• 1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1: низкие дозы аспирина. При длительном применении способствуют развитию гастроэнтеропатии с образованием эрозий и пептических язв, интерстициального нефрита, геморрагических осложнений.
• 2. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2: диклофенак, кеторолак, ибупрофен, напроксен, кетопрофен , индометацин, этодолак, аспирин, парацетамол, метамизол, пироксикам, а также большинство других современных НΠΒП.
• 3. Селективные ингибиторы ЦОГ-2: мелоксикам, нимесулид. Они обладают минимальным количеством побочных эффектов в сравнении со стандартными ΙΙΠΒΠ, но сохраняется риск развития их при использовании в высоких дозах.
• 4. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: целекоксиб, валдекоксиб ("Бекстра"), парекоксиб ("Династат"), эторикоксиб ("Аркоксиа®"). По своей эффективности они не уступают, а по безопасности значительно превосходят вышеуказанные НПВП. К сожалению, отсутствуют инъекционные формы данных препаратов.

Применяются НПВП при воспалительных процессах мышц, суставов, костной ткани (ревматоидных заболеваниях).

Производные салициловой кислоты применяют преимущественно при воспалительных процессах и болевых синдромах умеренной силы (миозит, миалгия, артралгия, невралгия, зубная, головная боль, дисменоррея). Как антиагрегант АСК действует на начальную фазу тромбообразования в небольших дозах – 0,08–0,3 г в день или через день. Применяется для профилактики тромбоэмболических осложнений при стенокардии и инфаркте миокарда. Осложнения терапии салицилатами связаны с раздражением слизистой оболочки и повышенной кровоточивостью.

Индометацин – одно из наиболее активных противовоспалительных средств при ревматоидном артрите и других воспалительных заболеваниях соединительной ткани, костно-мышечной системы, тромбофлебите. Применяют его длительное время, при резкой отмене препарата патологический процесс может обостриться.

Ибупрофен – производное пропионовой кислоты; по силе противовоспалительного действия слабее индометацина. Оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие, применяется для лечения ОРЗ, купирования боли.

Диклофенак ("Ортофен", "Вольтарен") – производное фенилуксусной кислоты – по силе противовоспалительного действия превосходит многие ППВП. Для уменьшения риска новообразования может комбинироваться с ингибиторами протонной помпы, снижающими секрецию соляной кислоты и уменьшающими риск ППВП-гастропатии. Диклофенак в сочетании с лансопразолом выпускается под названием "Наклофен Протект".

Мелоксикам преимущественно влияет на ЦОГ-2 и вызывает меньше побочных эффектов со стороны пищеварительного канала.

Для всех неселективных ППВП в качестве побочных действий характерны диспепсические расстройства, ульцерогенное действие. Для профилактики отрицательного влияния на ЖКТ препараты необходимо принимать после еды, запивать молоком или раствором гидрокарбоната натрия, применять антацидные средства. Индометацин может вызвать мигренеподобную головную боль, головокружение, расплывчатость зрительного восприятия, депрессию. Эти явления особенно опасны у лиц, профессия которых требует быстрой психологической и физической реакции. НПВП вызывают аллергические реакции, гранулоцитопению, поражение печени и почек. Возможно повышение артериального давления и усиление сердечной недостаточности. Противопоказаны при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

НПВП применяются и местно в виде мазей и гелей при мышечной и суставной боли.

"Беи-гей" – комбинированный препарат группы салицилатов, в состав которого входят метилсалицилат и ментол. Используется для снятия мышечного напряжения перед тренировками и после них, а также для снятия болевого синдрома при миалгии и артралгии. Фенилбутазон ("Бутадион"), учитывая наличие большого количества побочных эффектов, в настоящее время используют только для наружного применения в виде 5%-ной мази. Нифлуфенамовая кислота в виде геля и крема более активна, чем мефенамовая кислота. Индометацин в виде мази объединяет в себе высокоэффективное действующее вещество и удобную лекарственную форму, что обеспечивает высокую биодоступность препарата, а также отсутствие системных побочных эффектов. Кетопрофен ("Быструмгель"), диклофенак в виде геля и мази для наружного применения, пироксикам ("Финалгель") назначают местно при мышечных, травматических болях, заболеваниях суставов.

Стероидные противовоспалительные препараты созданы на основе глюкокортикоидов естественных гормонов коры надпочечников. В медицинской практике используют естественный гидрокортизон или его эфиры {гидрокортизона ацетат и гидрокортизона гемисукцинат).

Синтезирован целый ряд синтетических глюкокортикоидов, среди которых выделяют иефторированиые (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон ) и фторированные (дексаметазон , бетаметазон, триамцинолон, флуметазон).

ГК оказывают противовоспалительное, антиаллергическое, противозудное действие. Уменьшают продукцию нростагландинов и лейкотриенов путем торможения активности фосфорилазы А2 и снижения освобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточной мембраны. Фармакологические эффекты отражают молекулярный механизм действия ГК. Молекулярный механизм действия глюкокортикоидов представлен на рис. 7.3.

После проникновения через мембрану внутрь клетки глюкокортикоиды связываются с рецепторами ядра, образовавшиеся комплексы "глюкокортикоид + рецептор" транспортируются в ядро. В ядре они взаимодействуют с участками ДНК, расположенными в фрагменте стероид-отвечающего гена или глюкокортикоид-отвечающими элементами (glucocorticoid response element, GRE), регулируют (активируют или подавляют) процесс транскрипции определенных генов (геномный эффект). Это приводит к стимуляции или супрессии образования мРНК и изменению синтеза различных регуляторных белков и ферментов, опосредующих клеточные эффекты.

