Травмы

Наследственная атрофия зрительных нервов лебера. Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера: генетика, лечение. Возможные последствия и осложнения

Амавроз — это генетически обусловленное офтальмологическое заболевание, при котором зрачок не реагирует на световой раздражитель. Болезнь Лебера чревата полной атрофией зрительного нерва или нейропатией, что в конечном итоге приводит к полной слепоте. К сожалению, эффективного лечения на данный момент не существует.

Болезнь может диагностироваться как в младенческом, так и в зрелом возрасте.

Данное заболевание характеризуется тем, что в первые годы жизни у ребенка отсутствует реакция на световой раздражитель, в отдельных случаях может проявляться нистагм. Со временем ребенок может совсем потерять зрение или же появятся осложнения в виде:

дальнозоркости.
близорукости.
светобоязни.

Внешние изменения при амаврозе Лебера не наблюдаются, начальное развитие патологии может вовсе протекать бессимптомно.

Диагностика данного заболевания основывается на визуальном осмотре и проведении инструментальных методов обследования. Что касается лечения, то на данный момент эффективных препаратов не существует. Специфических методов профилактики также нет, так как это врожденная патология.

Амавроз Лебера относится к группе гетерогенных недугов, возникающих вследствие процесса деформации сразу в 18 генах, что приводит к кодировке белков сетчатки глаза. Если в семейном анамнезе есть случаи развития этого патологического процесса, то вероятность того, что у ребенка тоже будет диагностирована эта болезнь, составляет около 97% . В равной степени болеть этим недугом могут как представители женского пола, так и мужского.

Амавроз Лебера составляет приблизительно 5-6 % от всех наследственных патологий, находящихся на генном уровне. Для ребенка данное заболевание чревато следующими негативными факторами:

снижение остроты зрения;
атрофия зрительного нерва;
полное отсутствие зрения.

Амавроз глаза может передаваться только по линии матери. При этом заболевании поражаются фоторецепторы, что со временем приводит к их полному разрушению. Характер изменений будет зависеть от того, какой именно ген был деформирован.

Гены могут иметь разные формы мутаций, но самой распространенной является RPE65. Эта форма деформации ложится на первый ген. При таком типе патологии начинается кодировка белка, который проходит в фоторецепторы. По причине его кодировки функционирование и синтезирование белка, который находится в фоторецепторах, прекращается. Это приводит:

к серьезным нарушениям зрения.
к полной слепоте.

Классификация

Сейчас точно доказано наличие мутаций в 16 генах. К ним относятся:

1 вид – к первому виду LCA1 относится повреждение 17 гена под названием GUCY2D;
2 вид LCA2 – ген RPE65 находится на первой хромосоме;
3 вид LCA3 – проводит к повреждению на 14 хромосоме гена RDH12;
4 вид LCA4 – проходит на 17 хромосоме, поврежденным геном является AIPL1;
5 вид LCA5 – повреждение происходит геном LCA5 на 6 хромосоме;
6 вид LCA6 – поврежденный ген RPGRIP1 появляется на 14 хромосоме;
7 вид LCA7 – происходит на первой хромосоме, поврежденным геном выступает CRX. Может приводить к частичной слепоте;
8 вид LCA8 – поврежденный ген CRB1 находится на первой хромосоме. Такой тип мутации может приводить к полной слепоте необратимого характера;
9 вид LCA9 – повреждение происходит на первой хромосоме с помощью LCA9 гена;
10 вид LCA10 – деформированный ген CEP290 находится на 12 хромосоме;
11 вид LCA11 – поврежденный ген IMPDH1 находится на 7 хромосоме;
12 вид LCA12 – местом нахождения RD3 гена является первая хромосома;
13 вид LCA13 – на 14 хромосоме находится ген RDH12;
14 вид LCA14 – ген LRAT, он находится на четвертой хромосоме;
15 вид LCA15 – поврежденный ген TULP1 находится на 6 хромосоме;
16 вид LCA16 – ген KCNJ13 находится на второй хромосоме.

Все эти виды мутаций относятся к аутосомно-рецессивному наследованию, то есть носителем может выступать как мать, так и отец. Следует отметить, что в одном гене могут происходить абсолютно разные виды мутации.

По характеру возникновения различают два типа заболевания:

транзисторный.
врожденный.

При транзисторном типе болезни характерно временное проявление симптоматики, а именно в подростковый период. Такой тип заболевания может быть обусловлен следующими факторами:

долгое нахождение перед экраном компьютера, телевизора, телефона;
наличие других заболеваний или травм, связанных с глазами;
генетическая предрасположенность к офтальмологическим заболеваниям.

Транзисторный тип болезни, как правило, проходит с возрастом и к слепоте не приводит, чего не скажешь о врожденном амаврозе.

При этом заболевании дети могут рождаться с такими формами протекания патологического процесса:

с осложнениями работы фоторецепторов и нарушениями функций сетчатки глаза.
полностью лишенные зрения.

Симптоматика

Даже если ребенок при рождении имеет остроту зрения, которая соответствует нормам, это не говорит о том, что болезнь не будет прогрессировать. Первые симптомы развития данного офтальмологического заболевания проявляются в возрасте 1-3 месяцев и характеризуются следующим образом:

полное отсутствие реакции зрачка на световое раздражение;
нет фиксирования на предметах, взгляд будто блуждающий.

В первые 3-5 лет у ребенка может развиться:

дальнозоркость.
близорукость.
боязнь света.
косоглазие.
катаракта.

Все это может привести к полной потере зрения. Чаще всего диагностируется синдром Лебера в острой форме, которая постепенно переходит в хроническую — симптоматика не столь ярко выражена, а развитие патологического процесса идет на спад. Такая клиническая картина больше характерна для мужчин, у женщин подобная форма недуга диагностируется крайне редко.

Кроме основных признаков клинической картины может присутствовать дополнительный симптомокомплекс:

снижение умственной способности;
снижение остроты слуха;
нарушения в работе центральной нервной системы.

Диагностика

На данный момент для точной постановки диагноза используют следующие мероприятия:

первичный осмотр у врача-офтальмолога.
электроретинография.
проведение генетического анализа.

Диагностировать заболевание только по внешним признакам практически невозможно, поэтому проведение полной диагностической программы для точной постановки диагноза обязательно.

Родителям следует понимать, что возможные осложнения очень быстро прогрессируют, поэтому обычно к 10-14 годам у детей с этой болезнью вовсе пропадает зрение.

Лечение

К сожалению, на данный момент не существует специфических терапевтических мероприятий относительно устранения последствий данного врожденного офтальмологического заболевания. С целью предотвращения развития осложнений и замедления развития патологического процесса прибегают к следующим паллиативным медицинским мероприятиям:

прием комплексов витаминов, поддерживающих зрение;
использование внутриглазных сосудорасширяющих капель;
если возможна коррекция с помощью очков, то их ношение обязательное.

Также следует защищать глаза от прямого воздействия ультрафиолетовых лучей.

Возможные осложнения

При амаврозе Лебера характерны такие осложнения, как:

катаракта.
косоглазие.
близорукость.
дальнозоркость.
задержка в психомоторном развитии.
снижение двигательной активности.
сверхчувствительная реакция на свет.
замедленный взгляд.
двусторонний амавроз.
неспособность концентрироваться на предметах.

Чаще всего такие серьезные осложнения приводят к тому, что наступает слепота. Человек сначала начинает хуже видеть, то есть снижается резкость зрения, после чего нарушаются все функции фоторецепторов. Далее снижается активность механических рецепторов, что приводит к снижению четкости зрения на одном глазу, а потом на втором. Одновременная потеря зрения двух глаз замечается крайне редко.

Профилактика

К сожалению, ввиду того, что это врожденная патология, специфических методов профилактики нет. Целесообразно перед зачатием ребенка проконсультироваться у медицинского генетика по поводу вероятности развития этого недуга у малыша и степени его тяжести.

Прогноз

Прогноз не является благоприятным в 95% случаев , потому как это заболевание не поддается даже частичному излечению, а вероятность развития осложнений присутствует в любом случае.

Л.Г. Кириллова, А.А. Шевченко, Л.Ю. Силаева, ГУ "Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины", г. Киев

Резюме

Излагаются современные взгляды на проблему митохондриального заболевания - атрофии зрительных нервов Лебера, оценка различных методов диагностики и лечения, а также необходимость проведения молекулярно-генетического исследования для обнаружения патогенных мутаций митохондриальной ДНК. Своевременная диагностика позволяет избежать ненужных обследований для реализации клинической эффективности проводимого лечения и прогноза течения заболевания.

