ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ФУНКЦИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (ГЛАВЫ 5-12)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ФУНКЦИИ ИСПОЛНИТЕЛЬНЫХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ (ГЛАВЫ 13-19) ГЛАВА 13 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

ГЛАВА 14 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

ГЛАВА 15 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

ГЛАВА 18 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЕТВОРЕНИЕ

ГЛАВА 19 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ, СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ (ГЛАВЫ 20-25) ГЛАВА 20 ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ГЛАВА 22 СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ (ПРОТИВОАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

ГЛАВА 24 СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ВОСПАЛЕНИЕ И ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ (ГЛАВЫ 26-27) ГЛАВА 26 ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА (ГЛАВЫ 28-33)

ГЛАВА 29 АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 1

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ГЛАВА 34 ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ (ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ) СРЕДСТВА 1

ГЛАВА 8 БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ (АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ) СРЕДСТВА

ГЛАВА 8 БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ (АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ) СРЕДСТВА

Причиной острых и хронических болевых ощущений могут быть как органические, так и психогенные нарушения. Боль возникает при повреждающих воздействиях на кожу, слизистые оболочки, связки, мышцы, суставы, внутренние органы. Нередко боль обусловлена нарушением функции самой нервной системы. Это так называемые нейропатические боли, связанные с прямой травмой периферических нервов или мозговой ткани, с ишемией, инфекцией, разрастанием опухолей и т.д.

С учетом очень большой распространенности патологических процессов, сопровождающихся болями 1 , которые могут сохраняться месяцами и годами, значимость болеутоляющих средств трудно переоценить. Устранение или облегчение боли анальгетиками улучшает физическое и психическое состояние пациента, что благоприятно сказывается на его профессиональной и социальной жизни.

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами, которые получили название «ноцицепторы» 2 . Они находятся в окончаниях древовидно-разветвленных афферентных волокон, расположенных в коже, мышцах, суставных капсулах, надкостнице, внутренних органах и т.д. Повреждающими (ноцицептивными) раздражителями могут быть механические, термические и химические воздействия. Причиной боли нередко является патологический процесс (например, воспаление). Известны эндогенные вещества, которые, воздействуя на ноцицепторы, способны вызывать болевые ощущения (брадикинин, гистамин, серотонин, ионы калия и др.). Простагландины (например, Е 2) повышают чувствительность ноцицепторов к химическому (и термическому) раздражению.

Вызванные болевым раздражением импульсы распространяются по С- и А δ - волокнам и поступают в задние рога спинного мозга (рис. 8.1). Здесь происходит первое переключение с афферентных волокон на вставочные нейроны. Отсюда возбуждение распространяется по ряду путей. Один из них - восходящие афферентные тракты. Они проводят возбуждение к вышележащим отделам - ретикулярной формации, таламусу, гипоталамусу, к базальным ганглиям, лимбической системе и коре большого мозга. Сочетанное взаимодействие этих структур приводит к восприятию и оценке боли с последующими поведенческими и вегетативными реакциями. Второй путь - передача импульсов на мотонейроны спинного мозга, что проявляется двигательным рефлексом. Третий путь осуществляется за счет возбуждения нейронов боковых рогов, в результате чего активируется адренергическая (симпатическая) иннервация.

Функционирование нейронов задних рогов спинного мозга регулируется супраспинальной антиноцицептивной системой. Последняя представлена комплексом структур 3 , оказывающих нисходящее тормозное влияние на передачу болевых стимулов с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны. Например, показано, что электрическое раздражение околоводопроводного серого вещества или парагигантоклеточного ретикулярного ядра либо микроинъекция в

1 Хроническими болями страдают 8-30% взрослого населения.

2 От лат. noceo - повреждаю.

3 К ним относятся ядра среднего мозга (околоводопроводное серое вещество - periaqueductal gray), продолговатого мозга (большое ядро шва - nucleus raphe magnus; большеклеточное, гигантоклеточное, парагигантоклеточное и латеральное ретикулярные ядра - nuclei reticulares magnocellularis, gigantocellularis et lateralis; голубое пятно - locus coeruleus) и др.

Рис. 8.1. Пути проведения боли. НР - ноцицептивное раздражение; Серот. - серотонинергические волокна; Норадр. - норадренергические волокна; Энк. - энкефалинергические волокна; минус - тормозной эффект." 1 - околоводопроводное серое вещество; 2 - большое ядро шва; 3 - голубое пятно; 4 - большеклеточное ретикулярное ядро; 5 - гигантоклеточное ретикулярное ядро; 6 - парагигантоклеточное ядро.

них энкефалинов вызывает снижение болевой чувствительности. Осуществляется нисходящее торможение за счет серотонинергических, норадренергических и, очевидно, пептидергических (энкефалинергических и др.) нейронов.

Следует учитывать и наличие значительного числа различных эндогенных пептидов, в том числе с анальгетической активностью (энкефалины, β-эндорфин, динорфины, эндоморфины), а также альгетическими 1 свойствами (например, субстанция Р). Последние вызывают или усиливают болевые ощущения. Кроме того, недавно выделен эндогенный пептид, названный ноцицептином. Он специфически взаимодействует со специальными рецепторами, отличающимися от опиоидных рецепторов 2 , и принимает участие в регуляции ноцицепции (снижает порог болевой чувствительности). Другой пептид - ноцистатин обладает антиноцицептивным действием. В тканях мозга образуются и многие другие биологически активные вещества, которые могут играть роль не только медиаторов, но и модуляторов передачи болевых стимулов 3 . В качестве последних выступают и некоторые нейрогормоны.

Пептиды с анальгетической активностью (опиоиды) взаимодействуют со специфическими опиоидными рецепторами, которые обнаружены в большинстве образований, принимающих участие в проведении и восприятии боли. Выявлено несколько типов опиоидных рецепторов, различающихся по чувствительности к эндогенным и экзогенным опиоидам.

С возбуждением каждого типа рецепторов связывают определенные физиологические эффекты (табл. 8.1).

Таблица 8.1. Типы опиоидных рецепторов: эндогенные лиганды, локализация, эффекты

В скобках даны синонимы.

Выделен и ряд подтипов опиоидных рецепторов, имеющих определенную функциональную значимость. Так, супраспинальную анальгезию связывают с μ 1 -, κ 3 -, δ 1 - и δ 2 -подтипами, а спинальную - с μ 2 -, δ 2 -и к 1 -подтипами.

1 Algesis (греч.) - ощущение боли.

2 ORL1 - опиоидоподобный рецептор (opioid receptor like protein). Его обозначают также N/OFQ (nociceptin/orfanin FQ) рецептор, ОР 4 или NOP.

3 О ванилоидных (капсаициновых) рецепторах и их лигандах см. на с. 165.

Таким образом, в организме функционирует сложная нейрогуморальная антиноцицептивная система. В случае ее недостаточности (при чрезмерно выраженном или длительном повреждающем воздействии) болевые ощущения приходится подавлять с помощью болеутоляющих средств.

Анальгетики 1 - препараты, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чувствительность. Они не выключают сознание и не угнетают другие виды чувствительности. Исходя из фармакодинамики соответствующих препаратов, их подразделяют на следующие группы.

I. Средства преимущественно центрального действия А. Опиоидные (наркотические) анальгетики

1. Агонисты

2. Агонисты-антагонисты и частичные агонисты

Б. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью

1. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные парааминофенола)

2. Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия

II. Средства преимущественно периферического действия

Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные салициловой кислоты, пиразолона и др.; см. в главе 24 в разделе «Нестероидные противовоспалительные средства»). В этой главе будут рассмотрены анальгетики, действующие преимущественно на ЦНС.

8.1. ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ И ИХ АНТАГОНИСТЫ

Фармакологические эффекты опиоидных анальгетиков и их антагонистов обусловлены взаимодействием с опиоидными рецепторами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.

Исходя из принципа взаимодействия анальгетиков этой группы с опиоидными рецепторами, их можно представить в виде следующих групп.

Агонисты

Морфин Промедол Фентанил Суфентанил Агонисты-антагонисты и частичные агонисты Пентазоцин Налбуфин Буторфанол Бупренорфин

Многие опиоидные анальгетики относятся к первой группе веществ. Однако в этом качестве могут быть использованы и агонисты-антагонисты, если у них доминируют свойства агонистов (например, пентазоцин), а также частичные агонисты. В связи с тем, что эти анальгетики взаимодействуют с опиоидными рецепторами, их называют опиоидами.

Опиоидные анальгетики оказывают выраженное угнетающее влияние на ЦНС. Оно проявляется анальгетическим, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство из них изменяют настроение (возникает эйфория) и вызывают лекарственную зависимость (психическую и физическую).

К группе опиоидных анальгетиков относится ряд препаратов, получаемых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.

1 Происхождение термина «анальгетик» см. в главе 5.

Агонисты опиоидных рецепторов

Широкое распространение в медицинской практике получил алкалоид 1 морфин. Выделяют его из опия 2 , который является застывшим млечным соком, вытекающим из надрезов головок снотворного мака - Papaversomniferum (рис. 8.2). В опии, предназначенном для медицинских целей, должно быть не менее 10% морфина. Всего опий содержит более 20 алкалоидов.

По химической структуре одни алкалоиды опия относятся к производным фенантрена, другие - к производным изохинолина.

Для производных фенантрена (морфин, кодеин и др.) характерно в основном угнетающее действие на ЦНС (анальгетическое, противокашлевое), а для алкалоидов изохинолинового ряда (папаверин и др.) - прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы.

В настоящем разделе из алкалоидов опия будет рассмотрен только морфин как типичный представитель опиоидных (наркотических) анальгетиков.

Основным для морфина является болеутоляющий эффект. Морфин обладает достаточно выраженной избирательностью болеутоляющего действия. Другие виды чувствительности (тактильную, температурную чувствительность, слух, зре-

ние) в терапевтических дозах он не подавляет.

Механизм болеутоляющего действия морфина выяснен не полностью. Тем не менее есть все основания считать, что он складыва- ется из следующих основных компонентов: 1) угнетения процесса межнейронной пе- редачи болевых импульсов в центральной части афферентного пути и 2) нарушения субъективно-эмоционального восприятия, оценки боли и реакции на нее 3 .

Механизм болеутоляющего действия морфина обусловлен его взаимодействием с опиоидными рецепторами (μ > κ ≈ δ), агонистом которых он является. Стимуляция морфином опиоидных рецепторов проявляется активацией эндогенной антиноцицептивной системы и нарушением межнейронной передачи болевых стимулов на разных уровнях ЦНС. Так, существенное значение имеет прямое

Рис. 8 .2. Снотворный мак - Papaver somniferum L. (содержит алкалоиды морфин, кодеин, папаверин и др.).

1 Значение термина «алкалоид» см в разделе 1.3.