Рис. 7.3.

ГК – глюкокортикоид; ΓΚ-R – цитозольный рецептор глюкокортикоидов; ГК-ОГ – глюкокортикоид-отвечающий ген; ММ – молекулярная масса

Основными показаниями к применению глюкокортикоидов в качестве противовоспалительных средств являются коллагенозы, ревматизм (используют таблетированные лекарственные формы). Другие показания – бронхиальная астма (ингаляции), экзема и другие кожные болезни (используют мази), аллергические заболевания глаз (глазные капли). Инъекционные растворы используются при анафилактическом шоке и отеке Квинке. Таблетированные формы назначают при тяжелых воспалительных заболеваниях печени (хронический активный гепатит), почек (хронический гломерулонефрит).

Синтетические глюкокортикоиды имеют особенности применения. Лекарственные формы глюкокортикоидов представлены в табл. 7.2.

Таблица 7.2

Лекарственные формы глюкокортикоидов

Препарат	Лекарственная форма
	Ингаляции	Таблетки	Капли глазные и ушные	Мазь, крем	Раствор для инъекций	Суппозитории
Бетаметазон
Дексаметазон
Метилпреднизолон
Преднизалон
Преднизон
Триамцинолон
Гидрокортизон

Благодаря жирной основе мазь обладает водоотталкивающим действием и образует защитную пленку, предохраняющую кожу от воздействия влаги, поэтому гормональные мази нашли широкое применение в дерматологии. Примерами такого применения являются мазь метштреднизолона ацепонат ("Адвантан"), преднизолона и др.

При местном применении ГК снижают факторы защиты кожи, поэтому часто сочетаются с противомикробными, противогрибковыми препаратами. "Лоринден С" содержит флуметазон и клиохипол. Клиохинол является производным 8-оксихинолинов, активен в отношении грибов и бактерий. Другие примеры такой комбинации: гидрокортизон и хлорамфеникол ("Кортомицетин"), гидрокортизон и окситетрациклин ("Оксикорт®"), гидрокортизон и фузидовая кислота ("Фуцидин Г"), бетаметазон и гентамицин ("Гаразон®"), гентамицин и дексаметазон ("Декса-гентамицин").

Для лечения воспалительных заболеваний ушей эффективны ушные капли бетаметазон, дексаметазон в сочетании с фрамицетином и грамицидином С ("Софрадекс").

При ревматических заболеваниях глюкокортикоиды применяют для системной (таблетки) или локальной терапии: интраартикулярно (в полость сустава), периартикулярно (вокруг сустава), наружно на кожу над пораженным суставом. В полость сустава вводят инъекционные формы ГК. Методом фонофореза под действием ультразвука усиливают поступление ГК из геля в полость сустава.

При бронхообструктивных заболеваниях особо важное значение имеют ингаляционные глюкокортикоиды.

ГК могут вызывать ряд побочных эффектов, в том числе симптомокомплекс Иценко – Кушинга (задержка натрия и воды в организме с возможным появлением отеков, потеря калия, повышение артериального давления), гипергликемию вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет), замедление процессов регенерации тканей, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищеварительного тракта. ГК вызывают понижение сопротивляемости организма к инфекциям, гиперкоагуляцию с риском тромбоза, появление угрей, лунообразного лица, ожирения, нарушения менструального цикла и др. При приеме глюкокортикоидов отмечаются усиленное выведение кальция и остеопороз.

При длительном применении глюкокортикоидов следует учитывать вероятное угнетение функции коры надпочечников с подавлением биосинтеза гормонов. Частота и сила побочных явлений, вызываемых глюкокортикоидами, могут быть выражены в разной степени. При правильном подборе дозы, соблюдении необходимых мер предосторожности, постоянном наблюдении за ходом лечения частоту развития побочных явлений можно значительно снизить.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются основным классом лекарственных средств, используемых в терапии ревматических заболеваний. По противовоспалительной и анальгезирующей активности они не уступают как традиционным, так и специфическим («высокоселективным») ингибиторам ЦОГ-2, превосходя их по степени безопасности использования и наименьшему числу побочных эффектов. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 от национальных фармацевтических производителей являются эффективными и доступными средствами для терапии широкого спектра ревматических заболеваний.

Во всем мире непрерывно растет заболеваемость населения ревматическими болезнями, что обусловлено, с одной стороны, постарением населения, а с другой — неблагоприятным влиянием техногенных факторов.

По данным российских авторов, к 20 годам жизни каждый второй житель России имеет то или иное ревматическое заболевание, а к 65 годам этот показатель достигает 100% . В Украине только остеоартрозом страдают 3,5 млн (2,2%) человек, ревматоидным артритом — 170 тыс. человек (0,4%) .

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются основным классом лекарственных средств, с успехом используемых в лечении большинства больных ревматическими заболеваниями. Это прежде всего обусловлено их клинической эффективностью, непосредственным влиянием на проявления основного патологического процесса (боль, отек, лихорадка), быстрым появлением клинического эффекта, отсутствием снижения эффективности при продолжительном приеме и формирования феномена зависимости. И что не менее важно, НПВС, кроме собственно противовоспалительного и анальгезирующего действия, содействуют торможению патологического процесса, уменьшая тканевую деструкцию суставного хряща за счет торможения клеточной пролиферации.