Ключевые слова

атрофия зрительных нервов Лебера, митохондриальное заболевание, молекулярно-генетическое исследование.

В последние годы настолько изменилась классическая клиника многих заболеваний в нейропедиатрии, что опытный клиницист часто мысленно ставит себе вопрос: "Что же все-таки представляет клиника и течение патологического процесса, с которым я сталкиваюсь?". Порой очень трудно на консилиуме врачей прийти к единому мнению по поводу того или иного заболевания, и эта трудность во многих случаях может быть объяснена тем, что мы, зная о существовании ряда митохондральных заболеваний, не имеем возможности ни подтвердить, ни исключить предполагаемую патологию без проведения углубленных генетических исследований.

На практике приходится сталкиваться с тем, когда к педиатру, а затем к неврологу обращаются родители с детьми, которые прогрессивно теряют остроту зрения с офтальмологическими изменениями на глазном дне. В таких случаях приходится прежде всего исключать разного рода воспалительные процессы, опухоли мозга и наследственно-дегенеративные заболевания. Редко мы думаем о митохондральной атрофии зрительных нервов Лебера. Поводом для написания этой статьи послужили два случая заболевания детей, которые находились в отделении детской психоневрологи ИПАГ АМН Украины в течение последнего года (у одного из них диагноз врожденной атрофии Лебера выставлен в г. Москве и подтвержден генетически).

Атрофия зрительных нервов Лебера известна как семейная форма слепоты с конца XIX века, когда в 1871 году немецкий офтальмолог Теодор Лебер дал первое описание этой патологии. Данное заболевание проявляется быстрым двусторонним снижением зрения с центральными скотомами, расстройством цветового зрения и наследуется по рецессивному, сцепленному с полом типу. Учитывая, что основным субстратом поражения является зрительный нерв, а во многих случаях имеются и другие неврологические нарушения и поражения, болезнь Лебера может быть отнесена к неврологическим заболеваниям . Следует отметить и тот факт, что зрительная атрофия Лебера является болезнью, при которой были обнаружены наследственные точечные мутации митохондриальной ДНК. В 1988 году D.C. Wallace et al. было установлено, что атрофия зрительных нервов Лебера связана с заменой 11778-го нуклеотида митохондриального гена, кодирующего 4-ю субъединицу комплекса I дыхательной цепи. В последующем были обнаружены и другие мутации, ведущие к этой болезни. В большинстве случаев они затрагивают митохондриальные гены, кодирующие белки, которые участвуют в переносе электронов в дыхательной цепи с нарушением фосфорилирующей функции митохондрий. В 95 % случаев в митохондриальной ДНК выявляются три мутации в 11778, 3460 и 14484-м положениях . Мутация 11778А (замена оснований гуанин/аденил в положении 11778 митохондриальной ДНК, приводящая к замене аргинина на гистидин в 340-м кодоне гена субъединицы 4 NADH-дегидрогеназы), встречается в 69 % случаев почти во всех популяционных группах. Мутация 14484С (замена оснований тиамин/цитозин в положении 14484С митохондриальной ДНК, приводящая к замене метионина на валин в гене субъединицы 6 NADH-дегидрогеназы), встречается в 14 % случаев, концентрируясь у выходцев из Нидерландов и Англии, а мутация 3460А (замена оснований гуанин/аденин в положении 3460 митохондриальной ДНК, приводящая к замене аланина на треонин в 52-м кодоне гена субъединицы 1 NADH-дегидрогеназы) - приблизительно в 13 % случаев. Мутация 15275 была найдена в меньшинстве семей. Митохондриальные мутации, ведущие к болезни Лебера, передаются от матери всем детям, однако заболевание развивается преимущественно у сыновей. Установлено, что соотношение пораженных мужчин и женщин соответственно составляет 5: 1, а средний возраст манифестации - от 23 до 26 лет (самое раннее начало в 4 года и самое позднее - в 86 лет), врожденные формы отмечаются преимущественно у детей. Также было установлено, что наиболее часто данная патология встречается у жителей Северной Европы или японцев, причем имеются межпопуляционные различия в соотношении первичных мутаций. Например, в Азии доля мутации 11778А выше, чем в странах Запада . Согласно эпидемиологическим данным, частота болезни Лебера в северо-восточной Англии составляет 3,3 на 105 населения, частота носительства - 8,9 на 105, а в Финляндии ее распространенность - около 1: 50000 . В Австралии среди всех зарегистрированных слепых больные с атрофией зрительных нервов Лебера составляют 0,4-2 % . В числе внешних факторов, которые повышают пенетрантность мутантного гена и провоцируют манифестацию болезни Лебера, называют употребление алкоголя и курение. При этом влияние курения связывают с действием цианидов, окиси углерода и других токсинов табачного дыма на процессы окислительного фосфорилирования. Также имеются отдельные сообщения о провоцирующих внешних факторах в виде черепно-мозговых травм, психоэмоционального напряжения, андрогенных препаратов, противотуберкулезного препарата этамбутола и противовирусных препаратов, применяемых при СПИДе . Описываемые клинические случаи болезни Лебера представлены как обширными родословными с большим числом больных лиц, так и спорадическими случаями атрофии зрительных нервов при отсутствии указания на характерный семейный анамнез. Вызывает интерес проведенное канадскими генетиками из университетов Квебека и Монреаля исследование, которое позволило определить происхождение болезни Лебера в Квебеке. Им удалось выявить девушку, которая передала своим потомкам - жителям Квебека эту редкую генетическую болезнь. Ею оказалась одна из 700 девушек-сирот, которых французский король Людовик ХIV в 1663-1673 годах отправил в Прекрасную провинцию (как тогда называли Квебек) для улучшения и коренного изменения сложившейся там демографической ситуации. Используя обширную базу данных обо всех квебекцах, родившихся после 1800 года, была установлена генеалогия 11 горожан - носителей мутации, ведущей к появлению болезни Лебера. Также установлено, что у франкоязычных канадцев чаще встречается мутация 14484С, которая является очень редкой в Великобритании и совсем не зарегистрирована в Финляндии . Приведенные факты отражают высокую информативность генетических исследований для диагностики подобных состояний.

