую гематологическую и негематологическую токсичности, чем не содержащие платину режимы. Основанные на платине режимы предпочтительны у пациентов, которые являются кандидатами на HDC-ASCS, а не использующие платину используются чаще у больных с рецидивами после трансплантации, пожилых пациентов, которые не являются кандидатами для HDC-ASCS из-за возраста и/или коморбидного статуса.

Основанные на платине режимы при рецидиве DLBCL

Антиопухолевые эффекты цисплатина, карбоплатина и оксиплатина при В-клеточных лимфомах были продемонстрированы в преклинических и клинических исследованиях. Цисплатин был экстенсивно изучен в комбинации с высокой дозой цитарабина или гемцитабина на основе режимов, таких как DHAP, ESHAP, GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин) с или без ритуксимаба у пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной лимфомах . Кроме того, карбоплатин был объединен с ифосфамидом и этопозидом (ICE) с или без ритуксимаба .

Вообще, основанные на платине режимы дают возможность получения ответа в пределах от 43% до 82% и частоту CR 16-61%. Успешная мобилизация стволовых клеток периферической крови была зарегистрирована у большинства пациентов, являющихся кандидатами на аутологичную трансплантацию. Однако эти режимы спасения связаны с существенной гематологической токсичностью (3-4 степени) и негематологической токсичностью (1-2 степени). Нейтропения 3-4 степени происходит в 50-70% случаев, тромбоцитопения 3-4 степени наблюдается от 30% до 90%, и от 40% до 70% пациентов требуют, по крайней мере, однократной трансфузии эритроцитарной массы. О госпитализации в период нейтропенической лихорадки сообщали 10-20% . Кроме того, негематологическая токсичность, отмеченная с цисплатиновыми, включает почечную дисфункцию, сердечную токсичность (только ифосфамид-содержащий режимы), нейротоксичность (ифосфамид-содержащий режимы) и мозжечковую токсичность (высокие дозы цитарабина, <5% случаев). Недавно несколько исследований оценили возможность замены цисплатина/карбоплатина на оксалиплатин, учитывая его более благоприятный профиль токсичности. Однако до настоящего времени никакие существенные изменения в противоопухолевом эффекте или профиле токсичности доступных в настоящее время режимов спасения не были продемонстрированы этой стратегией .

«Не платин-содержащие» режимы спасения

Ранее четыре не содержащих платины режима использовалось, прежде всего, в схеме спасения в качестве кондиционирования перед высокодозной химиотерапией и ASCS. Антиопухолевая активность режимов, таких как MINE (метилпреднизолон, ифосфамид, митоксантрон, этопозид), IVAD (ифосфамид, этопозид, цитарабин, дексаметазон), IEV (ифосфамид, эпирубицин, этопозид) и Mini-BEAM (бусульфан, этопозид, цитарабин, мелфалан), была сопоставима наблюдаемым основанным на платине режимам . Эффективность при рецидивирующей/рефрактерной DLBCL любого из этих четырех режимов у не получавших ранее ритуксимаб изменялась от 64% до 75%, с профилями безопасности, подобными таковыми при содержащих платину режимах .

Использование этих режимов со временем снижалось по нескольким причинам, включая: ограничение использования антрациклинов для пациентов, которые ранее получали CHOP/R-CHOP из-за кардиотоксичности; отказ от мелфалана, чтобы «защитить» стволовые клетки; уменьшение негематологической токсичности при использовании ифосфамида.

Обычно используются не содержащие платины режимы, прежде всего основанные на гемцитабине. Эти режимы хорошо переносятся пожилыми пациентами. О 3-4 степени нейтропении и тромбоцитопении сообщали только у 20% и 10-25% пациентов соответственно .

Другая стратегия, используемая другими исследователями, состоит в том, чтобы изменить список ранее используемых агентов. Хороший пример этого подхода – развитие инфузионного EPOCH (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин) режима, с или без ритуксимаба. Wilson и другие продемонстрировали, что EPOCH был очень эффективен (74% OR, с 24%-ным CR) при вновь рецидивирующей/рефрактерной агрессивной НХЛ, с приемлемым профилем токсичности. Уровень сердечной токсичности был чрезвычайно низок (3%) несмотря на то, что у 94% пациентов было предшествующее лечение с антрациклином . О подобной противоопухолевой активности сообщили Jermann с соавторами, использовавшие схему R- EPOCH .

Ритуксимаб в терапии спасения

Роль ритуксимаба в комбинации с системной химиотерапией в терапии спасения не была определена так четко, как для инициального лечения пациентов с DLBCL. Клиницисты предположили, что добавление ритуксимаба может привести к лучшему контролю за болезнью, чем одна только химиотерапия у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL, не увеличивая токсичность. Две группы исследователей недавно обратились к этому вопросу: одна команда проверяла эффективность ритуксимаба в комбинации с ICE (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC), а другая оценивала комбинацию ритуксимаба плюс DHAP-VIM (этопозид, ифосфамид, метотрексат) (Нидерландско-Бельгийская Совместная Группа, HOVON) .

