Реклама на портале

Оглушенный миокард лп при фп. Механизмы повреждения миокарда при кн. Стадии морфопатогенеза ИМ

на ишемию-реперфузию

Гибернация миокарда. Полная ишемия миокарда обладает исключительно

высокой патогенностью и неизбежно приводит к гибели кардиомиоцитов.

С другой стороны, в условиях неполной ишемии миокард способен формировать

гибернации миокарда.

Гибернация миокарда - стойкое угнетение сократимости жизнеспособного

миокарда левого желудочка, возникающее вследствие его гипоперфузии. Термин

«гибернация» заимствован из зоологии и обозначает адаптивное снижение по-

требления энергии в условиях сниженного ее поступления. В 1982 году амери-

канский исследователь С. Рахимтула, проанализировав результаты реваскуляри-

зации миокарда у больных с ИБС, пришел к выводу, что у ряда больных имев-

шаяся сократительная дисфункция левого желудочка не являлась проявлением

необратимого ишемического повреждения миокарда, а представляла адаптивное

угнетение сократимости в ответ на снижение кровотока. Существенным момен-

том является то, что характерного для ишемии дисбаланса между потребностью

миокарда в кислороде и возможностями его кровоснабжения при гибернации не

возникает. Таким образом, снижение кровотока в гибернирующем миокарде не

может расцениваться как состояние ишемии. В данном случае правильнее гово-

рить не об ишемии, а о гипоперфузии миокарда. С другой стороны, не исключе-

но, что процесс перехода миокарда в «спящее» состояние в результате ограниче-

ния коронарного кровотока включает кратковременную инициальную фазу от-

носительной ишемизации. Восстановление полноценного кровотока к участку

миокарда в состоянии гибернации приводит к полному восстановлению его со-

кратимости.

Несмотря на значительный интерес к данной проблеме, механизмы гиберна-

ции миокарда изучены недостаточно. Гибернация миокарда возникает в двух ва-

риантах - остром (краткосрочном) и хроническом.

Механизмы гибернации. Краткосрочная гибернация возникает в случае,

когда степень снижения притока крови составляет не более 75 %. Таким обра-

зом, при сохранении 25 % объема притекающей крови, кардиомиоциты могут

времени (до нескольких суток) при условии сокращения их метаболических по-

требностей, прежде всего из-за снижения сократимости миокарда в участке

с ограниченной коронарной перфузией. В качестве возможных механизмов сни-

жения сократимости миокарда при острой ишемии в настоящее время рассмат-

ривают следующие:

Нарушение захвата кальция саркоплазматическим ретикулумом;

Снижение чувствительности миофибрилл к кальцию;

Накопление неорганического фосфата.

Каждый из перечисленных механизмов отчасти объясняет ограничение со-

кратительной активности миокарда при снижении притока крови. Таким обра-

зом, краткосрочную гибернацию миокарда можно рассматривать как адаптив-

ную реакцию, направленную на сохранение жизнеспособности миокарда в усло-

виях ограничения притока крови.

Хроническая гипоперфузия, длящаяся в течение нескольких месяцев, также

приводит к гибернации миокарда. В отдельных клинических исследованиях по-

казано, что зоны гибернирующего миокарда могут существовать у пациентов

с ИБС в течение нескольких лет. В кардиомиоцитах хронически гибернирующе-

го миокарда регистрируются характерные ультраструктурные изменения:

Уменьшение содержания сократительных белков;

Повышение содержания гликогена;

Появление признаков дедифференцировки кардиомиоцитов (эмбриональ-

ного фенотипа клеток). Важнейшим проявлением хронической гибернации является сохранение

жизнеспособности кардиомиоцитов при критическом понижении коронарного

кровотока. В основе этого явления лежат три основных механизма: 1) метаболи-

ческая адаптация миокарда, проявляющаяся усиленным захватом глюкозы;

2) активация генетической программы выживания кардиомиоцитов; 3) феномен

аутофагии.

Показано, что миокард в зоне гибернации усиленно захватывает глюкозу,

практически не утилизируя жирные кислоты. Интенсивность поглощения глю-

козы гибернирующими кардиомиоцитами дополнительно усиливается после

инотропной стимуляции. Примечательно, что захват глюкозы кардиомиоцитами

гибернирующего миокарда превышает их метаболические потребности, и избы-

ток глюкозы накапливается в саркоплазме в форме гликогена. Гибернирующий

миокард претерпевает метаболическую перестройку, в соответствии с которой

глюкоза становится основным источником энергии. Предполагается, что такой

метаболический паттерн наиболее целесообразен в условиях значительной ги-

поперфузии, поскольку обеспечивает быструю мобилизацию необходимого ко-

личества глюкозы для анаэробного гликолиза.

Последние исследования проливают свет на некоторые особенности геном-

ного ответа, возникающего в гибернирующем миокарде. В частности, установ-

лено, что в гибернирующем миокарде происходит усиление экспрессии генов

белка теплового шока 70 (HSP70), индуцируемого гипоксией фактора-1á

(HIF-1á), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и транспортера

глюкозы 1 (GLUT1). Все перечисленные белки обладают выраженными цито-

протективными свойствами, поэтому их активация в гибернирующем миокарде

объясняет его парадоксальную устойчивость к ишемии. Интересным механиз-

мом гибернации миокарда является аутофагия - усиление деградации белков

и органелл кардиомиоцитов в лизосомах. Некоторые авторы полагают, что

аутофагия может способствовать поддержанию жизнеспособности гиберниру-

ющего миокарда за счет удаления нефункционирующих клеток и перераспре-

деления пула аминокислот в пользу клеток, сохраняющих метаболическую ак-

тивность.

Взаимосвязь станнирования и гибернации. Хотя станнирование миокарда

исходно было описано как краткосрочный феномен, теоретически возможно су-

ществование «хронического» варианта угнетенной сократимости. С клиниче-

ской точки зрения принципиальное значение имеет вопрос о том, могут ли по-

вторные короткие эпизоды станнирования приводить к возникновению хрони-

ческой формы гибернации. Экспериментальные работы свидетельствуют о том,

что эффекты многочисленных повторных эпизодов ишемии-реперфузии на со-

кратимость могут кумулироваться и вызывать состояние, близкое по проявлени-

ям к гибернации. Различие между хронической формой гибернации и эффекта-

ми повторного многократного станнирования состоит в отсутствии при станни-

ровании дефицита кровотока в миокарде, в то время как при гибернации

отмечается стойкое ограничение кровотока (табл. 16.2). Несомненно, что в реаль-

ной клинической ситуации феномены станнирования и гибернации могут сосу-

ществовать у одного и того же больного.

С. Рахитула назвал миокард в состоянии гибернации «умным сердцем», об-

разно подчеркнув важное адаптивное значение этого состояния. Однако струк-

турно-функциональные изменения миокарда при гибернации, особенно в усло-

виях длительной выраженной гипоперфузии, не позволяют однозначно отнести этот феномен к механизмам адаптации, поскольку снижение сократимости кле-

ток возникает параллельно с их повреждением и остановить процесс гибели кар-

диомиоцитов может только своевременная реваскуляризация.

Прекондиционирование и посткондиционирование миокарда. Фено-

мен прекондиционирования миокарда (ПКМ) убедительно демонстрирует суще-

ствование эндогенных механизмов, обеспечивающих значительное повышение

устойчивости сердечной мышцы к ишемии. Ишемическое ПКМ было впервые

описано С. Е. Мерри и соавт. в 1986 г. Проведенные ими эксперименты показа-

ли, что выполнение четырех 5-минутных эпизодов регионарной ишемии мио-

карда, разделенных 5-минутными эпизодами реперфузии, перед продолжитель-

ной (40-минутной) ишемией приводит к уменьшению размера формирующегося

инфаркта в несколько раз. Инфаркт-лимитирующий эффект ПКМ был позднее

подтвержден в многочисленных экспериментальных исследованиях, выполнен-

ных на различных видах животных и моделях ишемии-реперфузии. Кнастояще-

му времени описаны цитопротективные эффекты прекондиционирования голов-

ного мозга, тонкой кишки, печени, легкого, почки, скелетной мышцы и кожи.

Таким образом, ишемическое ПКМ - это феномен уменьшения выраженности

ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, возникающий после

одного или нескольких коротких эпизодов ишемии-реперфузии.

В последующие годы было показано, что ПКМ обеспечивает не только выражен-

ный инфаркт-лимитирующий эффект, но и ослабляет проявления постишемической

сократительной дисфункции левого желудочка и обладает антиаритмическим дейст-

вием в отношении ишемических и реперфузионных тахиаритмий, а также улучшает

функциональное состояние эндотелия. Принципиальным моментом является спо-

собность ПКМ замедлять формирование необратимого ишемического повреждения

миокарда, но не предотвращать его наступление. Как уже упоминалось выше, отно-

сительно короткие эпизоды ишемии-реперфузии могут вызывать станнирование

миокарда. Условия возникновения станнирования и ПКМ показаны на рис. 16.3.