2 От греч. opos - сок. Получают опий вручную, надрезая незрелые маковые головки и затем собирая высохший на воздухе млечный сок.

3 За последние годы появились данные о наличии у опиоидов периферического компонента анальгетического действия. Так, было показано, что в эксперименте в условиях воспаления опиоиды снижают болевую чувствительность к механическому воздействию. Очевидно, опиоидергические про- цессы принимают участие в модуляции боли в воспаленных тканях.

В.А. СЕРТЮРНЕР (1783-1841). В 1806 г. выделил из снотворного мака алкалоид морфин. Это был первый алкалоид, полученный в очищенном виде.

угнетающее влияние морфина на спинальные нейроны. При этом происходит нарушение межнейронной передачи возбуждения на уровне задних рогов спинного мозга. Важно также действие морфина на супраспинальные ядра, участвующие в нисходящем контроле активности нейронов задних рогов спинного мозга. В эксперименте показано, что введение морфина в некоторые из этих ядер (например, в околоводопроводное серое вещество, в ретикулярные парагигантоклеточное и гигантоклеточное ядра) вызывает аналь- гезию. Важность нисходящей системы доказывается также тем, что разрушение большого ядра шва в значительной степени снижает анальгетическое действие морфина. Таким образом, угнетающее влияние морфина на передачу болевых импульсов в спинном мозге с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны склады- вается из усиления нисходящих тормозных влияний и прямого угнетающего дей- ствия на межнейронную передачу в спинном мозге. Эти виды действия локализу- ются как на постсинаптических нейронах, так и на уровне пресинаптических окончаний. В последнем случае морфин, стимулируя пресинаптические опиоидные рецепторы окончаний первичных афферентов, уменьшает высвобождение медиаторов (например, глутамата, субстанции Р), принимающих участие в передаче ноцицептивных стимулов. Торможение постсинаптических нейронов обусловлено их гиперполяризацией (за счет активации постсинаптических К + -каналов). Нарушение морфином межнейронной передачи в спинном мозге снижает интен- сивность импульсации, поступающей в восходящие афферентные пути, а также уменьшает двигательные и вегетативные реакции (рис. 8.3).

Изменение восприятия боли связано, по-видимому, не только с уменьшением поступления болевых импульсов к вышележащим отделам, но также с успокаивающим действием морфина. Последнее, очевидно, сказывается на оценке боли и ее эмоциональной окраске, что имеет важное значение для двигательных и вегетативных проявлений боли. Роль психического состояния для оценки болевых ощущений очень велика. Достаточно отметить, что положительный эффект плацебо при некоторых болях достигает 35-40%.

Успокаивающее действие морфина может быть связано с его влиянием на нейроны коры головного мозга, на активирующую восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга, а также на лимбическую систему и гипоталамус. Например, известно, что морфин угнетает реакцию активации коры головного мозга (подавляет десинхронизацию ЭЭГ на внешние раздражения), а также реакцию лимбической системы и гипоталамуса на афферентные импульсы.

Одно из типичных проявлений психотропного действия морфина - вызываемое им состояние эйфории 1 , которая заключается в повышенном настроении,

1 От греч. eu - хорошо, phero - переношу.

Рис. 8.3. Возможные точки приложения действия морфина.

Анальгетический эффект морфина обусловлен его стимулирующим влиянием на опиоидные рецепторы на разных уровнях ЦНС.

1 - влияние на пресинаптические рецепторы первичных афферентов (приводит к снижению высвобождения медиаторов, например субстанции Р, глутамата); 2 - влияние на постсинаптические рецепторы нейронов заднего рога спинного мозга, приводящее к угнетению их активности; 3, 4 - активация антиноцицептивной системы среднего и продолговатого мозга (центральное серое вещество, ядра шва) усиливает нисходящее тормозное влияние на проведение болевых импульсов в задних рогах спинного мозга; 5 - угнетение межнейронной передачи болевых импульсов на уровне таламуса; 6 - при воспалении снижение чувствительности окончаний афферентных нервов. PAG - околоводопроводное серое вещество; LC - голубое пятно; NRM - большое ядро шва; HA - адренергические волокна; Энк. - энкефалинергические волокна; Серот. - серотонинергические волокна; минус - тормозное влияние.

ощущении душевного комфорта, положительном восприятии окружающей обстановки и жизненных перспектив независимо от реальной действительности. Особенно выражена эйфория при повторном применении морфина. Однако у некоторых людей отмечается обратное явление: плохое самочувствие, отрицательные эмоции (дисфория 1).

В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благоприятных условиях способствует развитию сна 2 . Сон, вызванный морфином, обычно поверхностный и легко прерывается внешними раздражителями.

Одним из проявлений центрального действия морфина служит снижение температуры тела, связанное с угнетением центра теплорегуляции, расположенного в гипоталамусе. Однако отчетливая гипотермия наблюдается только при введении больших доз морфина. Вместе с тем морфин может оказывать стимулирующее влияние на определенные центры гипоталамуса. В частности, это приводит к повышению выделения антидиуретического гормона (вазопрессина) и уменьшению диуреза.

Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах) сужение зрачков (миоз) также имеет центральный генез и связано с возбуждением центров глазодвигательного нерва. Последнее является, по-видимому, вторичным и возникает в результате воздействия морфина на вышележащие отделы ЦНС. Такое предположение основывается на том, что у декортицированных собак морфин не вызывает миоза.

Существенное место в фармакодинамике морфина занимает его действие на продолговатый мозг, и в первую очередь на центр дыхания. Морфин (начиная с терапевтических доз) угнетает центр дыхания, снижая его возбудимость к углекислоте и рефлекторным воздействиям. Сначала наступает урежение частоты дыханий, которое компенсируется увеличением их амплитуды. При повышении дозы до субтоксической ритм дыхания снижается еще больше, падают амплитуда одиночных дыханий и минутный объем. Нередко отмечается неправильный дыхательный ритм, возможно периодическое дыхание (при токсических дозах веще- ства). При отравлении морфином смерть наступает от паралича центра дыхания.

Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает выраженной противокашлевой активностью.

На рвотный центр морфин, как правило, действует угнетающе. Однако в части случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Связывают это с возбуждающим действием морфина на хеморецепторы пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка и активирующей центр рвоты (см. рис. 15.3). Центр блуждающих нервов морфин возбуждает, особенно в больших дозах. Возникает брадикардия. На сосудодвигательный центр практически не влияет. Спинномозговые рефлексы при введении морфина в терапевтических дозах обычно не меняются, в больших дозах - угнетаются.

Таким образом, влияние морфина на ЦНС довольно разнообразно (табл. 8.2).

Морфин оказывает выраженное влияние на многие гладкомышечные органы, содержащие опиоидные рецепторы. В отличие от алкалоидов опия изохинолинового ряда (например, папаверина) морфин стимулирует гладкие мышцы, повышая их тонус.

1 От греч. dys - отрицание, phero - переношу.

2 Морфин получил свое название благодаря снотворному действию (в честь греческого бога сновидений Морфея).

Таблица 8.2. Основные эффекты морфина

Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются повышение тонуса сфинктеров и кишечника, снижение перистальтики кишечника, способствующей продвижению его содержимого, увеличение сегментации кишечника. Кроме того, уменьшаются секреция поджелудочной железы и выделение желчи. Все это замедляет продвижение химуса по кишечнику. Этому способствуют также более интенсивное всасывание воды из кишечника и уплотнение его содержимого. В итоге развивается запор (обстипация).

Морфин может существенно повышать тонус сфинктера Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы) и желчных протоков, что нарушает процесс поступления в кишечник желчи. Снижается и выделение панкреатического сока.

Морфин повышает тонус и сократительную активность мочеточников. Он также тонизирует сфинктер мочевого пузыря, затрудняя мочеотделение.

Под влиянием морфина повышается тонус бронхиальных мышц, что может быть связано как с его действием на опиоидные рецепторы мышц, так и с высвобождением гистамина.

Непосредственно на сосуды морфин практически не влияет.

В терапевтических дозах он, как правило, не изменяет уровень артериального давления. При увеличении дозы может вызывать небольшую гипотензию, которую относят за счет незначительного угнетения сосудодвигательного центра и высвобождения гистамина. На фоне действия морфина может развиться орто-статическая гипотензия.

Из желудочно-кишечного тракта морфин всасывается недостаточно хорошо. Кроме того, значительная его часть инактивируется в печени при первом про-

хождении через нее. В связи с этим для более быстрого и выраженного эффекта препарат обычно вводят парентерально. Длительность анальгезирующего действия морфина 4-6 ч. Определяется она довольно быстрой биотрансформацией морфина в печени и выведением его из организма 1 . Через гематоэнцефалический барьер морфин проникает плохо (в ткани мозга попадает около 1% от введенной дозы). Морфин в неизмененном виде (10%) и его конъюгаты (90%) выделяются преимущественно почками и в небольшом количестве (7-10%) - желудочно-кишечным трактом, куда попадают с желчью.

В качестве одного из заменителей морфина иногда используют омнопон (пантопон), представляющий собой смесь гидрохлоридов 5 алкалоидов опия как фенантренового (морфин, кодеин, тебаин), так и изохинолинового (папаверин, наркотин) ряда. Фармакодинамика омнопона в целом аналогична таковой морфина. Одно из отличий заключается в том, что омнопон в меньшей степени, чем морфин, повышает тонус гладких мышц.

Помимо морфина, в медицинской практике нашли применение многие синтетические и полусинтетические препараты. Структуры некоторых из них приведены ниже.

К числу таких анальгетиков относятся производные пиперидина, имеющие аналогичный с морфином спектр рецепторного действия (μ > κ ≈ δ; табл. 8.3). Одним из широко распространенных в практике препаратов этого ряда является промедол (тримеперидина гидрохлорид). По обезболивающей активности он уступает морфину в 2-4 раза 2 . Продолжительность действия 3- 4 ч. Тошноту и рвоту вызывает реже, чем морфин. Несколько меньше угнетает центр дыхания.

Промедол (и сходный с ним по структуре и действию анальгетик меперидин) в организме подвергаются биотрансформации с образованием нейротоксичного N- деметилированного метаболита. Последний стимулирует ЦНС (возможны тремор, подергивания мышц, гиперрефлексия, судороги). Метаболит имеет длительный период «полужизни» (t 1/2 = 15-20 ч). Поэтому промедол (и меперидин) рекомендуется применять только кратковременно (до 48 ч).

1 Выделен метаболит морфин-6-глюкуронид. Он активнее морфина и действует несколько продолжительнее.

2 Для получения необходимого эффекта промедол применяют в бóльших дозах, чем морфин.

Таблица 8.3. Влияние опиоидов на разные типы рецепторов

1 Данные разных авторов по этой группе опиоидов разноречивы.

Примечание. Плюс - агонисты; плюс в скобках - частичные агонисты; минус - антагонисты.