Исследование HOVON было проспективным рандомизированным исследованием III фазы, тогда как исследование MSKCC сравнило результаты R-ICE при терапии спасения с историческими результатами при ICE. Результаты этих исследований продемонстрировали, что дополнение ритуксимаба, кажется, улучшает различные результаты лечения, не увеличивая существующую токсичность. Кроме того, у использования ритуксимаба в комбинации с химиотерапией спасения не было негативного воздействия на сбор стволовых клеток периферической крови. Важно отметить, что большинство пациентов, зарегистрированных в MSKCC и HOVON, первоначально получали схему СНОР или СНОР и, возможно, имели различную чувствительность опухоли к R + режимам спасения.

Недавно изданные группой GEL/TAMO данные позволяют предположить, что R-ESHAP, кажется, более выгоден для ритуксимаб-нативной рецидивирующей/резистентной DLBCL. Это ретроспективное исследование, сравнивающее эффекты терапии до эры ритуксимаба и ответов на R-ESHAP, предположило, что рецидивирующие пациенты более резистентны к лечению . Мы с нетерпением ожидаем результатов исследования результатов CORAL для определения роли ритуксимаба в терапии спасения .

Подготовил А.В. Колганов

Литература:

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 58:71-96, 2008.
2. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 403:503-511, 2000.
3. Coiffier B, Lepage E,. Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus ритуксимаба compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346:235-242, 2002.
4. Pfreundschuh M, Trümper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus ритуксимаба versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: A randomized controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 7:379-391, 2006.
5. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 333:1540-1545, 1995.

Тактика лечения первичных неходжкинских лимфом ЦНС определяется исходным статусом по шкале Карновского (более или менее 40%), клиренсом креатинина (более или менее 50). У больных в возрасте более 60 лет химиотерапия при первичной лимфоме ЦНС является предпочтительным методом лечения, поскольку лучевая терапия (или химиолучевая терапия) усиливает непосредственные и отдаленные нейротоксические эффекты.

При исходно низком статусе по шкале Карновского (менее 40%) и клиренсом креатинина менее 50 мл/мин) больным показана краниальная лучевая терапия (СОД 40 Гр) с возможным локальным облучением остаточной опухоли до 45-46 Гр. При выявлении клеток лимфомы в спинномозговой жидкости проводятся еженедельное интратекальное введение метотрексата в дозе 15 мг (не менее 6 введений). При выявлении патологических очагов по данным МРТ (с контрастным усилением) рассматривается вопрос о возможности локального спинального облучения.

При статусе по шкале Карновского более 40% и клиренсе креатинина более 50 мл/мин больным проводится химиотерапия. При клинической эффективности режимов химиотерапии последующая лучевая терапия больным не проводится.

328.1. Протокол Bonn (режим интратекального введения адаптирован). 6 курсов химиотерапии (A-B-C-A-B-C), интервал между курсами 2 недели (лечение начинают на 21 день от начала предыдущего курса).

328.1.1. Цикл А:

ифосфамид 800 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин 2-5 дни;

месна 200 мг/м2 внутривенно струйно (до введения ифосфамида, на 4 и 8 ч от начала введения ифосфамида);

328.1.2. Цикл В:

дексаметазон10 мг/м2 внутрь 2-5 дни;

винкристин 2 мг внутривенно струйно 1-й день;

метотрексат 5000 мг/м2 внутривенная 24-х часовая инфузия 1-й день (доза метотрексата может быть редуцирована до 3000 мг/м2 у пациентов старше 64 лет);

кальция фолинат 30 мг/м2 внутривенно струйно на 34, 42, 48, 54, 60 ч от начала инфузии МТХ (с учетом режима выведения);

циклофосфамид 200 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин 2-5 дни;

метотрексат (7,5 мг), преднизолон (5 мг), цитарабин (20 мг) интратекально 1,5 дни.

326.1.3. Цикл С:

дексаметазон 20 мг/м2 внутрь 3-7 дни;

винкристин 2 мг внутривенно струйно 1-й день;

цитарабин 3000 мг/м2 внутривенно в течение 3-х часов 1-2 дни (всего 2 дозы);

метотрексат (7,5 мг), преднизолон (5 мг), цитарабин (20 мг) интратекально 3,7 дни.