Выделяют раннее и позднее ПКМ. Раннее ПКМ характеризуется более выра-

женным инфаркт-лимитирующим действием и возникает в том случае, когда

серия кратковременных эпизодов ишемии-реперфузии осуществляется за

5-30 мин до начала продолжительной ишемии (рис. 16.4). Позднее ПКМ фор-

мируется в ситуации, когда прекондиционирующие эпизоды выполняются

за 24-72 ч до тестовой ишемии.

Факторы, вызывающие прекондиционирование. В последние годы стало

очевидно, что кардиопротективный ответ, характерный для ПКМ, может быть

индуцирован с помощью целого ряда факторов, оказывающих слабое поврежда-

ющее действие на сердце или организм в целом. Все стимулы, вызывающие

ПКМ, можно разделить на две большие группы - ишемические и неишемиче- ские. В свою очередь, ишемическое ПКМ подразделяется на локальное и дистант-

ное. Последнее возникает при выполнении перед ишемией миокарда кратковре-

менной ишемии-реперфузии органов, анатомически удаленных от сердца (поч-

ки, тонкой кишки, скелетной мышцы).

Наибольший интерес, с клинической точки зрения, представляет неишеми-

ческое ПКМ. Оно может быть индуцировано с помощью фармакологических

препаратов определенных групп, вводимых до начала тестовой ишемии и вос-

производящих эффект коротких эпизодов ишемии-реперфузии. Своеобразную

разновидность ПКМ, описанную в эксперименте, представляет собой метаболи-

ческое ПКМ, имеющее место при хронических нарушениях обмена веществ (эк-

спериментальный сахарный диабет, гипо- и гипертиреоз).

Кардиопротективный фенотип может быть индуцирован путем воздействия

на организм некоторых физических факторов, в частности гипероксии и гипер-

термии. Кроме того, устойчивость сердца к ишемии-реперфузии возрастает пос-

ле транзиторного растяжения миокарда, облучения сердца низкоинтенсивным

лазерным излучением и воздействия малоинтенсивного ультразвука.

Длительное повышение устойчивости миокарда к ишемии было достигнуто

путем доставки генов, кодирующих цитопротективные белки (супероксиддисму-

таза, NO-синтаза), в геном кардиомиоцитов с помощью аденовирусных векторов.

Молекулярные механизмы прекондиционирования. В настоящее время

имеется большой массив данных относительно механизмов ПКМ. Повышение

устойчивости миокарда к ишемии при раннем ПКМ не связано с синтезом в

клетке белков de novo. В качестве возможного механизма раннего ПКМ рассмат-

ривается только посттрансляционная модификация белков, включая фосфори-

лирование/дефосфорилирование протеинкиназ. Напротив, ключевую роль в ре-

ализации позднего ПКМ (или «второго окна защиты») играет синтез в клетке

белков с цитопротективными свойствами. Ктаким белкам относятся суперок-

сиддисмутаза, циклооксигеназа-2, индуцибельная NO-синтаза и различные бел-

ки теплового шока.

Ниже дается более подробная характеристика механизмов развития раннего

ПКМ. Традиционно механизмы раннего ПКМ рассматриваются в виде сложного

сигнального каскада, включающего три последовательных этапа: триггерный,

медиаторный и эффекторный (рис. 16.5). Триггерный этап характеризуется накоплением в миокарде в ходе ишемии

ряда биологически активных веществ, способных активировать внутриклеточ-

ные ферменты рецепторным и нерецепторным путем. Важнейшие рецептор-

но-зависимые триггеры - это аденозин, опиоидные пептиды и брадикинин.

Участие этих веществ в инициации ПКМ подтверждается двумя группами фак-

тов. Во-первых, введение антагонистов соответствующих G-белок-связанных

рецепторов частично или полностью устраняет протективный эффект ишемиче-

ского ПКМ. Во-вторых, введение самих рецепторно-зависимых триггеров или

агонистов их рецепторов перед продолжительной ишемией воспроизводит эф-

фекты ПКМ. Имеется три рецепторно-независимых триггера ПКМ: моноокись

азота (NO), активные формы кислорода (АФК) и ионы кальция (Са2+).

Медиаторный этап включает активацию нескольких семейств внутриклеточ-

ных киназ (протеинкиназы С, тирозинкиназы, митоген-активируемых протеин-

киназ и др.) и сложные взаимодействия между ними, в конечном итоге приводя-

щие к активации эффектора (ов) ПКМ. Наконец, эффекторный этап подразуме-

вает активацию внутриклеточных мишеней, непосредственно ответственных за

уменьшение потребности миокарда в энергии. До последнего времени важней-

шим конечным эффектором ПКМ считались митохондриальные АТФ-чувстви-

тельные калиевые (КАТФ) каналы. Было установлено, что ПКМ приводит к от-

крытию митохондриальных КАТФ каналов в ходе последующей длительной

ишемии, что, в свою очередь, обеспечивает ослабление перегрузки митохондрий

Са2+ и защиту миокарда от ишемического повреждения. Кроме того, было уста-

новлено, что открытие митохондриальных КАТФ каналов приводит к дополни-

тельной «утечке» электронов из дыхательной цепи и образованию АФК, необ-

ходимых для дальнейшей передачи сигнала. Наконец, в ряде работ предполага-

лось, что активация митохондриальных КАТФ каналов изменяет объем

матрикса митохондрий, что оптимизирует образование АТФ. Необходимо под-

черкнуть, что молекулярная структура КАТФ каналов так и не была полностью

установлена. Таким образом, данные об участии КАТФ каналов в ПКМ базиру-

ются исключительно на том, что некоторые ингибиторы этих каналов (глибенк-

ламид, 5-гидроксидеканоат) устраняют эффект ПКМ, а некоторые их активато-

ры (диазоксид) воспроизводят эффекты ПКМ, уменьшая степень некроза и

несколько различных конечных эффекторных механизмов. Один из этих эффек-

торов - это активация сарколеммальных КАТФ каналов, которая была зафик-

сирована после осуществления практически всех известных видов ПКМ. Актива-

ция сарколеммальных КАТФ каналов сопровождается уменьшением продолжи-

тельности потенциала действия и, следовательно, ослаблением внутриклеточной

Ca2+ перегрузки. Кроме того, вызванное ПКМ ограничение образования АФ

в ходе продолжительной ишемии-реперфузии также может рассматриваться как

эффекторный механизм, учитывая, что высокие концентрации АФ Квызывают

нарушение работы электронно-транспортной цепи митохондрий, а оксидатив-

ный стресс, возникающий в начальные моменты реперфузии, ведет к тяжелому

повреждению миокарда. Таким образом, можно предполагать, что ПКМ ослаб-

ляет массивное образование АФ Кв ходе реперфузии после длительной ишемии,

но в то же время малые количества АФК, образующиеся в ходе самого ПКМ, иг-

рают первостепенную триггерную роль. Наконец, считается, что ключевое зна-

чение в ослаблении реперфузионного повреждения под действием ПКМ могут

иметь поры, регулирующие проницаемость внутренней мембраны митохондрий. Открытие митохондриальных пор происходит в раннем периоде реперфузии

и несет целый ряд опасных для клетки последствий, в частности взрывообразное

набухание матрикса митохондрий, уменьшение продукции АТФ и активацию

апоптоза. Таким образом, ингибирование митохондриальных пор в начальном

периоде реперфузии может рассматриваться в качестве перспективного подхода

к уменьшению реперфузионного повреждения.

Прекондиционирование миокарда у человека. Результаты эксперименталь-

ных исследований, показывающие высокую кардиопротективную эффектив-

ность ПКМ, естественным образом заставляют задуматься над вопросом о том,

возможно ли возникновение ПКМ у пациентов с ИБС. На сегодняшний день мы

располагаем данными о том, что в определенных клинических ситуациях ПКМ

действительно возникает у человека и может играть защитную роль.

Предшествующая возникновению инфаркта миокарда стенокардия может

представлять собой клиническое подтверждение ПКМ у человека. В настоящее

время установлено, что ангинозные приступы предшествуют наступлению ин-

фаркта миокарда у 25-50 % пациентов. Исследования, выполненные до широ-

кого внедрения в клиническую практику тромболитиков, однозначно свидетель-

ствовали о худшем течении инфаркта миокарда и большей частоте его осложне-

ний у пациентов с предынфарктной стенокардией. Однако в эру тромболитиков

интерес к клинической значимости предынфарктной стенокардии как одного из

возможных аналогов наблюдаемого в эксперименте ПКМ возникает вновь. От-

даленный прогноз у больных с предшествующей инфаркту стенокардией всегда

хуже, по-видимому, из-за большего объема атеросклеротического поражения.

Тем не менее, ближайший прогноз у таких больных, как правило, оказывается

лучше, чем у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без предынфарктного

периода. У больных с предынфарктной стенокардией реже формируется ин-

фаркт с патологическим зубцом Q, реже развиваются аритмии после инфаркта,

снижается вероятность возникновения таких осложнений, как кардиогенный

шок и сердечная недостаточность.