Тонус гладкомышечных органов снижает (мочеточники, бронхи) либо повышает (кишечник, желчевыводящие пути), но уступает по спазмогенному эффекту морфину. В небольшой степени усиливает сократительную активность миометрия. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо.

Другой представитель производных пиперидина - фентанил (сентонил) - обладает очень высокой анальгетической активностью. По экспериментальным данным, полученным разными методами исследования, он превосходит по активности морфин в 100-400 раз 1 . Отличительной особенностью фентанила является кратковременность вызываемого им обезболивания (20-30 мин при внутривенном введении). Эффект развивается через 1-3 мин. Фентанил вызывает выраженное (вплоть до остановки дыхания), но непродолжительное угнетение центра дыхания.

Он повышает тонус скелетных мышц, в том числе мышц грудной клетки. Последнее ухудшает легочную вентиляцию и затрудняет проведение искусственного или вспомогательного дыхания. Для снижения тонуса мышц обычно применяют антидеполяризующие курареподобные средства. Нередко возникает брадикардия (устраняется атропином). Метаболизируется он в печени. Однако прекращение эффекта связано главным образом с перераспределением фентанила в организме (происходит снижение концентрации фентанила в ЦНС за счет повышения его содержания в периферических тканях).

Синтезированы еще более активные аналоги фентанила - суфентанила цитрат и алфентанил. По фармакологическим свойствам, включая побочные эффекты, оба препарата в основном сходны с фентанилом. Однако при парентеральном введении их действие наступает еще быстрее, чем у фентанила. По продолжительности анальгезии и «периоду полужизни» (t 1 / 2) их можно расположить в следующем порядке: фентанил (t 1 / 2 = 3,6 ч) > суфентанил (t 1 / 2 = 2,7 ч) > алфентанил (t 1 / 2 = 1,3 ч). Прекращение эффекта также происходит быстрее у суфентанила и алфентанила. В отличие от фентанила и суфентанила для алфентанила более типичен гипотензивный эффект.

Следует учитывать, что продолжительность эффекта фентанила и его аналогов зависит от возраста пациента (она больше у пожилых людей) и от функции печени (эффект значительно возрастает при циррозе печени).

Ко всем агонистам опиоидных рецепторов развиваются привыкание (включая перекрестное) и лекарственная зависимость (психическая и физическая).

Применяют опиоидные анальгетики при стойких болях, связанных с травмами, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опухолями и др. У многих из этих препаратов выражена противокашлевая активность.

Фентанил используют главным образом в сочетании с нейролептиком дроперидолом (оба вещества входят в состав препарата таламонал; синоним - инновар) для нейролептанальгезии 2 .

1 Назначают фентанил в дозах, которые в 100 раз и более меньше дозы морфина.

2 Нейролептанальгезия является особой разновидностью общего обезболивания. Достигается она комбинированным применением антипсихотических средств (нейролептиков), например дроперидола (см. главу 11; 11.1), и активного опиоидного анальгетика (группы фентанила).При этом антипсихотический (нейролептический) эффект сочетается с выраженной анальгезией. Сознание сохраняется. Действуют оба препарата быстро и кратковременно. Это облегчает введение в нейролептанальгезию и выход из нее. Если к средствам для нейролептанальгезии добавляют азота закись, такой способ общей анестезии называется нейролептанестезией. Кроме того, одним из видов общего обезболивания, используемого при проведении хирургических операций, является так называемая сбалансированная анестезия. Имеется в виду комбинированное применение барбитурата ультракороткого действия, опиоидного анальгетика, антидеполяризующего миорелаксанта и азота закиси.

Широко используют опиоидные анальгетики для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Вводят морфин и при местном обезболивании, так как он усиливает действие местных анестетиков.

Последние годы успешно используется трансдермальная система фентанила для лечения хронических болей (пластыри с фентанилом наносят накожно через каждые 72 ч).

При применении опиоидных анальгетиков (например, промедола) для обезболивания родов следует учитывать, что все они проникают через плацентарный барьер и вызывают угнетение центра дыхания плода. Если, несмотря на предосторожности, у новорожденного возникла асфиксия, в пупочную вену вводят антагонист опиоидных анальгетиков налоксон.

При болях, вызванных спазмами желчных протоков или мочеточников, а также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечных коликах более показано применение промедола и омнопона, так как они меньше, чем морфин, повышают тонус гладких мышц. Однако и эти препараты в указанных случаях целесообразно вводить в сочетании с м-холиноблокаторами (например, с атропином) или спазмолитиками миотропного действия (типа папаверина). Иногда опиоидные анальгетики назначают при сильном кашле, а также при одышке, связанной с недостаточностью левого желудочка сердца.

Из побочных эффектов могут быть тошнота, рвота, брадикардия, запор и др. Препараты следует с осторожностью применять у больных с дыхательной недостаточностью, при нарушенной функции печени. Они противопоказаны детям до 3 лет и в старческом возрасте (вследствие угнетающего действия на центр дыхания).

Агонисты-антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов

Агонисты-антагонисты неодинаково действуют на разные типы опиоидных рецепторов: одни типы рецепторов стимулируют (агонистическое действие), другие блокируют (антагонистическое действие). К числу таких препаратов относятся пентазоцин, буторфанол, налбуфин (см. табл. 8.3 и 8.4).

Таблица 8.4. Сравнительная характеристика опиоидных анальгетиков

Примечание. Количеством плюсов обозначена выраженность эффекта; ? - маловыраженный эффект.

Первым препаратом этого типа, внедренным в медицинскую практику, был пентазоцин (лексир, фортрал). По сравнению с фенантреновыми производными в структуре пентазоцина отсутствует один из циклов. Препарат является агонистом δ- и κ-рецепторов и антагонистом μ-рецепторов. Он уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Пентазоцин привлек внимание в связи с тем, что при его применении относительно невелик (по сравнению с опиоидными анальгетиками агонистами) риск возникновения лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию; может вызывать дисфорию). Он несколько меньше, чем морфин, угнетает дыхание, при его применении реже развивается запор. Пентазоцин вызывает повышение давления в легочной артерии; возрастает центральное венозное давление, что приводит к увеличению преднагрузки на сердце. Повышает работу сердца. В связи с этими гемодинамическими эффектами пентазоцин не следует применять при инфаркте миокарда. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. Пентазоцин является также антагонистом опиоидных анальгетиков агонистов, однако это его действие выражено слабо. Проявляется антагонизм, в частности, в том, что при введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к опиоидным анальгетикам агонистам у них развивается абстинентный синдром.

К агонистам-антагонистам относятся также буторфанол (морадол, стадол) и налбуфин (нубаин).

Буторфанол по фармакологическим свойствам сходен с пентазоцином. Является агонистом κ-рецепторов и слабым антагонистом μ-рецепторов. Активнее морфина в 3-5 раз. Аналогично пентазоцину повышает давление в легочной артерии и увеличивает работу сердца, в связи с чем его не рекомендуется применять при инфаркте миокарда. Дыхание угнетает в меньшей степени, чем морфин. Лекарственную зависимость вызывает реже морфина. Вводят внутривенно или внутримышечно, иногда интраназально (через 3-4 ч).

Налбуфин является агонистом κ-рецепторов и слабым антагонистом μ-рецепторов. По активности примерно соответствует морфину. Фармакокинетика сходна с таковой морфина. На гемодинамику практически не влияет. Лекарственную зависимость вызывает редко (примерно с такой же частотой, как пентазоцин). Вводят парентерально через 3-6 ч.

Бупренорфин (бупренекс) является частичным агонистом μ-рецепторов. По анальгетической активности превосходит морфин в 20-60 1 раз и действует более продолжительно (медленно диссоциирует из связи с опиоидными рецепторами). Эффект развивается медленнее, чем у морфина. Меньше, чем морфин, влияет на желудочно-кишечный тракт. Не повышает давление в желчном пузыре и протоке поджелудочной железы. В меньшей степени задерживает продвижение химуса по кишечнику. Из желудочно-кишечного тракта всасывается относительно хорошо (см. табл. 8.5). Основная часть неизмененного препарата выделяется кишечником, метаболиты - почками. Наркогенный потенциал относительно низкий. Абстиненция протекает менее тягостно, чем у морфина.

Вводят парентерально и сублингвально (через 6 ч). При сублингвальном пути введения биодоступность соответствует примерно 50%.

1 Различия в анальгетической активности проявляются разными дозами препаратов. Однако для практики более важна анальгетическая эффективность веществ при использовании их в терапевтических дозах. Оказывается, что последняя практически однотипна для всех опиоидных анальгети- ков, приведенных в табл. 8.4.

Случайная или преднамеренная передозировка опиоидных анальгетиков приводит к острому отравлению. Проявляется оно оглушением, потерей сознания, коматозным состоянием. Дыхание при этом угнетено. Минутный объем дыхания прогрессирующе падает. Появляется неправильное и периодическое дыхание. Кожные покровы бледные, холодные, слизистые оболочки цианотичны. Одним из диагностических признаков острого отравления морфином и подобными ему веществами является резкий миоз (однако при выраженной гипоксии зрачки расширяются). Нарушается кровообращение. Снижается температура тела. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Таблица 8.5. Фармакокинетика некоторых анальгетиков центрального действия

Примечание: и/н - интраназально, в/в - внутривенно, в/м - внутримышечно, п/к - подкожно, вн - внутрь

Лечение острых отравлений опиоидными анальгетиками сводится к следующему. Прежде всего необходимо сделать промывание желудка, а также ввести адсорбирующие средства и солевые слабительные. Это особенно важно в случае энтерального введения веществ и их неполной абсорбции.

При развившемся токсическом действии используют специфический антагонист опиоидных анальгетиков налоксон (наркан), блокирующий все типы опиоидных рецепторов. Свойствами агониста опиоидных рецепторов налоксон не обладает. Он устраняет не только угнетение дыхания, но и большинство других эффектов опиоидных анальгетиков, в том числе и агонистов-антагонистов. При передозировке бупренорфина налоксон значительно менее эффективен. При введении внутрь препарат всасывается, но бóльшая его часть разрушается при прохождении через печень. Вводят налоксон внутривенно и внутримышечно. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и продолжается до 2-4 ч.

Для внутривенного введения создан и длительно действующий (10 ч) антагонист налмефен.

При остром отравлении опиоидными анальгетиками может возникнуть необходимость в искусственном дыхании. В связи со снижением температуры тела таких пациентов следует держать в тепле. Если смерть при отравлении опиоидами, которые в основном метаболизируются в организме, например морфином, не на-

ступила в первые 6-12 ч, прогноз считается благоприятным, так как за это время бóльшая часть введенного препарата инактивируется.