Время прогрессирования снижения зрения в большинстве случаев может быть охарактеризовано как острое или подострое со стабилизацией зрительных функций на низком уровне через дни, недели или месяцы. Среднее время стабилизации у большинства больных составляет около 4-6 недель. Начало развития симптомов заболевания характеризуется безболезненным ухудшением остроты центрального зрения на один глаз. Второй глаз вовлекается, как правило, несколькими неделями или месяцами позже. Однако существуют сообщения об одновременном начале и поражении обоих глаз. Конечная острота зрения в большинстве случаев не превышает сотые доли единицы. Цветовое зрение обычно поражается на ранних стадиях развития заболевания в значительной степени. Характерным является наличие дефекта зрительного поля с выявлением абсолютных или относительных скотом центральной/парацентральной локализации на белый и другие цвета. Использование цветового тестирования позволяет выявить нарушение зрительных функций на ранних стадиях, прежде чем возникает какое-либо доступное оценке снижение остроты зрения. Также необходимо отметить, что выявление аномального цветоощущения у асимптомных родственников не может достоверно предсказать вероятный риск развития данного заболевания. В большинстве случаев снижение зрения остается выраженным и постоянным . Однако, кроме заболевания классического течения, выделяют субклиническую форму, при которой отмечено медленное прогрессирование заболевания с незначительным снижением остроты зрения. Также описаны случаи спонтанного улучшения зрительных функций, иногда значительного уровня, которые могут иметь место спустя годы после манифестации. При офтальмологическом исследовании в течение острой фазы потери зрения, выявляется гиперемия сосков дисков зрительных нервов, дилатация и извитость сосудов мелкого и среднего размера, геморрагии и стушеванность краев дисков. Все вышеперечисленное интерпретируется чаще всего как признаки воспалительного процесса. Однако по данным флюоресцентной ангиографии проницаемость сосудов не изменена. В связи с этим необходимо отметить триаду патогномоничных изменений глазного дна у пациентов в острой фазе снижения зрения, что было выделено в исследованиях J.L. Smith et al. : циркумпапиллярная телеангиоэктатическая микроангиопатия, набухание волокон нерва вокруг диска и отсутствие транссудации красителя при флюоресцентной ангиографии . В динамике через несколько месяцев после начала заболевания телеангиоэктазии и псевдоэдема разрешаются, соски зрительных нервов начинают постепенно бледнеть и развивается простая атрофия зрительных нервов. Обычно бледнеет весь сосок, реже - только височная его часть, в папилломакулярной области, что может быть единственным оставшимся признаком по истечении острой фазы заболевания. В некоторых случаях могут встречаться признаки капиллярной микроангиопатии перипапиллярной области, в том числе и у асимптомных родственников, что может рассматриваться как диагностический маркер заболевания. У большинства пациентов с болезнью Лебера нарушение зрительных функций является наиболее значимым клиническим признаком заболевания . У мужчин риск значительного нарушения зрительных функций составляет от 20 до 83 %, а у женщин - 4-32 % . В немногих описанных патологоанатомических исследованиях было установлено, что на всем протяжении зрительного нерва от глазного яблока до хиазмы резко выражен процесс атрофии нервных волокон с распадом мякотных влагалищ, разрастанием глии и изменениями мелких разветвлений соединительнотканных перекладин при полном отсутствии воспалительных изменений. Важным морфологическим признаком в случае болезни Лебера может быть набухание зрительных оболочек зрительных нервов, что отсутствует при атрофиях зрительных нервов другой этиологии . Необходимо отметить, что в ряде родословных было установлено присутствие так называемых ассоциированных признаков. В родословных описаны больные, имеющие клинические признаки болезни Лебера в сочетании с тяжелыми неврологическими аномалиями, включающими случаи генерализованной дистонии, мягкой мозжечковой атаксии, дистальной сенсорной невропатии, спастического парапареза, тремора, судорог, мигрени, миоклонии, паркинсонизма и психических расстройств. Ранее существовало представление, что причиной болезни Лебера является оптико-хиазмальный арахноидит, по поводу чего проводилось хирургическое лечение в виде рассечения хиазмальных спаек. Однако подобные взгляды были пересмотрены и являются необоснованными, а изменения паутинной оболочки, обнаруживаемые в некоторых случаях во время операций, расценивают как вторичные . У пациентов с болезнью Лебера неврологические нарушения выявляются до 59 % . Одним из распространенных симптомов является тремор. По данным ряда авторов, он встречается в 20 % случаев. Отмечено, что тремор может быть и единственным проявлением носительства мутации 11778А. В литературе есть указания о возможности развития неврологических нарушений без патологии зрения у женщин - носительниц мутаций. Следует отметить, что болезнь Лебера достаточно часто приходится дифференцировать в клинике неврологии с рассеянным склерозом. При этом также описаны аналогичные наблюдающимся при рассеянном склерозе изменения при магнитно-резонансной томографии. Отмечено, что данное сочетание является наиболее типичным для мутации 11778А, а среди больных с этой мутацией - для женщин . Также в ряде родословных описаны сочетания болезни Лебера с семейными аномалиями скелета. Особенно типичным является наличие кифосколиоза при болезни Лебера, обусловленной мутацией 3460А . Также необходимо упомянуть о том факте, что при многих митохондриальных болезнях может наблюдаться сахарный диабет, что связано с мутациями как митохондриальной ДНК (синдромы Кeрнса - Сейра, MELAS), так и ядерной ДНК (атаксия Фридрейха, семейный шейный липоматоз). Однако сочетание болезни Лебера и сахарного диабета является крайне редким. Также не описана при наличии болезни Лебера и другая эндокринная патология .

При анализе значимости вспомогательных диагностических методик было установлено, что при выполнении магнитно-резонансной томографии могут выявляться неспецифические повреждения зрительного нерва, а проведение таких дополнительных исследований, как электроэнцефалография, компьютерная томография и спинномозговая пункция, являются непоказательными . При проведении мышечной биопсии не отмечаются какие-либо характерные изменения, однако, по данным ряда авторов, выявлены увеличение размеров субсарколеммальных митохондрий без нарушений их структуры и незначительное варьирование размеров мышечных волокон, что предполагает наличие неспецифического миопатического процесса .

При электрокардиографическом исследовании (ЭКГ) в 9 % случаев были обнаружены нарушения проведения по типу синдрома Вольфа - Паркинсона - Уайта (WPW), что обусловлено наличием дополнительных аномальных путей проведения электрического импульса от предсердий к желудочкам - так называемых пучков Кента . Эти пучки могут располагаться в любом месте вокруг правого или левого атриовентрикулярного кольца. При этом возбуждение проводится от предсердий к желудочкам как по обычному пути - атриовентрикулярному узлу (АВ-узлу) и пучку Гиса, так и по дополнительному аномальному пучку Кента. При этом пучок Кента проводит электрические импульсы гораздо быстрее, чем атриовентрикулярный узел, поэтому возбуждение желудочков при синдроме WPW начинается почти сразу после деполяризации предсердий. Это приводит к резкому укорочению интервала P-Q менее 0,12 с, что является одним из важнейших признаков преждевременного возбуждения желудочков. Волна возбуждения, проведенная из предсердий к желудочкам по дополнительному пучку Кента, медленно распространяется необычным путем по базальной части желудочка, что способствует появлению на ЭКГ дополнительной волны возбуждения желудочков - Д-волны, при столкновении которой с основной волной деполяризации (распространяющейся по АВ-узлу и пучку Гиса) возникает деформированный и уширенный комплекс QRS, что также является важным признаком синдрома WPW. Также отмечены такие нарушения сердечной проводимости, как синдром Клерка - Леви - Кристеско (CLC) c наличием дополнительного аномального пути проведения электрического импульса между предсердиями и пучком Гиса - пучок Джеймса. Этот пучок как бы шунтирует атриовентрикулярный узел, приводя к ускоренному возбуждению желудочков. В отличие от синдрома WPW волна возбуждения при синдроме CLC распространяется по желудочкам обычным путем (пучок Гиса, его ветви и волокна Пуркинье). Поэтому сам комплекс QRS не деформирован и не уширен, а для самого синдрома CLC имеет место укорочение интервала P-Q менее 0,12 с и обычно узкие, нормальной формы комплексы QRS без Д-волны. Учитывая данные особенности нарушений проводимости, у больных могут отмечаться приступы пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии или мерцательной аритмии .

Следует отметить универсальность митохондриальной системы синтеза АТФ и высокую чувствительность тканей к внутриклеточному дефициту энергии, что определяет поражение различных органов и систем при патогенных мутациях митохондриальной ДНК, в частности при болезни Лебера. Было отмечено, что биохимический метод оценки респирации митохондрий в культуре лимфобластов и трансмитохондриальных цитоплазматических гибридов позволяет обнаружить дефект системы окислительного фосфорилирования на функциональном уровне . Также установлено, что различные органы и ткани характеризуются разной степенью зависимости от активности системы окислительного фосфорилирования митохондрий. В порядке убывания наибольшей зависимостью обладают центральная нервная система (включая и орган зрения), миокард, скелетные мышцы, почки, эндокринные органы и печень, что обусловливает более частое их поражение при патогенных мутациях митохондриальной ДНК .

С целью диагностики и дифференциальной диагностики следует отметить, что атрофия зрительных нервов является одним из признаков ряда наследственных патологических состояний, которые обусловлены отклонениями нормального функционирования дыхательной цепи митохондрий. В связи с этим можно привести такие нозологические формы, как NARP - неврологические расстройства в сочетании с пигментной ретинопатией, MERRF - миоклоническая эпилепсия с синдромом "красных рваных волокон" и CPEO - хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия. При этих заболеваниях, также как и при болезни Лебера, может присутствовать атрофия зрительных нервов . Поэтому для подтверждения диагноза необходимо проведение молекулярно-генетического исследования с обнаружением патогенных мутаций митохондриальной ДНК, что является единственным общепринятым признаком заболевания и позволяет достоверно установить наличие болезни Лебера даже в отсутствие характерного семейного анамнеза.

Необходимо отметить, что восстановление зрения вариабельно и зависит от выявленной мутации. Наилучший прогноз характерен для 14484-й мутации (50 % больных) , улучшение зрения отмечается менее чем у 5 % больных с 11778-й мутацией , частота выздоровления у больных с 15275-й мутацией составляет 25 % , а больные моложе 15 лет имеют лучший прогноз независимо от типа мутации.