Достаточно наглядно ПКМ проявляется при повторных раздуваниях баллон-

чика в ходе чрескожной баллонной ангиопластики. По сравнению с первым раз-

дуванием уже при втором у пациентов уменьшается выраженность ангинозных

болей, становится меньше депрессия сегмента ST, снижается продукция лактата

и среднее давление в легочной артерии.

Таким образом, ПКМ представляет собой неспецифический адаптивный от-

вет, проявляющийся повышением устойчивости сердца к ишемическому и ре-

перфузионному повреждению.

Посткондиционирование миокарда. Наиболее эффективным - из описан-

ных к настоящему времени способов предотвращения реперфузионного повреж-

дения - является феномен ишемического посткондиционирования миокарда,

впервые описанный З. К. Зао [и др.] в 2003 г. Посткондиционирование обеспе-

чивает защиту сердца от реперфузионного повреждения за счет создания корот-

ких эпизодов ишемии-реперфузии, выполненных в раннем реперфузионном пе-

риоде после длительной ишемии. В настоящее время описаны инфаркт-лимити-

рующий, антиаритмический и эндотелиопротективный эффекты ишемического

посткондиционирования.

Рассматриваются две группы механизмов посткондиционирования - актив-

ные и пассивные. Пассивные механизмы включают ослабление образования ак-

тивных форм кислорода и «сглаживание» трансмембранных градиентов осмо-

лярности и pH за счет временного возвращения условий ишемии. Активные механизмы посткондиционирования уникальны для данного феномена и связа-

ны с активацией специфических молекулярных мишеней внутри клетки. В на-

стоящее время выделяют два важнейших активных механизма, а именно: акти-

вацию киназ, ослабляющих реперфузионное повреждение (RISK киназ), и инги-

бирование митохондриальной поры, регулирующей проницаемость (мПРП).

Семейство RISK (англ. reperfusion injury salvage kinases) киназ включает фосфати-

дилинозитол-3-ОН-киназу, протеинкиназу В и киназу, активируемую внекле-

точными сигналами (рис. 16.6).

Фармакологическая активация RISK пути в ходе реперфузии приводит к ан-

тиапоптотическому эффекту и ограничению размера некроза, а его ингибирова-

ние в начальном периоде реперфузии устраняет эффект посткондиционирова-

ния. Таким образом, активация RISK пути в ходе реперфузии может представ-

лять собой мишень для терапевтических воздействий. В этой связи в последние

годы была обоснована концепция «фармакологического посткондиционирова-

ния», согласно которой некоторые фармакологические агенты, включая инсу-

лин, брадикинин, трансформирующий фактор роста â, аторвастатин и глюкаго-

ноподобный пептид 1 могут обеспечивать защиту от острого реперфузионного

повреждения за счет активации RISK пути.

Активация RISK пути в конечном итоге приводит к уменьшению вероятности

открытия мПРП в начальном периоде реперфузии. Ингибирование открытия

мПРП приводит к таким положительным эффектам, как уменьшение накопле-

ния Ca2+ в митохондриях, ослабление отека матрикса митохондрий и ограниче-

ние выхода проапоптотических белков (например, цитохрома C) из межмемб-

ранного пространства митохондрий. Изучение механизмов посткондициониро-

вания находится на начальном этапе. В то же время, посткондиционирование

Механизмы формирования инсулинорезистентности – центрального звена патогенеза МС: роль генетических причин, нарушений регуляции аппетита в гипоталамусе, гормональных нарушений, гиподинамии, избыточного питания, хронического стресса

Типовые нарушения липидного обмена при МС

ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Различают следующие расстройства жирового обмена: нарушение поступления жиров с пищей, их внутриполостного переваривания, всасывания и выделения; нарушениетранспорта жиров; накопление жира в тканях, не относящихся к жировой; нарушениямежуточногообмена липидов; нарушения жирового обмена в жировой ткани в форме избыточного или недостаточного его накопления. Описанные нарушения будут касаться в основном простых липидов – ЖК, ТГ и ХН. Нарушения поступления, переваривания, всасывания и выделения жиров могут вызываться несбалансированным питанием, заболеваниями пищеварительных желез (печени, поджелудочной железы), кишечника. Длительная диета с сильным ограничением липидов вызывает развитие патологического состояния – алиментарной липидной недостаточности. Основные его проявления связаны с дефицитом в организме поли-ЖК, которые не синтезируются в организме. Их называют «витамин F» . К ним относят линолевую, ланолиновую, арахидоновую, тимиодоновую кислоты. Проявления дефицита «витамина F» включают задержку роста, алопецию, дерматит, гиперкератоз, гиперхолестеринемию и ускорение развития атеросклероза. Полиеновые кислоты необходимы для синтеза ЛПВП, которые при указанном дефиците не выполняют дренажной функции в отношении ХН тканей и легко накапливаются сами в сосудистой стенке. Особенное значение имеет линолевая кислота, которая этерифицирует более половины всех эфиров ХН. Кроме того, из нее могут образовываться остальные полиеновые кислоты. Естественными источниками линолевой кислоты являются подсолнечное, кукурузное, хлопковое масла, источниками арахидоновой кислоты – свиной жир, мясо, печень, рыба. Тимиодоновая кислота содержится в животных морепродуктах, рыбьем, особенно скумбриевом жире. Возможность метаболического преобразования ее в простациклин без последующего превращения в тромбоксан оказывает антитромбогенное и дезагрегационное действие и поэтому предупреждает развитие тромбоза и прогрессирование атеросклероза. Линолевая кислота при наличии витамина В6 может превращаться в арахидоновую. При длительной алиментарной липидной недостаточности развивается также дефицит жирорастворимых витаминов A, D, E, K. Указанные патологические последствия у человека развиваются после полугодового пребывания на безжировой диете, т.к. жирорастворимые витамины и нЖК некоторое время поставляются из депо. Иные липиды синтезируются из нелипидных предшественников – углеводов и аминокислот в основном в печени. Так, при наличии инсулина в ходе межуточного обмена углеводов происходит синтез липидов из глицерина, образующегося в результате гликолиза, и продукта трикарбоновых кислот ацетил Ко-А при наличии НАДФН (продукта реакций пентозного шунта как фактора энергетического обеспечения).

Расстройства переваривания и всасывания липидов возникают вследствие нарушения эмульгирования, расщепления и необразования соединений с желчными кислотами (холеинатов) в тонкой кишке. Основные липолитические ферменты ЖКТ вырабатываются поджелудочной железой. Среди них известны липаза (ее оптимальная активность при рН 8-9 ед.), которая расщепляет ТГ до ЖК и бета-моноглицерида, фосфолипаза А2 (переваривает ФЛ), холестеринэстераза (разлагает эфиры ХН). Липаза действует только на поверхности эмульсионных капель жира. Эмульгирование липидов происходит при участии желчных кислот (гликохолевая, таурохолевая, гликохенодезоксихолевая и таурохенодезоксихолевая), первых молекул ЖК и моноглицеридных остатков, образовавшихся при действии липазы. На поверхности эмульгированных капелек жира образуется слой солей желчных кислот, который не позволяет им сливаться, и действие липазы облегчается. Всасывание в энтероциты эмульсионных капелек жира размером до 500 нм проходит путем диффузии (или пиноцитоза) без предварительного гидролиза. Более крупные капли всасываются в виде мицелл после предварительного гидролиза с участием, с одной стороны, компонентов желчи – желчных кислот, ФЛ, ХН, а, с другой, ЖК, моноглицеридов, жирорастворимых витаминов и ХН пищи. За счет поверхностного гидрофильного слоя, образованного в основном ХН, мицеллы хорошо всасываются путем диффузии. После всасывания желчные кислоты покидают мицеллы и участвуют в энтерогепатической рециркуляции, играя важную роль не только для всасывания липидов, но и для метаболизма ХН, нормального функционирования гепатоцитов и перистальтики кишечника. Общее количество желчных кислот 15-18 г за сутки «обслуживает» до 100 г жира, совершая до 5-8 кругооборотов. Разрыхлению компонентов химуса и облегчению его эмульгирования способствует и углекислый газ, образуемый при нейтрализации желудочной соляной кислоты кишечным бикарбонатом. ЖК с короткой углеродной цепочкой (до 10 атомов углерода) всасываются вне мицелл, что особенно важно при вскармливании грудных детей молоком, их содержащим. Быстрее других всасываются нЖК. В энтероцитах происходит ресинтез нейтральных жиров и ФЛ характерного для человека строения путем обмена ацилами ЖК из всосавшихся моноглицеридов и ЖК. Способность трансформировать липиды энтероцитами ограничена. Экспериментально доказано, что при перекорме после голодания экзогенными липидами часть жиров, в т.ч. и растительного происхождения, откладывается в адипоцитах в неизмененном виде. В то же время, состав жиров других клеток, кроме липоцитов, от экзогенного жира не зависит. Всосавшийся ХН частично этерифицируется.