Химиотерапия проводится на фоне гидратации (не менее 1,5 л/м2). При введении метотрексата помимо гипергидратации (инфузионная терапия 2 л/м2 в/в, прегидратация 6-8 ч) проводится ощелачивание мочи под контролем рН, который должен быть на уровне?7,4 в течение всего периода введения и выведения препарата. Скорость инфузии метотрексата: в течение первых 30 мин скорость 0,5 г/м2, затем 4,5 г/м2 вводятся в течение 23,5 ч. Через 34 ч от начала введения метотрексата начинается введение антидота – кальция фолината в дозе 30 мг/м2 (на 10-й, 18-й, 24-й, 30-й и 42-й ч от завершения введения метотрексата). Доза кальция фолината корригируется в зависимости от скорости выведения метотрексата (уровень метотрексата в сыворотке крови, см. схему назначения антидота). При выраженной нейропатии возможна отмена винкристина. За 30 минут до начала каждого введения цитарабина в дозе 3 г/м2 (блок С) внутривенно струйно ввести пиридоксина гидрохлорид 150 мг/м2, в дни введения циторабина, в указанной выше дозе, обязательно назначаются глазные капли с кортикостероидами (6 раз в день) и физиологическим раствором в виде глазных капель (6 раз в день), которые чередуются с каплями с кортикостероидами.

328.2. При невозможности проведения протокола Bonn в связи с клиническим состоянием больного рекомендуется схема BMPD.

Схема BMPD:

кармустин 80 мг/м2 внутривенно в течение 1-2 ч в 1-й день;

метотрексат 1500 мг/м2 внутривенная 24-часовая инфузия во 2-й день;

кальция фолинат 30 мг/м2 внутривенно струйно на 42, 48, 54, 60, 66, 72 ч от начала инфузии МТХ (с учетом режима выведения);

прокарбазин 100 мг/м2 внутрь 1-8 дни;

дексаметазон 24 мг внутрь за 3 приема 1-14 дни;

метотрексат 15 мг интратекально 1-й день.

Интервал между курсами 21 день. Проводится 6 курсов. При отсутствии частичного эффекта от проведения 3-х курсов химиотерапии BMPD рекомендовано проведение химиолучевой терапии по индивидуальной программе.

Химиотерапия проводится на фоне гидратации (не менее 1,5 л/м2). При введении метотрексата помимо гипергидратации (инфузионная терапия 2 л/м2 в/в, прегидратация 6-8 ч) проводится ощелачивание мочи под контролем рН, который должен быть на уровне?7,4 в течение всего периода введения и выведения препарата. Скорость инфузии метотрексата: в течение первых 30 мин скорость 0,15 г/м2, затем 1,35 г/м2 вводится в течение 23,5 ч. Через 42 ч от начала введения метотрексата начинается введение антидота – кальция фолината в дозе 15 мг/м2 каждые 6 ч. Доза кальция фолината корригируется в зависимости от скорости выведения метотрексата (уровень метотрексата в сыворотке крови) (рисунок 19).

Описание:

Лимфома - группа гематологических заболеваний лимфатической ткани, характеризующихся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление «опухолевых» лимфоцитов. Первые симптомы лимфом - увеличение размеров лимфатических узлов разных групп (шейных, подмышечных или паховых).

Для лимфом характерно наличие первичного опухолевого очага, подобно солидным опухолям. Однако лимфомы способны не только к метастазированию (как солидные опухоли), но и к диссеминации по всему организму одновременно с формированием состояния, напоминающего лимфоидный .

Выделяют лимфому Ходжкина (лимфогранулематоз) и неходжкинские лимфомы (англ. Non-Hodgkinlymphoma).

Симптомы:

Как правило, первым симптомом лимфомы является значительное увеличение размеров лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. При этом, в отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются со временем и при лечении антибиотиками. Иногда, вследствие давления со стороны увеличенных печени, селезенки и лимфатических узлов, возникает чувство переполнения в животе, затруднения дыхания, распирающие боли в нижней части спины, ощущение давления в лице или на шее

Другими симптомами, встречающимися при лимфоме, являются:

      * Слабость
      * Повышение температуры тела
      * Потливость
      * Потеря веса
      * Нарушения пищеварения

Виды лимфом

Термином неходжкинские лимфомы обозначают довольно большую группу лимфом, которые не являются болезнью Ходжкина (лимфогранулематозом). Решение о принадлежности лимфомы к группе неходжкинских лимфом или к болезни Ходжкина принимается после гистологического исследования образца биопсированной ткани. Если при микроскопическом исследовании находят специфические для болезни Ходжкина клетки Березовского-Штернберга-Рида, то ставят диагноз болезни Ходжкина. Если эти специфические клетки не находят, то лимфому относят к группе неходжкинских.