Самой значительной проблемой длительного, а иногда и кратковременного приема НПВС является развитие гастропатий, способных значительно ухудшить качество жизни пациентов, заставить отказаться от дальнейшего приема препаратов. Иногда гастропатии могут реально угрожать жизни пациентов с ревматическими заболеваниями.

У пациентов с ревматическими заболеваниями, которые часто принимают НПВС, частота эрозивно-язвенных изменений практически равна частоте подобной патологии у пациентов гастроэнтерологического профиля. Многочисленные эрозии и язвы с высоким риском развития тяжелых осложнений отмечаются в 22,2% случаев .

Исходя из потенциальной возможности поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта, назначая НПВС, следует учитывать возможные факторы риска, которые подразделяют на неконтролируемые и контролируемые .

К неконтролируемым (не зависящим от действий врача и пациента) факторам риска НПВС-гастропатий относят:

— возраст и пол пациента;

— характер и тяжесть основного заболевания;

— наличие в анамнезе язвенной болезни;

— наличие сопутствующих заболеваний.

К контролируемым (таким, которые могут быть изменены врачом и пациентом) факторам риска относят:

— дозу препарата;

— продолжительность лечения;

— связь употребления НПВС с приемом пищи;

— форму препарата и способ введения;

— одновременный прием других препаратов;

— класс препарата;

— наличие хеликобактерной инфекции.

За исключением хеликобактерной инфекции контроль эффективности сводится к назначению эффективных и безопасных лекарственных средств.

До открытия роли циклооксигеназы (ЦОГ) в развитии эрозивно-язвенных повреждений гастродуоденальной зоны считали, что причиной этих повреждений является прямое раздражающее воздействие, поэтому были определены следующие пути уменьшения повреждающего влияния:

— уменьшение дозы препарата;

— использование усовершенствованных лекарственных форм (препаратов с покрытием, быстрорастворимых форм);

— изменение пути введения препарата (с перорального на парентеральный или ректальный);

— замена одного противовоспалительного препарата на другой.

Применение высоких доз НПВС обычно ассоциируется с повышенным риском развития НПВС-гастропатий. Однако, как оказалось, при использовании НПВС в дозах выше и ниже среднетерапевтических частота эрозий и язв статистически не отличалась, что дает основания считать, что ульцерогенность НПВС остается на приблизительно одинаковом уровне в достаточно широком диапазоне их доз.

Риск возникновения НПВС-гастропатий часто также связывают с формой лекарственного средства и путем его введения. Считали, что усовершенствование лекарственной формы (например, создание быстрорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты (АСК), АСК с энтеральным покрытием) или же изменение пути введения препарата будет способствовать снижению частоты гастроинтестинальных осложнений.

Однако выяснилось, что достаточно высокий риск развития НПВС-гастропатий сохраняется как при применении быстрорастворимых форм АСК и АСК с энтеральным покрытием, так и при парентеральном введении НПВС . Поражения пищеварительного тракта отмечаются у 10-40% больных и могут возникнуть при любом пути введения препаратов .

При парентеральном введении могут возникать местные осложнения в виде гематом, индурации или подкожных узелков. Применение НПВС в виде мазей иногда приводит к местной эритеме, экземе или отеку .

Поражения кишечника при ректальном приеме НПВС могут проявляться в виде неспецифического колита (АСК, ибупрофен, напроксен, фенилбутазон, индометацин), терминального илеита (диклофенак натрия, ибупрофен, мефенамовая кислота), ульцерации или перфорации кишечника, кишечным кровотечением.

Поскольку изменение пути введения и использование быстрорастворимых форм и форм с энтеральным покрытием проблему безопасности применения НПВС не решили, основным путем приема лекарств остается пероральный при условии приема препаратов, которые не оказывали бы неблагоприятное влияние на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Возможность применения таких лекарств появилась с открытием физиологической роли ЦОГ и ее изоформ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Выяснилось, что преобладающее большинство противовоспалительных средств, одновременно с их противовоспалительным действием (за счет блокады ЦОГ-2), осуществляют ряд нежелательных эффектов (за счет блокады ЦОГ-1), которые в первую очередь приводят к развитию НПВС-гастропатий вследствие угнетения образования простагландинов, обеспечивающих гастропротекцию. Выяснилось, что повреждающее влияние НПВС на слизистую оболочку определяется не столько их прямым повреждающим действием, сколько системным влиянием, которое не зависит от способа введения препарата в организм.

Выяснение значения ЦОГ и ее изоферментов привело к открытию нового класса препаратов — ингибиторов ЦОГ, подразделяющихся на 4 группы :

1) селективные ингибиторы ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота в низких дозах);

2) ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (большинство классических стандартных НПВС);

3) преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 — нимесулид, мелоксикам;

4) специфические («высокоселективные») ингибиторы ЦОГ-2 — целекоксиб, парекоксиб.

Хотя по логике наиболее эффективными и безопасными НПВС должны быть специфические ингибиторы ЦОГ-2, существует точка зрения, что именно преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют перевес перед специфическими. Доказательством такого преимущества являются данные, что в развитии воспаления и боли принимает участие не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1. С другой стороны, не существует прямой зависимости между степенью угнетения ЦОГ-2 и уровнем цитопротекции, а значительное угнетение ЦОГ-2 неблагоприятно влияет на овуляцию, а также на образование простациклина клетками сосудистого эндотелия .