В энтероцитах происходит важнейший процесс формирования стабильных липопротеидных комплексов крупного размера – ХМ. Они состоят из молекул ТГ, ФЛ и ХН, покрытых гидрофильной белковой оболочкой. Этот особый белок называется апопротеин В48, синтезируется энтероцитами и печенью. Готовые ХМ диффундируют через мембрану энтероцитов в лимфатическую систему и по грудному протоку входят через правое сердце в легкие, а затем поступают в кровь большого круга. Следовательно, вышеописанные процессы страдают, прежде всего, при недостатке липазы панкреатического сока, желчи, поражениях эпителия кишечника. Эти механизмы нарушаются под действием следующих причин: отсутствие желчи в кишечнике – синдром ахолии, вызванный заболеваниями печени и желчевыводящих путей; нарушение поступления панкреатического сока в кишечник. К этому приводят заболевания поджелудочной железы (панкреатит, склероз поджелудочной железы); ингибирующее действие на функции энтероцитов антибиотиков (неомицин, хлортетрациклин) и блокаторов фосфорилирования (монойдоацетат, флоридзин); ускоренная перистальтика кишечника (понос); избыток двухвалентных щелочноземельных катионов (кальция, магния) в пище и воде, что ведет к образованию труднорастворимых (кальциево-магнивые) солей желчных кислот (мыла). Задержка всасывания и выведение через кишечник липидов и, в частности ХН, достигается с помощью ионообменных смол, связывающих желчные кислоты (холестирамин, квестрол, холестирол); гипокортицизм (недостаточность коркового слоя надпочечников) в связи с потерей натрия и осмотическими сдвигами, а также нарушениями фосфорилирования в энтероцитах; токсико-инфекционные поражения эпителия тонкого кишечника; авитаминозы А и В, дефицит холина создают трудности для образования в достатке ферментов, необходимых для ресинтеза ТГ иФЛ; первичная мальабсорбция липидов (целиакия, тропическая спру, лимфопролиферативные заболевания кишечника, хронические энтериты, гиповитаминоз фолиевой кислоты); прием значительных объемов тугоплавких животных жиров (например, бараньего), особенно детьми. Во всех перечисленных нарушениях переваривания и всасывания резко увеличивается содержание жира в кале – стеаторея. Стул становится частым, липким, глинистым. Вторично при хронической стеаторее развиваются гиповитаминоз жирорастворимых витаминов А, D, E, K и гипокоагуляция.

Системная гиперинсулинемия как важное звено патогенеза МС

Ожирение в настоящее время является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о стремительном росте числа больных ожирением во всех странах. Ожирением (ИМТ > 30) страдают от 9 до 30% взрослого населения развитых стран мира. Наряду со столь высокой распространенностью ожирение является одной из основных причин ранней инвалидизации и летальности больных трудоспособного возраста. Ожирение является гетерогенным заболеванием. Несомненно, избыточное накопление жировой ткани в организме не всегда приводит к развитию тяжелых сопутствующих осложнений. Но доказано, что у больных с избыточным отложением жира преимущественно в абдоминальной области имеется высокий риск развития дислипидемии и других метаболических нарушений, которые приводят к развитию сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии и атеросклероза.

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИЕДРОМА

В основе всех проявлений метаболического синдрома лежит первичная инсулинорезистентность и сопутствующая системная гиперинсулинемия. Инсулинорезистентность - это снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации; ее этиопатогенетическими факторами являются: мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, b3-адренорецепторов, фактора некроза опухолей-a, разобщающего протеина (UCP-1); молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина; нейрогормональные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению (до настоящего времени окончательно не изучены все возможные причины и механизмы развития инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении); повышенная активность симпатической нервной системы. Гиперинсулинемия является: нормальной (компенсаторной) реакцией необходимой для преодоления инсулинорезистентности и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки; патологической реакцией способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию СД 2 типа, ИБС и других проявлений атеросклероза. Применение компьютерной и магнитно-резонансной томографии позволили изучить топографию жировой ткани в абдоминальной области и разделить ее на висцеральную (интраабдоминальную) и подкожную. Как выяснилось, помимо различной топографической принадлежности висцеральная и подкожная жировая ткани обладают различными биохимическими и физиологическими свойствами. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия в первую очередь способствуют отложению жира преимущественно в висцеральной области, усугубляя тем самым уже существующее висцерально-абдоминальное ожирение, которое непосредственно или опосредованно способствует усилению инсулинорезистентности и метаболических нарушений, в виде конкретных клинических проявлений (см. далее по тексту). !!! экспериментальные и клинические исследования показали прямую зависимость между степенью развития абдоминально-висцеральной жировой ткани и выраженностью инсулинорезистентности Рассмотрим механизмы, определяющие взаимосвязь абдоминального ожирения и инсулинорезистентности с гиперинсулинемией. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность b-адренорецепторов (особенно b3-типа), кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую a2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую чувствительность висцеральной жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина (особенно в постпрандиальный период), обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение: повышение кортизола, повышение тестостерона и андростендиона у женщин, снижение прогестерона, снижение тестостерона у мужчин, снижение соматотропного гормона, повышение инсулина, повышение норадреналина. (1) Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот, преимущественно в портальную циркуляцию и печень. В печени свободные жирные кислоты препятствуют связыванию инсулина гепатоцитами, обусловливая развитие инсулинорезистентности на уровне печени, снижение экстракции инсулина печенью и развитие системной гиперинсулинемии. Свободные жирные кислоты также являются субстратом для синтеза триглицеридов, тем самым приводя к развитию гипертриглицеридемии. (2) Свободные жирные кислоты также подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью. В мышечной ткани, согласно гипотезе Randle, свободные жирные кислоты, конкурируя с субстратом в цикле глюкоза жирные кислоты, препятствуют утилизации глюкозы миоцитами, что также способствует развитию гипергликемии и компенсаторной гиперинсулинемии. (3) Как показали исследования последних лет, жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией и секретирует большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами, которые могут вызвать развитие сопутствующих ожирению осложнений, в том числе и инсулинорезистентности. Наиболее изученными на сегодняшний день являются: фактор некроза опухоли-a (ФНО-a), лептин. ФНО-a многие исследователи рассматривают как медиатор инсулинорезистентности при ожирении. Экспрессия ФНО-a более всего выражена в адипоцитах висцеральной жировой ткани. ФНО-a снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани. Лептин, секретируемый преимущественно адипоцитами, осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, а также ряд нейроэндокринных функций. В печени лептин может тормозить действие инсулина на глюконеогенез, путем влияния на активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы фермента, ограничивающего скорость глюконеогенез. Также лептин может оказывать тормозящее влияние на фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора (ИРС-1) в мышечной ткани. В жировой ткани лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы (аутокринное действие). Показана не зависящая от ИМТ положительная корреляция между продукцией лептина, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью.. (4) Из внешних факторов, неблагоприятно влияющих на чувствительность тканей к инсулину, наибольшее значение имеют гиподинамия и избыточное потребление жира. Гиподинамия сопровождается снижением транслокации транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-4) в мышечных клетках. По оценкам Reaven G., у 25% лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, можно обнаружить инсулинорезистентность. Избыточное потребление животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты, приводит к структурным изменениям фосфолипидов мембран клеток и нарушению экспрессии генов, контролирующих проведение инсулинового сигнала внутрь клетки, т.е. к развитию инсулинорезистентности. В условиях инсулинорезистентности происходит изменение активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, приводящее к увеличению синтеза и секреции ЛОНП, нарушению их элиминации. Происходит увеличение уровня липопротеидов, богатых триглицеридами, концентрации плотных малых частиц ЛНП и снижение холестерина ЛВП, повышение синтеза и секреции аполипопротеина-В. В нарушении метаболизма липидов при абдоминальном ожирении большое значение имеет повышение постпрандиального уровня свободных жирных кислот и триглицеридов. Если в норме инсулин угнетает высвобождение свободных жирных кислот из жировых депо после приема пищи, то в условиях инсулинорезистентности этого торможения не происходит, что и приводит к увеличению уровня свободных жирных кислот в постпрандиальный период. Снижается также тормозящее действие инсулина на высвобождение ЛОНП в печени, вследствие чего нарушается баланс между ЛОНП, поступающими из кишечника, и ЛОНП, высвобождающимися из печени. Нарушения липидного обмена, в свою очередь, усиливают состояние инсулинорезистентности. Так, к примеру, высокий уровень ЛНП способствует снижению числа инсулиновых рецепторов. Инсулинорезистентность и вызванная ею компенсаторная гиперинсулинемия лежит в основе патогенеза артериальной гипертензии (АГ) при метаболическом синдроме. Основными механизмами, приводящими к повышению артериального давления (АД) при метаболическом синдроме, являются гиперволемия, обусловленная повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных канальцах почек и вызывающая повышение сердечного выброса; активация симпатической нервной системы, также вызывающая рост сердечного выброса и приводящая к спазму периферических сосудов и повышению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). Под воздействием инсулина происходит повышение выработки эндотелием вазоконстрикторных биологически активных веществ – эндотелина, тромбоксана А2 и снижение секреции таких мощных вазодилататоров, как простациклин и оксид азота. Кроме того, в последнее время обсуждается еще одна теория патогенеза АГ при ожирении, согласно которой рост АД обусловлен повышением уровня лептина у этих больных, который регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, тесно связанного с паравентрикулярным ядром, стимуляция которого в свою очередь приводит к активации симпатической нервной системы. Кроме того, следует иметь в виду, что при дислипидемии, которая имеется у пациентов с метаболическим синдромом, могут возникать атеросклеротические изменения почечных артерий, приводящие к развитию реноваскулярной АГ. Таким образом, основными проявлениями метаболического синдрома являются: абдоминально-висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, дислипидемия (липидная триада), артериальная гипертония, нарушение толерантности к глюкозе (или сахарный диабет 2 типа), ранний атеросклероз (или ИБС), нарушения гемостаза, гиперурикемия и подагра, микроальбуминурия, гиперандрогения. Характеристика дислипидемии при абдоминально-висцеральном ожирении: повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК), гипертриглицеридемия, снижение холестерина ЛПВП, повышение холестерина ЛПНП, увеличение содержания мелких плотных частиц ЛПНП, повышение уровня аполипротеина В, увеличением соотношения холестерин ЛПНП/ холестерин ЛПВП, выраженный постпрандиальный подъем уровня липопротеинов, богатых триглицеридами. Наиболее частым вариантом дислипидемии при метаболическом синдроме является липидная триада: (1) сочетание гипертриглицеридемии, (2) низкого уровня холестерина ЛПВП и (3) повышения фракции мелких плотных частиц ЛПНП.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Под метаболическим синдромом понимают сочетание по крайней мере двух из пяти следующих изменений (по предложению Arnesen H.,1992): резистентность к инсулину со сниженной толерантностью к углеводам и гиперинсулинемией; дислипопротеидемия с гипертриглицеридемией и сниженным уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП); склонность к тромбообразованию в связи с увеличенной активностью VII фактора свертывания крови (проконвертина) и повышением в плазме крови уровня ингибитора активатора плазминогена (ИАП-1); АГ при повышенной активности симпатической нервной системы; общее ожирение с повышенной секрецией свободных жирных кислот в портальную вену. Метаболический синдром ориентировочно можно диагностировать при наличии не менее трёх следующих симптомов: объём талии: более 88 см у женщин и 102 см у мужчин; артериальное давление: равно или более 130/85 мм рт. ст.; сахар крови натощак: равно или более 6,1 ммоль/л; повышение уровня триглицеридов крови: равно или более 1.7 ммоль; снижение уровня липопротеидов высокой плотности: менее 1 ммоль/л у мужчин, менее 1.3 ммоль/л у женщин. Схема обследования больных на стадии доклинических проявлений: выявление наследственной предрасположенности к ожирению, сахарному диабету, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии; социальный анамнез (особенности образа жизни, пищевые привычки); антропометрические измерения (рост, вес, ИМТ, окружность талии - ОТ, окружность бедер - ОБ, отношение ОТ/ОБ); мониторинг артериального давления, ЭКГ-исследование; определение биохимических показателей уровня триглицеридов, холестерина ЛПВП и ЛПНП, апо-В плазмы; определение глюкозы крови натощак; инсулина крови натощак; по показаниям проведение глюкозо-толерантного теста.

