Реклама на портале

Болезни эндотелия. Эндотелиальная дисфункция: проявления, обследования, лечение. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе атеросклероза и артериальной гипертензии

Ч то является причиной развития метаболического синдрома и инсулинорезистентности (ИР) тканей? Какова связь между ИР и прогрессированием атеросклероза? На эти вопросы пока не получено однозначного ответа. Предполагают, что первичным дефектом, лежащим в основе развития ИР, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов.

Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань, которую условно называют самой большой “эндокринной железой” человека. Если выделить из организма все клетки эндотелия, их вес составит приблизительно 2 кг, а общая протяженность - около 7 км. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахарном диабете). Все эти факторы приводят к повреждению эндотелия сосудов, к дисфункции эндотелия, как эндокринного органа и к ускоренному развитию ангиопатий и атеросклероза. Перечень функций эндотелия и их нарушений перечислены в таблице 1.

Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий:

I стадия - повышенная синтетическая активность клеток эндотелия, эндотелий работает как “биосинтетическая машина”.

II стадия - нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.

III стадия - истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.

Из всех факторов, синтезируемых эндотелием, роль “модератора” основных функций эндотелия принадлежит эндотелиальному фактору релаксации или оксиду азота (NO). Именно это соединение регулирует активность и последовательность “запуска” всех остальных биологически-активных веществ, продуцируемых эндотелием. Оксид азота не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, оксид азота является базовым фактором антиатерогенеза.

К сожалению, именно NO-продуцирующая функция эндотелия оказывается наиболее ранимой. Причина тому - высокая нестабильность молекулы NO, являющейся по природе своей свободным радикалом. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает место токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.

В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при метаболическом синдроме . Сторонники первой гипотезы утверждают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся ИР, т.е. является следствием тех факторов, которые характеризуют состояние ИР - гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. При артериальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированию стенок сосудов. Дислипидемия повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Таким образом, все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий-зависимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.

Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития ИР и связанных с ней состояний (гипергликемии, гипертонии, дислипидемии). Действительно, для того чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние ИР. В таком случае ИР будет вторичной по отношению к эндотелиопатии (рис. 1).

Рис. 1. Возможная роль дисфункции эндотелия в развитии синдрома инсулинорезистентности

Для того, чтобы доказать эту точку зрения, необходимо исследовать состояние эндотелия до появления симптомов ИР, т.е. у лиц с высоким риском развития метаболического синдрома. Предположительно, к группе высокого риска формирования синдрома ИР относятся дети, родившиеся с низким весом (менее 2,5 кг). Именно у таких детей впоследствии в зрелом возрасте появляются все признаки метаболического синдрома. Связывают это с недостаточной внутриутробной капилляризацией развивающихся тканей и органов, включая поджелудочную железу, почки, скелетную мускулатуру. При обследовании детей в возрасте 9-11 лет, родившихся с низким весом, было обнаружено достоверное снижение эндотелий-зависимой релаксации сосудов и низкий уровень антиатерогенной фракции липопротеидов высокой плотности, несмотря на отсутствие у них других признаков ИР. Это исследование позволяет предположить, что, действительно, эндотелиопатия первична по отношению к ИР.

До настоящего времени не получено достаточных данных в пользу первичной или вторичной роли эндотелиопатии в генезе ИР. В то же время неоспоримым является факт, что эндотелиальная дисфункция является первым звеном в развитии атеросклероза, связанного с синдромом ИР . Поэтому поиск терапевтических возможностей восстановления нарушенной функции эндотелия остается наиболее перспективным в предупреждении и лечении атеросклероза. Все состояния, входящие в понятие метаболического синдрома (гипергликемия, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия) усугубляют дисфункцию эндотелиальных клеток. Поэтому устранение (или коррекция) этих факторов безусловно будет способствовать улучшению функции эндотелия. Перспективными препаратами, позволяющими улучшить функцию эндотелия, остаются антиоксиданты, устраняющие повреждающее воздействие окислительного стресса на клетки сосудов, а также лекарства, повышающие продукцию эндогенного оксида азота (NO), например, L-аргинин.

В таблице 2 перечислены препараты, у которых доказано антиатерогенное действие посредством улучшения функции эндотелия. К ним относятся: статины (симвастатин ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (в частности, эналаприл ), антиоксиданты, L-аргинин, эстрогены.

Экспериментальные и клинические исследования по выявлению первичного звена в развитии ИР продолжаются. Одновременно идет поиск препаратов, способных нормализовать и сбалансировать функции эндотелия при различных проявлениях синдрома инсулинорезистентности. В настоящее время стало совершенно очевидно, что тот или иной препарат только в том случае сможет оказать антиатерогенное воздействие и предупредить развитие сердечно-сосудистых заболеваний, если он прямо или опосредованно восстанавливает нормальную функцию эндотелиальных клеток.

Симвастатин -

Зокор (торговое название)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

Эналаприл -

Веро-эналаприл (торговое название)

(Верофарм ЗАО)

Октябрь 30, 2017 Нет комментариев

Понятие «эндотелиальная дисфункция» было предложено в 1960 г. Williams-Kretschmer с соавт. для обозначения морфологических изменений эндотелия при различных патологических процессах. В дальнейшем, по мере изучения различных аспектов этого явления, оно постепенно приобретало расширенное толкование.

Понятие «эндотелиальная дисфункция» отражает генерализованное изменение функций эндотелиальной выстилки, проявляющееся расстройством регуляции регионарного и/или системного кровообращения, увеличением прокоагулянтной, проагрегантной антифибринолитической активности крови, повышением провоспалительного потенциала организма и т.д.

В отличие от интактного эндотелия, обладающего в основном антиагрегантным и антикоагулянтным потенциалом, вазодилатирующим и атимитогенным свойством, активность поврежденной эндотелиальной выстилки способствует гемокоагуляции, тромбообразованию, ангиоспазму, пролиферации элементов сосудистой стенки. Каждое из этих проявлений эндотелиальной дисфункции может иметь в зависимости от конкретных условий их развития как патогенное, так и защитно-приспособительное значение.

Кроме патогенетически значимых гемодинамических сдвигов, эндотелиальную дисфункцию могут вызывать интенсивные или продолжительные воздействия других повреждающих факторов: дефицит кислорода, токсины, медиаторы воспаления и аллергических реакций и т.д.

Самые разные воздействия, повреждающие эндотелий, в настоящее время нередко называют стрессорными факторами. Так, например, в современной фундаментальной кардиологии ключевую роль в инициации эндотелиальной дисфункции играет «оксидативный стресс» - процесс, характеризующийся образованием внутри клеток значительного количества активных форм кислорода (супероксидного анион-радикала, перекиси водорода, гидроксильного радикала), вызывающих перекисное (свободнорадикальное) окисление липидов и белков.

Эндотелиальная дисфункция по ряду общепринятых, «классических» критериев полиэтиологичности, монопатогенетичности, неднозначности (противоречивости) целевых (фенотипических) эффектов, отвечает статусу типовой формы патологии «эндотелиального эндокринного органа».