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 со времени их открытия и внедрения в клиническую практику доказали свою эффективность и безопасность по сравнению с другими НПВС.

Нимесулид синтезирован в 1985 году и является одним из первых селективных ингибиторов ЦОГ-2 с оригинальной структурой, при изучении которого была отмечена его более высокая селективность к ЦОГ-2, чем к ЦОГ-1. По химической структуре нимесулид принадлежит к сульфонамидным производным и по своим клиническим эффектам напоминает специфические ингибиторы ЦОГ-2 (в частности, целекоксиб).

В соответствии с материалами, полученными в нескольких крупномасштабных открытых клинических испытаниях (22 239 пациентов с остеоартрозом, которые принимали нимесулид в суточной дозе 100-400 мг в течение 5-21 дня), общая частота побочных эффектов, преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта, составила 8,2%. При этом развитие побочных эффектов стало основанием для прекращения лечения лишь в 0,2% случаев (у 498 больных), а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (язвы, кровотечения) зарегистрировано не было. По данным другого многоцентрового исследования, в которое вошли 12 607 больных с разными ревматическими и ортопедическими заболеваниями, на фоне лечения нимесулидом частота побочных эффектов была еще ниже (6,8%). При специальном анализе результатов лечения 8 354 больных в возрасте старше 60 лет частота побочных эффектов составила 8,9% и не отличалась от таковой в общей популяции больных.

Высокая безопасность нимесулида доказана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 4 945 пациентов . Также показано, что нимесулид реже вызывает эрозии желудка, чем индометацин, у больных ревматоидным артритом , имеет меньшее ульцерогенное действие по сравнению с диклофенаком, не уступая ему по эффективности .

Терапевтическая эффективность нимесулида определяется рядом механизмов, не связанных с регуляцией синтеза простагландинов (табл. 1).

В последние годы нимесулид начали широко использовать как противовоспалительное и обезболивающее средство при ревматоидном артрите и остеоартрозе. По эффективности нимесулид не уступает таким известным и широко используемым НПВС, как напроксен, ибупрофен, пироксикам. По результатам мультицентрового открытого исследования, которое включало обследование и лечение 23 000 пациентов, больных остеоартрозом, нимесулид был эффективен в 80% случаев . Аналогичные результаты получены в другом двойном слепом исследовании, где сравнивали клинические эффекты нимесулида с плацебо, пироксикамом и кетопрофеном . Исследованиями, проведенными в России и Украине, также подтверждена высокая эффективность нимесулида в терапии больных остеоартрозом, которая обеспечивалась прежде всего его противовоспалительным и анальгезирующим действием .

Отечественный опыт применения нимесулида в форме таблеток и геля доказал высокую эффективность их сочетанного применения, которое позволяет уменьшать дозы перорального приема без снижения терапевтического эффекта.

Мелоксикам используется в клинической практике с 1995 года. Эффективность и безопасность мелоксикама установлены с соблюдением всех современных требований доказательной медицины в более чем 230 клинических исследованиях продолжительностью до 1,5 лет. Результаты клинических исследований подтверждены данными применения препарата в клинической практике.

Среди всех препаратов, выборочно угнетающих ЦОГ-2, лишь мелоксикам рекомендован для лечения остеоартроза, ревматоидного артрита, болезни Бехтерева, и сейчас свыше 100 млн больных большинства стран мира лечатся именно мелоксикамом .

Клиническая эффективность мелоксикама была убедительно доказана в многоцентровом двойном слепом исследовании Meloxicam Large International Study Safety Assessment (MELISSA), проведенном в 27 странах мира с привлечением к исследованию 9 323 пациентов. Результаты засвидетельствовали сравнительно одинаковый терапевтический эффект мелоксикама и так называемого «золотого стандарта» противовоспалительной терапии — диклофенака. Однако частота гастроэнтерологических осложнений была значительно большей при приеме диклофенака (19%), чем мелоксикама (13%). По сравнению с мелоксикамом в два раза более частой была необходимость прекратить лечение из-за развития осложнений у пациентов, которые принимали диклофенак. Важно и то, что пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме мелоксикама возникали в 3 раза реже, чем при лечении диклофенаком, значительно реже возникала необходимость госпитализаций из-за развития угрожающих организму состояний — перфорации или желудочно-кишечного кровотечения (в 0,09% при приеме мелоксикама и в 0,23% при приеме диклофенака) .

То есть в начале ХХІ века появилось достаточно доказательств, свидетельствующих о целесообразности назначения мелоксикама как эффективного и безопасного медикаментозного средства по сравнению с другими НПВС, которое по клинической эффективности не уступает диклофенаку, пироксикаму, напроксену, а по гастроинтестинальной переносимости и безопасности соотносится с целекоксибом и парекоксибом .

На ежегодном Европейском конгрессе ревматологов (Прага, 2001) предметом дискуссии экспертов стали преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикама, целекоксиба) перед «стандартными» НПВС. Был сделан вывод, что эти средства по противовоспалительной эффективности не уступают традиционным, однако сопровождаются меньшим количеством неблагоприятных эффектов со стороны пищеварительного тракта .