В связи с тем, что избыточное накопление висцеральной жировой ткани является одним из основных патогенетических факторов формирования синдрома инсулинорезистентности, ведущее место в комплексном лечении больных должны занимать мероприятия, направленные на уменьшение массы абдоминально-висцерального жира - это прежде всего рациональное питание: рацион составляется с учетом массы тела, возраста, пола, уровня физической активности и пищевых пристрастий больных; ограничивается потребление жира до 25-30% от суточной нормы калорий; уменьшение поступления насыщенных жиров до 8-10% от общего количества жира; уменьшение поступления полиненасыщенных менее 10% от общего количества жира; уменьшение поступления мононенасыщенных 15% от нормы потребления жира; снижение потребления холестерина до 250 мг в сутки; ограничение потребления быстроусвояемых углеводов; введение в рацион большого количества пищевых волокон. Обязательно снижение потребления алкоголя, отказ от курения, увеличение физической активности. При лечении больных с метаболическим синдромом активно применяется медикаментозная терапия, способная воздействовать на инсулинорезистентность, поскольку применение только немедикаментозных методов лечения, не всегда компенсирует нарушения липидного и углеводного обменов и уменьшает инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. Метформин - улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину, способствует торможению процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени. Препарат способствует снижению системной гиперинсулинемии. Показано также гиполипидемическое, гипотензивное действие метформина и его влияние на фибринолитическую активность крови. Имеются сообщения об успешном применении препарата в лечении больных с метаболическим синдромом без нарушения толерантности к глюкозе и СД 2 типа. Орлистат (Ксеникал) - ускорения снижения массы тела, улучшения показателей липидного и углеводного обменов применяется препарат. Оказывая тормозящее влияние на липазы желудочно-кишечного тракта, препарат препятствует расщеплению и последующему всасыванию пищевых жиров. Показано также, что на фоне применения препарата уменьшается масса висцерально-абдоминального жира, улучшается чувствительность тканей к инсулину, уменьшается гиперинсулинемия. Статины (ловастатин, симвастатин, правастатин, розувостатин) или фибраты - назначаются больным с выраженной дислипидемией, неподдающейся коррекции диетотерапией,. При развитии у больных СД 2 типа и артериальной гипертензии проводится соответствующее лечение.

«Спящий» (гибернирующий) миокард (hibernating myocardium) и «оглушенный» миокард представляют собой особые формы дисфункции левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца, характеризующие нефункционирующий, но жизнеспособный миокард.

Синдром «спящего» (гибернирующего) миокарда - это нарушение локальной сократимости и функции левого желудочка, обусловленное длительным и выраженным снижением коронарного кровотока и частично или полностью исчезающее после восстановления коронарного кровообращения или снижения потребности миокарда в кислороде.
Термин предложил Rahimtoola (США) в 1984 г. для характеристики состояния миокарда у больных ИБС с дисфункцией левого желудочка в покое, которая исчезла после аорто-коронарного шунтирования. Состояние гибернирующего миокарда принципиально отличается от дисфункции левого желудочка при обычной стенокардии и у больных, перенесших инфаркт миокарда. При остром нарушении коронарного кровообращения, продолжающемся не более мин (клинически - это приступ развивается дисфункция левого желудочка,
которая быстро проходит самостоятельно. При коронарной окклюзии и, миокарда, продолжающейся более 20- 30 мин, развивается некроз миокарда с последующим формированием очагового кардиосклероза и необратимым локальным нарушением сократительной функции миокарда левого желудочка.
При гибернации миокарда нарушение коронарного кровообращения и состояние дисфункции левого желудочка гораздо более продолжительное, однако, в отличие от инфаркта миокарда, функция левого желудочка нормализуется после восстановления коронарного кровотока (например, после аорто-коронарного шунтирования или баллонной коронарной ангиопластики). Rahimtoola (1996) указывает, что иногда при гибернации миокарда функция левого желудочка улучшается даже после лечения нитратами. Но все же радикальным методом лечения «спящего» миокарда следует считать хирургическую реваскуляризацию миокарда.
Согласно Rahimtoola (1999), «гибернация миокарда - это тонкий механизм регуляции, адаптирующий функциональную активность миокарда к конкретным условиям кровоснабжения, т.е. это защитная реакция страдающего сердца». По образному выражению Opie (1999), «участки пораженного миокарда находятся как бы в уснувшем состоянии, но способны проснуться после восстановления кровотока».
Имеются сообщения об особенностях метаболизма в миокарде при его гибернации (Pantely, Bristow, 1996). Вначале (приблизительно в первые мин после развития ишемии) в клетках миокарда снижается содержание макроэргических соединений - АТФ и креатинфосфата, переходят на анаэробный метаболизм, при этом в
миокарде накапливается молочная кислота. При продолжающемся ограничении коронарного кровотока и гипоперфузии миокарда приблизительно через час анаэробный метаболизм постепенно уменьшается и прекращается, уровень креатинфосфата восстанавливается, а содержание АТФ далее прогрессивно не снижается.
Указанные изменения метаболизма в миокарде свидетельствуют о том, что при гибернации потребление макроэргических фосфатных соединений меньше, чем их образование.
Таким образом, можно считать, что «спящий миокард» - это гипометаболическое состояние миокарда для сохранения энергии (Hochachka, 1986).
В «спящем» миокарде наблюдается экспрессия белков GLUT-1 и GLUT-4 - транспортеров глюкозы через клеточную мембрану.
Heyndricks (1996) следующим образом описывает процессы, происходящие при гибернации миокарда:
потеря саркомеров -» снижение Са++-потока;
накопление гликогена увеличение транспорта глюкозы;
«малые» митохондрии -» сохранение аэробного метаболизма;
прогрессивная дегенерация -» апоптоз;
хроническая дисфункция гиперпродукция фосфоламбана;
увеличение отношения GLUT- 1/GLUT-4 -» снижение потребности в инсулине, уменьшение транспорта глюкозы в клетки. Гибернация миокарда может наблюдаться при стенокардии стабильной и нестабильной, остром инфаркте миокарда, ишемической кардиомиопатии, сердечной недостаточности. Гибернация миокарда при стабильной стенокардии обнаруживается в 20%, а при нестабильной - в 75% случаев. При инфаркте миокарда гибернация может наблюдаться как вблизи зоны инфаркта, так и в более отдаленных участках миокарда. «Спящий» миокард может быть причиной рефрактерности к лечебным мероприятиям при сердечной недостаточности (Rahimtoola, 1999).