Неходжкинские лимфомы имеют много подвидов, которые отличаются по гистологической картине, клиническим проявлениям и подходам к их лечению. Одни виды лимфом имеют медленное и благоприятное течение, порой длительное время не требуют специального лечения. Такие лимфомы называют индолентными. Ряд других лимфом, напротив, характеризуются быстрым прогрессированием, большим количеством симптомов и требуют немедленного начала лечения. Такие лимфомы называют агрессивными. Встречаются лимфомы с промежуточными характеристиками. Чаще всего аномальный рост лимфоцитов начинается в лимфатических узлах, при этом развивается классический вариант лимфомы, сопровождающийся увеличением лимфатических узлов. Однако встречаются лимфомы, при которых лимфатические узлы не увеличиваются, т.к. заболевание первично возникает не в лимфатическом узле, а в различных органах: селезенке, желудке, кишке, легких, головном мозге. Такие лимфомы называют экстранодальными.

Долгое время во многих странах существовали различные классификации, включающие разные названия и термины для обозначения одного и того же вида неходжкинских лимфом, что создавало большие трудности, как для врачей, так и для пациентов. В 2001 международное сообщество выработало единые подходы к классификации лимфом, и была принята единая, так называемая классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которой сегодня пользуются в большинстве стран мира.

Мы представляем классификацию ВОЗ в полном объеме. При желании каждый может ознакомиться с ней настолько, насколько считает для себя необходимым.

Стадии лимфомы

Определение стадии лимфомы помогает понять степень распространенности заболевания. Это важная информация для принятия правильного решения в отношении программы лечения. Подходы к лечению начальных (местных) стадий и распространенных стадий лимфом обычно отличаются. При избрании программы лечения учитывают не только стадию, но и многие другие факторы: вид лимфомы, результаты дополнительных исследований (цитогенетических, иммунологических, молекулярных др.), состояние больного, его возраст, сопутствующие заболевании и т.д. Тем не менее, информация о стадии заболевания чрезвычайно важна для разработки эффективной программы лечения.

В соответствии с общепринятой международной классификацией (ее называют классификацией Анн-Арбор по названию города в США, где она была принята) выделяют 4 стадии заболевания: I-ю, II-ю, III-ю и IV-ю. К номеру стадии обычно добавляют буквы А или Б. С помощью этих букв указывают на наличие или отсутствие 3-х важных симптомов, которые могут встречаться у больных лимфомой: лихорадки, выраженной ночной потливости и снижение веса. Если используют букву А - это означает, что вышеуказанные симптомы отсутствуют, если используют букву Б - это говорит о наличии у больного вышеуказанных симптомов.

В классификации выделено четыре стадии заболевания, которые могут быть условно обозначены как местные (локальные, ограниченные) - I-я и II-я стадии и распространенные - III-я и IV-я стадии.

      * I-я стадия - допускается вовлечение в лимфомный процесс одной области лимфатических узлов
      * II-я стадия - допускается вовлечение в процесс двух и более областей лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы (диафрагма - это мышечный листок, который разделяет грудную клетку и брюшную полость).
      * III-я стадия - допускается поражение лимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы.
      * IV-я стадия - заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: сердце, печень, почки, кишку, костный мозг и др.

Причины возникновения:

Этиология лимфом остается неизвестной. Среди этиологических факторов традиционно рассматриваются такие, общие для всех неопластических заболеваний, факторы как ионизирующая радиация, химические канцерогены, неблагоприятные условия окружающей среды. Дополнительно следует остановиться на роли вирусов, поскольку в ряде случаев развития лимфом прослеживается выраженная взаимосвязь между воздействием вируса и опухолевым ростом. Так было продемонстрировано, что у детей больных эндемической африканской лимфомой Беркитта в 95% случаев имеет место инфицирование вирусом Эпштейн--Барр.

Лечение:

Для лечения назначают:

Выбор программы лечения зависит от вида лимфомы и состояния больного.

      * Индолентные лимфомы в отдельных случаях могут не требовать лечения, достаточным является наблюдение врача (гематолога или онколога). Однако появление первых признаков прогрессирования заболевания: увеличения лимфатических узлов, усиления слабости, повышения температуры тела и др. являются сигналом для начала лечения. При местно распространенных стадиях часто используют радиотерапию - облучение пораженных опухолью лимфатических узлов. При генерализованных стадиях предпочтение отдают химиотерапии. Спектр возможных препаратов для лечения индолентных лимфом достаточно велик: хлорбутин, флударабин, циклофосфан, винкристин, ритуксимаб и др. Индолентные лимфомы относятся к заболеваниям, полное излечение которых сегодня представляется маловероятным. Основной целью лечения индолентных лимфом считают увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больного.
      * Агрессивные лимфомы, как правило, требуют немедленного начала лечения. Одной из наиболее распространенных программ химиотерапии является программа CHOP в сочетании с применением моноклонального антитела Ритуксимаб.
      * Высоко агрессивные лимфомы лечатся по программам химиотерапии для острых лимфобластных лейкозов или сходных с ними. Целью лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является излечение. Однако, это возможно не во всех случаях.
      * Одной из эффективных программ лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

Выбор метода лечения - это этап принятия очень важного решения, которое должно основываться на точных данных, касающихся диагноза заболевания, с учетом индивидуальных особенностей больного. Обсуждение вопросов лечения с больным и, по его желанию, с его близкими является неотъемлемым элементом утверждения общей программы лечения.