Отечественный опыт по изучению эффективности мелоксикама позволил сделать выводы о высокой эффективности и безопасности мелоксикама в лечении больных остеоартрозом и ревматоидным артритом. В отличие от стандартных НПВС, которые приводили к развитию повреждений слизистой оболочки желудка и кишечника, мелоксикам лишь при условии продолжительного применения (свыше 6 мес.) в незначительном ряде случаев провоцировал обострения имеющихся хронических гастритов и язвенной болезни, тогда как стандартные НПВС вызывали гастропатии даже при условии кратковременного приема. Авторы исследования делают вывод, что при необходимости продолжительного использования НПВС у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом предпочтение следует отдавать селективным ингибиторам ЦОГ-2 .

В Украине производство селективных ингибиторов ЦОГ-2 осуществляет один из лидеров национального фармацевтического рынка — ОАО «Фармак». Это нимесулид под торговым названием РЕМЕСУЛИД ® и мелоксикам — торговая марка РЕВМОКСИКАМ ® .

Проведенные нами исследования подтвердили клиническую эффективность и безопасность применения отечественных селективных ингибиторов ЦОГ-2 РЕМЕСУЛИДа ® и РЕВМОКСИКАМа ® .

Недавно проведена оценка 121 случая побочных реакций, вызванных НПВС . Автор делает лишь предварительные заключения, которые свидетельствуют, что при сравнительном анализе наибольшее количество случаев системных проявлений побочных действий приходится на диклофенак и наименьшее — на мелоксикам. Ради истины следует отметить, что, вероятно, значительно большее количество пациентов принимали диклофенак, чем нимесулид или мелоксикам, поэтому при анализе частоты повреждений следует учитывать общее количество пациентов, которые принимали участие в исследовании. Случаи побочных действий проанализированы по картам-сообщениям, которые поступили от врачей и региональных отделений ГФЦ МЗ Украины из ряда областей. Однако, к сожалению, врачи и пациенты часто отмечают лишь манифестные проявления, которые ухудшают качество жизни. При тщательном целенаправленном обследовании больных с проведением эндоскопических исследований и морфологическим исследованием биоптатов слизистой оболочки желудка гастропатии обнаруживаются более чем у половины больных, которые принимают стандартные НПВС .

Наверное, также целесообразно при изучении побочных эффектов определять не только то, какое действующее вещество или препарат вызвали побочный эффект, но и производителя.

При проведенном нами сравнительном анализе диклофенака и мелоксикама (РЕВМОКСИКАМа ® производства ОАО «Фармак») установлено, что у больных остеоартрозом эффект терапии РЕВМОКСИКАМом ® по результатам теста Ли, Станфордской анкеты (основной и дополнительной шкал), индекса Ричи, утренней скованности суставов не уступал по эффективности диклофенаку. Однако частота побочных эффектов при приеме диклофенака была значительно большей (52,4%), чем при приеме РЕВМОКСИКАМа ® (до 20%) . Достаточно высокий процент побочных эффектов обусловлен тщательностью обследования и включения в побочные действия клинических проявлений — изжоги, сухости во рту, урчания в животе, ощущения переполнения желудка, боли в эпигастральной области, а также результатами проведенного по завершении лечения эндоскопического исследования с морфологическим анализом биоптатов.

Проведенный анализ дает все основания считать, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются эффективным и перспективным классом лечебных средств в терапии ревматических заболеваний, а препараты отечественной фармакологической индустрии РЕМЕСУЛИД ® и РЕВМОКСИКАМ ® можно на сегодняшний день считать «золотой серединой» по безопасности среди НПВС. И по эффективности они не уступают препаратам, определенным как «золотой стандарт» противоревматической терапии.

Список литературы

1. Дмитриев М.Т. // Новые лекарственные препараты. — 1987. — №5. — С. 17-19.

2. Ждан В.М., Катеренчук І.П., Ярмола Т.І. Діагностика, профілактика і лікування НПВП-гастропатій. — Полтава, 2005. — 135 с.

3. Зупанець І.А., Коваленко В.М., Дзяк Г.В. та ін. Раціональне застосування нестероїдних протизапальних препаратів при лікуванні захворювань суглобів: Метод. рекомендації. — Київ; Харків, 2002. — 23 с.

4. Исследование IMPROVE: пациенты отмечают большее удовлетворение от мелоксикама, по сравнению с другими НПВП // Медицина світу. — 2001. — Т. 11, Ч. 3. — С. 1-4.

5. Каратаев А.Е., Насонова В.А. Распространенность, структура и факторы риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами // Российск. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2000. — №4. — С. 34-39.

6. Катеренчук І., Ткаченко Л., Ярмола Т., Стародубцев Г. Ефективність і безпечність застосування мелоксикаму у терапії хворих на остеоартроз // Ліки України. — 2005. — №4. — С. 115-117.

7. Кашуба О. Оцінка побічної дії окремих протизапальних засобів // Ліки України. — 2005. — №12. — С. 101-105.

8. Коваленко В., Іваницька Л., Шуба Н. та ін. Вплив тривалого застосування деяких нестероїдних протизапальних препаратів на розвиток та загострення гастропатій у ревматологічних хворих // Ліки України. — 2004. — №1. — С. 87-88.

9. Коваленко В.Н., Шолохова Л.Б. Эффективность селективных ингибиторов ЦОГ-2 при лечении больных с остеоартрозом // Укр. ревматол. журн. — 2000. — №1. — С. 37-40.

10. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Балабанова Р.М. и др. Новые аспекты противовоспалительной терапии ревматических болезней: терапевтические предпосылки и клиническое применение мелоксикама // Клин. мед. — 1996. — №4. — С. 1-5.

11. Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Ганджа И.М., Сейфулла Р.Д. Фармакологическая регуляция воспаления. — Киев, 1987. — 212 с.

12. Цветкова Е.С., Панасюк Е.Ю., Иониченко Н.Г., Рубцов О.В. Перспективы применения ингибиторов циклооксигеназы-2 при остеоартрозе // Consilium melicum. — 2004. — №6.

13. Шуба Н.М. Результаты многоцентровых исследований, клиническая эффективность новых противовоспалительных средств // Материалы украинской ревматологической школы. — Киев: Четверта хвиля, 2002. — С. 154-165.

14. Distel M., Mueller C., Bluhmki E. Fries J. Safety of moxicam: a global analysis of clinical trials // Br. J. Phum. — 1996. — V. 35 (Suppl. 1). — P. 68-77.

15. Ferrari E., Pratesi C., Scaricabarossi I. A comparison of nimesulid and placebo in the treatment of minor traumatic soft tissue lesions in children // Arthritis Rheum. — 1993. — V. 28. — P. 197-199.

16. Dreiser R.L. Open long term study in 133 osteoartritic patients // Drugs. — V. 46 (suppl. 1). — P. 195-197.

17. Pochbratsky M.G. et al. Post marketing surves of nimesulidenin the short term treatment o osteoartritis // Drugs Exper. Clin. Res. — 1991. — V. 1. — P. 197-204.

18. Ramella G., Costagli V., Vetere M. et al. A comparison of nimesulid and diclofenac in the prevention and treatment of painful inflammatory postoperative complications of general surgery // Drugs. — 1993. — V. 46, №1. — P. 159-161.

19. Silverstein F.E. Improving the gastrointestinal safety of NSAIDs. The development of misoprostol-from hypotesis to clinical ptactice // Dig. Dis. Sci. — 1998. — V. 43. — P. 447-458.

20. Steil D. Exploring the link between gastrointestinal complications and over-the-counter analgesis: current issues and considerations // Amer.Y. Ther. — 2000. — V. 7. — P. 91-98.

Парекоксиб (династат) Набуметон ()Релафен)

VIII. Прочие

Набуметон (роданол S) Бензидамин (тантум)

*анальгетики-антипиретики,(практически не обладают противовоспалительным действие

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ

I Селективные ингибиторы ЦОГ-1

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1-0,2 в сутки)

II Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0-3,0 в сутки и более) Фенилбутазон Ибупрофен Кетопрофен Напроксен Нифлумовая кислота Пироксикам Лорноксикам Диклофенак

Индометацин и ряд других НПВС

III Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Мелоксикам

Нимесулид

Набуметон

IV Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2

Целекоксиб

Парекоксиб

V Селективные ингибиторы ЦОГ-3(?)

Ацетаминофен

Метамизол

Применение НПВС для лечения человека насчитывает несколько тысячелетий. Цельс (1 век до н.э.) описал 4 классических признака воспаления: гиперемия, повышение температуры, боль, отек и использовал экстракт коры ивы для облегчения этих симптомов.

В 1827 г. из коры ивы был выделен гликозид салицин.

В 1869 г. сотрудник компании «Bayer» (Германия) Феликс Хофман синтезировал ацетилсалициловую кислоту (по просьбе отца, страдающего тяжелым ревматизмом) с более приемлемым вкусом, чем чрезвычайно горький экстракт коры ивы.

В 1899 г. компания Bayer начала коммерческое производство аспирина.

В настоящее время насчитывается более 80 нестероидных противовоспалительных препаратов Препараты получили общее название нестероидные противовоспалительные, поскольку отличаются от

стероидных противовоспалительных глюкокортикоидов по химическим свойствам и механизму действия. Ежегодно в мире НПВС принимают более 300 миллионов человек, из них 200 миллионов приобретают препараты без рецепта врача.

30 млн. человек вынуждены принимать их постоянно

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

ВОСПАЛЕНИЕ

Основные компоненты воспаления

Альтерация, -гиперемия, -экссудация -пролиферация.

Совокупность этих явлений лежит в основе местных признаков воспаления: -покраснение, -повышение температуры, -отёк, -боль,

Нарушение функции.

В результате генерализации процесса наряду с местными изменениями развиваются и общие -интоксикация, -лихорадка, -лейкоцитоз,

Реакция иммунной системы.

По характеру течения воспаление может быть острым и хроническим . Острое воспаление длится от нескольких дней до нескольких недель. Для него характерны:

Яркая выраженность признаков воспаления и -преобладание либо альтерации, либо сосудисто-экссудативных явлений.

Хроническое воспаление – это более вялый, длительно текущий процесс. Преобладают:

Дистрофические и -пролиферативные явления.

В процессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов

(микробы, их токсины, ферменты лизосом, гормоны)

включается «каскад» арахидоновой кислоты

(при воспалении высвобождается арахидоновая кислота из мембранных фосфолипидов). 1) активируется фосфолипаза А 2 , которая из фосфолипидов клеточных мембран освобождает арахидоновую кислоту.

Арахидоновая кислота - предшественник простагландинов (ПГ) – медиаторов воспаления. 2)Простагландины в очаге воспаления принимают участие в развитии -вазодилатации, -гиперемии, -лихорадки.

3)Арахидоновая кислота вовлекается в процесс метаболизма : циклооксигеназный и липооксигеназный.