Гибернация и станинг характеризуются сохранным инотропным резервом. При краткосрочной гибернации использование инотропного резерва сопровождается и уменьшением возможности метаболического восстановления; при станинге нет метаболических нарушений. При гибернации при длителной стимуляции может наступть некроз, при станинге некроз не развивается. Гибернация и прерывистый станинг - разные по природе явления, но их клинические характеристики зачастую неразличимы. Прежде всего они проявляются ишемической дисфункцией и могут наблюдаться у одного больного и даже в одной области миокарда. В этих двух процессах играют роль многие сходные моменты: аденозин, факторы роста и пр. При неоднократных кратковременных эпизодах ишемии (безболевой или болевой) и реперфузии развивающийся станинг очень напоминает гибернацию. Гибернация может быть следствием повторных эпизодов станинга - через повторные эпизоды дисбаланса между потребностью и доставкой кислорода.

"Оглушенный" миокард (станинг). Это обратимое изменение миокарда, наступающее после кратковременной ишемии, которое не приводит к потере кардиомиоцитов, но сопровождается замедленным восстановлением сердечной функции (от часов до дней) после восстановления кровотока. Это - постишемическая дисфункция миокарда, которая существует после реперфузии, несмотря на отсутствие необратимого повреждения и восстановления кровотока до нормального или близкого к норме.

Одним из первых опытов, показывающих, что нарушение локальной сократимости миокарда не всегда ассоциировано с некрозом, был проведен Heindrickx с соавт. в 1975 году. В эксперименте было показано, что локальная пятиминутная ишемия миокарда приводит к снижению локальной сократимости, сохраняющемуся до 3-х часов. При большей экспозиции окклюзии коронарной артерии (15 минут) на полное восстановление сократимости требовалось 6 и более часов. Вывод данного исследования заключался в том, что короткая ишемия не приводит к некрозу. Длительное восстановление сократимости авторы ошибочно связали с незначительным снижением субэндокардиального кровотока по сравнению с субэпикардиальным. В 1982 г. Braunwald и Kloner объяснили феномен задержки восстановления сократимости с позиции состояния «оглушенности» миокарда. Опытным путем было показано, что полноценное восстановление сократимости «оглушенного» миокарда наблюдалось при ишемии продолжительностью всего 15–20 минут. В 1995 году было описано состояние «хронического оглушения» или феномен «тяжелого повреждения (maimed)» миокарда, которое характеризуется замедленным и неполноценным восстановлением локальной сократимости после длительной окклюзии в отличие от типичного обратимого состояния «оглушенности», возникающего при менее продолжительной окклюзии. Описаны также случаи «оглушения» миокарда неишемического генеза: после эпизодов желудочковой тахикардии при восстановлении синусового ритма. По определению Bolli R., «оглушенность» миокарда – это нарушение механической функции миокарда, сохраняющееся после восстановления перфузии, несмотря на отсутствие необратимых изменений и полное или почти полное восстановление кровотока. Это: а) временное, полностью обратимое нарушение при условии, что имеется достаточно времени для восстановления, б) это мягкое, сублетальное повреждение, в) при этом сохраняется нормальный или почти нормальный кровоток, но имеется «несоответствие» кровотока и функции, то есть нормальный кровоток и сниженная функция. «Оглушенный» миокард отличает нормальный внешний вид при электронной микроскопии. Характерной особенностью «оглушения» миокарда является диастолическая дисфункция. Патогенез «оглушенности» миокарда окончательно не ясен. «Кальциевая» теория предполагает дисфункцию саркоплазматического ретикулума, перегрузку клеток кальцием и снижение контрактильного ответа на ионы кальция. «Свободнорадикальная» теория свидетельствует о кардиодепрессорном влиянии свободных радикалов кислорода. Кроме того, чрезмерное образование свободных радикалов может приводить к внутриклеточной перегрузке кальцием. Эти две теории не противоречат друг другу и могут представлять разные звенья одного и того же патогенетического механизма. В любом случае механизм повреждений, обусловливающих развитие «оглушенности», имеет два этапа: а) ишемическое повреждение и б) реперфузионное повреждение. Было показано, что интенсивность образования радикалов прямо пропорциональна тяжести ишемии. Таким образом, данное состояние миокарда отличает негомогенность: от легких вариантов до эпизодов «тяжелого повреждения», что зависит прежде всего от тяжести ишемии и исходного состояния миокарда.

"Оглушенный" миокард (станинг) представляет собой клиническую проблему в следующих случаях.

1. Когда выраженность и распространенность дисфункции левого желудочка ассоциируется с синдромом малого сердечного выброса.

2. У пациентов высокго риска - низкая исходно ФВ ЛЖ, длительный период ИК, повторное или экстренное коронарное шунтирование, нестабильная стенокардия, поражение ствола ЛКА, сопутствующая операция замены клапана.

3. После операции на сердце, когда постишемическая дисфункция миокарда может затрагивать как левый так и правый желудочек и более серьезно влиять на выживаемость.

4. При трансплантации сердца.

5. После тромболизиса у больных с инфарктом миокарда.

Станинг наблюдается при транслюминальной балонной ангиопластике, нестабильной стенокардии и ее наивысшей стадии - стенокардии покоя, вариантной стенокардии Принцметала, после инфаркта миокарда с ранней реперфузией. Как правило, этот процесс обратим в течение 24-48 часов. В эксперименте после окклюзии ПМЖВ на 15 минут имеется парадоксальное истончение в систолу всех слоев миокарда. При реперфузии восстановление сократимости более медленное в субэндокарде. К 24 часам восстанавливается сократимость в наружном и среднем слоях. Только к 48 часам наступает восстановление сократимости внутреннего слоя.

Гибернация. В 1980 году Rahimtoola S.Н. описал синдром, характеризующийся обратимым нарушением локальной сократимости миокарда в состоянии покоя, которое появляется под действием длительной безболевой ишемии. Но в то время общепринятым было мнение о невозможности существования миокарда со сниженной перфузией, поэтому нарушение сократимости миокарда однозначно связывали с некрозом. По определению Rahimtoola S.Н., гибернация миокарда – это нарушение локальной сократимости миокарда и функции левого желудочка (ЛЖ), возникающее под действием выраженного и продолжительного снижения коронарного кровотока. Настоящее определение подразумевает, что гибернация представляет: а) обратимое хроническое состояние при условии дальнейшего восстановления кровотока или снижения потребности миокарда в кислороде (в случае хронической перегрузки ЛЖ), б) она характерна для жизнеспособного миокарда, обладающего остаточной сократимостью и коронарным резервом. Иными словами, отличительной чертой этого состояния является «соответствие» между сниженным кровотоком и сниженной функцией.

Для объяснения механизмов гибернации предложены две лидирующие гипотезы. Согласно первой, выдвинутой Rahimtoola S.Н., гипоперфузия на начальном этапе приводит к снижению сократительной функции миокарда с уменьшением потребления кислорода (быстрая реакция), позднее присоединяется механизм активизации длительных защитных механизмов, заключающихся в адаптации к гипоперфузии на уровне клетки (медленная реакция). Другая теория предполагает развитие феномена гибернации на фоне повторяющихся эпизодов ишемии/реперфузии с образованием участков «оглушенного» миокарда. Множество таких участков и дают в сумме «гибернирующий» миокард и хроническое нарушение функции пораженного желудочка. Гибернация встречается у 40–50% больных ИБС с фракцией выброса ЛЖ менее 30%, у 75% больных с нестабильной стенокардией и только у 28% больных со стабильной стенокардией. Гибернация может носить острый, подострый и хронический характер. То есть и это состояние миокарда, как и в случае «оглушения», отличает негомогенность. При острой гибернации восстановление происходит быстро и гистологические изменения отсутствуют. При хронической гибернации клетки приобретают признаки, характерные для дисфункциональной атрофии (уменьшение миофибрилл) и «эмбриональной» ткани (накопление гликогена с деградацией миофибрилл). Такой миокард требует значительного времени для восстановления в отличие от «острых» форм, описанных Ferrari с соавт., когда функция миокарда восстанавливается сразу на операционном столе.