Налтрексон также является универсальным антагонистом опиоидных анальгетиков. Он примерно в 2 раза активнее налоксона и действует значительно более продолжительно (24-48 ч). Из побочных эффектов может вызывать бессонницу, тошноту, спастические боли в области живота, суставные боли. Предназначен только для энтерального применения. Используется в основном в комплексе лечения опиоидных наркоманий.

Как уже отмечалось, при длительном применении опиоидных анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая 1), являющаяся обычно причиной хронического отравления этими препаратами.

Возникновение лекарственной зависимости в значительной степени объясняется способностью опиоидных анальгетиков вызывать эйфорию. При этом устраняются неприятные эмоции, усталость, появляются хорошее настроение, уверенность в себе, частично восстанавливается работоспособность. Эйфория обычно сменяется чутким, легко прерываемым сном.

При повторных приемах опиоидных анальгетиков к ним развивается привыкание. Поэтому наркоманам для достижения эйфории необходимы все более высокие дозы соответствующих веществ.

Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекарственную зависимость, приводит к явлениям лишения (абстиненции) . Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможны двигательное беспокойство, агрессивность и другие симптомы. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возникает коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного исхода. Введение опиоидного анальгетика снимает явления лишения. Абстиненция возникает и в том случае, если на фоне имеющейся лекарственной зависимости пациенту вводят налоксон (а также пентазоцин).

Постепенно хроническое отравление нарастает. Снижаются умственная и физическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблюдаются исхудание, жажда, запор, выпадение волос и др.

Лечение лекарственной зависимости к опиоидным анальгетикам - задача очень сложная. Необходимо длительное лечение в стационаре. Постепенно снижают дозу и частоту введения опиоидного анальгетика. Вводят опиоидные анальгетики длительного действия с более медленным прекращением эффекта (подробнее см. в учебниках и руководствах по наркологии и психиатрии). Однако радикальное излечение наблюдается в относительно небольшом проценте случаев. У большинства пациентов возникают рецидивы. В связи с этим очень важны профилактические мероприятия: строгий контроль за хранением, назначением и выдачей опиоидных анальгетиков.

8.2. НЕОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Интерес к неопиоидным анальгетикам в основном связан с поиском эффективных болеутоляющих средств, не вызывающих наркоманию. В настоящем разделе выделены 2 группы веществ. Первая - это неопиоидные препараты, которые в основном применяют в качестве болеутоляющих веществ (ненаркотические

1 Лекарственная зависимость к морфину называется морфинизмом.

анальгетики центрального действия). Вторая группа представлена разнообразными лекарственными средствами, у которых наряду с основным эффектом (психотропным, гипотензивным, противоаллергическим и др.) имеется и достаточно выраженная анальгетическая активность.

I. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики центрального действия (производные парааминофенола)

В этом разделе будет представлено производное парааминофенола - парацетамол - как неопиоидный анальгетик центрального действия.

Парацетамол (ацетаминофен, панадол, тайленол, эффералган) 1 , являющийся активным метаболитом фенацетина, широко используется в медицинской практике.

Применявшийся ранее фенацетин назначают крайне редко, так как он вызывает ряд нежелательных побочных эффектов и относительно токсичен. Так, при длительном применении и особенно при передозировке фенацетина могут образовываться небольшие концентрации метгемоглобина и сульфгемоглобина. Отмечено отрицательное влияние фенацетина на почки (развивается так называемый «фенацетиновый нефрит»). Токсическое действие фенацетина может проявляться гемолитической анемией, желтухой, кожными высыпаниями, гипотензией и другими эффектами.

Парацетамол является активным неопиоидным (ненаркотическим) анальгетиком. Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Высказывается предположение, что механизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу 3-го типа (ЦОГ-3) в ЦНС, где и происходит снижение синтеза простагландинов. При этом в периферических тканях синтез простагландинов практически не нарушается, чем объясняется отсутствие у препарата противовоспалительного действия.

Однако эта точка зрения, несмотря на свою привлекательность, не является общепризнанной. Данные, послужившие основанием для такой гипотезы, были получены в экспериментах на ЦОГ собак. Поэтому неизвестно, справедливы ли эти выводы для человека и имеют ли они клиническую значимость. Для более аргументированного заключения необходимы более широкие исследования и прямые доказательства существования у человека специального фермента ЦОГ-3, участвующего в биосинтезе простагландинов в ЦНС, и возможности ее избирательного ингибирования парацетамолом. В настоящее время вопрос о механизме действия парацетамола остается открытым.

По анальгетической и жаропонижающей эффективности парацетамол примерно соответствует кислоте ацетилсалициловой (аспирину). Быстро и полно всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 30-60 мин. t 1 / 2 = 1-3 ч. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени. Метаболизируется в печени. Образующиеся конъюгаты (глюкурониды и сульфаты) и неизмененный парацетамол выделяются почками.

Применяют препарат при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для снижения температуры при лихорадке. Он хорошо переносится. В терапевтических дозах редко вызывает побочные эффекты. Возможны кожные

1 Парацетамол входит в состав многих комбинированных препаратов (колдрекс, солпадеин, панадеин, цитрамон-П и др.).

аллергические реакции. В отличие от кислоты ацетилсалициловой не оказывает повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрегацию тромбоцитов (так как не ингибирует ЦОГ-1). Основной недостаток парацетамола - небольшая терапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапевтические всего в 2-3 раза. При остром отравлении парацетамолом возможны серьезные поражения печени и почек. Связаны они с накоплением токсичного метаболита - N-ацетил-п-бензохинонимина (схема 8.1). При приеме терапевтических доз этот метаболит инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. В токсических дозах полной инактивации метаболита не происходит. Оставшаяся часть активного метаболита взаимодействует с клетками и вызывает их гибель. Это приводит с некрозу печеночных клеток и почечных канальцев (через 24-48 ч после отравления). Лечение острых отравлений парацетамолом включает промывание желудка, применение активированного угля, а также введение ацетилцистеина (повышает образование глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс конъюгации). Введение ацетилцистеина и метионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили необратимые изменения клеток.

Фармакологические эффекты оииоидных анальгетиков и их анта­гонистов обусловлены взаимодействием с опиоидными рецепто­рами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.

Опиоидные анальгетики угнетают ЦНС, что проявляется аналь-гетическим, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство этих препаратов изменяют настроение (возника­ет эйфория) и вызывают лекарственную зависимость (психическую и физическую).

К опиоидным анальгетикам относится ряд препаратов, получае­мых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.

Широкое распространение в медицинской практике получил;шкалоид морфин. Его выделяют из опия 6 - млечного сока из снот­ворного мака. Опий содержит более 20 алкалоидов.

В настоящем разделе из алкалоидов опия рассмотрен только морфин (Morphini hydrochloridum) как типичный представи­тель опиоидных анальгетиков.

Основное свойство морфина - болеутоляющий эффект. Мор­фин обладает достаточно выраженной избирательностью болеуто­ляющего действия. Другие виды чувствительности (тактильную, температурную чувствительность, слух, зрение) в терапевтических дозах он не подавляет.

Механизм болеутоляющего действия морфина складывается из угнетения межнейронной передачи болевых импульсов в цент­ральной части афферентного пути и нарушения субъективно-эмо­ционального восприятия, оценки боли и реакции на нее 7 .

Болеутоляющее действие морфина обусловлено его взаимодей­ствием с опиоидными рецепторами. Это проявляется активацией:шдогенной антиноцицептивной системы и нарушением межней­ронной передачи болевых стимулов на разных уровнях ЦНС.

"" От греч. opos - сок.

7 В последние годы появились данные о периферическом компоненте аналыети-ческого действия опиоидов. Гак, в эксперименте в условиях воспаления опиоиды снижали болевую чувствительность при механическом воздействии. Очевидно, опиоидергические процессы участвуют в модуляции боли в воспаленных тканях.

Изменение восприятия боли связано, по-видимому, не только с уменьшением поступления болевых импульсов в вышележащие отделы, но и с успокаивающим действием морфина. Последнее, очевидно, сказывается на оценке боли и ее эмоциональной окрас­ке, что имеет важное значение для двигательных и вегетативных проявлений боли. Роль психического состояния для оценки боле­вых ощущений очень велика.

Одно из типичных проявлений психотропного действия морфи­на состоит в вызываемом им состоянии эйфории. Эйфория прояв­ляется повышением настроения, ощущением душевного комфорта, положительным восприятием окружающей обстановки и жизнен­ных перспектив независимо от реальной действительности. Эйфо­рия особенно выражена при повторном применении морфина. Однако у некоторых людей бывает обратное явление: плохое само­чувствие, отрицательные эмоции (дисфория?).

В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благоприятных условиях способствует развитию сна 10 .

Одним из проявлений центрального действия морфина являет­ся снижение температуры тела, связанное с угнетением центра теп-лорегуляции, расположенного в гипоталамусе.

Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах) сужение зрачков (миоз) также имеет центральный генез и связано с возбуждением центров глазодвигательного нерва.

Существенное место в фармакодииамике морфина занимает его действие на продолговатый мозг и в первую очередь на центр ды­хания. Морфин угнетает центр дыхания, снижая его чувствитель­ность к углекислоте и рефлекторным воздействиям. При отравле­нии морфином смерть наступает в результате паралича центра дыхания.

Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает выраженной противокашлевой активностью.

Как правило, морфин угнетает рвотный центр. Однако в части случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Это связывают с воз­буждающим действием морфина на хеморецепторы пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка и активирую­щей центр рвоты.

" От греч. ей - хорошо, phero - переношу.

9 От греч. dys - отрицание, phero - переношу.

10 Морфин получил свое название благодаря снотворному действию (в честь сына
греческого бога сна и сновидений Морфея).

Часть 3 Частная фармакология Глава 7

Морфин, особенно в больших дозах, возбуждает центр блужда­ющих нервов. Возникает брадикардия. На сосудодвигательный центр морфин практически не влияет.

Выраженное влияние оказывает морфин на многие гладкомы-шечные органы, содержащие опиоидные рецепторы (стимулирует гладкие мышцы, повышая их тонус).

Под влиянием морфина наблюдаются повышение тонуса сфинк­теров и кишечника, снижение перистальтики кишечника, способ-(твующей продвижению его содержимого, увеличение сегмента­ции кишечника. Кроме того, уменьшаются секреция поджелудоч­ной железы и выделение желчи. Все это замедляет продвижение химуса по кишечнику. Этому способствуют также более интенсив­ное всасывание воды из кишечника и уплотнение его содержимо­го. В итоге развивается запор (обстипация).

Морфин может существенно повышать тонус сфинктера Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы) и желчных прото­ков, что нарушает поступление желчи в кишечник. Снижается и выделение панкреатического сока.

Он повышает также тонус и сократительную активность моче­точников, тонизирует сфинктер мочевого пузыря, затрудняя моче­испускание.

Под влиянием морфина повышается тонус бронхиальных мышц.