Таким образом, болезнь Лебера является серьезной проблемой современной медицины. Это обусловлено тем важным фактом, что подходы к лечению митохондриальной патологии в настоящее время за рубежом находятся в стадии разработки, наличием как моносимптомного характера течения этого заболевания, так и в некоторых случаях многосистемностью поражения и многосимптомностью клинической картины, что может вызывать трудности в диагностике и дифференциальной диагностике. Поэтому следует еще раз подчеркнуть значение молекулярно-генетических методов исследования, помогающих в постановке диагноза. Также неоднозначной и трудной является оценка хирургического лечения болезни Лебера, что связано с высоким риском осложнений. Следует отметить, что предпринимались неоднократные попытки воздействия на увеличение продукции энергии в митохондриях с использованием природных препаратов в виде кофермента Q10, витаминов K1, K3, С, В2 и сукцината, однако их использование в лечении болезни Лебера не было успешным. Существуют отдельные сообщения об эффективности применения идебенона (производное Q10) при его длительном использовании у пациентов с болезнью Лебера . Это определяет необходимость и целесообразность поиска новых средств и подходов для лечения данной патологии с реализацией клинической эффективности при их использовании. Своевременная диагностика позволяет избежать ненужных обследований для реализации клинической эффективности проводимого лечения и прогноза течения заболевания.

Литература
1. Евтушенко С.К. Метаболический (митохондриальный) инсульт у детей // Международный неврологический журнал. - 2008. - № 2. - С. 10-15.
2. Жаданов С.И. Наследственная зрительная атрофия Лебера. Новые перспективы исследований // Новое в офтальмологии - 2001. - № 2. - С. 28-37.
3. Мурашко В.В., Струтынский А.В. Электрокардиография. - Москва: МЕДпресс, 1999. - С. 190-193.
4. Руденская Г.Е., Захарова Е.Ю., Адарчева Л.С., Михайлова Е.Н., Карлова И.З. Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера: неврологические и другие внеглазные проявления // Журнал неврологии и психиатрии. - 2004. - № 2. - С. 40.
5. Brown M.D., Torroni A., Reckord C.L., Wallace D.C. Phylogenetic analysis of caucacian 11778-positive and 11778-negative Leber’s hereditary optic neuropathy patients indicates multiple indepent occurrences of the common primary mitochondrial DNA mutations // Hum. Mutat. - 1995. - Vol. 6. - P. 311-325.
6. Chalmers R.M., Schapira A.H. Clinical, biochemical and molecular genetic features of Leber’s hereditary optic neuropathy // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1410. - P. 147-58.
7. Chinnery P., Johnson M., Wardell T. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations // Ann. Neurol. - 2000. - Vol. 48. - P. 188-193.
8. Cole A., Dutton C. Leber’s hereditary optic neuropathy and maturity onset diabetes mellitus: is there a metabolic association // Br. J. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 84. - P. 439-440.
9. Cortelli P., Montagna P., Pierangeli G. Clinical and brain bioenergetics improvement with idebenone in a patients with Leber’s hereditary optic neuropathy: a clinical and 31P-MRS study // J. Neurol. Sci. - 1997. - Vol. 148 (1). - P. 25-31.
10. De Gottrau P., Buchi E.R., Daicker B. Distended optic nerve sheaths in Leber’s hereditary optic neuropathy // J. Clin. Neuroophthalmol. - 1992. - Vol. 12 (2). - P. 89-93.
11. Dotti M., Plewnia K., Cardaoli E. A case of ethambutol-induced optic neuropathy harbouring the primary LHON mutation at 11778 // J. Neurol. - 1998. - Vol. 245. - P. 302-303.
12. DuBois L., Feldon S. Evidence for a metabolic trigger for Leber’s hereditary optic neuropathy. A case report // J. Clin. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 12. - P. 15-16.
13. Feng X., Pu W., Gao D. Diagnostic and differential diagnostic potential of mitochondrial DNA assessment in patients with Leber’s hereditary optic neuropathy // Chung Hua Yen Ko Tsa Chih. - 2001. - Vol. 37. - P. 174-177.
14. Howell N. LHON and other optic nerve atrophies: the mitochondrial connection // Ophthalmol. - 2003. - Vol. 37. - P. 94-108.
15. Huoponen K. Leber hereditary optic neuropathy: clinical and molecular genetic findings // Neurogenetics. - 2001. - Vol. 3. - P. 119-125.
16. Johns D.R., Smith K.H., Savino P.J. Leber’s hereditary optic neuropathy: clinical manifestations of the 15257 mutation // Ophthalmology. - 1993. - Vol. 100. - P. 981-986.
17. Kermode A.G., Moseley I.F., Kendall B.E. Magnetic resonance imaging in Leber’s optic neuropathy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1989. - Vol. 52. - P. 671-674.
18. Mackey D.A., Oostra R.J., Rosenberg T. Primary pathogenic mtDNA mutations in multigeneration pedigrees with Leber hereditary optic neuropathy // Am. J. Hum. Genet. - 1996. - Vol. 59. - P. 4815.
19. Mackey D.A., Howell N. A variant of Leber hereditary optic neuropathy characterized by recovery of vision and by an unusual mitochondrial genetic etiology // Am. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol. 51. - P. 1218-1228.
20. Mackey D.A., Buttery R. Leber’s hereditary optic neuropathy in Australia // Aust. New Zeal. J. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 20. - P. 177-184.
21. Macmillan C., Kirkham T., Fu K. Pedigree analysis of French Z Canadian Families with T14484C Leber’s hereditary optic neuropathy // Neurology. - 1988. - Vol. 50. - P. 417-422.
22. Mashima Y., Kigasawa K., Hasegawa H. High incidence of pre-excitation syndrome in Japenese families with Leber’s hereditary optic neuropathy // Clin. Genet. - 1996. - Vol. 50 (6). - P. 535-537.
23. Newman N.J., Lott M.T., Wallace D.C. The clinical characteristics of pedigrees of Leber’s hereditary optic neuropathy with the 11778 mutation // Am. J. Ophthaimol. - 1991. - Vol. 111. - P. 750-762.
24. Newman N.J. Mitochondrial disease and the eye. Neuro-ophthalmology in systemic disease. - 1992. - Р. 3.
25. Nikoskelainen E.K., Marttila R.J., Huoponen K., Juvonen V. Leber’s "plus": neurological abnormalities in patients with Leber’s hereditary optic neuropathy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1995. - Vol. 59 (2). - P. 160-164.
26. Nikoskelainen E.K., Savontaus M.-L., Huoponen K. Pre-excitation syndrome in Leber’s hereditary optic neuroretinopathy // Lancet. - 1994. - Vol. 344 (8296). - P. 857-858.
27. Oostra R.J., Bolhuis P.A., Wijburg F.A. Leber’s hereditary optic neuropathy: correlations between mitochondrial genotype and visual outcome // J. Med. Genet. - 1994. - Vol. 31. - P. 280-286.
28. Ortiz R.G., Newman N.J., Manoukian S.V. Optic disk cupping and electrographic abnormalities in an American pedigree with Leber’s hereditary optic neuropathy // Am. J. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 113. - P. 561-566.
29. Riordan-Eva P., Sanders M.D., Govan G.G. The clinical features of Leber’s hereditary optic neuropathy defined by the presence of a pathogenic mitochondrial DNA mutation // Brain. - 1995. - Vol. 118 (2). - P. 319-337.
30. Scott C.N. Oliver, Jeffrey L. Bennett. Genetic disorders and the optic nerve: a clinical survey // Ophthalmology Clinics of North America. - 2004. - Vol. 17(3). - P. 435-445.
31. Shaikh S., Ta C., Basham A., Mansour S. Leber hereditary optic neuropathy associated with antiretroviral therapy for human immunodeficiency virus infection // Am. J. Ophthalmol. - 2001. - Vol. 131. - P. 143-145.
32. Shoffner J.M., Wallace D.C. Oxidative phosphor rylation diseases. Disorders of two genomes // Adv. Hum. Genet. - 1990. - Vol. 19. - P. 267.
33. Smith J.L., Hoyt W.F., Susac J.O. Ocular fundus in acute Leber hereditary optic neuropathy // Arch. Ophthalmol. - 1973. - Vol. 90. - P. 349.
34. Vaphiades M.S., Newman N.J. Optic nerve enhancement on orbital magnetic resonance imaging in Leber’s hereditary optic neuropathy // J. Neuroophthalmol. - 1999. - Vol. 19. - P. 238-239.
35. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T., Hodge J.A. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy // Science. - 1988. - Vol. 242. - P. 1427-1430.
36. Yeates F.M. Causes of binocular legal blindness in an Australian metropolitan community // Aust. J. Ophthalmol. - 1983. - Vol. 11. - P. 321-323.