Результаты современных исследований позволяют считать, что эндотелиальная дисфункция является одним из ключевых независимых факторов риска практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, атеросклероз, первичную артериальную гипертензию, а также сахарный диабет, заболевания воспалительного, аутоиммунного и опухолевого характера. В связи с этим совершенно оправданным с патофизиологической точки зрения оказалось появление в медицинском лексиконе понятия «эндотелийзависимые болезни». Так нередко называют перечисленные выше и многие другие формы патологии современного человека.

Оценка функционального состояния эндотелия

Оценка функционального состояния эндотелия. Одним из ключевых патогенетических факторов эндотелиальной дисфункции является снижение синтеза NO эндотелиоцитами (см. ниже). Отсюда логичным представляется использование NO в качестве ее маркера. Однако нестабильность и очень короткий период полураспада (всего 0,05-1,0 с) NO резко ограничиваю! его диагностическое использование в медицинской практике. Оценка содержания стабильных метаболитов NO (нитратов и нитритов) в плазме идя моче также затруднительна в связи с чрезвычайно высокими требованиями к подготовке больного для такого обследования. Именно поэтому в основу разработки и внедрения в клиническую практику тестов по оценке степени выраженности эндотелиальной дисфункции легла извращенная реакция сосудов на те или иные вазодилатирующие стимулы.

В настоящее время наибольшее распространение получили методы ультразвуковой оценки сосудистой реакции (изменение скорости кровотока и/или диаметра просвета сосуда) в ответ на такие стимулы, как введение ацетилхолина или изменение объема кровотока.

Тест на введение ацетилхолина

Введение ацетилхолина в интактный сосуд вызывает вазодилатацию (син.: эндотелийзависимую дилатацию) и увеличение в нем скорости кровотока. В условиях развития эндотелиальной дисфункции сосудистая реакция в ответ на введение ацетилхолина становится «извращенной» (условно - «эндотелийнезави-симой») При этом, чем более выражена эндотелиальная дисфункция в исследуемом сосуде, тем меньше будет его дилатация. Возможно даже развитие парадоксальной реакции сосуда, т.е. его спазмирование (вместо расширения), на введение ацетилхолина.

Проба с реактивной («постокклюзионной») гиперемией (проба Целер-майера)

При проведении данной пробы исследуемый сосуд подвергают кратовременной обтурации (напр., путем раздувания баллончика в просвете коронарной артерии во время проведения коронарографии), или компрессии (напр., путем наложения жгута на плечевую артерию при ультразвуковой допплерографии), а затем оценивают реакцию сосуда в ответ на устранение препятствия кровотоку. В «постокклюзионном» периоде должна развиваться постишемическая артериальная гиперемия (дилатация артеральных сосудов и увеличение объемной скорости кровотока). Основу такой нормальной реакции составляют накопление тканевых вазодилатирующих факторов (прежде всего, аденозина тканевого происхождения) и тоногенное влияние самого тока крови, т.е. напряжение сдвига («потокзависимая дилатация»). В условиях эндотелиальной дисфункции наблюдают «извращенную» сосудистую реакцию, аналогичную той, которую регистрируют при проведении пробы с ацетилхолином.

Кроме указанных методик, в качестве потенциальных маркеров эндотелиальной дисфункции рассматривают ряд продуцируемых эндотелием факторов системы гемостаза, в том числе прокоагулянты – фактор фон Виллебранда и тканевой активатор плазминогена, антикоагулянты - ингибитор активаторов плазминогена и тромбомадулин.

В 2008 г. группа американских ученых получила данные о том, что биохимические маркеры оксидативного стресса являются независимым предметом эндотелиальной дисфункции. В исследованиях, проведенных на здоровых некурящих добровольцах, они оценивали эндотелиальную функцию двумя способами:

1) методом “потокзависимой вазодилатации” и 2) путем измерения у участников эксперимента содержания антиоксидантов – толового глютагиона и цистеина. При этом была установлена положительная корреляция между уровнями данных маркеров стресса и потокзависимой ваэодилатацией, что послужило основанием для заключения о причинно-следственной связи между усилением оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункцией.

Татьяна Хмара, врач-кардиолог ГКБ им И.В. Давыдовского о неинвазивном методе диагностики атеросклероза на ранней стадии и подборе индивидуальной программы аэробной физической нагрузки для восстановительного периода больных инфарктом миокарда.

На сегодняшний день FMD тест (оценка функции эндотелия) является «золотым стандартом» для неинвазивной оценки состояния эндотелия.

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

Эндотелий – это однослойный пласт клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. Клетки эндотелия выполняют множество функций сосудистой системы, в том числе сужение и расширение сосудов, для контроля артериального давления.

Все факторы сердечно-сосудистого риска (гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, нарушения толерантности к глюкозе, курение, возраст, избыточный вес, малоподвижный образ жизни, хронически протекающее воспаление и другие) приводят к нарушению функции эндотелиальных клеток.

Эндотелиальная дисфункция является важным предвестником и ранним маркером атеросклероза, позволяет достаточно информативно оценивать подбор лечения при артериальной гипертензии (если подбор лечения адекватный, то сосуды на терапию реагируют правильно), а так же нередко позволяет вовремя выявить и скорректировать импотенцию на ранних стадиях.

Оценка состояния эндотелиальной системы и легла в основу FMD теста, который позволяет выявлять факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

КАК ПРОВОДИТСЯ FMD ТЕСТ:

Неинвазивный метод FMD предполагает нагрузочный тест сосуда (аналог стресс-теста). Последовательность выполнения теста состоит из следующих шагов: измерение исходного диаметра артерии, пережатие плечевой артерии на 5-7 минут и повторное измерение диаметра артерии после снятия зажима.

Во время сжатия объём крови в сосуде увеличивается и в эндотелии начинается выработка оксида азота (NO). Во время снятия зажима ток крови восстанавливается и сосуд расширяется за счет накопленного оксида азота и резкого увеличения скорости кровотока (на 300–800% от исходной). Через несколько минут расширение сосуда достигает своего пика.Таким образом, основным параметром, за которым следят по этой методике, является прирост диаметра плечевой артерии (%FMD обычно составляет 5–15%).

Клинические статистические данные показывают, что у людей с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний степень расширения сосуда (%FMD) ниже, чем у здоровых за счёт того, что нарушена функции эндотелия и выработка оксида азота (NO).

КОГДА НУЖНО ПРОВОДИТЬ СТРЕСС-ТЕСТ СОСУДОВ

Оценка функции эндотелия – это отправная точка, чтобы понимать, что происходит с сосудистой системой организма даже при первичной диагностике (например, поступление пациента с невнятными болями в груди). Сейчас принято смотреть исходное состояние эндотелиального русла (есть спазм или нет) – это позволяет понять, что происходит с организмом, есть ли артериальная гипертензия, есть ли сужение сосудов, есть ли какие-то боли, связанные с ишемической болезнью сердца.

Дисфункция эндотелия носит обратимый характер. При коррекции факторов риска, приведших к нарушениям, функция эндотелия нормализуется, что позволяет проводить контроль эффективности применяемой терапии и, при регулярном измерении функции эндотелия, подобрать индивидуальную программу аэробной физической нагрузки.