Гибернация - это хроническая ишемия миокарда, при которой кровоснабжение его не столь мало, чтобы вызвать некроз ткани, но достаточно для развития хронической региональной левожелудочковой дисфункции. То есть, гибернация это хроническая ишемическая дисфункция. Это дисфункция левого желудочка в покое, вызванная его длительной гипоперфузией, и частично или полностью исчезающая после улучшения коронарного кровотока или снижения потребности миокарда в кислороде. Патофизиология и патогенез гибернации еще полностью не раскрыт. Этот термин может описывать разные явления. Определение его может быть таково - продолженная (по крайней мере несколько часов) сократительная дисфункция миокарда, сохранившего жизнеспособность, которая связана с редуцированным коронарным кровотоком. Этот феномен обеспечивает адаптацию сердца к низкому коронарному кровотоку, когда он восстанавливается и функция нормализуется. Гибернация после корригирования её коронарной реваскуляризацией при отсутствии стенокардии диагностируется по наличию редуцированной перфузии. Гибернация может продолжаться месяцы и годы. Хроническая асинергия может сниматься введением нитроглицерна, адреналина, индукцией упражнений, постэкстрасистолическим потенциированием, коронарной реваскуляризацией. Гибернированный миокард идентифицируется по гипо- или акинетической зоне миокарда, в которой сниженный кровоток регистрируется сканированием при помощи позитронно-эмиссионной томографии. Стресс-проба с добутамином также во многих случаях дает возможность в клинической практике подтвердить гибернацию миокарда, что особенно важно при отборе пациентов на реваскуляризацию миокарда. Некоторые авторы говорят о большей диагностической ценности пробы с радиоактивным талием, чем добутаминовый тест.

Клиническое значение гибернированного, "спящего" миокарда, определяющее активное лечение сводится к следующим положениям.

1. Высокая частота выявления гибернации при всех формах ИБС.

2. Отрицательное влияние на прогноз больных ИБС с дисфункцией левого желудочка.

3. Хотя гибернация и считается приспособительной реакцией, предохроняющей миокард от дальнейшего повреждения, она не является стабильным состоянием и, при неблагоприятных условиях (ухудшение перфузии миокарда, повышение потребности в кислороде) возможно усугубление ишемии вплоть до развития некроза.

4. Локальная дисфункция, обусловленная гибернацией, может играть существенную роль в нарушении сокращения желудочков.

5. Обратимость дисфункции, обусловленной гибернацией, при восстановлении кровотока в миокарде или снижении его потребности в кислороде определяется сохранением жизнеспособности кардиомиоцитов при этом состоянии.

Феномен невозобновления кровотока – «no-reflow» , впервые описанный в эксперименте в 1966 г., можно определить, как неадекватность перфузии миокарда без ангиографических проявлений механического препятствия прохождения сосудов. В практической кардиологии данный феномен стал выявляться при проведении интервенционного лечения ИБС. В механизме развития предполагают участие следующих факторов: увеличение объема клеток эндотелия с сужением и/или окклюзией микрососудов, нарушение реологии крови (образование микротромбов, локальная гиперпротеинемия, краевое стояние лейкоцитов), интрамуральное сдавление микрососудов с усугублением ишемии. Существенным фактором развития данного феномена является выраженность постишемического повреждения миоцитов, нарушение образования макроэргических соединений с последующим снижением сократительной функции миокарда. Важно учесть то, что это явление объясняет в большей степени реакцию коронарных сосудов и в меньшей степени – самого миокарда (хотя трудно отделить одно от другого). Одним из вариантов исхода феномена no-reflow является «оглушение» и/или гибернация миокарда.

Ишемическое прекондиционирование или феномен прерывистой ишемии . Термин предложен в 1986 году. Это понятие введено в результате работ, выполненных в эксперименте. Суть его в том, что предварителное кратковременное ишемическое воздействие на миокард приводит к защитной реакции при повторных ишемических воздействиях.

Короткий период ишемии делает миокард более резистентным к последующей длительной коронарной окклюзии, что выражается в уменьшении размера инфаркта миокарда. Таким образом ишемическое прекондиционирование (ИП) - классический защитный механизм. ИП предохраняет от ишемии, замедляет некроз, но не предотвращает смерть. Ишемическая метаболическая адаптация была открыта Murry с соавт., как повышение резистентности миокарда к ишемическому воздействию в результате повторяюшихся кратковременных эпизодов сублетальной ишемии, чередующихся с реперфузией. Было показано, что данная адаптация способствует поддержанию уровня макроэргических соединений и задерживает появление некроза при последующей летальной ишемии, что приводит к уменьшению зоны инфаркта на 75% по сравнению с контролем. Данный феномен появляется сразу, но исчезает через 1–2 часа. В 1993 году было открыто явление «второго окна» ишемической метаболической адаптации, которое характеризовалось замедленной, менее мощной, но более длительной (до 72 часов) фазой защиты, возникающей через 12–24 часа после адаптационного воздействия. Полагают, что механизм ишемической адаптации запускается после ишемии под действием аденозина и связан с изменением активности митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов. Не совсем ясно, как функция этих каналов связана с феноменом прекондиционирования. Предполагается, что эти процессы направлены на поддержание уровня макроэргических соединений с сохранением объема митохондрий. Явление прекондиционирования объясняет такой клинический феномен, как «разминка», заключающийся в постепенном уменьшении нагрузочных болей в течение дня или после физической нагрузки. В эксперименте с повторными нагрузочными тестами и при провокации ишемии при проведении управляемой тахикардии (электростимуляция) показано уменьшение депрессии ST с улучшением клинической симптоматики, что может свидетельствовать о том, что в основе «разминки» лежит быстрая метаболическая адаптация. Есть клинический данные, свидетельствующие о том, что нестабильная стенокардия является более благоприятным фактором для исхода последующего инфаркта миокарда, чем ее отсутствие. Определение времени между последним приступом стенокардии и инфарктом показало, что стенокардия «была эффективна» в том случае, если инфаркт миокарда развился в период 24–48 часов после последнего приступа, что соответствует замедленной фазе защитной реакции миокарда. Сейчас активно разрабатываются фармакологические агенты, вызывающие состояние прекондиционирования или потенцирующие защитный эффект первой ишемии. Показано, что периодическое введение ненаркотизированным кроликам селективного агониста аденозиновых А1 рецепторов поддерживало состояние адаптации 10 дней и привело к уменьшению зоны последующих инфарктов на 50%. Существует и другой вариант ишемического прекондиционирования: после частичной (а не полной) окклюзии без последующего условия реперфузии. Варианты «неишемического» прекондиционирования могут развиться также при: а) введении стимуляторов b-адренорецепторов, б) опиоидов, влияющих на активность опиоидных дельта-рецепторов, и в) после электростимуляции. Таким образом, имеет место быть как разноплановость факторов, вызывающих данный феномен, так и двуфазность: быстрая (или классическая) и медленная фазы метаболической адаптации к ишемии. Кроме того, в классическом варианте присутствуют две стадии: ишемия и реперфузия. Описан же только процесс адаптации к ишемии. Возможно, существует и явление адаптации к реперфузии. Но литературных данных на сей счет пока нет.

В эксперименте показано, что ИП уменьшает постишемические дисритмии, дисфункцию автономных нервов, нарушения микроциркуляции. Один из механизмов защиты - понижение скорости энергетического метаболизма. Замедляется утилизация АТФ и развитие интра- и эктрацеллюлярного ацидоза (экперимент на свиньях). В эксперименте показано, что если в момент исследования истощение АТФ находится на уровне необратимости, то ресинтез очень медленный. Повторные реокклюзии имеют отрицательный куммулятивный эффект, вплоть до полного истощения и клеточной смерти. Однако короткие окклюзии коронарной артерии, даже 40 раз, не дают куммулятивного эффекта истощения АТФ, не вызывают клеточной смерти и продуцируют значительную массу аденозина только в первые 2 окклюзии. Без прекондиционирования продукция аденозина при длительной ишемии высокая. Сделан вывод, что повторные окклюзии имеют защитное действие на пул АТФ и предотващают клеточную смерть. В последние годы данные полученные в эксперименте доказаны и на людях при исследованиях на открытом сердце во время операции АКШ. Перемежающееся пережатие коронарной артерии перед длительной окклюзией артерии во время операции на открытом сердце даёт лучшую защиту макроэргов, чем без предшествующей короткой ишемии. При коронарной ангиопластике у больных ИБС ангинальные боли и продукция лактата при повторной окклюзии баллоном уменьшаются, без каких-либо изменений региональной перфузии миокарда. Это говорит о том, что ИП имеется и у человека. То есть стенокардия может предохранить миокард от последующего инфаркта. Причиной сохранения макроэргов при ИП считается уменьшение силы сокращения в результате развития станинга, ингибирование митохондриальной АТФ-азы, снижение адренергической стимуляции метаболизма и снижения сокращения миокарда. Предполагаемый генез этих изменений следующий. Выделение аденозина из ишемизированных миоцитов приводит к активации ингибированного G-протеина, который подавляет экзоцитоз норадреналина и действует на миоциты, активирует бета-рецепторы и протеинкиназу. В этой проблеме ещё много неясного. Несомненно, что исследования во время операции на открытом сердце у больных ИБС с изучением всех глубинных метаболических процессов современными клеточно-молекулярными методами, перспективное направление. В одном из последних литературных обзоров определяются следующие механизмы ИП:

1. Энергосберегающий эффект, снижение сократимости миокарда, поддержание уровня АТФ, увеличение синтеза гликогена, снижение внутриклеточного ацидоза.