Для цитирования: Пивник А.В. Лечение злокачественных лимфом // РМЖ. 1999. №10. С. 5

Злокачественные лимфомы — клональные заболевания кроветворной системы, возникающие из костномозговой лимфатической клетки разного уровня дифференцировки, созревания, до или после контакта с центральными органами лимфопоэза: тимусом, лимфатическими узлами, селезенкой. Однако, большинство российских гематологов используют клинические работы школы И.А.Кассирского—А.И. Воробьева, в которых применяется другое обозначение этого понятия — лимфопролиферативные заболевания, нелейкемические гемобластозы. Однако сути дела это не меняет.

Классификация

Совершенствование классификации лимфом, лимфопролиферативных заболеваний — постоянный процесс, поскольку лимфоцит, который является плацдармом болезни, интенсивно изучается и знания о нем лавинообразно нарастают. Часть из жизненно важных функций лимфоцита известна и продолжает изучаться, а неизвестные позиции только осваиваются. Классификации лимфом учитывают клиническую картину (возраст, пол, области первичного вовлечения лимфатической ткани, массу опухолевой ткани и темпы ее прироста, общие симптомы болезни, общее состояние больного) и опираются на подробное морфологическое (гистологическое и цитологическое), иммунологическое (иммуноморфология ткани и отдельных клеток, иммунохимическое исследование белков крови, мочи, ликвора, секретов, растворимых рецепторов и цитокинов), вирусологическое, цитогенетическое и молекулярно-биологическое исследование. Разработаны подробные протоколы исследования пациентов. Для практического врача классификация является руководством к действию: назначению соответствующего лечения, адаптированного к типу, форме, варианту болезни. Поскольку в онкогематологии сама терапия нередко тяжелее болезни по переносимости, осложнениям, и определенный — пусть и малый — процент смертей при проведении первичной терапии присутствует, то понятна роль первичного протокола лечения, а он основан на нозологической единице, определяемой классификацией.

К лимфопролиферативным заболеваниям, злокачественным лимфомам, по классификации А.И. Воробьева и М.Д. Бриллиант (1985) отнесены следующие заболевания: хронический лимфолейкоз, лимфоцитомы, лимфосаркомы, парапротеинемические гемобластозы, лимфогранулематоз.
Выделяют следующие формы хронического лимфолейкоза (ХЛЛ): доброкачественную, прогрессирующую (классическую), опухолевую, спленомегалическую, костномозговую, хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом клеток крови, пролимфоцитарный, протекающий с парапротеинемией, волосатоклеточый, Т-клеточный.
Лимфоцитомы — внекостномозговые опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов или образованных разрастаниями, идентичными по структуре лимфатическому узлу . По другим классификациям это хорошо дифференцированные лимфоцитарные злокачественные лимфомы (Раппопорт, 1966), лимфоцитарные лимфосаркомы (ВОЗ, 1976), лимфомы с низкой злокачественностью (Леннерт, 1981). Типы лимфоцитом: лимфоцитома селезенки, лимфатического узла, микрофолликулярная лимфома Брилля-Симмерса, лимфоцитомы легких и миндалин, конъюнктивы, желудка, средиземноморская лимфома тонкой кишки, лимфоцитомы кожи — болезнь Сезари, грибовидный микоз, В-клеточные лимфоцитомы.
Лимфосаркомы — внекостномозговые опухоли из бластных клеток лимфатической природы распределены на следующие типы: Беркитта, периферических лимфатических узлов, тимуса, желудка, тонкого кишечника (“западный тип”), селезенки, кожи, легкого, миокарда, корня языка, миндалины, щитовидной железы, почек, яичка, атипично развивающиеся лимфосаркомы, с высокой эозинофилией, недифференцируемая солидная гематосаркома.
В группу парапротеинемических гемобластозов отнесены (Н.Е. Андреева, 1989): миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, труднодифференцируемые типы опухоли, парапротеинемии неясного генеза (доброкачественные парапротеинемии).
Завершает список лимфопролиферативных заболеваний лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), который представлен следующими гистологическими вариантами: лимфоидное преобладание, нодулярный склероз, смешаноклеточный вариант, лимфоидное истощение.
Последней международной классификацией злокачественных лимфом, пришедшей на смену Рабочей классификации, является REAL (A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms) . Эта классификация только входит в употребление и удобна тем, что авторами предлагается участие в уточнении, расширении нозологических форм всем, кто занимается лимфомами.