ПОДБОР ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ АЭРОБНОЙ ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКИ

Не всякая нагрузка хорошо влияет на сосуды. Слишком интенсивная нагрузка может приводить к дисфункции эндотелия. Особенно важно понимать пределы нагрузки для больных в восстановительном периоде после перенесенных операций на сердце.

Для таких пациентов в ГКБ им. И.В.Давыдовского под руководством Руководителя Университетской клиники кардиологии, профессора А.В.Шпектра, разработана специальная методика подбора индивидуальной программы физической нагрузки. Для того чтобы подобрать оптимальную физическую нагрузку для пациента, мы проводим измерение показаний %FMD в состоянии покоя, при минимальных физических нагрузках и на пределе нагрузки. Таким образом, определяются и нижняя и верхняя границы нагрузки, и для пациента подбирается индивидуальная программа нагрузок наиболее физиологичная для каждого человека.

Доказано, что эндотелиальные клетки сосудистого русла, осуществляя синтез локально действующих медиаторов, морфофункционально ориентированы на оптимальное регулирование органного кровотока. Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600-1900 г, что даже больше массы печени. Поскольку клетки эндотелия выделяют большое количество различных веществ в кровь и окружающие ткани, поэтому их комплекс можно рассматривать как самую большую эндокринную систему.

В патогенезе и клинике артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия. При этих заболеваниях он предстает в роли первоочередного органа мишени, поскольку эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции.

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают - дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов.

Нарушения продукции, действия, разрушения эндотелиальных вазоактивных факторов наблюдаются одновременно с аномальной сосудистой реактивностью, изменениями в структуре и росте сосудов, которым сопутствуют сосудистые заболевания.

Патогенетическая роль эндотелиальной дисфункции (ЭДФ) доказана при ряде наиболее распространенных заболеваний и патологических состояний: атеросклерозе, артериальной гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, ожирении, гиперлипидемии, сахарном диабете, гипергомоцистеинемии. Этому способствуют такие модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как курение, гипокинезия, солевая нагрузка, различные интоксикации, нарушения углеводного, липидного, белкового обменов, инфекция и др.

Врачи, как правило, сталкиваются с пациентами, у которых последствия эндотелиальной дисфункции стали уже симптомами сердечно-сосудистых заболеваний. Рациональная терапия должна быть направлена на устранение этих симптомов (клиническими проявлениями эндотелиальной дисфункции могут быть вазоспазм и тромбоз).

Лечение эндотелиальной дисфункции направлено на восстановление дилататорного ответа сосудов.

Лекарственные препараты, потенциально способные воздействовать на функцию эндотелия, можно разделить на 4 основные категории:

1. замещающие естественные проективные эндотелиальные субстанции (стабильные аналоги PGI2, нитровазодилататоры, r-tPA);

2. ингибиторы или антагонисты эндотелиальных констрикторных факторов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты ангиотензин II-рецепторов, ингибиторы TxA2-синтетазы и антагонисты ТxФ2-рецепторов);

3. цитопротективные вещества: свободнорадикальные скавенгеры супероксиддисмутазы и пробукол, лазароидный ингибитор продукции свободных радикалов;

4. гиполипидемические препараты.

Ингибиторы АПФ.

Наиболее широко изучено влияние на функцию эндотелия ингибиторов АПФ. Огромное значение эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний вытекает из того, что основная часть АПФ расположена на мембране эндотелиальных клеток. 90% всего объема ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приходится на органы и ткани (10% - на плазму), поэтому гиперактивация РААС является непременным условием эндотелиальной дисфункции.

Участие АПФ в регуляции сосудистого тонуса реализуется через синтез мощного вазоконстриктора ангиотензина II (АII), оказывающего влияние посредством стимуляции АТ1- рецепторов гладкомышечных клеток сосудов. Кроме того, АТII стимулирует высвобождение эндотелина-1. Одновременно стимулируются процессы окислительного стресса, синтезируются многочисленные факторы роста и митогены (bFGF - фактор роста фибробластов, PDGF - тромбоцитарный фактор роста, TGF-b1 - трансформирующий фактор роста бета и др.), под действием которых изменяется структура сосудистой стенки.

Другой механизм, более сопряженный собственно с эндотелиальной дисфункцией, связан со свойством АПФ ускорять деградацию брадикинина. Вторичными мессенджерами брадикинина являются NO, простагландины, простациклин, тканевой активатор плазминогена, эндотелиальный фактор гиперполяризации. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых В2-рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза эндотелиального фактора релаксации (ЭФР) - NO и повышению тонуса гладкомышечных клеток сосудов.

Сравнение действия ингибиторов АПФ на эндотелий с другими гипотензивными препаратами показывает, что простой нормализации давления для восстановления функции эндотелия недостаточно. Во многих исследованиях показано, что ингибиторы АПФ могут ослаблять процесс атеросклероза даже в условиях стабильного АД и липидного профиля. Наилучший "успех" в этом направлении имеют ингибиторы АПФ, которые обладают наибольшей аффинностью к тканевой (эндотелиальной) РААС.

Среди известных ингибиторов АПФ наибольшее сродство к тканевой РААС имеет квинаприлат (активный метаболит квинаприла), который по показателю тканевой аффинности в 2 раза превосходит периндоприлат, в 3 раза - рамиприлат и в 15 раз - эналаприлат. Механизм положительного действия квинаприла на дисфункцию эндотелия связан не только с модулирующим его влиянием на метаболизм брадикинина и улучшением функции В2-рецепторов, но также со способностью этого препарата восстанавливать нормальную деятельность мускариновых (М) рецепторов эндотелия, что приводит к опосредованной дилатации артерий за счет рецепторзависимого увеличения синтеза ЭФР-NO. В настоящее время существуют доказательства того, что квинаприл оказывает прямое модулирующее влияние на синтез ЭФР-NO.

Способность улучшать функцию эндотелия демонстрируют и другие ингибиторы АПФ, обладающие высокой аффинностью к тканевой РААС, в частности периндоприл, рамиприл, реже эналаприл.

Таким образом, прием ингибиторов АПФ нивелирует вазоконстрикторные эффекты, предотвращает или замедляет ремоделирование стенок сосудов, сердца. Заметных морфофункциональных сдвигов со стороны эндотелия следует ожидать примерно после 3-6-месячного приема ингибиторов АПФ.

Гиполипидемические препараты.

В настоящее время наиболее популярна теория, в соответствии с которой атеросклероз рассматривается как реакция на повреждение сосудистой стенки (прежде всего - эндотелия). В качестве наиболее важного повреждающего фактора выступает гиперхолестеринемия.

Наиболее богатыми липопротеидными (ЛП) частицами являются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), переносящие около 70% холестерина (ХС) плазмы.