В желудочно-кишечном тракте морфин всасывается недостаточ­но хорошо. Кроме того, его значительная часть инактивируется в печени при первом прохождении через нее. В связи с этим для более быстрого и выраженного эффекта морфин обычно вводят парентерально. Длительность аиальгезирующего действия морфи­на 4-6 ч. Через гематоэнцефалический барьер морфин проникает плохо (в ткани мозга попадает около 1 % введенной дозы).

Помимо морфина, в медицинской практике применяют многие синтетические и полусинтетические препараты, в том числе про­изводные пиперидина. Одним из широко распростра­ненных в практике препаратов этого ряда является промедол (Promedolum). По обезболивающей активности он в 2-4 раза 11 ус­тупает морфину. Продолжительность действия промедола 3-4 ч. В желудочно-кишечном тракте всасывается хорошо.

Синтетический препарат фентанил (Phentanylum) обладает очень высокой анальгетической активностью. Фентанил вызывает

Для получения эффекта промедол применяют в бо льших дозах, чем морфин.

Фармакология с общей рецептурой

кратковременное обезболивание (20-30 мин), обусловливает выра­женное (вплоть до остановки дыхания), но непродолжительное угнетение центра дыхания.

Ко всем агонистам опиоидных рецепторов развиваются привы­кание (включая перекрестное привыкание) и лекарственная зави­симость (психическая и физическая).

Опиоидные анальгетики применяют при стойкой боли, связан­ной с травмой, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опухолями и др. У этих препаратов выражена противокашлевая активность.

Фентанил используют главным образом в сочетании с антипси­хотическим средством (нейролептиком) дроперидолом (оба веще­ства входят в состав препарата таламонал - Thalamonalum) для нейролептанальгезии 12 .

Препарат бупренорфин (Buprenorphinum) по анальгети-ческой активности превосходит морфин в 20-30 раз и действует бо­лее продолжительно. Эффект развивается медленнее, чем у морфи­на. В желудочно-кишечном тракте всасывается относительно хо­рошо. Наркогенный потенциал относительно низкий. Абстиненция менее тягостная, чем при использовании морфина. Вводят парентерально и сублингвально.

Ряд анальгетиков неодинаково действуют на опиоидные рецеп­торы разных типов: одни стимулируют (агонистическое действие), другие блокируют (антагонистическое действие).

К таким препаратам относится буторфанол (Butorphanol). Активнее морфина в 3-5 раз. Дыхание угнетает меньше, а лекар­ственную зависимость вызывает реже, чем морфин. Вводят внутри­венно или внутримышечно, иногда интраназально.

Случайная или преднамеренная передозировка опиоидных анальгетиков приводит к острому отравлению с оглушением, по­терей сознания, коматозным состоянием. Дыхание при этом угне­тено. Минутный объем дыхания прогрессивно падает. Появляет­ся неправильное и периодическое дыхание. Кожные покровы

12 Нейролептапалъгезш - особая разновидность общего обезболивания. Она дости­гается комбинированным применением антипсихотических средств (нейролепти­ков), например дроперидола (см. гл. 10; 10.1), с активным опиоидным анальгети­ком (обычно с фентанилом). При этом антипсихотический (нейролептический) эффект сочетается с выраженной анальгезией. Сознание сохраняется. Оба препа­рата действуют быстро и кратковременно, что облегчает введение в нейролеит-анальгезию.

1 lacib 3 Частная фармакология Глава 7

бледные, холодные, слизистые оболочки цианотичны. Один из диагностических признаков острого отравления морфином и по­добными ему веществами - резкий миоз (но при выраженной гипоксии зрачки расширяются). Нарушается кровообращение. Снижается температура тела. Смерть наступает от паралича ды­хательного центра.

При острых отравлениях ониоидными анальгетиками прежде исего необходимо сделать промывание желудка, а также дать адсор­бирующие средства и солевые слабительные. Это важно в случае литерального введения веществ и их неполной абсорбции.

При развившемся токсическом действии используют специфи­ческий антагонист опиоидных анальгетиков - м а л о к с о н (Naloxoni hydrochloridum), блокирующий все тины опиоидных рецепторов. Налоксон устраняет не только угнетение дыхания, но и большинство других эффектов опиоидных анальгети­ков. Налоксон вводят внутривенно и внутримышечно. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и продолжается до 2-4 ч.

Получен антагонист опиоидных анальгетиков налмефен - (длительным действием (-10 ч). Вводят его внутривенно.

При остром отравлении ониоидными анальгетиками может воз­никнуть необходимость в искусственной вентиляции легких. В свя-:)и со снижением температуры тела пациентов следует держать в тепле.

Как уже отмечалось, при длительном применении опиоидных анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психичес­кая и физическая 13), которая обычно становится причиной хрони­ческого отравления этими препаратами.

Возникновение лекарственной зависимости в значительной сте­пени объясняется способностью опиоидных анальгетиков вызы-нать эйфорию. При этом устраняются неприятные эмоции, уста-юсть, появляются хорошее настроение, уверенность в себе, час­тично восстанавливается работоспособность. Эйфория обычно (меняется поверхностным, легко прерываемым сном.

При повторных приемах опиоидных анальгетиков к ним разви-нается привыкание, поэтому для достижения эйфории необходимы более высокие дозы.

Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекар-(гвенную зависимость, приводит к явлениям лишения (абстинен-

1 " Лекарственная зависимость к морфину называется морфинизмом.

Фармакология с общей рецептурой

ции). Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможны двигательное беспокойство, агрессивность и другие симптомы. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возника­ет коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может стать причи­ной смерти. Введение опиоидного анальгетика снимает явления лишения. Абстиненция возникает и тогда, когда пациенту с лекар­ственной зависимостью вводят налоксон.

При систематическом приеме опиоидных анальгетиков хрони­ческое отравление постепенно нарастает. Снижается умственная и физическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблюдаются исхудание, жажда, запор, выпадение волос и др.

Лечение зависимости от опиоидных анальгетиков - задача очень сложная. В связи с этим очень важны профилактические мероприя­тия: строгий контроль за хранением, назначением и выдачей опио­идных анальгетиков.

Обезболивающие препараты в виде таблеток – это анальгетики различных фармакологических классов, устраняющие или облегчающие чувство боли. Их можно назвать самыми востребованными для человека, так как боль сопровождает любое заболевание.

Популярные обезболивающие таблетки у всех на слуху. Они широко рекламируются по телевидению и присутствуют в домашней аптечке. Каждый из них имеет свои особенности и общие черты. Важно знать, какие лучше выбрать в конкретном случае.

Классификация обезболивающих препаратов

Большинство “работают” на уровне центральной нервной системы. Именно активация нейронов (в подкорковых структурах и коре мозга) вызывает у человека субъективные болезненные ощущения. Некоторые связывают специфические рецепторы непосредственно в тканях.

В основе деления на группы лежит механизм действия. От него зависит сила болеутоляющего эффекта и серьезность негативного влияния на организм.

• Наркотические . Тормозят рецепторы мозга, причем не только отвечающие за формирование болевого синдрома, но и многие другие. Этим объясняется большое количество побочных реакций: снотворное и седативное, угнетение дыхательного и кашлевого центров, повышение тонуса мышц кишечника и мочевого пузыря, психические расстройства (галлюцинации).
• Ненаркотические . Не угнетают центральную нервную систему и не оказывают психотропного влияния. Привыкания не бывает. Это популярные лекарства, известные большинству людей.
• Смешанного механизма . Самый востребованный – «Трамадол».
• Периферические . Препятствуют распространению патологического возбуждения в тканях организма. Дополнительно снимают воспаление – НПВП, салицилаты, производные пиразолона и другие.

Для пациентов важно не классификационная группа, а особенности применения: в каких случаях лучше использовать, какие побочные реакции оказывает, кому противопоказаны. Остановимся на этих вопросах подробнее.

Список эффективных обезболивающих таблеток

По телевидению часто рекламируются торговые марки, содержащие одинаковое действующее вещество. В данном случае “раскрученность” бренда не является признаком его эффективности. Каждый должен назначаться с учетом механизма действия, показаний и противопоказаний.

В домашней аптечке есть несколько анальгезирующих средств. Их принимают в различных ситуациях, не подозревая, что большинство из них универсальны. Перечислим эффективные таблетки.

Парацетамол («Эффералган», «Панадол»)

Это анальгетик-антипиретик. Он эффективно снижает температуру. Блокирует образование простагландинов, повышающих чувствительность рецепторов к медиаторам боли, и центр терморегуляции в гипоталамусе.

Назначается в таких случаях: головная, зубная боль, миалгия, болезненные месячные, травмы, геморрой, ожоги. Побочные реакции появляются редко. Выпускается в таблетированной форме и суспензии для детей.

Противопоказан в детском возрасте (до 1 месяца), при беременности (III триместр), почечной недостаточности, воспалительных заболеваниях жкт. Не сочетается с алкоголем. Назначается коротким курсом – не более 5-7 дней.

Ацетилсалициловая кислота (нестероидные противовоспалительные средства). Назначается при воспалении в суставах и мышцах. Снижает температуру, но применяется в этих целях только у взрослых.

Неблагоприятно действует на желудок и кишечник (при длительном использовании). Запрещен при бронхиальной астме, геморрагических диатезах, эрозивно-язвенных процессах жкт в стадии обострения.

Курс приема не должен превышать семи дней. Из побочных эффектов чаще встречаются тяжесть в животе, тошнота, рвота, головокружения, шум в ушах. Длительное использование должно согласовываться с врачом.

Самый известный анальгетик, снижает температуру тела и проявления воспаления. Назначается так же, как и парацетамол – после хирургических вмешательств (в инъекционной форме), при почечной и печеночной коликах, травматических повреждениях и ушибах.

Форма выпуска: таблетки и раствор для инъекций. Входит в состав литической смеси (совместно с папаверином и димедролом) – экстренная необходимость снизить температуру или снять болевые ощущения.

Противопоказан до 3 месяцев, беременным и кормящим женщинам, при тяжелых поражениях печени и почек. Не совместим с алкоголем. Среди неблагоприятных эффектов выделяют способность снижать давление и вызывать аллергию.

Ибупрофен («МИГ», «Нурофен»)

Комплексное НПВС, блокирует несколько механизмов воспалительной реакции. Эффективно купирует боль в суставах, в спине, головную, зубную, миалгии, неприятные ощущения при дисменореи и ревматоидном артрите.

Существуют таблетированные формы, суспензия, ректальные свечи. Используется в педиатрии в качестве жаропонижающего. Считается одним из безопасных при условии соблюдения возрастных дозировок.

Противопоказания аналогичны аспирину, так как способен вызывать эрозивные изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Нежелательное воздействие возникает при передозировке или приеме больше 3-х дней. Это диспептические явления, слабость, гипотония.

Амидопирин (пирамидон)

Относится к группе пиразолона с выраженным свойством понижать температуру тела. Обезболивание касается всех видов болевого синдрома средней и слабой интенсивности.