Лечение

Лечение должно проводиться квалифицированными врачами-терапевтами, постоянно имеющими дело с большим количеством гематологических больных: стационарных и амбулаторных. Усвоение гематологии на циклах, курсах специализации, чтение специальной литературы и курация больных предопределяет алгоритм действий, без которого и диагностика, и лечение невозможны. К порядку, протоколу, алгоритму относятся: четкий морфологический диагноз, стадирование, необходимый арсенал поддерживающей терапии, подготовка к полихимиотерапии (водная нагрузка, коррекция электролитов плазмы и нормализация коагулограммы). Совместно с хирургом и анестезиологом ведут больных с угрожающими жизни поздними осложнениями нелеченной опухоли — синдромы сдавления верхней полой вены, головного и спинного мозга, дыхательных путей, массивный выпот в плевре и перикарде с угрозой тампонады, обтурация желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, перфорации полых органов и кровотечения, гиперкальциемия с аритмиями сердца, электролитными и нейропсихическими расстройствами, гиперпарапротеинемия. Зрелоклеточные лимфоцитарные опухоли лечат спокойно, длительно — годами, а не агрессивно. Массивная терапия в этих случаях больше угрожает больному, нежели опухоли.
Хронический лимфолейкоз и зрелоклеточные лимфомы-лимфоцитомы

Прогрессирующая форма (ХЛЛ) с высоким лейкоцитозом требует назначения хлорбутина 6—2 мг в день ежедневно до 8 нед. с аллопуринолом до появления лейкоцитоза 10—20 тыс. Поддерживающая доза — 2—4 мг 2 раза в неделю в течение многих месяцев. Преднизолон назначают только при осложняющей ХЛЛ аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении. Доза гормона составляет 60—100 мг в день ежедневно в течение 2—3 нед. со снижением дозы до полной отмены за две недели. Курсовое лечение преднизолоном повторяется при рецидивах цитолиза, но в этих случаях целесообразна спленэктомия. В арсенале поддерживающей терапии находятся пероральные антибиотики широкого спектра (ципрофлоксацин, офлоксацин и т.д.), противогрибковые (кетоконазол, флуконазол и т.д.) и противовирусные (ацикловир) средства. Прогрессирование ХЛЛ и опухолевая форма лечатся далее циклофосфамидом внутрь или внутривенно по 200—400 мг 2—3 раза в неделю до сумарной дозы 6—10 г. При достижении эффекта поддерживающая доза 200 мг принимается 5 дней подряд каждый месяц на протяжении многих месяцев. Также лечатся зрелоклеточные лимфомы — лимфоцитомы. Отдельная форма: лимфоцитома селезенки успешно (с ремиссией до десятилетий) без поддерживающей терапии лечится спленэктомией.
При этом исчезают узловые пролифераты лимфоцитов из костного мозга, печени, других тканей и органов. При зрелоклеточных лимфомах и опухолевой форме ХЛЛ можно использовать препараты a-интерферона по 3—6 млн ед 3 раза в нед внутримышечно до 6 мес. без перерыва или с перерывом на курсы цитостатика. Не купируемое этими средствами прогрессирование лимфопролиферативного заболевания (появление атипичных саркомных клеток в биоптате лимфоузла — развитие синдрома Рихтера ) потребует смены монотерапии на полихимиотерапию. Общепринятые программы: СОР — 5-дневный курс, СОРР — 14-дневный, СНОР — 5-дневный, МОР(Р) проводятся с интервалами в 2 недели до стабилизации процесса. Улучшение состояния больного: исчезновение В-симптомов, сокращение массы опухоли, улучшение показателей периферической крови достигается курсовой монотерапией вепезидом — 100 мг на прием внутрь в течение 21 дня, курсы повторяют через 2—3 недели.
Таблица 1. Фармакокинетические особенности липосомального даунорубицина