На поверхности эндотелия расположены специализированные рецепторы к различным макромолекулам, в частности, к ЛПНП. Показано, что при гиперхолестеринемии изменяется структура эндотелия: увеличивается содержание ХС и соотношение ХС/фосфолипиды в мембране эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению барьерной функции эндотелия и повышению его проницаемости для ЛПНП. В результате возникает избыточная инфильтрация интимы ЛПНП. При пассаже через эндотелий ЛПНП подвергаются окислению, и в интиму проникают в основном окисленные формы ЛПНП, которые сами по себе оказывают повреждающее действие на структурные элементы как эндотелия, так и интимы. В результате модификации (окисления) ЛПНП с помощью "скэвенджер-рецепторов" происходит массивное неконтролируемое накопление ХС в сосудистой стенке с образованием пенистых клеток - моноцитов, которые проникают внутрь эндотелия, аккумулируются в субэндотелиальном пространстве и приобретают свойства макрофагов, которые захватывают липиды. Этим роль макрофагов далеко не исчерпывается. Они секретируют биологически активные соединения, включая хемотаксины, митогены и факторы роста, которые стимулируют миграцию из медии в интиму гладкомышечных клеток и фибробластов, их пролиферацию, репликацию и синтез соединительной ткани.

Перекисно-модифицированные ЛПНП наиболее атерогенны. Они обладают прямым цитотоксическим действием, вызывая повреждение эндотелия, стимулируют адгезию моноцитов на его поверхности, взаимодействуют с факторами свертываемости крови, активируя экспрессию тромбопластина и ингибитора активации плазминогена.

Перекисно-модифицированные ЛПНП играют роль непосредственно в развитии эндотелиальной дисфункции, угнетая продукцию фактора релаксации эндотелия - NO и вызывая усиление продукции эндотелина - потенциального вазоконстриктора.

На ранних стадиях атеросклероз представлен так называемыми липидными полосками, которые содержат пенистые клетки, богатые ХС и его эфирами. В последующем вокруг зоны накопления липидов развивается соединительная ткань и происходит формирование фиброзной атеросклеротической бляшки.

Согласно принятой в настоящее время концепции, клиническое и прогностическое значение коронарного атеросклероза определяется стадией развития и морфологическими особенностями атеросклеротических бляшек.

На ранних этапах формирования они содержат большое количество липидов и имеют тонкую соединительнотканную капсулу. Это так называемые ранимые, или желтые, бляшки. Тонкая соединительнотканная оболочка желтых бляшек может быть повреждена как в связи с воздействием гемодинамических факторов (перепады давления в сосуде, компрессия и растяжение стенки), так и в результате того, что содержащиеся вблизи оболочки макрофаги и тучные клетки вырабатывают протеиназы, которые способны разрушить защитный интерстициальный матрикс. Эрозия или разрыв соединительнотканной капсулы желтых бляшек происходит у края бляшки возле интактного сегмента коронарной артерии. Нарушение целостности фиброзной капсулы приводит к контакту содержащихся в бляшке детрита и липидов с тромбоцитами и к немедленному формированию тромба. Выделение тромбоцитами вазоактивных субстанций может привести к спазму коронарной артерии. В результате развивается острый коронарный синдром - нестабильная стенокардия или мелкоочаговый инфаркт миокарда (при пристеночном тромбозе коронарной артерии), крупноочаговый инфаркт миокарда (при окклюзирующем коронарной артерии). Другим проявлением разрыва атеросклеротической бляшки может быть внезапная смерть.

На поздних стадиях развития фиброзные бляшки представляют собой плотные ригидные образования, имеющие прочную соединительнотканную капсулу и содержащие относительно мало липидов и много фиброзной ткани - белые бляшки. Такие бляшки расположены концентрически, вызывают гемодинамически значимое (на 75% и более) сужение коронарной артерии и, таким образом, являются морфологическим субстратом стабильной стенокардии напряжения.

Возможность разрыва плотной фиброзной капсулы белой бляшки не исключена, однако значительно менее вероятна, чем желтой бляшки.

В связи с тем значением, которое в настоящее время придают ранимым (желтым) бляшкам в генезе острого коронарного синдрома, предупреждение их образования рассматривается как основная цель гиполипидемической терапии при первичной и особенно при вторичной профилактике ИБС. Терапия статинами способна стабилизировать атеросклеротическую бляшку, то есть укрепить ее капсулу и уменьшить вероятность разрыва.

Опыт применения различных гиполипидемических препаратов показывает, что во многих случаях благоприятный эффект лечения пациентов наблюдается уже в первые недели, когда еще не может быть речи о регрессии атеросклеротических поражений. Положительное влияние гиполипидемических препаратов в ранние периоды их применения связано в первую очередь с тем, что снижение уровня ХС ЛПНП в крови ведет к улучшению функции эндотелия, уменьшению числа адгезивных молекул, нормализации свертывающей системы крови и восстановлению подавленного при гиперхолестеринемии образования NO.

При гиперхолестеринемии подавляется образование NO и извращается ответная реакция артерий на действие таких вазодилататоров, как ацетилхолин. Снижение уровня ХС в крови позволяет восстановить способность артерий к дилатации при воздействии биологически активных веществ. Другой причиной благоприятного действия гиполипидемической терапии является улучшение диффузии кислорода через капиллярную стенку при сниженном уровне ХС и ЛПНП.

Естественно, что за 1,5-2 месяца лечения гиполипидемическими средствами атеросклеротические бляшки не могут уменьшиться в размерах. Функциональный класс стенокардии прежде всего зависит от наклонности артерий к спазму, от исходного тонуса сосудов, который в первую очередь определяется оксигенацией гладкомышечных клеток. Зависимость между концентрацией липидов крови и оксигенацией эндотелия сосудистой стенки доказана целым рядом исследований.

При наличии гиперлипидемии между кровью и эндотелиальным покровом сосуда создается своеобразный динамический барьер из липопротеидов, которые располагаясь по периферии кровяного потока, служат препятствием на пути кислорода от эритроцитов к сосудистому эндотелию и далее. Если это препятствие для кислородной диффузии окажется значимым, сосудистый тонус повысится, готовность к регионарному сосудистому спазму возрастает.

Особо важным результатом гиполипидемической терапии является снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности. Это было установлено во многих фундаментальных исследованиях по первичной и вторичной профилактике атеросклероза и ИБС, в которых ХС-снижающая терапия на протяжении примерно 5 лет привела к уменьшению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 30-42% и общей смертности - на 22-30%.

Антиоксиданты.

Имеется множество подтверждений, что свободные радикалы, перекисное окисление липидов и окислительные видоизменения ЛПНП играют роль в инициализации атеросклеротического процесса. Окисленные ЛПНП являются очень токсичными для клеток и могут быть ответственными за повреждение эндотелиального слоя и гибель гладкомышечных клеток.

Перекисно-модифицированные ЛПНП задерживают образование или инактивируют NO. При гиперхолестеринемии и развивающемся атеросклерозе, когда выработка эндотелиальными клетками и макрофагами супероксидного радикала повышена, создаются условия для непосредственного взаимодействия NО с супероксидным радикалом с образованием пероксинитрата (ONNN-), также обладающего сильным окислительным потенциалом. При этом переключение NO на образование пероксинитрата лишает ее возможности проявить защитный в отношении эндотелия эффект.