Среди показаний на первом месте стоит невралгия (возникающая по ходу нерва), суставные изменения (артриты, артрозы), ревматизм, лихорадочные состояния у взрослых.

Детям назначается редко за счет более сильных побочных влияний: на кроветворение, слизистую оболочку жкт. Запрещен больным бронхиальной астмой, беременным и кормящим. Описаны тяжелые случаи аллергии на амидопирин.

Ортофен («Диклофенак», «Вольтарен»)

НПВП, который эффективен преимущественно при суставных и мышечных болях. Обладает умеренным жаропонижающим эффектом. Блокирует синтез простагландинов на уровне головного мозга и в тканях различных органов.

Снимает припухлость суставов, увеличивает объем движений. Уменьшает отечность тканей при воспалении. Назначается в послеоперационный период и после травм. Для снижения температуры тела обычно не используется.

Противопоказан при бронхиальной астме, проблемах с желудком и кишечником, почечной и печеночной недостаточности. Не назначают женщинам в III триместре беременности, у подростков до 18 лет.

Препарат из группы спазмолитиков. Блокирует гладкую мускулатуру органов желудочно-кишечного тракта, сосудов, в том числе головного мозга, бронхов. Применяют при болях спастического характера (при холецистите, энтероколите, почечной колики, стенокардии).

Кроме анальгезирующего, обладает гипотензивным действием (снижает артериальное давление), купирует судороги, успокаивает (седативный эффект). Замедляя внутрисердечную проводимость, снимает приступ тахикардии.

Противопоказан детям до 6 месяцев, при AV-блокаде сердца, почечной недостаточности, глаукоме и аллергических реакциях на компоненты препарата. Выпускается в различных лекарственных формах.

Комплексный препарат. Содержит НПВС (метамизол натрия, аналогичный пирамидону), спазмолитик (производное пиперидина, которое полностью повторяет эффекты папаверина) и М-холиноблокатор (фенпивериния бромид), усиливающий спазмолитическое действие.

Показания очень похожи на папаверин: заболевания желудка и кишечника (спастический колит, гастрит), желчевыводящих путей, мочекаменная болезнь, дисменорея, патология мочевого пузыря (цистит) и почек (пиелонефрит).

Противопоказания: подозрение на “острый живот” (хирургическая патология, требующая экстренной операции), почечная и печеночная недостаточность, глаукома и другие.

Самые сильные обезболивающие таблетки

К сожалению, многие острые и хронические заболевания сопровождаются сильнейшими болями, которые делают жизнь пациента невыносимой. В таких случаях без сильнодействующих анальгетиков не обойтись. Большинство их них применяются под строгим врачебным контролем в стационаре или выписываются по рецепту.

Пить лекарства из следующего списка нужно осторожно. Большинство имеют сильные побочные реакции и множество противопоказаний. Способны вызывать привыкание при длительном курсе лечения.

Продается в аптеках только по рецепту. Смешанного типа – наркотический и ненаркотический, что делает его эффективным при сильных болях. Не вызывает такого привыкания, как чистые опиоиды, не угнетает дыхательный центр.

Популярен в онкологии, травматологии, хирургии (в послеоперационный период), кардиологии (при инфаркте миокарда в острой стадии), при проведении болезненных медицинских манипуляций. Выпускается в виде капель, раствора для инъекций, ректальных суппозиториев.

Не назначают при состояниях с угнетением нервной системы (отравлении алкоголем и наркотиками), у детей, при выраженной почечной и печеночной недостаточности. При беременности используют только по жизненным показаниям.

Относится к наркотическим анальгетикам центрального действия. Применяется при состояниях, которые невозможно облегчить с помощью ненаркотических средств: при ожогах, травмах, онкологических заболеваниях, инфаркте миокарда и многих других состояниях.

Выпускается в таблетированной форме и растворе для инъекции. В аптеках продается только по рецепту. Является препаратом, на который распространяется строгая отчетность. Используется обычно в условиях стационара.

Противопоказан при угнетении дыхательного центра, непереносимости отдельных компонентов. Список ситуаций, когда промедол следует использовать с осторожностью, очень обширен. Побочные реакции могут возникать со стороны всех систем организма.

Относится к центральным наркотическим природным анальгетикам. Активно используется для лечения сухого кашля из-за своей способности блокировать кашлевой центр.

Механизм анальгезирующего действия – возбуждение опиатных рецепторов различных органов, в том числе и головного мозга. За счет этого изменяется эмоциональное восприятие ощущений.

По сравнению с другими средствами этой группы меньше угнетает дыхательный центр. Применяется для лечения мигрени, при и (болезненность возникает при сильном мучительном кашле).

НВПП, действующий только как анальгетик. Не способен снижать темепературу тела и бороться с воспалением. По силе приближается к наркотическими анальгетиками, но не обладает их побочными реакциями.

Поскольку не вызывает угнетения центральной нервной системы и привыкания, может применяться длительной время при сильных болях любой локализации: онкология, ожоги, зубная боль, травмы, невралгии.

Противопоказан при язвенной болезни и неперносимости компонентов. Не используется в педиатрии и у беременных женщин (отсутствуют клинические испытания). Неблагоприятное влияние на организм бывает не часто: тошнота, рвота, тяжесть в животе, сонливость.

Нимесулид («Найз», «Апонил»)

НПВС – относится к новому поколению, так как действуют избирательно. Тормозит синтез простагландинов в очаге воспаления, но здоровые ткани не затрагивает. За счет этого более безопасен и имеет более широкий спектр применения.

Оказывает противовоспалительное, болеутоляющее, жаропонижающее и антиагрегационное действие. Популярен при болевом синдроме в опорно-двигательной системе (артриты, артрозы, миалгии, радикулиты и другие заболевания). Эффективен и при головной боли, альгодисменореи.

Противопоказания не отличаются от аналогичных для этой группы. Не применяется при беременности, в детском возрасте, при нарушении функции печени и почек, при эрозивно-язвенных поражениях жкт и бронхиальной астме.

НЕОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Интерес к неопиоидным анальгетикам в основном связан с поиском эффективных болеутоляющих средств, не вызывающих наркоманию. В настоящем разделе выделены 2 группы веществ.

Вторая группа представлена разнообразными лекарственными средствами, у которых наряду с основным эффектом (психотропным, гипотензивным, противоаллергическим и др.) имеется и достаточно выраженная анальгетическая активность.

Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики центрального действия (производные парааминофенола)

В этом разделе будет представлено производное парааминофенола — — как

неопиоидный анальгетик центрального действия.

(ацетаминофен, панадол, тайленол, эффералган) 1, являющийся активным метаболитом фенацетина, широко используется в медицинской практике.

Применявшийся ранее фенацетин назначают крайне редко, так как он вызывает ряд нежелательных побочных эффектов и относительно токсичен. Так, при длительном применении и особенно при передозировке фенацетина могут образовываться небольшие концентрации метгемоглобина и сульфгемоглобина. Отмечено отрицательное влияние фенацетина на почки (развивается так называемый «фенацетиновый нефрит»). Токсическое действие фенацетина может проявляться гемолитической анемией, желтухой, кожными высыпаниями, гипотензией и другими эффектами.

Является активным неопиоидным (ненаркотическим) анальгетиком. Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Высказывается предположение, что механизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу 3 -го типа (ЦОГ -3) в ЦНС, г де и происходит снижение синтеза простагландинов. При этом в периферических тканях синтез простагландинов практически не нарушается, чем объясняется отсутствие у препарата противовоспалительного действия.

Однако эта точка зрения, несмотря на свою привлекательность, не является общепризнанной. Данные, послужившие основанием для такой гипотезы, были получены в экспериментах на ЦОГ собак. Поэтому неизвестно, справедливы ли эти выводы для человека и имеют ли они клиническую значимость. Для более аргументированного заключения необходимы более широкие исследования и прямые доказательства существования у человека специального фермента ЦОГ -3, участвующего в биосинтезе простагландинов в ЦНС, и возможности ее избирательного ингибирования парацетамолом. В настоящее время вопрос о механизме действия парацетамола остается открытым.

По анальгетической и жаропонижающей эффективности парацетамол примерно

соответствует кислоте ацетилсалициловой (аспирину). Быстро и полно всасывается из

пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через

30-60 мин. t 1/2 = 1-3 ч. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени.

Метаболизируется в печени. Образующиеся конъюгаты (глюкурониды и сульфаты) и

неизмененный парацетамол выделяются почками.

Применяют препарат при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в

послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для

снижения температуры при лихорадке. Он хорошо переносится. В терапевтических дозах

редко вызывает побочные эффекты. Возможны кожные

Скрытый текст

1 Парацетамол входит в состав многих комбинированных препаратов (колдрекс, солпадеин, панадеин, цитрамон -П и др.).

аллергические реакции.

В отличие от кислоты ацетилсалициловой не оказывает

повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрегацию

тромбоцитов (так как не ингибирует ЦОГ -1). Основной недостаток парацетамола — небольшая

терапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапевтические всего

в 2 -3 раза. При остром отравлении парацетамолом возможны серьезные поражения печени и

почек. Связаны они с накоплением токсичного метаболита — N-ацетил -п -бензохинонимина. При приеме терапевтических доз этот метаболит инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. В токсических дозах полной инактивации метаболита не происходит. Оставшаяся часть активного метаболита взаимодействует с клетками и вызывает их гибель. Это приводит с некрозу печеночных клеток и почечных канальцев (через 24 -48 ч после отравления). Лечение острых отравлений парацетамолом включает промывание желудка, применение активированного угля, а также введение ацетилцистеина (повышает образование глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс конъюгации).

Введение ацетилцистеина и метионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили необратимые изменения клеток.

Парацетамол широко применяется в педиатрической практике в качестве болеутоляющего и

жаропонижающего средства. Его относительная безопасность для детей до 12 лет

обусловлена недостаточностью у них системы цитохромов Р -450, в связи с чем преобладает

сульфатный путь биотрансформации парацетамола . При этом токсичные метаболиты не

образуются.

Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия

Представители разных групп неопиоидных веществ могут обладать достаточно выраженной

анальгетической активностью.

Клофелин

Одним из таких препаратов является? 2-адреномиметик клофелин , применяемый в качестве антигипертензивного средства. В экспериментах на животных было показано, что по анальгетической активности он

превосходит морфин. Анальгетический эффект клофелина связан с его влиянием на

сегментарном и отчасти на супрасегментарном уровнях и проявляется в основном при

участии? 2-адренорецепторов. Препарат угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики.

Дыхание не угнетает. Лекарственной зависимости не вызывает.

Клинические наблюдения подтвердили выраженную болеутоляющую эффективность

клофелина (при инфаркте миокарда, в послеоперационном периоде, при болях, связанных с

опухолями, и т.д.). Применение клофелина лимитируется его седативным и гипотензивным свойствами. Вводят обычно под оболочки спинного мозга.