При участии циклооксигеназы арахидоновая кислота превращается в медиаторы воспаления -циклические эндопероксиды1 -простагландины2 -простациклины -тромбоксаны 3

При участии липооксигеназы

Арахидоновая кислота превращается в лейкотриены - медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления.

Циклооксигеназа (ЦОГ) - ключевой фермент метаболизма арахидоновой кислоты.

Этот фермент катализирует две независимые реакции:

1) циклооксигеназную

присоединение молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием ПГG2

Механизм действия всех НПВП заключается в подавлении активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), который вырабатывает простагландины и тромбоксан из арахидоновой кислоты. В организме человека присутствуют два изофермента циклооксигеназы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ 1 содержится в нормальных условиях в кровеносных сосудах, желудке, почках и катализирует синтез простагландинов, которые участвуют в регуляции физиологических процессов организма. ЦОГ-2 образуется в периферических тканях только при воспалении. Традиционные НПВП, такие как индометацин и диклофенак, действуют неизбирательно, ингибируя в равной степени «полезную» ЦОГ-1 и ЦОГ-2, вызывающую боль и воспаление. При длительном приеме такие НПВП поражают слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки с образованием язв и кровотечений. Недостатки неселективных НПВП послужили причиной создания НПВП нового поколения, обладающих селективность по отношению к ЦОГ-2.

Самым селективным ЦОГ-2 ингибитором в России является препарат « » (эторикоксиб), которому был посвящен симпозиум «Новый препарат для лечения боли: первый год в России», проходивший в рамках XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Он ингибирует в 106 раз больше циклооксигеназы-2, чем циклооксигеназы-1, т. е. практически не оказывает воздействия на ЦОГ-1, а значит, не должен вызывать большого количества осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Это подтверждают и данные клинических исследований: метаанализ 10 клинических исследований, в которые были включены пациенты с остоартрозами, остеоартритами, ревматоидным артритом и хронической болью в спине показал, что риск желудочно-кишечных перфораций, изъявлений и кровотечений на 50% ниже при приёме Аркоксиа, чем при приёме неселективных НПВП. Частота отмены терапии из-за симптомов со стороны ЖКТ и нежелательных явлений также ниже при приёме Аркоксиа, чем при приёме неселективных НПВП.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы "Медицина будущего" Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

Рецидивирующая боль приводит к нетрудоспособности до 80% пациентов. У пациентов старше 50 лет в 17% случаев болевой синдром обусловлен хроническими заболеваниями в области поясницы, включая дегенеративные поражения межпозвоночных хрящевых дисков, в 57% случаев выявляются дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника, 28% страдают остеоартрозом, 6% спондилолистезом (смещение позвонков относительно друг друга), 1% — ревматоидным артритом.

Селективные НПВС обладают выраженным противовоспалительным, противоотечным и анальгезирующим (болеутоляющим) действием.

Основными показаниями к применению селективных НПВС являются: остеоартроз, ревматоидный артрит, острый артрит при неревматических заболеваниях, анкилозирующий спондилоартрит, острые и хронические боли в нижней части спины, обострение хронических заболеваний суставов, а также заболевания внесуставных и мягких тканей.

Они незаменимы при различных растяжениях, ушибах, артрозах, эффективно действуют при хронической боли на фоне воспаления, болях в послеоперационном периоде, схваткообразных болях и связанных с дисменореей.

В условиях развития воспалительного процесса происходит индукция синтеза и ферментативной активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). С помощью этого фермента в очаге воспаления образуется избыточное количество медиаторов воспаления (гистамина, кининов), которые расширяют сосуды, увеличивают проницаемость сосудистой стенки, сенсибилизируют ноцицепторы к брадикинину и гистамину. Основной механизм действия селективных НПВС заключается в избирательном ингибировании фермента ЦОГ-2, который относится к индуцибельным (адаптивным, регулируемым) ферментам.

В терапевтических дозах селективные ингибиторы циклооксигеназы преимущественно ингибируют индуцируемую воспалением изоформу ЦОГ-2 и практически не оказывают влияния на другую изоформу ЦОГ-1. ЦОГ-2 начинает функционировать только при воспалении под влиянием иммунных медиаторов (цитокинов). При его ингибировании подавляется синтез простагландинов, вовлеченных в воспаление, клеточную пролиферацию и деструкцию. Простагландины и родственные им биологически активные соединения (эйкозаноиды) и др. медиаторы воспаления влияют на гемодинамику почек, водно-солевой и жировой обмен, стимулируют движение лейкоцитов в область воспаления и фагоцитоз чужеродных соединений и др. Рецепторы нервных клеток получают меньше раздражающих сигналов и боль отступает, уменьшается.

Основными нежелательными побочными эффектами при применении селективных НПВС являются: головокружение, сонливость, головная боль, утомляемость, учащение сердцебиения (тахикардия), небольшая одышка, сухой кашель, нарушение пищеварения, появление белка в моче, повышенная активность печеночных ферментов и кожная сыпь (точечная).

Стоит отметить, что эти лекарственные средства в меньшей степени проявляют нежелательные побочные эффекты со стороны ЖКТ (рвота, отрыжка, понос, кровотечения, изъязвление слизистой, ульцерогенный эффект): действующее вещество находится в специальной оболочке — капсулы или таблетки, покрытые пленочной оболочкой, изготовляются из таких веществ, которые в кислой среде желудка не растворяются. Эти покрытия являются кишечнорастворимыми и начинают разрушаться только при попадании в кишечник, что позволяет значительно снизить раздражающее действие препаратов на слизистую оболочку желудка.