По данным многочисленных экспериментальных и клинических исследований выявлено, что антиоксиданты ингибируют модификацию ЛПНП, уменьшают их поступление в артериальную стенку и, таким образом, препятствуют развитию атеросклероза.

Понижение концентрации липидов в крови влечет за собой и снижение продуктов перекисного окисления липидов, оказывающих повреждающее действие на эндотелий. Неудивительно, что комбинированное применение ХС-снижающих препаратов из группы ингибиторов ГМК-КоА редуктазы и антиоксидантов (пробукола) оказывает более выраженный защитный эффект на эндотелий, чем эти лекарства в отдельности.

Существуют доказательства того, что предшественники пнистых клеток - макрофаги не фагоцитируют нативные неизмененные ЛПНП, они поглощают лишь модифицированные ЛПНП, после чего трансформируются в пенистые клетки. Именно они, подвергшиеся перекисному окислению ЛПНП, захваченные макрофагами, играют ведущую роль в развитии эндотелиальной дисфункции и прогрессировании атеросклероза.

Антиоксиданты защищают ЛПНП от перекисного окисления, а значит и от интенсивного захвата ЛПНП макрофагами, уменьшая таким образом образование пенистых клеток, повреждение эндотелия и возможность инфильтрации интимы липидами.

Свободные перекисные радикалы инактивируют NO-синтетазу. Этот эффект лежит в основе положительного влияния антиоксидантов на тонус регулирующую функцию эндотелия.

Одним из наиболее известных антиоксидантов является витамин Е - альфа-токоферол. Проведен целый ряд исследований, в которых продемонстрировано, что витамин Е в дозе 400-800-1000 МЕ в день (100 МЕ соответствует 100 мг токоферола) снижает чувствительность ЛПНП к окислению и защищает от развития эндотелиальной дисфункции и прогрессирования атеросклероза - ИБС.

В больших дозах (1 г в день) антиоксидантным действием обладает и аскорбиновая кислота - витамин С, который тоже значительно уменьшает чувствительность ЛПНП к окислению.

Аналогичный эффект в отношении ЛПНП оказывает и бета-каротин - провитамин А, так что бета-каротин, как и витамины С и Е, ингибирует окисление ЛПНП и может рассматриваться как одно из средств профилактики атеросклероза.

Одновременное длительное использование витаминов С и Е в профилактических целях снижает риск смерти от ИБС на 53%.

Особо следует выделить антиоксидантные свойства пробукола. Пробукол - слабый гиполипидемический препарат. Влияние пробукола не связано с уменьшением уровня липидов крови. В крови он связывается с липопротеидами, в том числе с ЛПНП, защищая их от перекисной модификации и проявляя таким образом антиоксидантное действие. Дозируется пробукол по 0,5 2 раза в день. После лечения в течение 4-6 месяцев необходимо делать перерыв в приеме в течение нескольких месяцев.

В ряду антиоксидантов особняком стоит известный лекарственный препарат - предуктал (триметазидин, "Сервье", Франция). Применение предуктала основано на его способности уменьшать повреждение клеток, вызванное свободными радикалами.

В настоящее время очевидно, что атеросклероз представляет собой процесс, для которого характерны фундаментальные закономерности, свойственные любому воспалению: воздействие повреждающего фактора (окисленных ЛПНП), клеточная инфильтрация, фагоцитоз и формирование соединительной ткани.

В настоящее время известно, что триметазидин существенно снижает продукцию малонового диальдегида и диеновых конъюгатов. Кроме того, максимально препятствует дефициту внутриклеточного глутатиона (естественный внутриклеточный "захватчик" свободных радикалов) и увеличивает соотношение восстановленный/окисленный глутатион. Эти данные свидетельствуют о том, что на фоне триметазидина повышение окислительной активности клеток происходит в меньшей степени.

Действие триметазидина также распространяется на агрегацию тромбоцитов. Этот эффект обусловлен ингибированием каскада арахидоновой кислоты и снижением тем самым продукции тромбоксана А2. В дальнейшем это проявляется в снижении агрегации тромбоцитов, вызванную коллагеном.

Получены также данные, согласно которым триметазидин препятствует активации нейтрофилов.

Заместительная гормональная терапия у женщин (ЗГТ).

ЗГТ у женщин после менопаузы рассматривается в настоящее время как одно из важных направлений в профилактике и лечении ИБС и артериальной гипертонии.

Имеющиеся данные о вазопротективном действии эстрогенов свидетельствуют, что под влиянием эстрогенов увеличивается синтез простациклина, уменьшаются адгезивные свойства тромбоцитов, макрофагов и лейкоцитов, содержание холестерина, ЛПНП.

По данным плацебо-контролируемого исследования HERZ ЗГТ способствует увеличению базального уровня NO и за счет этого снижению артериального давления.

Перспективные направления в лечении эндотелиальной дисфункции.

Большие надежды возлагаются на активацию экзогенными факторами системы L-аргинин/NO/гуанилатциклазы. В качестве активаторов могут быть использованы нитрозотиол, нитропруссид натрия, L-аргинин, протопорфирин Х, дисульфид и др.

Перспективно применение препарата босентан, являющего блокатором эндотелиновых рецепторов.

Получены также обнадеживающие результаты экспериментальных и клинических испытаний рекомбинантных генов, кодирующих синтез эндотелиальных факторов роста VEGF, bFGF. Однократное трансэндокардиальное введение ДНК указанных генов в зону гибернирующего миокарда у ряда больных ИБС вызывало через 3-6 месяцев достоверный прирост перфузии, фракции выброса левого желудочка, уменьшало частоту приступов стенокардии, увеличивало толерантность к физической нагрузке. Заметный клинический эффект был получен при введении этих препаратов в ишемизированные ткани больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Из медикаментозных средств особого внимания заслуживает препарат небиволол (небилет, "Берлин-Хеми", Германия) - представитель третьего поколения высокоселективных b-адреноблокаторов. Это средство оказывает модулирующее влияние в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией. При этом индуцируется эндотелийзависимая релаксация коронарных артерий. Мягко снижается пред- и постнагрузка, конечно-диастолическое давление в левом желудочке, устраняется диастолическая дисфункция сердца.

Нормализация функции эндотелия достигается в ряде случаев в результате коррекции факторов риска и немедикаментозных методов лечения (снижение массы тела при исходном ожирении, солевой нагрузки, прекращения курения, злоупотребления алкоголем, устранение различных интоксикаций, в том числе инфекционного генеза, увеличение физической активности, физиотерапевтических и бальнеологических процедур и т.п.).

Для лечения больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, резистентных к диетической терапии и гиполипидемическим препаратам, применяется аферез ЛПНП. Сущность метода заключается в извлечении из крови апо-В-содержащих ЛП с помощью экстракорпорального связывания с иммуносорбентами или декстранцеллюлозой. Сразу после проведения данной процедуры уровень ХС ЛПНП снижается на 70-80%. Эффект вмешательства является временным, в связи с чем необходимы регулярные пожизненные повторные сеансы с интервалами в 2 недели-1 месяц. В связи со сложностью и высокой стоимостью данного способа лечения он может применяться у весьма ограниченного круга больных.