В последние годы серьезными препаратами для терапии зрелоклеточных лимфоцитарных опухолей стали аналоги пуринов. Флюдарабин-фосфат назначается обычно при исчерпывании возможностей препаратов, перечисленных выше, или как препарат первой линии. Он вводится по 25 мг на м 2 поверхности тела (обычно один флакон 50 мг) в день на 200 мл физиологического раствора капельно в течение 1—2 часов 5 дней подряд в месяц в течение 6 месяцев. Переносится хорошо, не требует введения антиэметиков, редко вызывает цитопению. Известны тромбоцитопении и аутоиммунная гемолитическая анемия как осложнения терапии флюдарабином. Через много недель продолжает сохраняться лимфопения за счет дефицита CD4, что предрасполагает к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям. Флюдарабин дает хороший терапевтический ответ при ХЛЛ в виде частичных ремиссий. При лимфомах возможно достижение полных ремиссий. Первоначальные надежды на длительные полные ремиссии, выздоровление при лечении флюдарабином ХЛЛ сейчас сменились периодом внимательного отбора показаний — различных типов зрелоклеточных лимфом, чувствительных в препарату. Не рекомендуют сочетать флюдарабин с преднизолоном из-за частого присоединения инфекций. Накапливается все больше данных за необходимость поддерживающей терапии после полной или частичной ремисии ХЛЛ или другой лимфомы и сочетания флюдарабина с другими цитостатиками в индукции ремиссии (циклофосфаном, адриабластином и др). Препарат можно применять амбулаторно. Наши попытки использовать препарат в качестве монотерапии лимфосарком или синдрома Рихтера успехом не увенчались.

Следующий препарат этой же группы — 2-хлор-деоксиаденозин (2-cda) назначается при волосатоклеточном лейкозе. Принятая в нашей клинике методика лечения отражает последние публикации по этой проблеме за рубежом с небольшой поправкой на назначение и длительность предварительной терапии a-интерфероном. Хорошие результаты (полные клинико-гематологические ремиссии более 36 мес) дает следующий алгоритм: после установления диагноза назначают a-интерферон по 3 млн ед через день внутримышечно 3 раза в неделю на 8—12 нед до удовлетворительного уровня показателей периферической крови — гемоглобина более 100 г/л, лейкоцитов более 3 000 в 1 мкл и тромбоцитов более 100 тыс в 1 мкл и сокращения размеров селезенки. Затем вводится леустатин по 0,9 мг/кг массы тела в день 7 дней подряд внутривенно инфузоматом на физиологическом растворе. Можно вводить препарат в течение двух часов ежедневно 5 дней подряд. Переносимость препарата хорошая, введения антиэметиков не требуется. Такая последовательность: интерферон — уменьшение цитопении и спленомегалии — леустатин позволила избежать агранулоцитозов, возникавших ранее у наших больных, которым леустатин вводился без предварительной терапии интерфероном на фоне цитопении, спленомегалии, В-симптомов. Использование леустатина позволило отказаться от спленэктомии, от многомесячного назначения препаратов a-интерферона, что ранее считалось стандартной терапией волосатоклеточного лейкоза. Терапией выбора при этом типе ХЛЛ признан леустатин .

Таблица 2. Токсичность ABV (комбинация блеомицина , винкристина и доксорубцина в низких дозах) и доксорубицина

Опухоли из маргинальной зоны фолликула, сочетанные со слизистыми оболочками — MALT-лимфомы

Зрелоклеточные опухолевые инфильтраты в области слезных путей, параназальных синусов, миндалин хорошо лечатся локальным облучением.
Поражения стенки желудка на стадиях вовлечения только слизистой оболочки (доказанные гастробиопсией) требуют диагностики инфекции Helicobacter pylori и назначения одной из схем эрадикационной терапии. При тройной терапии используют омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг дважды в день в течение недели. Доказанная повторной гастробиопсией прогрессия опухоли требует назначения монотерапии хлорбутином. Нередко диагноз МALT-лимфомы ставится по препарату удаленного желудка. С учетом распространения опухоли на регионарные и отдаленные лимфоузлы, печень, вовлечение костного мозга назначается полихимиотерапия (ПХТ) по программам СОР, СНОР до 6 курсов и более. Лучевая терапия консолидирует полученную ремиссию.

Фолликулярные лимфомы

Зрелоклеточная стадия фолликулярной лимфомы, предшествующая трансформации в лимфосаркому (крупноклеточная лимфома с bcl-2), лечится облучением вовлеченных очагов, монотерпией (хлорбутин, циклофосфан) в сочетании с введением a-интерферона до 18 мес, СОР и СНОР при начале прогрессии. В стадии, предшествующей саркоматизации, в последнее время применяют химерные антитела, направленные к CD20 антигену мембраны лимфоцитов. Это препарат ритуксимаб, который вводится раз в неделю, после курса ПХТ, внутривенно в дозе 375 мг на 1 м 2 4 раза.