Генетические исследования. Наличие генетического фактора в развитии болезни доказано проявлением этого заболевания у однояйцевых близнецов. В настоящее время установлено, что возникновение данного заболевания обусловливается точечными мутациями в митохондриальной ДНК. Митохондриальное наследование оптической нейропатии Лебера было доказано работами D. С. Wallace и соавт. в 1988 г. По данным J. С. Vilkki и соавт., в семьях с оптической нейропатией Лебера обнаружено явление гетероплазмии, количество мутантно митохондриальной ДНК варьировало у разных больных от 5 до 100 % по отношению ко всей имеющейся митохондриальной ДНК. N. J. Newman и соавт. и Johns D. S. и соавт. установили, что семейные случаи оптической нейропатии Лебера определяются от общего числа пациентов в 43 % случаев для мутации 11 778, в 78 % для мутации 3460, в 65 % для мутации 14 484, в 57 % для мутации 12 257. Вместе с тем, несмотря на то что данное заболевание считается семейным наследственным заболеванием, редко встречаются пациенты, заболевание у которых можно трактовать как не семейные, а изолированные случаи.
Семейно-наследственная атрофия зрительных нервов Лебера проявляется в основном у мужчин 13-30 лет и характеризуется поражением обоих глаз, но не одновременно, а через некоторый промежуток времени, через 2-3 мес. Заболевание мужчин по отношению к женщинам составляет соотношение 9:1. Болезнь никогда не передается от отца к сыну, заболевание передается через женщин и проявляется более чем у 50 % сыновей. Больной мужчина не имеет пораженных внуков по нисходящей линии от своих дочерей. Van Senus установил, что больными мужчинами, имеющими нормальных сыновей и дочерей, которые никогда не имели пораженных сыновей или дочерей, заболевание никогда не передается. Заболевание передается исключительно по материнской линии и поражает преимущественно лиц мужского пола.
О. Н. Соколова, Н. Д. Парфенова, И. Л. Осипова считают, что в патогенезе леберовской наследственной атрофии лежит воспалительный процесс в оптохиазмальной области, который имеет семейно-наследственный характер. По их данным, этот процесс клинически ничем не отличается от инфекционно-аллергического оптохиазмального арахноидита. Авторы считают, что отсутствие передачи патологического гена мужчинами их потомкам по нисходящей линии через дочерей является генетической особенностью семейно-наследственного оптохиазмального арахноидита и леберовской наследственной атрофии зрительных нервов. По их данным, семейно-наследственный оптохиазмальный арахноидит является одной из форм леберовской наследственной атрофии зрительных нервов.
Основываясь на значительном количестве наблюдений больных семейно-наследственной оптической нейропатией Лебера в Научно-исследовательском институте нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко, сотрудники института А. А. Маляревский, Н. Д. Парфенова, О. Н. Соколова, Н. Д. Парфенова, И. Л. Осипова считают, что в основе патогенеза этой формы заболевания и нарушений зрительных функций лежат проявления оптохиазмального арахноидита, а не атрофические процессы в зрительных нервах.

Клиническая картина. Заболевание семейно-наследственной атрофией зрительных нервов Лебера начинается обычно острым двусторонним ретробульбарным невритом со снижением зрения и появлением центральной скотомы в поле зрения. Заболевание нередко развивается на фоне головной боли, проявляется болью при движении глаз, светобоязнью. Понижение зрения носит неопределенный характер. Оно может возникнуть довольно быстро, в течение нескольких дней и недель, а может понижаться постепенно и медленно в течение месяцев и даже лет (2 года). Заболевание характеризуется поражением обоих глаз, но чаще всего поражение глаз развивается не одновременно, а через различные промежутки времени (недели и месяцы). В среднем второй глаз поражается через 2-3 мес.
В динамике зрительных расстройств можно условно выделить три стадии: острую, подострую и хроническую. Острая стадия сопровождается головной болью, болью при движении глазных яблок, светобоязнью. Заболевание протекает в течение 1-3,5 мес и характеризуется снижением остроты зрения, увеличением количества относительных скотом и переходом их в абсолютные центральные скотомы. Картина глазного дна соответствует нисходящему ретробульбарному невриту зрительных нервов. Отмечаются некоторая отечность и гиперемия дисков зрительных нервов, границы дисков стерты. Сосуды сильно расширены, извиты, неравномерного калибра, отмечаются гемангиоэктазии сосудов пери капиллярной и прекапиллярной сети. У краев диска иногда отмечаются мелкоточечные кровоизлияния. В подострой стадии вышеописанные изменения выражены слабее, но уже четко определяется побледнение височной половины зрительного нерва. Для этой стадии характерна нестабильность зрительных функций. Давность заболевания у больных этой группы - 3-6 мес.
Хроническая стадия характеризуется различной степенью побледнения дисков зрительных нервов, капиллярная сеть сосудов на диске часто отсутствует. У некоторых больных отмечается наличие незначительного отека дисков. Зрительные функции остаются стабильно низкими, имеют место большие абсолютные центральные скотомы, нередко в сочетании с концентрическим сужением поля зрения. Наличие у этих больных незначительного отека дисков зрительных нервов, учитывая длительность течения заболевания и затухание воспалительного процесса, позволяет трактовать этот отек как один из симптомов нарушения ликворообращения в базальных цистернах мозга. Это состояние обусловлено имеющим место Рубцовым и спаечным процессом в оптохиазмальной области.
У большинства больных хронической стадией заболевания отрицательная динамика зрительных функций, несмотря на энергичное комплексное лечение, является основанием для нейрохирургической операции. Операция преследует цель рассечения рубцов, спаек и кист в оптохиазмальной области для устранения компрессии и улучшения кровообращения в этой зоне.
Ряд исследователей считают, что при семейно-наследственном оптохиазмальном арахноидите по наследству передаются биологические факторы, способствующие развитию рубцового и спаечного процесса в оптохиазмальной области. Они считают, что леберовская атрофия зрительных нервов и семейно-наследственный оптохиазмальный арахноидит являются одним и тем же заболеванием. По данным О. Н. Соколовой и соавт., сопоставление клинических данных и особенностей течения заболевания с результатами патоморфологических исследований Рубцовых и спаечных тканей, удаленных при операции по поводу семейно-наследственной атрофии Лебера и инфекционно-аллергического оптохиазмального арахноидита, показало идентичность этих заболеваний. На основании своих данных эти авторы считают, что при леберовской семейно-наследственной атрофии зрительных нервов в случаях безуспешности консервативной терапии больные при остроте зрения менее 0,1 подлежат нейрохирургической операции. Однако J. Imachi, К. Nishizaki отмечают лишь незначительные улучшения остроты зрения после нейрохирургического вмешательства при семейно-наследственной атрофии зрительных нервов Лебера.

Флюоресцентная ангиография при наследственной оптической нейропатии Лебера малоинформативна. На ранних стадиях заболевания у пациентов не определяется гиперфлюоресценция диска зрительного нерва и сосудов на диске. Однако Smith и соавт. и Е. Nicoskelainen и соавт., основываясь на наличии нейроваскулярных изменений на глазном дне (телеангиэктазии, резкое расширение сосудов, извитость сосудов сетчатки) в начальной и острой стадии заболевания, считают эти изменения патогенетичными симптомами для атрофии зрительных нервов Лебера.

Динамика остроты зрения. Заболевание характеризуется или быстрым, или постепенным снижением остроты зрения с появлением центральных или парацентральных скотом. Центральное, предметное зрение имеет тенденцию к ухудшению, приводя в ряде случаев к определению только счета пальцев у лица. Острота зрения на конечном этапе течения заболевания в определенной степени зависит от типа мутации и варьирует в значительном диапазоне - от 0,3 до светоощущения. Наиболее оптимистический прогноз имеют больные с мутацией 3460.