Таким образом, имеющийся арсенал лекарственных средств и немедикаментозных методов лечения уже сегодня позволяет при ряде заболеваний эффективно корригировать эндотелиальную дисфункцию.

Оценка и коррекция эндотелиальной дисфункции сегодня является новым и наиболее перспективным направлением в развитии кардиологии.

Патология сердечно-сосудистой системы продолжает занимать основное место в структуре заболеваемости, смертности и первичной инвалидизации, являясь причиной уменьшения общей продолжительности и ухудшения качества жизни пациентов как во всем мире, так и в нашей стране. Анализ показателей состояния здоровья населения Украины свидетельствует, что заболеваемость и смертность от болезней кровообращения остаются высокими и составляют 61,3% от общего показателя смертности. Поэтому разработка и внедрение мероприятий, направленных на улучшение профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), являются актуальной проблемой кардиологии.

Согласно современным представлениям, в патогенезе возникновения и прогрессирования многих ССЗ — ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и легочной гипертензии (ЛГ) — одну из основных ролей играет эндотелиальная дисфункция (ЭД).

Роль эндотелия в норме

Как известно, эндотелий представляет собой тонкую полупроницаемую мембрану, отделяющую кровоток от более глубоких структур сосуда, которая непрерывно вырабатывает огромное количество биологически активных веществ, в связи с чем является гигантским паракринным органом.

Главная роль эндотелия состоит в поддержании гомеостаза путем регуляции противоположных процессов, происходящих в организме:

  1. тонуса сосудов (баланса вазоконстрикции и вазодилатации);
  2. анатомического строения сосудов (потенцирование и ингибирование факторов пролиферации);
  3. гемостаза (потенцирование и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов);
  4. местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов).

Основные функции эндотелия и механизмы, с помощью которых он осуществляет эти функции

Эндотелий сосудов выполняет ряд функций (таблица), важнейшей из которых является регуляция сосудистого тонуса. Еще R.F. Furchgott и J.V. Zawadzki доказали, что расслабление сосудов после введения ацетилхолина происходит вследствие высвобождения эндотелием эндотелиального фактора релаксации (ЭФР), и активность этого процесса зависит от целости эндотелия. Новым достижением в изучении эндотелия было определение химической природы ЭФР — азота оксида (NO).

Основные функции эндотелия сосудов

Функции эндотелия

Основные обеспечивающие механизмы

Атромбогенность сосудистой стенки

NO, t-РА, тромбомодулин и другие факторы

Тромбогенность сосудистой стенки

Фактор Виллебранда, РАI-1, РАI-2 и другие факторы

Регуляция адгезии лейкоцитов

Р-селектин, Е-селектин, IСАМ-1, VСАМ-1 и другие молекулы адгезии

Регуляция тонуса сосудов

Эндотелии (ЭТ), NO, РGI-2 и другие факторы

Регуляция роста сосудов

VEGF, FGFb и другие факторы

Азота оксид как эндотелиальный фактор релаксации

NO — это сигнальная молекула, которая является неорганическим веществом со свойствами радикала. Малые размеры, отсутствие заряда, хорошая растворимость в воде и липидах обеспечивают ей высокую проницаемость сквозь клеточные мембраны и субклеточные структуры. Время существования NO составляет около 6 с, после чего при участии кислорода и воды он превращается в нитрат (NO 2) и нитрит (NO 3) .

NO образуется из аминокислоты L-аргинина под влиянием ферментов NO-синтаз (NOS). В настоящее время выделены три изоформы NOS: нейрональная, индуцибельная и эндотелиальная.

Нейрональная NOS экспрессируется в нервной ткани, скелетных мышцах, кардиомиоцитах, эпителии бронхов и трахеи. Это конституциональный фермент, модулируемый внутриклеточным уровнем ионов кальция и принимающий участие в механизмах памяти, координации между нервной активностью и сосудистым тонусом, реализации болевого раздражения.

Индуцибельная NOS локализована в эндотелиоцитах, кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках, гепатоцитах, но основной ее источник — макрофаги. Она не зависит от внутриклеточной концентрации ионов кальция, активируется под влиянием различных физиологических и патологических факторов (провоспалительные цитокины, эндотоксины) в случаях, когда в этом есть необходимость.

Эндотелиальная NOS — конституциональный фермент, регулируемый содержанием кальция. При активации этого фермента в эндотелии происходит синтез физиологического уровня NO, приводящего к релаксации гладкомышечных клеток. NO, образующийся из L-аргинина, при участии фермента NOS активирует в гладкомышечных клетках гуанилатцикпазу, стимулирующую синтез циклического гуанозинмонофосфата (ц-ГМФ), который является основным внутриклеточным мессенджером в сердечно-сосудистой системе и снижает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Поэтому конечными эффектами NO являются дилатация сосудов, торможение активности тромбоцитов и макрофагов. Вазопротекторные функции NO заключаются в модуляции высвобождения вазоактивных модуляторов, блокировании окисления липопротеинов низкой плотности, подавлении адгезии моноцитов и тромбоцитов к сосудистой стенке.

Таким образом, роль NO не ограничивается только регуляцией сосудистого тонуса. Он проявляет ангиопротекторные свойства, регулирует пролиферацию и апоптоз, оксидантные процессы, блокирует агрегацию тромбоцитов и оказывает фибринолитический эффект. NO ответственен также за противовоспалительные эффекты.

Итак, NO оказывает разнонаправленные эффекты:

  1. прямое отрицательное инотропное действие;
  2. вазодилататорное действие:

- антисклеротическое (тормозит клеточную пролиферацию);
- антитромботическое (препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию).

Эффекты NO зависят от его концентрации, места продукции, степени диффузии через сосудистую стенку, способности взаимодействовать с кислородными радикалами и уровня инактивации.

Существуют два уровня секреции NO:

  1. Базальная секреция — в физиологических условиях поддерживает тонус сосудов в покое и обеспечивает неадгезивность эндотелия по отношению к форменным элементам крови.
  2. Стимулированная секреция — усиление синтеза NO при динамическом напряжении мышечных элементов сосуда, сниженном содержании кислорода в ткани в ответ на выброс в кровь ацетилхолина, гистамина, брадикинина, норадреналина, АТФ и др., что обеспечивает вазодилатацию в ответ на приток крови.

Нарушение биодоступности NO происходит вследствие следующих механизмов:

Снижения его синтеза (дефицит субстрата NO — L-аргинина);
- уменьшения на поверхности эндотелиальных клеток количества рецепторов, раздражение которых в норме приводит к образованию NO;
- усиления деградации (разрушение NO наступает прежде, чем вещество достигает места своего действия);
- повышения синтеза ЭТ-1 и других вазоконстрикторных субстанций.

Кроме NO, к вазодилатирующим агентам, образующимся в эндотелии, относятся простациклин, эндотелиальный фактор гиперполяризации, натрийуретический пептид С-типа и др., играющие важную роль в регуляции сосудистого тонуса при снижении уровня NO.