Лимфосаркомы

В терапии первичных лимфосарком и трансформированных в ходе опухолевой прогрессии зрелоклеточных лимфопролиферативных заболеваний используется агрессивная ПХТ с профилактикой нейролейкемии интратекальным введением трех препаратов (цитозар, метотрексат, преднизолон или дексаметазон). Профилактика нейролейкемии обязательна при вовлечении костного мозга и массивных поражениях лимфоузлов выше диафрагмы. Ниже мы приводим некоторые курсы ПХТ.
M-BACOD : метотрексат 3000 мг/м 2 внутривенно 15-й день (фолиниевая кислота через 24 ч), блеомицетин 4 мг/м 2 в/в в 1-й день, доксорубицин 45 мг/м 2 в/в в 1-й день, циклофосфан 600 мг/м 2 в/в в 1-й день, винкритсин 1 мг м 2 2 внутрь 1-5 дни.
m-BACOD : метотрексат 200 мг/м 2 в/в 8 и 15 дни (лейковорин через 24 часа), блеомицетин 4 мг/м 2 в/в в 1-й день, доксорубицин 45 мг/м 2 в/в в 1-й день, циклофосфан 600 мг/м 2 в/в в 1-й день, винкристин 1.4 мг/м 2 в/в в 1-й день, дексаметазон 6 мг/м 2 внутрь 1—5 дни.
ProMACE-CytaBOM : преднизолон 60 мг/м 2 внутрь 1—14 дни, доксорубицин 25 мг/м 2 в/в 1 день, циклофосфан 650 мг/м 2 в/в в 1-й день, этопозид 120 мг/м 2 в 1-й день, цитозар 300 мг/м 2 в/в в 8-й день, блеомицетин 5 мг/м 2 в/в в 8-й день, винкристин 1,4 мг/м 2 в/в в 8-й день, метотрексат 120 мг/м 2 в/ в в 8-й день (лейковорин через 24 ч).
MACOB-B: метотрексат 400 мг/м 2 в/в в 8, 36, 64 дни, доксорубицин 50 мг/м 2 в/в в 1, 15, 29, 43, 57 и 71-й дни, циклофосфан 350 мг/м 2 в/в в 1, 15, 29, 43, 57 и 71-й дни, винкристин 1,4 мг/м 2 (не более 2 мг на введение) в/в в 8, 22, 36, 50, 64, 78 дни, преднизолон — 75 мг/м 2 внутрь 1—84 дни, блеомицетин 10 мг/м 2 в/в в 22, 50 и 78 дни.
При лейкемизации лимфосаркомы — появлении саркомных клеток в костном мозге и периферической крови используются схемы для терапии острых В- и Т- лимфобластных лейкозов: Hoeltzer, BFM-86, RACOP .
Таблица 3. Частота гематологической токсичности 3-й и 4-й степени

Антрациклины — препараты выбора в схемах ПХТ лимфосарком — обладают кардиотоксичностью вследствие прямого поражения миоцитов и развития кардиомиопатии. Аритмии являются проявлением непосредственной кардиотоксичности, нарастающая сердечная недостаточность — позднее проявление осложнения. Суммарная доза антрациклинов составляет
500 мг/м 2 (в среднем примерно 1 г), считается предельной, контролируется показателем фракции изгнания по УЗИ сердца (нижний предел — 60%). Коварство этого осложнения проявляется поздним проявлением недостаточности кровообращения: через несколько лет после прекращения лечения. Трудно передать чувства врача, встречающего своего пациента, излеченного от острого лейкоза несколько лет назад, в состоянии терминальной сердечной недостаточности. Имеются несколько препаратов, которым приписывается кардиопротективная роль при лечении антрациклинами (напр., этиол). Широкого опыта их применения пока нет. Был рекомендован десфераль-комплексон, выводящий железо из миокарда и защищающий его от воздействия антрациклинов. Достаточного числа наблюдений его применения в этом качестве также нет.

Липосомальный даунорубицин начинают использовать вместо стандартных антрациклинов в схемах для лечения рефрактерных лимфосарком, миеломы, рака молочной железы, прогрессирующего ХЛЛ, острых миелоидных лейкозов, включая промиелоцитарный лейкоз, лимфогранулематоз. Препарат может найти свое место в лечении опухолей у детей, у пожилых пациентов и у лиц с исходно поврежденным миокардом.

Литература

1. Яхнина Е.И., Асцатуров И.А., Аль-Ради Л.С. и др. Лимфоцитома селезенки — отдельная нозологическая форма,требующая специфической тактики ведения.Тер. архив 1996; 7: 48—57.
2. Harris N.L., Jaffe E.S.,Stein H. et al. A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: A Proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84:5:1361—1392.
3. Foley J.F., Vose J . M., Armitage J.O. Current Therapy in Cancer, 2nd ed.,1999,W.B. Saunders Company, 550 pp.
4. Поддубная И.В. Интрон в терапии зрелоклеточных лимфом. Гематол и трансфузиол.,1998; 4: 16—20.
5. Canellos G.P., Lister T.A., Sklar J.L. The Lymphomas 1998;W. B .Saunders Company, 581 pp.
6. Даунозом. Информация о препарате. Некстар фармасьютикалс.1997. Универсум паблишинг. 51.