{module директ4}

Динамика поля зрения. Для ранней стадии заболевания характерно появление центральной относительной скотомы. В последующем определяется уже центральная абсолютная скотома, захватывающая область поля зрения до 15° от точки фиксации. Абсолютная скотома не подвергается обратному развитию. В процессе развития заболевания имеется тенденция распространения центральной скотомы к периферии, в основном в верхний или нижний отдел поля зрения. Можно отметить, что при положительной динамике улучшение в поле зрения, уменьшение площади относительных скотом предшествуют улучшению остроты зрения и цветового зрения.

Динамика цветового зрения. Больные нейропатией Лебера характеризуются значительными нарушениями цветового зрения. Отмечается повышение порогов цветоощущения. Определяются нарушения восприятия в красно-зеленой части спектра. Нарушение цветового зрения у носителей происходит по типу тританопии.

Динамика пространственной контрастной чувствительности. В ранней стадии развития заболевания можно определить снижение контрастной чувствительности глаза в зоне средних и высоких пространственных частот. В процессе развития заболевания и понижения остроты зрения нарушения пространственной контрастной чувствительности имеют тенденцию распространения на весь частотный диапазон.

Динамика биологической активности зрительного пути. У больных наблюдаются повышение порога электрической чувствительности глаза, замедление проведения нервного возбуждения по нервным волокнам зрительного нерва, а также снижение критической частоты слияния мельканий (КЧСМ). Выраженность этих нарушений зависит от стадии и длительности течения заболевания. Как показали исследования W. Carroll, F. Mastaglia, применяя методику вызванных потенциалов, можно выявить субклинические проявления типичной болезни Лебера до начала проявления болезни и зрительных расстройств. Было установлено наличие удлинения латентного периода зрительных вызванных потенциалов у членов семьи, не имеющих никаких клинических проявлений болезни, а также у дочерей женщин - носителей патологического гена.
У больных с леберовской атрофией при электроэнцефалографии отмечаются отклонения от нормальных показателей и имеются слабые признаки вовлечения в процесс мозговых оболочек и диэнцефальной области мозга.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Дифференциальный диагноз проводится с ретробульбарными невритами различного генеза. Под ретробульбарным невритом имеются в виду патологические процессы в зрительном нерве, происходящие в зоне между глазным яблоком и хиазмой, т. е. захватывающие внутриорбитальный и внутричерепной отделы зрительного нерва.

Диагноз семейно-наследственной оптической нейропатии Лебера основывается на нескольких характерных особенностях проявления и течения болезни с учетом изучения наследственных факторов:

Имеет место семейно-наследственная передача заболевания.
Возникновение данного заболевания обусловливается точечными мутациями в митохондриальной ДНК, что приводит к замене одной аминокислоты на другую.
Поражаются в подавляющем большинстве мужчины (9:1 по сравнению с женщинами).
Болезнь никогда не передается от отца к сыну, заболевание передается через женщин - носителей патологического гена.
Возраст заболевших мужчин ограничен молодыми годами (13-30 лет).
Заболевание обоих глаз проявляется ретробульбарным невритом с появлением центральной скотомы в поле зрения и значительным снижением остроты зрения.
Применяя методику вызванных зрительных потенциалов, можно выявить скрытую, субклиническую форму атрофии Лебера у членов семьи заболевшего, которые не имеют никаких клинических проявлений, а также выявить эту форму у дочерей женщин - носителей патологического гена.
Рассеянный склероз отличается от атрофии Лебера быстрым восстановлением сниженной остроты зрения, ремиссиями и последующими обострениями болезни, а также развитием глиофиброза с образованием специфических «бляшек» в веществе мозга.
Раньше считалось, что в основе нарушений зрительных функций при леберов-ской оптической нейропатии лежат дегенеративные процессы в зрительных нервах. В последующем было установлено, что при этом заболевании основной патологический процесс разыгрывается в оболочках оптохиазмальной области с последующим нисходящим распространением воспалительного процесса на зрительные нервы и проявляется в виде нисходящего ретробульбарного неврита.
Семейно-наследственное заболевание амиотрофия Шарко-Мари-Тута отличается наличием при этой болезни периферических паралитических проявлений, амиотрофией стоп и голеней, распространением на дистальные отделы верхних конечностей, трофическими нарушениями и расстройствами чувствительности по периферическому типу. Зрительные расстройства возникают позже, в период 10-19 лет, и протекают по типу нейропатии Лебера.

Дифференциальная диагностика проводится также с демиелинизирующими заболеваниями, оптикомиелитом, с новообразованиями хиазмально-селлярной области (глиомами, менингиомами, краниофарингиомами).

Патоморфология . Оценка патоморфологических изменений при леберовской атрофии зрительных нервов производилась при исследовании рубцовой ткани и спаек, удаленных во время операции. Такие работы в литературе немногочисленны. Было обнаружено, что в рубцовой ткани и спайках имелась клеточная инфильтрация, в сосудах определялась пролиферация эндотелия, артериолы арахноидальной оболочки были частично гиалинизированы. В зрительных нервах, полученных при секции, было выявлено наличие демиелинизации нервных волокон, обширной дегенерации преимущественно аксиальной зоны.
В литературе имеется единственное описание электронно-микроскопических исследований сетчатки и зрительного нерва у умершей больной 81 года, которая страдала оптической нейропатией Лебера. Ввиду эксквизитности данного наблюдения приводится его более подробное описание.
Наследственная оптическая нейропатия Лебера является митохондриальным генетическим заболеванием, характеризующимся двусторонним снижением зрения в периоде взросления.
Приводится очень важное гистопатологическое изучение, включающее ультраструктурный и молекулярный генетический анализ при нейропатии Лебера.
Ткани глаза были получены посмертно от 81-летней женщины с болезнью Лебера с родословной генеалогией, характеризующейся мутациями нуклеотидных позиций 4160 и 14 484. Проведены обычное гистологическое изучение, электронная микроскопия, электронные пробные анализы и молекулярные генетические анализы.
Была обнаружена атрофия нервных волокон и ганглиозных клеток сетчатки и зрительного нерва. Результаты электронно-микроскопических исследований показали 1,2 нм электронной плотности, определяющие двойную пограничную мембрану, включающие в себя кальций при электронном пробном анализе, в ганглиозных клетках сетчатки.
Результаты микроскопического исследования обоих глаз выявили диффузную атрофию нервных волокон сетчатки и слоя ганглиозных клеток. Обширное отложение гранулярного материала с очагами кальцификации между пигментным эпителием сетчатки и мембраной Бруха, что свидетельствует о значительной роли пигментного эпителия сетчатки в структурах гематоофтальмического барьера. В некоторых областях эти отложения имели форму в виде возвышений. Хориокапилляры не определялись. Заметный глиоз с утратой нормального паттерна поврежденных стволов нервных волокон и астроцитов были обнаружены в диске зрительного нерва.
Поперечный разрез через зрительный нерв показал заметную диффузную атрофию с ограничением пучков нервных волокон, утолщение пиальных септ, заметный глиоз и обширную демиелинизацию нервных волокон.

Электронная микроскопия. Результаты исследования сетчатки правого глаза выявили в ретинальном пигментном эпителии многочисленные мелано-липофусциновые гранулы диаметром 957 нм и небольшой фагосом. Небольшие митохондрии располагались вдоль базальной стороны, величиной около 1,02 нм. Не было найдено больших митохондрий или паракристаллиновых включений.
Под базальной мембраной ретинальный пигментный эпителий был отслоен примерно на 13 нм. Это были многочисленные пузырьки диаметром около 195 нм и окруженные электронно-плотным материалом и рассеянные по кривым линиям, тубулярная структура 37 нм в диаметре и длиной около 2,81 нм.
Ретинальные мышечные сегменты содержат множество нерегулярно сформированных митохондрий, заполняющих внутренний сегмент. Появляется набухание в среднем 1,37 нм и включения в отдельных очагах электронно-плотного материала. Остатки ганглиозных клеток - набухшие даже с частичным уменьшением плазменной мембраны и цитоплазменных органел вследствие аутолиза. Многочисленные набухшие митохондрии имеют диаметр 1,2 Mm, с двойной мембраной и рудиментарным гребешком. Редкие мелкие осмиофильные митоходрии имеют диаметр 0,3 Mm, с двойной мембраной и сохранившимся гребешком.
Ганглиозные клетки включали небольшое количество двойных мембранных структур диаметром 1,2 Mm и содержали гомогенный электронноплотный материал с четкими краями. Этот материал замещает рудиментарным гребешки. Некоторые митохондрии малых размеров, округлые, содержат электронно-плотные включения размером 0,22 Mm.