Вследствие снижения активности гистамина, брадикинина уменьшаются проявления аллергических реакций. Препараты в меньшей степени понижают функцию мочевыделительной системы, что в свою очередь снижает возникновение отеков и повышение артериального давления.

Препараты нового поколения — высокоселективные НПВС — не оказывают разрушительного влияния на хрящевые ткани и являются хондронейтральными. При их применении удалось минимизировать влияние на свертывающую систему крови и функции тромбоцитов.

Вследствие вышесказанного улучшается переносимость применения селективных НПВС и при их длительном применении гораздо реже возникают нежелательные побочные эффекты. Все это повышает приверженность пациентов к применению селективных НПВС, создает высокую комплаентность и готовность пациента четко следовать рекомендациям врача.

Классификация нестероидных селективных средств обратимого действия НПВС:

1. Высокоселективные обратимые ингибиторы ЦОГ-2 " К оксибы"

• фторированное производноебензолсульфонамида — Целекоксиб (Целебрекс);
• хлорированное пиридиновое производное фенилсульфона — Эторикоксиб (Аркоксиа).

2. Преимущественно селективные обратимые ингибиторы ЦОГ-2 " Оксикамы"

• тиазольное производное бензотиазинкарбоксамида — Мелоксикам (Мовалис, Мирлокс).

3. Селективные обратимые ингибиторы ЦОГ-2

• производное метансульфонамида: Нимесулид (Найз, Нимулид).

Ц елекоксиб (Celecoxib, субстанция ) — ТН "Целебрекс" (капс. 100 мг, 200 мг), ТН "Дилакса" (капс. 200 мг), ТН "Роукоксисиб-Роутек" (капс. 200 мг) — высокоселективный ингибитор ЦОГ-2,фторированное производное бензолсульфонамида — эффективно снимает болевой синдром при дегенеративных патологиях суставов. Механизм анальгетического действия основан на угнетении синтеза и выработки простагландинов Е 1 и Е 2 , играющих важную роль в развитии воспалительного процесса, подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления и повышает чувствительность болевых рецепторов. В терапевтических концентрациях не ингибирует ЦОГ-1. В результате подавления синтеза ПГЕ 2 возможна задержка жидкости, т.к. повышается реабсорбция толстого восходящего сегмента петли Генли, а также прочих дистальных участков нефрона. Кроме того, известно, что ПГЕ 2 может угнетать реабсорбцию воды в области собирательных трубочек, не допуская действия антидиуретического гормона. Препарат не угнетает выделительную способность почек, причем даже у пациентов, имеющих хроническую почечную недостаточность. Целекоксиб (до выведения его из организма) временно снижает скорость выведения натрия. При длительном применении в высоких дозах снижается его селективность. Равновесная концентрация в плазме крови достигается к пятому дню приема препарата.

Важно! Препарат противопоказан к применению детям и подросткам до 18 лет.

Особую осторожность необходимо соблюдать людям, у которых диагностируется сердечная недостаточность, поскольку средство увеличивает предрасположенность к задержке жидкости.

С осторожностью назначают при беременности и кормлении грудью.

Во время лечения следует воздержаться от занятий, требующих повышенного внимания и быстрой реакции, поскольку может возникнуть нарушение аккомодации.

Эторикоксиб (Etoricoxib ) — ТН "Аркоксиа" (табл. 30 мг, 60 мг, 90 мг, 120 мг), ТН "Костарокс" (табл. 60 мг, 90 мг, 120 мг) — высокоселективный ингибитор ЦОГ 2, хлорированное пиридиновое производное фенилсульфона. НПВС угнетает активность ЦОГ-2 по избирательному механизму, препятствуя биосинтезу простагландинов и др. медиаторов воспаления. Происходит уменьшение выраженности симптомов воспалительного процесса, при этом вещество не оказывает влияния на функциональную активность тромбоцитов и не повреждает слизистую оболочку пищеварительного тракта. Степень угнетения ЦОГ-2 носит дозозависимый характер. Средство не влияет на ЦОГ-1, если суточная дозировка не превышает 150 мг.

Пациенты с недугами опорно-двигательного аппарата при помощи препарата избавляются от утренней скованности, наблюдается улучшение подвижности суставов, уменьшается интенсивность воспаления, отлично купируется болевой синдром. Терапевтический эффект после приема наступает в течение получаса. Активное вещество лекарства прекрасно абсорбируется с кровотоком и отличается высокой биодоступностью, показатель которого составляет 100%.

Препарат обладает способностью снижать возбудимость центра теплорегуляции в промежуточном мозге и оказывать жаропонижающее действие.

После перорального приема вещество быстро усваивается в пищеварительном тракте и проникает в кровь. После приема Эторикоксиба, 120 мг, максимальная его концентрация в крови наблюдается через 60 мин. Прием пищи снижает максимальную концентрацию на 35%, а время ее достижения увеличивает до 2 ч.

Важно! Метаболизм протекает с участием микросомальных ферментов печени, образует неактивные метаболиты. Препарат преодолевает ГЭБ и плацентарный барьер, что необходимо учитывать при назначении женщинам во время кормления грудью. Его не назначают пациентам с болезнями сердечно-сосудистой системы и мочевыводящей, беременным женщинам и детям младше 12 лет.