2. Высвобождение эндогенных защитных субстанций (аденозин, оксид азота, норадреналин и пр.) с последующим вовлечением фосфолипаз, G-протеина, протеинкиназы и фосфорилирование белков.

3. Снижение выделения повреждающих веществ, в частности норадреналина.

4. Открытие АТФ-зависимых каналов.

5. Образование свободных радикалов кислорода.

6. Стимуляция синтеза защитных стрессорных белков и/или ферментов.

7. Комбинация перечисленных факторов.

Учение о ИП определило и конкретизировало то, что было известно клиницистам - есть определённый контингент пациентов, которые длительно страдают стенокардией, имеют частые приступы, но живут долго, особенно при современном адекватном лечении.

Оглушенный» миокард - преходящая, но относительно длительная постишемическая его дисфункция (депрессия, т е снижение сократимости) на фоне снижения кровотока, которое носит транзиторный характер Это умеренное поражение миокарда без гибели его клеток, приводящее к дисфункции миокарда. Оглушенный миокард - многофакторный процесс и острое состояние, когда миокарду для нормализации функции необходимы часы, дни, несмотря на то, что коронарный кровоток восстановился (в условиях покоя он нормальный) «Оглушенность» миокарда может формироваться в условиях НСт (на фоне повторных эпизодов ишемии, но без необратимого повреждения ткани) или после тромболизиса при ИМ (когда кровоток быстро восстанавливается). Обычно при отсутствии обширного ИМ сократимость восстанавливается в течение нескольких последующих дней

«Спящий» («гибернирующий») миокард - персистирующая, длительная дисфункция миокарда вследствие частых, повторных эпизодов или хронической ишемии Последняя развивается на фоне выраженного стеноза коронарной артерии и представляет собой хроническое снижение кровотока в период ФН (затем и в покое), но достаточное для поддержания жизнеспособности тканей «Гибернация» миокарда - это целый диапазон приспособительных реакций Сердце приспосабливает свои метаболические потребности к имеющемуся кровотоку, идет «согласование» сократимости миокарда с кровотоком.

Гибернирующий (спящий) миокард отличается от оглушенного. Этим термином обозначают хроническую сократительную дисфункцию миокарда в условиях стойкого снижения коронарного кровотока, обычно при многососудистом поражении. В этой ситуации отсутствуют необратимые повреждения, и сократимость может восстанавливаться сразу после восстановления адекватного кровотока. В основе этого феномена лежит снижение сократительной активности миокарда в условиях хронической гипоперфузии с соответствующим балансом между низкой доставкой кислорода к миокарду и низкой его активностью (миокард как бы находится в спячке).

Д. Оглушенный миокард

1. Определение. Преходящее нарушение локальной сократимости левого желудочка после прекращения действия ишемии.

2. Патогенез. После восстановления перфузии часть миокардиальных клеток находится в состоянии "механической оглушенности" - сократительная их функция нарушена, но сами клетки не повреждены. Устранение ишемии (клеточной гипоксии) нормализует обменные процессы, но сократительная способность клеток остается нарушенной на протяжении нескольких дней и даже недель.

3. Диагностика. Говорить об оглушенном миокарде можно только ретроспективно - нужны подтверждения того, что в течение некоторого времени после устранения ишемии локальная сократимость миокарда была снижена, а затем нормализовалась. Можно предположить наличие оглушенного миокарда, если выявлены сегменты с нормальным метаболизмом (о последнем судят по данным позитронно-эмиссионной томографии) и нормальной перфузией, но сниженной сократимостью. Оглушенный миокард реагирует на введение катехоламинов: для предварительной диагностики исследуют сократимость левого желудочка во время инфузии добутамина.

4. Лечение.

Е. Уснувший миокард

1. Определение: нарушение локальной сократимости левого желудочка без иных проявлений ишемии, возникающее под действием выраженного и продолжительного снижения перфузии.

2. Патогенез: уменьшение перфузии ведет к "перенастройке" регуляции сократимости, при которой устанавливается неустойчивое равновесие между перфузией и сократимостью без возникновения ишемии. Дальнейшее снижение перфузии или повышение потребности миокарда в кислороде приводит к ишемии.

3. Диагностика: говорить об уснувшем миокарде можно только ретроспективно - после того, как в результате восстановления перфузии восстановится сократимость. Можно предположить наличие уснувшего миокарда, если выявлены сегменты с нормальным метаболизмом (о последнем судят по данным позитронно-эмиссионной томографии), но сниженной сократимостью и перфузией.

4. Лечение. Восстановление перфузии с последующим наблюдением.

Ж. Медикаментозное лечение стенокардии напряжения в зависимости от сопутствующих состояний. Терапию бета-адреноблокаторами и/или антагонистами кальция начинают после определения риска осложнений, устранения провоцирующих факторов и назначения нитратов. Неселективные бета-адреноблокаторы: алпренолол, лабеталол, надолол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол. Селективные бета 1 -адреноблокаторы: атенолол, ацебутолол, бевантолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, практолол, эсмолол. Жирорастворимые бета-адреноблокаторы: метопролол, пиндолол, пропранолол. Бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью: алпренолол, ацебутолол, окспренолол, пиндолол, практолол. Дигидропиридиновые антагонисты кальция: амлодипин, исрадипин, никардипин, нитрендипин, нифедипин, фелодипин и др. Недигидропиридиновые антагонисты кальция: верапамил, дилтиазем.

3034 0

Оценка жизнеспособности миокарда и поиск ишемии после перенесенного инфаркта являются взаимодополняющими заданиями, поскольку лишь жизнеспособный миокард может быть ишемизированным, а в решении этих заданий используют подобные методы визуализации сердца. Дисфункция ЛЖ после острого ИМ может быть обусловлена некрозом, оглушением жизнеспособного миокарда в зоне инфаркта, гибернацией жизнеспособного миокарда или всеми тремя причинами. Простое оглушение должно проходить в течение 2 нед после острого ишемического повреждения, если исчезает ишемия. При сохранении ишемии затяжное оглушение переходит в гибернацию, когда для возобновления функции нужна реваскуляризация. Эти концепции имеют наибольшее значение у пациентов с тяжелым поражением функции ЛЖ после острого ИМ, когда рассматривают потребность в реваскуляризации для улучшения функции. Их значение уменьшается для пациентов, у которых симптомы дисфункции ЛЖ не доминируют.

Существуют несколько методов оценки жизнеспособности миокарда. Для начального обследования самым распространенным является стресс-эхокардиография с добутамином. Результаты проведения стресс-эхоКГ после ИМ в настоящее время достаточно точно показали влияние на отдаленный прогноз выявления «оглушенного» и «гибернированного» миокарда. Также при наличии жизнеспособного и отсутствии ишемизированного миокарда после остро-

Таблица 1.17

1 Преимущество предоставляют ранней оценке риска;

2 эхокардиография в покое показана при любой стадии СН, шока или появлении нового шума;

3 выбор оптимального метода зависит от местных возможностей, но преимущество предоставляют визуализации.

го ИМ, при пробе с добутамином и атропином, отмечали практически 100% выживаемость больных в течение 12 мес. Тогда как при отсутствии жизнеспособного миокарда любого типа выживаемость снижается до 94%, а при наличии только ишемизированного миокарда — до 90%. У больных с дисфункцией ЛЖ после перенесенного острого ИМ и выявленной при стресс-эхоКГ с добутамином ишемии миокарда как при двухфазной реакции, так и при элевации сегмента ST во время пробы есть возможность восстановления функции и геометрии ЛЖ путем реваскуляризации миокарда.

Оценка риска аритмии

У пациентов с вероятно высоким риском нарушений ритма целесообразно проведение холтеровского мониторирования ЭКГ и неинвазивных ЭФИ. Прогностическое значение у пациентов в пост инфарктный период имеют показатели вариабельности сердечного ритма, чувствительности барорефлекса и поздние потенциалы. Впрочем, необходим дополнительный клинический опыт для того, чтобы установить, насколько эти исследования добавляют диагностической информации по сравнению с обычными прогностическими тестами. Предыдущие результаты исследования MADIT II (2002) свидетельствуют об улучшении прогноза выживания при имплантации дефибриллятора у пациентов после перенесенного ранее ИМ с ФВ менее 30%, независимо от результатов ЭФИ.



М.И. Лутай, А.Н. Пархоменко, В.А. Шумаков, И.К. Следзевская "Ишемическая болезнь сердца"