амитриптилин и имизин

амитриптилина и имизина . Очевидно, механизм их анальгетического

действия связан с угнетением нейронального захвата серотонина и норадреналина в

нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах

спинного мозга. Указанные эффективны главным образом при хронических

болях. Однако в сочетании с некоторыми антипсихотическими средствами (например,

фторфеназином) они применяются также при сильных болях, связанных с постгерпетической

невралгией, и при фантомных болях.

азота закись

Болеутоляющее действие характерно для азота закиси , применяемой для ингаляционного

наркоза. Эффект проявляется в субнаркотических концентрациях и может быть использован

для купирования сильных болей в течение нескольких часов.

Кетамин

Выраженный анальгетический эффект вызывает и фенциклидиновое производное кетамин, применяемый для общего обезболивания (для так называемой диссоциативной анестезии). Является неконкурентным антагонистом глутаматных NMDA -рецепторов.

димедрол

Отдельным противогистаминным средствам, блокирующим гистаминовые Н 1- рецепторы,

также присущи анальгетические свойства (например, димедролу ). Не исключено, что

гистаминергическая система принимает участие в центральной регуляции проведения и

восприятия боли. Однако ряд противогистаминных средств имеет более широкий спектр

действия и может оказывать влияние и на другие системы медиаторов/модуляторов боли.

противоэпилептические средства

Болеутоляющей активностью обладает и группа противоэпилептических средств, блокирующих натриевые каналы, — карбамазепин , натрия вальпроат , дифенин , ламотриджин ,

габапентин и др. .Применяют их при хронических болях. В частности,

карбамазепин понижает болевые ощущения при невралгии тройничного нерва. Габапентин

оказался эффективным при нейропатических болях (при диабетической нейропатии,

постгерпетической и тригеминальной невралгии, мигрени).

Другие

Анальгетическое действие установлено и у некоторых агонистов ГАМК -рецепторов

(баклофен 1, THIP2).

1 Агонист ГАМК В -рецепторов.

2 Агонист ГАМК А -рецепторов. По химической структуре представляет собой 4,5,6,7 —

тетрагидро — изоксазоло(5,4 -с) -пиридин -3-ол.

Анальгетические свойства отмечены также у соматостатина и кальцитонина .

Естественно, что поиск высокоэффективных неопиоидных анальгетиков центрального

действия с минимальными побочными эффектами и лишенных наркогенной активности

представляет особенно большой интерес для практической медицины.

Анальгетики (фармакология)

Анальгетиками (от греч. – an – отрицание, algesis – ощущение боли) называют лекарственные вещества, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют чувство боли. Боль является симптомом многих заболеваний и различных повреждений.

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами, которые получили названиеноцицепторы (от лат. noc е o – повреждаю). Раздражителями могут быть механические и химические воздействия. Такие эндогенные вещества, как гистамин, серотонин, брадикинин и др., способны вызывать болевые ощущения, воздействуя на ноцицепторы. В настоящее время известно несколько типов и подтипов этих рецепторов.

В организме существуют также антиноцицептивная (противоболевая) система. Основными её элементами являютсяопиоидные пептиды (энкефалины, эндорфины). Они взаимодействуют со специфическимиопиоидными (опиатными) рецепторами, принимающими участие в проведении и восприятии боли. Опиоидные пептиды, высвобождающиеся как в головном, так и в спинном мозге вызывают анальгезию (обезболивание). Усиленный выброс эндогенных противоболевых пептидов отмечается при возникновении сильных болевых ощущений.

Анальгетики, в отличие от средств для наркоза, избирательно подавляют только болевую чувствительность и не нарушают сознания.

Анальгетики
Опиоидные Морфина гидрохлорид Морфилонг Омнопон Тримеперидин Фентанил Бупренорфин Пентазоцин Трамадол Буторфанол	Неопиоидные Салицилаты Кислота ацетилсалициловая Производные пиразолона Метамизол-натрий (анальгин) Производные анилина Ацетаминофен (парацетамол, тайленол, калпол, солпадеин)

Наркотические (опиоидные анальгетики)

В эту группу входят вещества центрального действия, способные избирательно подавлять чувство боли за счет влияния на ЦНС. Другие виды чувствительности страдают мало.

Главным в механизме анальгетического действия этих ЛС является их взаимодействие с опиатными рецепторами ЦНС, а также периферических тканей, что приводит к активизации эндогенной антиноцицептивной системы и нарушению межнейронной передачи болевых импульсов на разных уровнях ЦНС. Опиоидные (наркотические) анальгетики воспроизводят эффект эндогенных опиоидных пептидов, активируя опиоидные рецепторы. При этом устраняют боль любого происхождения и изменяют эмоциональную окраску боли, подавляют чувство страха и ожидание боли.

Их действие сопровождается развитием эйфории (от греч. eu – хорошо, phero – переношу), седативного и снотворного эффекта, угнетением дыхательного центра. К опиоидным анальгетикам развивается психическая и физическая лекарственная зависимость, резкая отмена их вызывает абстинентный синдром.

Показаниями к применению опиоидных анальгетиков являются:

Тяжелые травмы и ожоги;

Послеоперационные боли;

Инфаркт миокарда;

Приступы почечной и печеночной колики, острый панкреатит;

Злокачественные неоперабельные опухоли;

Острый отек легких.

По характеру действия на опиатные рецепторы все опиоидергические средства делятся на следующие группы:

а) агонисты, активирующие все типы опиоидных рецепторов (морфин, омнопон, промедол, фентанил, трамадол);

б) агонисты-антагонисты, активирующие одни типы опиатных рецепторов и блокирующие другие (пентазоцин, буторфанол, бупренорфин);

в) антагонисты, блокирующие все типы опиоидных рецепторов (налоксон, налтрексон).

Растительные наркотические анальгетики

Наибольшее распространение в медицинской практике получил алкалоид

морфин . Его выделяют из опия (высушенного млечного сока мака снотворного). Выпускается в виде солей гидрохлорида и сульфата.

Морфин оказывает множество центральных эффектов. Основным для морфина является его болеутоляющий эффект. Он проявляет успокаивающее и снотворное действие, в терапевтических дозах вызывает сонливость. При введении морфина наблюдается сужение зрачков (миоз), что связано с возбуждением центров глазодвигательного нерва.

Морфин сильно угнетает кашлевой центр и обладает выраженной противокашлевой активностью. При введении морфина всегда имеет место угнетение дыхания в той или иной степени. Оно проявляется в уменьшении частоты и глубины дыхания. Нередко (при передозировке) отмечается неправильный дыхательный ритм.

Морфин угнетает рвотный центр, однако в ряде случаев вызывает тошноту и рвоту, стимулируя триггерную хеморецепторную зону.

Морфин возбуждает центр блуждающих нервов, возникает брадикардия.

Морфин оказывает также выраженное влияние на многие гладкомышечные органы, содержащие опиоидные рецепторы, повышая их тонус. Поэтому возможны запоры, спазм желчных протоков, затруднение мочеиспускания, бронхоспазм. Поэтому при использовании морфина для купирования болей его следует комбинировать с миотропными спазмолитиками или М-холиноблокаторами (атропин и др.)

Стимулирует высвобождение гистамина из тучных клеток, что приводит к расширению сосудов, снижению давления в малом круге кровообращения, поэтому применяется при отеке легких.

Из желудочно-кишечного тракта морфин всасывается недостаточно хорошо, значительная его часть инактивируется в печени. Длительность анальгезирующего действия морфина 4-6 часов. Вводят его парентерально (подкожно).

Омнопон содержит смесь алкалоидов опия, из них 48-50 % морфина, а также алкалоиды с миотропным спазмолитическим действием (папаверин и др.). Фармакодинамика омнопона аналогична таковой морфина, но он несколько слабее спазмирует гладкомышечные органы.

Морфилонг представляет собой 0,5% раствор морфина гидрохлорида в 30% растворе поливинилпирролидона, обладает пролонгированным действием. Болеутоляющий эффект длится 22-24 часа. Вводят его 1 раз в сутки внутримышечно.

Синтетические наркотические анальгетики

Помимо морфина и его производных, в медицинской практике широко применяются и полусинтетические ЛС.

Тримеперидин (промедол) – один из распространенных ЛС, является производным пиперидина. По обезболивающему действию уступает морфину в 2-4 раза. Длительность анальгетического эффекта 3-4 часа. Несколько меньше угнетает дыхательный центр, оказывает слабое спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов, расслабляет шейку матки, но повышает тонус и усиливает сократительную активность миометрия.

Фентанил по химическому строению сходен с промедолом. Обладает очень сильным (в 100-400 раз активнее морфина), но кратковременным (20-30 мин.) болеутоляющим эффектом. Применяют главным образом для нейролептоанальгезии в сочетании с дроперидолом (комбинированное ЛС –Таламонал ). Нейролептоанальгезия – общее обезболивание без выключения сознания. Используется для купирования острых болей при инфаркте миокарда и легких, почечных и печеночных коликах.

Бупренорфин (бупренокс, нопан) по анальгетической активности превосходит морфин в 20-30 раз и действует более продолжительно – 6-8 часов. Не угнетает дыхание и не вызывает зависимости.

Трамадол (трамал, синтрадон) является синтетическим анальгетиком смешанного типа действия (опиоидного + неопиоидного), неселективным агонистом опиатных рецепторов. Применяется при болевом синдроме сильной и средней интенсивности различной этиологии. Длительность болеутоляющего действия 3-5 часов. В терапевтических дозах практически не угнетает дыхание и не вызывает лекарственной зависимости. Назначают больным старше 14 лет внутрь, ректально, парентерально.

Пентазоцин (фортрал, фортвин) – агонист-антагонист опиоидных рецепторов. Является слабым наркотическим анальгетиком, по анальгетической активности уступает морфину, в то же время в значительно меньшей степени угнетает дыхательный центр, вызывает запоры, менее опасен в отношении зависимости. Длительность действия – 3-4 часа.

Буторфанол (морадол, стадол) по фармакологическим свойствам сходен с пентазоцином. Активнее морфина в 3-5 раз.

Налоксон – специфический антагонист опиоидных рецепторов, блокирует все типы этих рецепторов. Он устраняет не только угнетение дыхания, но и большинство других эффектов наркотических анальгетиков. Длительность действия – 2-4 часа. Применяется при отравлениях наркотическими анальгетиками.

Налтрексон в 2 раза активнее налоксона, действует более продолжительно – 24-48 часов. Используется в лечении опиоидных наркоманий.

Противопоказаны опиоидные анальгетики при угнетении дыхания, острых заболеваний брюшной полости, черепно-мозговых травмах, детям до 2 лет, при повышенной чувствительности к лекарственным средствам.