К основным эндотелиальным вазоконстрикторам относятся ЭТ-1, серотонин, простагландин Н 2 (ПГН 2) и тромбоксан А 2 . Самый известный и изученный из них— ЭТ-1 — оказывает непосредственное констрикторное влияние на стенку как артерий, так и вен. К другим вазоконстрикторам относятся ангиотензин II и простагландин F 2a , непосредственно действующие на гладкомышечные клетки.

Дисфункция эндотелия

В настоящее время под ЭД понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов.

Развитие ЭД одни исследователи связывают с недостатком продукции или биодоступности NO в стенке артерий, другие — с дисбалансом продукции вазодилатирующих, ангиопротекторных и ангиопролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических и пролиферативных факторов — с другой. Основную роль в развитии ЭД играют оксидантный стресс, продукция мощных вазоконстрикторов, а также цитокинов и фактора некроза опухоли, которые подавляют продукцию NO. При длительном воздействии повреждающих факторов (гемодинамическая перегрузка, гипоксия, интоксикация, воспаление) функция эндотелия истощается и извращается, в результате чего в ответ на обычные стимулы возникают вазоконстрикция, пролиферация и тромбообразование.

Кроме указанных факторов, ЭД вызывают:

Гиперхолестеролемия, гиперлипидемия;
- АГ;
- спазм сосудов;
- гипергликемия и сахарный диабет;
- курение;
- гипокинезия;
- частые стрессовые ситуации;
- ишемия;
- избыточная масса тела;
- мужской пол;
- пожилой возраст.

Следовательно, основными причинами повреждения эндотелия являются факторы риска атеросклероза, которые реализуют свое повреждающее действие через усиление процессов оксидантного стресса. ЭД является начальным этапом в патогенезе атеросклероза. In vitro установлено снижение продукции NO в клетках эндотелия при гиперхолестеролемии, что обусловливает свободнорадикальное повреждение клеточных мембран. Окисленные липопротеины низкой плотности усиливают экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, приводя к моноцитарной инфильтрации субэндотелия.

При ЭД нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими защитное действие (NO, ПГН), и факторами, повреждающими стенку сосуда (ЭТ-1, тромбоксан А 2 , супероксиданион). Одними из наиболее существенных звеньев, повреждающихся в эндотелии при атеросклерозе, являются нарушение в системе NO и угнетение NOS под влиянием повышенного уровня холестерола и липопротеинов низкой плотности. Развившаяся при этом ЭД обусловливает вазоконстрикцию, повышенный клеточный рост, пролиферацию гладкомышечных клеток, накопление в них липидов, адгезию тромбоцитов крови, тромбообразование в сосудах и агрегацию. ЭТ-1 играет важную роль в процессе дестабилизации атеросклеротической бляшки, что подтверждается результатами обследования больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (ИМ). В исследовании отмечено наиболее тяжелое течение острого ИМ при снижении уровня NO (на основании определения конечных продуктов метаболизма NO — нитритов и нитратов) с частым развитием острой левожелудочковой недостаточности, нарушениями ритма и ормированием хронической аневризмы левого желудочка сердца.

В настоящее время ЭД рассматривают в качестве основного механизма формирования АГ. При АГ одним из главных факторов развития ЭД является гемодинамический, который ухудшает эндотелийзависимое расслабление вследствие уменьшения синтеза NO при сохраненной или увеличенной продукции вазоконстрикторов (ЭТ-1, ангиотензина II), ускоренной его деградации и изменении цитоархитектоники сосудов. Так, уровень ЭТ-1 в плазме крови у больных с АГ уже на начальных стадиях заболевания достоверно превышает таковой у здоровых лиц. Наибольшее значение в уменьшении выраженности эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) придают внутриклеточному оксидантному стрессу, так как свободнорадикальное окисление резко снижает продукцию NO эндотелиоцитами. С ЭД, препятствующей нормальной регуляции мозгового кровообращения, у больных с АГ также связывают высокий риск цереброваскулярных осложнений, следствием чего являются энцефалопатия, транзиторные ишемические атаки и ишемический инсульт.

Среди известных механизмов участия ЭД в патогенезе ХСН выделяют следующие:

1) повышение активности эндотелиального АТФ, сопровождающегося увеличением синтеза ангиотензина II;
2) подавление экспрессии эндотелиальной NOS и снижение синтеза NO, обусловленные:

Хроническим снижением кровотока;
- повышением уровня провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли, подавляющих синтез NO;
- повышением концентрации свободных R(-), инактивирующих ЭФР-NO;
- повышением уровня циклооксигеназозависимых эндотелиальных факторов констрикции, препятствующих дилатирующему влиянию ЭФР-NO;
- снижением чувствительности и регулирующего влияния мускариновых рецепторов;

3) повышение уровня ЭТ-1, оказывающего вазоконстрикторное и пролиферативное действие.

NO контролирует такие легочные функции, как активность макрофагов, бронхоконстрикция и дилатация легочных артерий. У пациентов с ЛГ снижается уровень NO в легких, одной из причин которого является нарушение метаболизма L-аргинина. Так, у больных с идиопатической ЛГ отмечают снижение уровня L-аргинина наряду с повышением активности аргиназы. Нарушенный метаболизм асимметричного диметиларгинина (АДМА) в легких может инициировать, стимулировать или поддерживать течение хронических заболеваний легких, в том числе артериальной ЛГ. Повышенный уровень АДМА отмечают у пациентов с идиопатической ЛГ, хронической тромбоэмболической ЛГ и ЛГ при системном склерозе. В настоящее время активно изучают роль NO также в патогенезе легочных гипертензивных кризов. Усиленный синтез NO является адаптивной реакцией, противодействующей чрезмерному повышению давления в легочной артерии в момент острой вазоконстрикции.

В 1998 г. были сформированы теоретические основы для нового направления фундаментальных и клинических исследований по изучению ЭД в патогенезе АГ и других ССЗ и способах эффективной ее коррекции.

Принципы лечения дисфункции эндотелия

Поскольку патологические изменения функции эндотелия являются независимым предиктором неблагоприятного прогноза большинства ССЗ, эндотелий представляется идеальной мишенью для терапии. Цель терапии при ЭД — устранение парадоксальной вазоконстрикции и с помощью повышенной доступности NO в стенке сосудов создание защитной среды в отношении факторов, приводящих к ССЗ. Основной задачей является улучшение доступности эндогенного NO благодаря стимуляции NOS или ингибированию распада.

Немедикаментозные методы лечения

В экспериментальных исследованиях установлено, что потребление продуктов с высоким содержанием липидов приводит к развитию АГ за счет повышенного образования свободных радикалов кислорода, инактивирующих NO, что диктует необходимость ограничения жиров. Большое потребление соли подавляет действие NO в периферических резистивных сосудах. Физические упражнения повышают уровень NO у здоровых лиц и у пациентов с ССЗ, поэтому известные рекомендации в отношении уменьшения потребления соли и данные о пользе физических нагрузок при АГ и ИБС находят свое еще одно теоретическое обоснование. Считается, что положительный эффект на ЭД может оказывать применение антиоксидантов (витамины С и Е). Назначение витамина С в дозе 2 г пациентам с ИБС способствовало значительному кратковременному уменьшению выраженности ЭЗВД, что объяснялось захватом радикалов кислорода витамином С и, таким образом, повышением доступности NO.