Результаты исследования диска зрительного нерва левого глаза
Выявлены клетки с различными формами ядер и 10-nm нитями. Присутствовал рассеянный коллаген диаметром 41 run. По-видимому, аксоны нерва были без миелиновой оболочки. Результат исследования зрительного нерва левого глаза показал наличие редких миелинизированных волокон нерва диаметром 1,16 Mm. Было отмечено небольшое набухание митохондрий. Миелин в некоторых областях дегенерировал и содержал обе гранулирующие осмотические субстанции и липиды.

Лечение больных с нейропатией Лебера является сложной задачей, так как в настоящее время не имеется рациональных способов и методов воздействия на данный патологический процесс. Способов эффективной профилактики также не существует. Применение Q10 и АТФ, как при других заболеваниях, связанных с митохондриальными нарушениями в организме, не дало ощутимого результата. Также не дают эффекта применение гидроксикобаламина, антагонистов цианидов, глюкокортикостероидов. Обычно при оптической нейропатии Лебера применяется весь комплекс лечения, проводимый при инфекционно-аллергических и травматических оптохиазмальных арахноидитах.

Прогноз при этом заболевании всегда неблагоприятен. Резкое снижение зрительных функций у молодых людей (контингент поражения) довольно быстро приводит к инвалидизации. Вместе с тем на прогноз влияет тип мутции. Пациенты с нейропатией Лебера с мутацией в положении 11 778 считаются особенно уязвимыми в отношении зрительных функций. Пациенты с мутацией 3460 и с мутацией 14 484 считаются наименее уязвимыми в отношении зрения. У некоторых из них имело место частичное восстановление зрительных функций с предметным зрением до 0,6-0,7.

Глаза – это сложный оптический прибор, в задачу которого входит «передача» изображения окружающей среды зрительному нерву. С помощью такого удивительного дара природы как зрение мы имеем возможность полноценно воспринимать окружающий мир. Но, к сожалению, глаза подвержены заболеваниям точно так же, как любой другой орган.

Болезни глаз являются весьма разнообразными по количеству и клиническим симптомам. В некоторых случаях ухудшение остроты зрения и другие заболевания глаз развиваются в достаточно длительный срок, оставаясь незамеченными и проявляясь на этапе, когда требуется сложное и дорогостоящее лечение. Именно поэтому к офтальмологу для профилактических осмотров надо обращаться регулярно, даже при отсутствии каких-либо жалоб. Помните – только внимание к своему здоровью и забота о зрении могут обеспечить Вам качественную жизнь.

При появлении малейших признаков ухудшения зрения либо появления какого-либо дискомфорта не тяните время и не ждите, что все «пройдет само», не рискуйте зрением. Обращайтесь в надежные клиники и к проверенным врачам – например, в Международный медицинский центр ОН КЛИНИК, где опытные специалисты сделают все, чтобы остановить прогрессирование болезней глаз.

Причины, приводящие к снижению зрения

Среди главных причин, которые приводят к снижению остроты зрения и развитию заболеваний глаз:

возраст;
неблагоприятная экология;
хронические заболевания сердца и сосудов, болезни обмена веществ;
курение;
сильный и длительный стресс;
неполноценное питание, недостаток витаминов и микроэлементов;
наследственность.

Основные симптомы болезней глаз, требующие обращения к офтальмологу

Постепенное или резкое ухудшение зрения при рассматривании предметов вдали, необходимость напряжения и прищуривания.
Внезапно возникшая острая боль, которая слабеет при закрывании глаза – подозрение на поражение роговицы.
Постоянное ощущение соринки в глазу.
Покраснение глаз, приступообразные боли, боязнь света, белесоватые или гнойные выделения из глаз.
Сильные головные боли, сопровождающиеся уменьшением поля зрения.
Возникшая пелена перед глазами и значительная потеря зрения.
Сухость глаз.
Слезотечение.
Появление «тумана» перед глазами.
Нечеткое изображение предметов, которые ранее видели отчетливо и другие.

Виды глазных болезней

Глазные болезни подразделяются на категории в зависимости от пораженной области и причины возникновения. Среди них:

Болезни глаз могут возникать как в случае патологических нарушений в самих органах зрения, так и в результате травм и осложнений заболеваний других органов и систем. Страдающие системными заболеваниями сосудов (атеросклерозом, гипертонической болезнью), некоторыми тяжелыми эндокринными патологиями, тяжелыми обменными нарушениями (почечной и печеночной недостаточностью), инфекционными заболеваниями и авитаминозом также могут со временем ощутить ухудшение остроты зрения. В этом случае лечение заболеваний глаз необходимо сочетать с терапией основного заболевания.

Лечите глазные болезни в ОН КЛИНИК!

В офтальмологии очень большое значение имеет правильная и своевременная диагностика. Наша клиника оснащена оборудованием от лучших мировых производителей, которое отличается высочайшей точностью результатов обследования и позволяет выявлять любые патологии на самых ранних стадиях, когда сам человек даже не подозревает о существовании проблем со зрением.

Огромный опыт и профессионализм наших офтальмологов, их ориентирование на передовые международные технологии, постоянное изучение новых тенденций в мире офтальмологии и успешное применение практических наработок зарубежных коллег позволяет возвращать нашим пациентам возможность хорошо видеть.

– наследственное заболевание, характеризующееся врожденным поражением светочувствительных клеток сетчатки глаза и в некоторых случаях другими общими нарушениями (аномалии почек, ЦНС). При этой патологии в первые месяцы жизни ребенка или сразу после рождения появляется нистагм, ослабление или отсутствие реакции зрачка на свет. В дальнейшем ребенок может тереть глаза (симптом Франческетти), возникает дальнозоркость и светобоязнь, возможна полная потеря зрения. Диагностика основывается на данных осмотра пациента врачом-офтальмологом, электроретинографии, исследования наследственного анамнеза и генетических анализов. Специфическое лечение амавроза Лебера на сегодняшний день не разработано.

Общие сведения

Врожденный амавроз Лебера представляет собой гетерогенную группу заболеваний, причиной которых выступают мутации в 18 генах, кодирующих различные белки сетчатки, в том числе опсин. Впервые амавроз был описан еще в XIX веке (в 1867 году) Т. Лебером, указавшим основные проявления этого заболевания – маятниковый нистагм, слепота, появление пигментных пятен и включений на глазном дне. Средняя распространенность заболевания составляет 3:100000 населения. Основной механизм наследования заболевания – аутосомно-рецессивный, но есть также формы, передающиеся по аутосомно-доминантному принципу. Амавроз Лебера в равной мере поражает как мужчин, так и женщин. Заболевание составляет примерно 5% от всех наследственных ретинопатий . Современная генетика разрабатывает методики лечения данной патологии, имеются обнадеживающие результаты генной терапии одной из форм амавроза Лебера, обусловленной мутацией в гене RPE65.

Отдельно выделяют атрофию зрительных нервов Лебера, которая также характеризуется постепенной потерей остроты зрения и впоследствии полной слепотой. Однако это заболевание совершенно другой генетической природы и обусловлено повреждением митохондриальной ДНК, которая имеет свой уникальный тип наследования (по материнской линии).

Причины амавроза Лебера

Основной механизм расстройства зрения при амаврозе Лебера – нарушение метаболизма в палочках и колбочках, которое ведет к летальным повреждениям фоторецепторов и их разрушению. Однако непосредственная причина таких изменений различается в зависимости от того, мутация какого именно гена вызвала заболевание.

Один из наиболее распространенных типов амавроза Лебера (тип 2, LCA2) обусловлен наличием мутантного гена RPE65 на первой хромосоме. Известно более 80-ти мутаций этого гена, некоторые из которых, помимо амавроза Лебера, вызывают и определенные формы пигментной абиотрофии сетчатки . Белок, кодируемый PRE65, отвечает за метаболизм ретинола в пигментном эпителии сетчатой оболочки глаза, поэтому при наличии генетического дефекта этот процесс нарушается с развитием побочных метаболических путей. В результате этого синтез родопсина в фоторецепторах прекращается, что и приводит к характерной клинической картине заболевания. Мутантные формы гена наследуются по аутосомно-рецессивному механизму.