Острое отравление опиоидными анальгетиками

Основными признаками интоксикации являются: спутанное сознание, поверхностное неправильное дыхание (по типу Чейн – Стокса), резко суженные зрачки, синюшность слизистых оболочек, гипотензия, потеря сознания. Смерть наступает в результате паралича дыхательного центра. Помощь заключается в повторных промываниях желудка 0,02% раствором калия перманганата, согревании тела пострадавшего, использовании адсорбирующих средств и солевых слабительных. В качестве антагониста используют налоксон, который устраняет все возникающие симптомы. Вводят аналептики, проводят искусственное дыхание.

Хроническое отравление опиоидными анальгетиками (наркомания) развивается в связи с лекарственной зависимостью, которая возникает в связи со способностью наркотических анальгетиков вызывать эйфорию. При длительном применении этих ЛС развивается привыкание, поэтому наркоманам для достижения эйфории необходимы более высокие дозы этих веществ. Резкое прекращение введения ЛС, вызывает лекарственную зависимость, приводит к явлению абстиненции (лишения).

Лечение наркомании проводится в условиях стационара по специальным методикам.

Ненаркотические (неопиоидные) анальгетики

К ненаркотическим анальгетикам относятся ЛС различного химического строения, которые в отличие от опиоидных не вызывают эйфории, привыкания и лекарственной зависимости. Они оказывают болеутоляющее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Эти ЛС эффективны главным образом при болях воспалительного характера: головной, зубной, суставной, мышечной, невралгической, ревматической, но неактивны при травматических и других сильных болях.

Основные эффекты неопиоидных анальгетиков связаны с их способностью тормозить синтезпростагландинов – веществ, обладающих высокой биологической активностью. Простагландины образуются из арахидоновой кислоты под влиянием ферментациклооксигеназы (ЦОГ). (Рис. 16). Известны два типа этого фермента: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 обеспечивает синтез простагландинов, которые выполняют регуляторную функцию во многих тканях организма (участвуют в регуляции кровообращения, функций желудочно-кишечного тракта, почек, матки и других органов). Под влиянием ЦОГ-2 при повреждении и воспалении образуются простагландины, которые стимулируют воспалительный процесс, повышают проницаемость сосудов, усиливают чувствительность болевых рецепторов. (Рис. 17).

Рис. 16 Схема образования простагландинов

Неопиоидные анальгетики неизбирательно ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Обезболивающий, противовоспалительный и жаропонижающий эффекты этих ЛС связаны с угнетением ЦОГ-2, тогда как многочисленные нежелательные эффекты проявляются в связи с ингибированием ЦОГ-1 (гастротоксичность и др.).

Гастропро- Повышение Снижение Воспаление Боль Лихорадка

Протекторное агрегации агрегации

Действие тромбоцитов тромбоцитов

Рис. 17 Классификация циклооксигеназы

Неопиоидные анальгетики в основном подавляют слабую и умеренную боль, в происхождении которой главную роль играют простагландины. ЛС, угнетающие синтез простагландинов, ослабляют воспалительную реакцию, следствием этого является их обезболивающее действие. Кроме того, они устраняют повышенную чувствительность болевых рецепторов, а в ЦНС – тормозят влияние простагландинов на проведение болевых импульсов.

Жаропонижающий эффект неопиоидных анальгетиков проявляется в снижении повышенной температуры тела за счет усиления теплоотдачи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). При лихорадке повышается уровень простагландинов в головном мозге, которые влияют на центр терморегуляции. Неопиоидные анальгетики подавляют синтез и снижают уровень простагландинов в ЦНС. Они эффективны только при повышенной температуре (свыше 38,5 0 С) и не влияют на нормальную температуру тела.

Производные салициловой кислоты

Кислота ацетилсалициловая (аспирин) – синтетическое ЛС, оказывающее болеутоляющее, противовоспалительное, жаропонижающее действие, а в малых дозах (75–325 мг в сутки) тормозящее агрегацию тромбоцитов и применяемое для профилактики тромбообразований при сердечно-сосудистых заболеваниях. Является селективным ингибитором ЦОГ-1. Аспирин хорошо всасывается при приеме внутрь. Назначается самостоятельно или в сочетании с другими лекарственными средствами в виде комбинированных ЛС: «Цитрамон», «Кофицил», «Аскофен», «Томапирин», «Цитрапар», «Аскафф» и др., а также в виде растворимых таблеток, содержащих аскорбиновую кислоту – «Аспирин УПСА», «Аспирин-С», «Форталгин-С» и др. Выпускается инъекционная форма аспирина –Аспизол . Из салицилатов используются также Натрия салицилат и Салициламид .

Нежелательные побочные эффекты проявляются диспептическими расстройствами, шумом в ушах, ослаблением слуха, аллергическими реакциями, кровотечениями, бронхоспазмом («аспириновая» астма»). Вследствие нарушения синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и раздражающего действия салицилаты вызывают ее повреждение: изъязвления, геморрагии. У детей при вирусных инфекциях возможно развитие сндрома Рэйе с поражением головного мозга, печени. В этом случае их не рекомендуется назначать детям до 12 лет.

Таблетки ацетилсалициловой кислоты рекомендуется принимать после еды, размельчать перед употреблением и запивать большим количеством воды.

Производные пиразолона

Метамизол–натрий (анальгин) обладает противовоспалительным, жаропонижающим действием, но в большей степени проявляется болеутоляющий эффект. Хорошо растворяется в воде, поэтому часто используется и для парентерального введения. Входит в состав комбинированных ЛС «Темпалгин », «Пенталгин », «Бенальгин », а также в сочетании со спазмолитиками в состав ЛС «Баралгин », «Спазган », «Максиган », эффективных при спазматических болях.

Нежелательные побочные эффекты: угнетение кроветворения (агранулоцитоз), аллергические реакции, гастротоксичность. В процессе лечения необходим контроль анализа крови.

Производные анилина

Ацетаминофен (парацетамол, панадол) обладает болеутоляющим и жаропонижающим эффектом и почти не оказывает противовоспалительного действия. Применяют его в основном при головной боли, невралгии, травмах, лихорадке. Широко используется в педиатрии в виде сиропов и шипучих таблеток – Эффералган, Тайленол ,Калпол ,Солпадеин ,Парацет и др. ЛС практически не вызывают раздражения слизистой оболочки желудка. Возможно нарушение функции печени, почек. Антагонистом парацетамола является ацетилцистеин.

Ненаркотические анальгетики противопоказаны при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушении функции печени и почек, бронхоспазмах, нарушении кроветворения, беременности, лактации.

Название ЛС, синонимы, Условия хранения	Формы выпуска	Способы применения
Morphini hуdrochloridum (А)	Табл.(капс.) 0,01;0,03; 0,06; 0,1. Амп. 1% р-р – 1 мл	По 1 табл. (капс.) 2–3 раза в сутки Под кожу по 1 мл
Morphilongum (А)	Амп. 0,5% р-р – 2 мл	В мышцу по 1 мл
Omnoponum (А)	Амп. 1% и 2% р-р – 1 мл	Под кожу по 1 мл
Trimeperidinum (Promedolum) (A)	Табл. 0,025 Амп. 1% и 2% р-р – 1 мл	По 1–2 табл. при болях Под кожу (в вену) по 1–2 мл
Phentanylum (A)	Амп. 0,005% р-р – 2,5 мл и 10 мл	В мышцу (в вену) по 1-2 мл
Tramadolum (Tramalum) (А)	Капс. (табл.) 0,05 Свечи 0,1 Амп. 5% р-р – 1мл, 2 мл	По 1 капс. при болях 3-4 раза в сутки По одной свече в прямую кишку 1- 4 раза в сутки В мышцу (в вену) по 1-2 мл 2–3 раза в сутки
Naloxonum (A)	Амп. 0,04% р-р – 1 мл	Под кожу, в мышцу, в вену по 1-2 мл
Acidum acetylcalicylicum (Aspirinum)	Табл. 0,25; 0,3; 0,325; 0,5	По 1–3 табл. 3-4 раза в сутки после еды, тщательно измельчив Запить большим количеством воды
Aspisolum (Б)	Флак. 0,5 и 1,0	В мышцу (в вену) по 5 мл (предварительно р- рить в 5 мл воды для инъекций)
Metamizolum – natrium (Analginum) (Б)	Табл. 0,25; 0,5 Амп. 25% и 50% р-р –1мл; 2 мл; 5 мл	По 1/2 табл. 2-3 раза в сутки после еды В мышцу (в вену) по 1- 2 мл 2-3 раза в сутки
«Baralginum» (Б)	Офиц. табл. Амп. 2 мл и 5 мл	По 1 табл. 2-4 раза в сутки В мышцу (в вену) по 2- 5 мл 2-3 раза в сутки
«Rheopyrinum» (Pyrabutolum) (Б)	Офиц. драже Амп. 5 мл	По 1-2 драже 3-4 раза в сутки после еды По 3-5 мл в мышцу (глубоко) 2- 4 раза в сутки
Acetaminophenum (Paracetamolum) (Б)	Табл. (капс.) 0,2; 0,25; 0,5 Свечи 0,125; 0,25; 0,3; 0,5 Суспензия 70, 100 и 250 мл	По 1-2 табл. (капс.) 2-4 раза в сутки после еды По 1 свече в прямую кишку до 4 раз в сутки Внутрь в зависимости от возраста до 4 раз в сутки

Контрольные вопросы

1. Объясните фармакодинамику наркотических анальгетиков.

2. Объясните действие морфина на ЦНС, дыхание, ЖКТ.

3. Дать сравнительную характеристику ЛС опиоидных анальгетиков, особенности их действия.

4. Показания к применению анальгетиков, нежелательные эффекты.

5. Назовите меры помощи при отравлении опиоидными анальгетиками.

6. В чем особенность действия трамадола?

7. Какие лекарственные средства используются в лечении наркомании?

Тесты для закрепления

1. Указать характерные черты наркотических анальгетиков.

а) Устраняют боли, обусловленные воспалительным процессом

Б) Устраняют боли любого происхождения в) Способны вызывать эйфорию г) Увеличивают объем легочной вентиляции д) Оказывают противовоспалительное действие е) Вызывают лекарственную зависимость

2. Какова средняя продолжительность анальгетического действия морфина?

а) 20-30 мин. б) 4-5 час. в) 8-10 час.

3. Какие признаки характерны для острого отравления морфином?

а) Коматозное состояние б) Угнетение дыхания в) Сужение зрачков

г) Потоотделение

4. Отметить основные показания к применению наркотических анальгетиков.

а) Травматические боли б) Головная боль в) Боль при инфаркте миокарда г) Мышечные и суставные боли д) Послеоперационные боли

5. Болеутоляющее действие опиоидных анальгетиков обусловлено:

а) Возбуждением опиоидных рецепторов б) Угнетением опиоидных рецепторов