Медикаментозная терапия

  1. Нитраты . Для терапевтического воздействия на коронарный тонус давно применяют нитраты, способные независимо от функционального состояния эндотелия отдавать NO стенке сосудов. Однако несмотря на эффективность в отношении расширения сосудов и уменьшение выраженности миокардиальной ишемии, применение препаратов этой группы не приводит к длительному улучшению эндотелиальной регуляции коронарных сосудов (ритмичность изменений тонуса сосудов, которая управляется с помощью эндогенного NO, не поддается стимуляции экзогенно введенному NO).
  2. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и ингибиторы рецепторов ангиотензина II. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС) в отношении ЭД главным образом связана с вазоконстрикторной эффективностью ангиотензина II. Основной локализацией АПФ являются мембраны эндотелиальных клеток сосудистой стенки, в которых находится 90% всего объема АПФ. Именно кровеносные сосуды — основное место превращения неактивного ангиотензина I в ангиотензин II. Основными блокаторами РАС являются ингибиторы АПФ. Кроме того, препараты этой группы проявляют дополнительные вазодилатирующие свойства вследствие их способности блокировать деградацию брадикинина и повышать его уровень в крови, что способствует экспрессии генов эндотелиальной NOS, повышению синтеза NO и уменьшению его разрушения.
  3. Диуретики . Существуют данные, доказывающие, что индапамид обладает эффектами, позволяющими, помимо диуретического действия, оказывать прямое вазодилатирующее влияние за счет антиоксидантных свойств, повышения биодоступности NO и уменьшения его разрушения.
  4. Антагонисты кальция. Блокирование кальциевых каналов уменьшает прессорный эффект важнейшего вазоконстриктора ЭТ-1, не влияя прямо на NO. Кроме того, препараты этой группы снижают концентрацию внутриклеточного кальция, что стимулирует секрецию NO и обусловливает вазодилатацию. Одновременно уменьшаются агрегация тромбоцитов и экспрессия молекул адгезии, а также подавляется активация макрофагов.
  5. Статины . Поскольку ЭД является фактором, приводящим к развитию атеросклероза, при заболеваниях, ассоциированных с ним, существует необходимость коррекции нарушенных функций эндотелия. Эффекты статинов связаны со снижением уровня холестерола, угнетением его локального синтеза, торможением пролиферации гладкомышечных клеток, активацией синтеза NO, что способствует стабилизации и предотвращению дестабилизации атеросклеротической бляшки, а также снижению вероятности возникновения спастических реакций. Это подтверждено в многочисленных клинических исследованиях.
  6. L -аргинин. Аргинин — условно незаменимая аминокислота. Среднесуточная потребность в L-аргинине составляет 5,4 г. Он является необходимым предшественником для синтеза белков и таких биологически важных молекул, как орнитин, пролин, полиамины, креатин и агматин. Однако главная роль аргинина в организме человека состоит в том, что он является субстратом для синтеза NO. Поступивший с пищей L-аргинин всасывается в тонком кишечнике и поступает в печень, где основное его количество утилизируется в орнитиновом цикле. Остающаяся часть L-аргинина используется ка к субстрат для продукции NO.

Эндотелийзависимые механизмы L -аргинина:

Участие в синтезе NO;
- уменьшение адгезии лейкоцитов к эндотелию;
- уменьшение агрегации тромбоцитов;
- снижение уровня ЭТ в крови;
- повышение эластичности артерий;
- восстановление ЭЗВД.

Следует отметить, что система синтеза и высвобождения NO эндотелием обладает значительными резервными возможностями, однако потребность в постоянном стимулировании его синтеза приводит к истощению субстрата NO — L-аргинина, восполнить который призван новый класс эндотелиопротекторов — донаторов NO. До недавнего времени отдельного класса эндотелиопротекторных препаратов не существовало, в качестве средств, способных корригировать ЭД, рассматривали лекарственные препараты других классов, обладающих подобными плейотропными эффектами.

Клинические эффекты L-аргинина как донатора N O . Имеющиеся данные указывают на то, что эффект L-apгининa зависит от его концентрации в плазме крови. При приеме L-apгининa внутрь его эффект связан с улучшением ЭЗВД. L-apгинин снижает агрегацию тромбоцитов и уменьшает адгезию моноцитов. При повышении концентрации L-apгининa в крови, которое достигают путем в/в его введения, проявляются эффекты, не связанные с продукцией NO, а высокий уровень L-apгининa в плазме крови приводит к неспецифической дилатации.

Влияние на гиперхолестеролемию. В настоящее время существуют данные доказательной медицины об улучшении эндотелиальной функции у больных с гиперхолестеролемией после приема L-apгининa, подтвержденные в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.

Под влиянием перорального приема L-aprининa у больных со стенокардией повышается толерантность к физической нагрузке по данным пробы с 6-минутной ходьбой и при велоэргометрической нагрузке. Аналогичные данные получены при кратковременном применении L-apгининa у пациентов с хронической ИБС. После инфузии 150 мкмоль/л L-aprининa у пациентов с ИБС отмечено увеличение диаметра просвета сосуда в стенозированном сегменте на 3-24%. Применение раствора аргинина для перорального приема у больных со стабильной стенокардией II-III функционального класса (по 15 мл 2 раза в сутки в течение 2 мес) дополнительно к традиционной терапии способствовало достоверному увеличению выраженности ЭЗВД, повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни. У больных с АГ доказан положительный эффект при добавлении к стандартной терапии L-apгининa в дозе 6 г/сут. Прием препарата в дозе 12 г/ сут способствует снижению уровня диастолического артериального давления. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании доказано позитивное влияние L-apгининa на гемодинамику и способность к выполнению физической нагрузки у пациентов с артериальной ЛГ, принимавших препарат перорально (по 5 г на 10 кг массы тела 3 раза в сутки). Установлено значительное повышение концентрации L-цитpyллинa в плазме крови таких больных, указывающее на усиление продукции NO, а также снижение на 9% среднего легочного артериального давления. При ХСН прием L-apгининa в дозе 8 г/сут на протяжении 4 нед способствовал повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению ацетилхолинзависимой вазодилатации лучевой артерии.

В 2009 г. V. Bai еt аl. представили результаты метаанализа 13 рандомизированных исследований, выполненных в целях изучения эффекта перорального приема L-apгининa на функциональное состояние эндотелия. В этих исследованиях изучали эффект L-apгининa в дозе 3-24 г/сут при гиперхолестеролемии, стабильной стенокардии, заболеваниях периферических артерий и ХСН (длительность лечения — от 3 дней до 6 мес). Метанализ показал, что пероральный прием L-apгининa даже короткими курсами существенно увеличивает выраженность ЭЗВД плечевой артерии по сравнению с показателем при приеме плацебо, что свидетельствует об улучшении функции эндотелия.

Таким образом, результаты многочисленных исследований, проведенных на протяжении последних лет, свидетельствуют о возможности эффективного и безопасного применения L-аргинина как активного донатора NO с целью устранения ЭД в при ССЗ.

Коноплева Л.Ф.