Менее распространенная форма амавроза Лебера (тип 14) вызвана мутацией гена LRAT на 4-й хромосоме. Он кодирует белок лецитин-ретинол-ацилтрансферазу, который располагается в микросомах гепатоцитов и обнаружен в сетчатке глаза. Этот фермент участвует в метаболизме ретиноидов и витамина А, из-за наличия мутаций в гене полученный протеин не может полноценно выполнять свои функции, из-за чего развивается дегенерация фоторецепторов, которая клинически проявляется амаврозом Лебера или ювенильной пигментной абиотрофией сетчатки. Имеет аутосомно-рецессивный характер наследования.

Амавроз Лебера тип 8 наиболее часто приводит к врожденной слепоте, ответственный за развитие этой формы заболевания ген CRB1 располагается на 1-й хромосоме и имеет аутосомно-рецессивный характер наследования. При этом выяснено, что кодируемый данным геном белок принимает непосредственное участие в эмбриональном развитии фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки. Более точных данных по патогенезу данной формы амавроза Лебера на сегодняшний день не накоплено. Аналогичная ситуация с мутацией гена LCA5, расположенного в 6-й хромосоме и ассоциированного с 5-м типом амавроза. В настоящее время выявлен только белок, кодируемым данным геном – леберцилин, но его функции в сетчатке непонятны.

Также выявлено две формы амавроза Лебера, которые наследуются по аутосомно-доминантному механизму – тип 7, обусловленный мутацией гена CRX, и тип 11, ассоциированный с нарушением гена IMPDH1. Ген CRX кодирует белок, который обладает множеством функций – контроль развития фоторецепторов в эмбриональный период, поддержание их адекватного уровня во взрослом возрасте, участие в синтезе других протеинов сетчатки (является фактором транскрипции). Поэтому в зависимости от характера мутации гена CRX клиника амавроза Лебера 7-го типа может быть разнообразной – от врожденной слепоты до относительно позднего и вялотекущего ухудшения зрения. Инозин-5"-монофосфатдегидрогеназа 1, кодируемый геном IMPDH1, представляет собой фермент, регулирующий рост клеток и образование нуклеиновых кислот, однако это пока не позволяет прояснить патогенез того, как нарушения этого белка приводят к 11-му типу амавроза Лебера.

Классификация амавроза Лебера

В настоящее время полностью доказана взаимосвязь между клиническими проявлениями и мутациями определенных генов для 16-ти типов амавроза Лебера. Также имеются указания об открытии еще двух генов, повреждения в которых приводят к такому заболеванию, но пока в этом отношении проводятся дополнительные исследования.

Тип 1 (LCA1, от английского Leber’s congenital amaurosis) – поврежденный ген GUCY2D на 17-й хромосоме, тип наследования аутосомно-рецессивный.
Тип 2 (LCA2) – поврежденный ген RPE65 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование, имеются первые положительные результаты по генной терапии этой формы амавроза Лебера.
Тип 3 (LCA3) – поврежденный ген RDH12 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 4 (LCA4) – поврежденный ген AIPL1 на 17-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 5 (LCA5) – поврежденный ген LCA5 на 6-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 6 (LCA6) – поврежденный ген RPGRIP1 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 7 (LCA7) – поврежденный ген CRX на 19-й хромосоме, аутосомно-доминантное наследование. Характеризуется вариабельной клинической картиной.
Тип 8 (LCA8) – поврежденный ген CRB1 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование. Статистически чаще остальных типов приводит к врожденной слепоте.
Тип 9 (LCA9) – поврежденный ген LCA9 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 10 (LCA10) – поврежденный ген CEP290 на 12-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 11 (LCA11) – поврежденный ген IMPDH1 на 7-й хромосоме, аутосомно-доминантное наследование.
Тип 12 (LCA12) – поврежденный ген RD3 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 13 (LCA13) – поврежденный ген RDH12 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 14 (LCA14) – поврежденный ген LRAT на 4-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 15 (LCA15) – поврежденный ген TULP1 на 6-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 16 (LCA16) – поврежденный ген KCNJ13 на 2-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.

Кроме того, иногда в клинической классификации выделяют не только название поврежденного гена, но и характер мутации, поскольку это имеет значительное влияние на течение амавроза Лебера. Более того, различные типы мутаций в одном и том же гене могут приводить к совершенно разным заболеваниям – например, некоторые разновидности делеций в гене CRX могут приводить не к амаврозу, а к палочко-колбочковой дистрофии. Некоторые мутации генов RPE65, LRAT и CRB1 являются причиной различных форм пигментной абиотрофии сетчатки.

Симптомы амавроза Лебера

Симптоматика амавроза Лебера достаточно вариабельна и зависит от типа заболевания и характера мутации гена. В большинстве случаев при рождении ребенка патология не определяется – даже при осмотре глазного дна изменения наблюдаются лишь в нескольких процентах случаев. По мере его роста родители могут замечать, что ребенок не задерживает взгляд на предметах и окружающих, а в более старшем возрасте может болезненно реагировать на свет (появляется фотофобия), часто тереть глаза и указывать на них пальцем (симптом Франческетти, окулопальцевый синдром). Обнаруживается нистагм , который возникает еще в первые 2-3 месяца жизни и часто является одним из первых проявлений амавроза Лебера, замедленная реакция зрачка на свет или ее полное отсутствие.

В ряде случаев наблюдается врожденная слепота. Если же ребенок родился с относительно сохранной функцией зрения, то в первые годы жизни, помимо указанных симптомов, у его также развивается дальнозоркость , косоглазие , сильно страдает острота зрения. Обычно к 10-ти годам большинство больных с амаврозом Лебера полностью слепнут. В дальнейшем у них могут возникать и другие нарушения зрительного аппарата – кератоконус , катаракта , глаукома . При некоторых типах заболевания могут наблюдаться и сопутствующие нарушения – поражения ЦНС, глухота.

Диагностика амавроза Лебера

В современной офтальмологии диагностика амавроза Лебера производится на основании осмотра глазного дна, мониторинга динамики изменений в нем, данных электроретинографии . Немаловажную роль играет также изучение наследственного анамнеза, а для некоторых типов заболевания – генетическое секвенирование последовательности ключевых генов.

При осмотре глазного дна относительно долгое время (первые несколько лет жизни) никаких изменений может не регистрироваться. Первыми, но не специфическими офтальмологическими симптомами амавроза являются нистагм, косоглазие, замедленная или отсутствующая реакция зрачков на свет. Возникающие со временем изменения сетчатки сводятся к появлению пигментных или непигментированных пятен различного размера, сужения артериол, бледности диска зрительного нерва. К 8-10 годам практически у всех больных наблюдаются костные пигментные тельца, расположенные по периферии глазного дна. Характерным признаком является более быстрое прогрессирование изменений на сетчатке по сравнению с функциональными нарушениями зрения, которые развиваются относительно медленно. До развития слепоты острота зрения составляет 0,1 и менее, часто регистрируется дальнозоркость, светобоязнь.

У подростков и взрослых людей помимо указанных симптомов могут диагностироваться кератоконус и катаракта. Электроретинография при амаврозе Лебера, как правило, отражает сильное снижение амплитуды всех волн или их полное отсутствие. Генетические исследования позволяют выявить поврежденный ген и тип мутации только в 50-60% случаев (частота наиболее распространенных повреждений генов). Подавляющее большинство клиник производят секвенирование последовательностей с целью выявления мутаций только в отношении генов RPE65, CRX, CRB1, LCA5 и KCNJ13.

Дифференциальную диагностику производят с различными формами пигментной абиотрофии сетчатки (при ней сохраняется нормальная или немного сниженная амплитуда волн на электроретинограмме) и некоторыми типами атрофии зрительных нервов.

Лечение и прогноз амавроза Лебера

На сегодняшний день специфического лечения любого типа амавроза Лебера не существует. На этапе клинических испытаний находится генно-инженерное введение гена RPE65 в сетчатую оболочку глаза больных амаврозом 2-го типа, имеются первые данные о значительном улучшении зрения подопытных больных. В случае же остальных форм заболевания такого прогресса пока нет. Поддерживающее лечение сводится к витаминной терапии, внутриглазным инъекциям сосудорасширяющих средств. При дальнозоркости назначается ношение очков.

В плане сохранения зрения прогноз крайне неблагоприятный, практически 95% больных полностью теряют способность видеть к 10-му году жизни. Кроме того, это наследственное заболевание может осложняться проблемами с ЦНС, почками, эндокринной системой, что требует более тщательного медицинского мониторинга для своевременного выявления подобных нарушений.