Аллергический бронхолегочный аспергиллез – это хроническое заболевание, вызванное поражением дыхательной системы грибками рода Aspergillus с образованием очагов в легочной ткани. Без должного лечения развиваются иммунодепрессивные состояния, велика вероятность летального исхода.

Грибы рода Aspergillus широко распространены в почве, воздухе, органической пыли. Обнаруживаются в воздухе медицинских учреждений, что способствует развитию внутрибольничных инфекций.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез – что это такое?

Аллергический бронхолегочный аспергиллез относится к инфекционно-аллергическим заболеваниям. Вызывает реакцию гиперчувствительность плесневая разновидность грибов рода аспергилла.

Инфицирование происходит при снижении иммунной защиты и развитии дисбактериоза дыхательной системы. Высокий риск развития патологического процесса у пациентов с в анамнезе, прочими патологиями, сопровождающимися снижением иммунитета. Патоген не передается от человека к человеку.

Факторы, способствующие инфицированию:

• сниженный ;
• наследственность – случаи астмы аллергического характера в семейном анамнезе;
• лечение агрессивными цитостатиками;
• хронический диализ;
• наличие обширных ожоговых поверхностей;
• алкоголизм с устойчивыми нарушениями функций печени;
• длительный и близкий контакт с патогеном;
• патологии дыхательной системы;
• заболевания крови;
• длительное лечение препаратами группы антибиотики;
• карциномы различных органов и систем.

Споры гриба попадают в легочную систему с вдыхаемым воздухом. Быстро осаждаются на слизистой оболочке, прорастают, начинают размножаться. Продукты жизнедеятельности гриба вызывают повреждение клеток эпителия легких и бронхов. Начинается воспалительный процесс аллергического характера.

Кроме этого, грибы рода аспергилла действуют на все системы организма, снижая его защитные силы. В тяжелых случаях патоген с током крови попадает во все ткани организма, вызывая тяжелый системный микоз. На фоне инфицирования развивается сепсис с высокой степенью – более 50% случаев – летальностью.

Выделяют носительство, колонизацию, активную инвазию и реакцию гиперчувствительности на жизнедеятельность грибковой флоры.

Симптоматика аспергиллеза

Пик инфицирования приходится на осенне-зимний период. Заболевание начинается остро с повышением температуры тела до критических значений.

Затем присоединяются следующие симптомы:

При хроническом течении симптоматика может быть смазана и проявляться периодически в виде кашля с незначительным отхождением мокроты и чувством недостатка воздуха. Если же аспергиллез является сопутствующим заболеванием, то на первый план выходят симптомы основной патологии.

Диагностические мероприятия

Диагностикой и лечением бронхолегочного аспергиллеза занимаются пульмонолог и аллерголог . Дополнительно показан осмотр у отоларинголога для исключения инфицирования ЛОР-органов. Обследование комплексное и включает в себя лабораторные анализы, инструментальные методы обследования, проведение аллергопроб.

Во время диагностических процедур следует исключить дыхательной системы, прочие хронические и аллергические заболевания системы бронхов.

Диагностика состоит из следующих этапов:

Обратите внимание

Диагноз аспергиллез аллергического характера подтверждается при определении повышенного уровня общего иммуноглобулина E и специфических IgE и IgG к Aspergillus fumigatus в сыворотке крови.

Лечебная тактика

Лечение аспергиллеза длительное. Задачи – купировать воспалительный процесс, добиться рассасывание очагов инфильтрации, снижение гиперчувствительности организма к патогену, снижение или полная ликвидация грибковой флоры в системе бронхов.

Лечебная тактика заключается в следующем:

1. Острый период в течение 6 месяцев – показан прием кортикостероидов по выбору врача. Чаще всего назначают преднизолон . На начальных этапах заболевания назначают терапевтические дозировки. После стихания воспалительного процесса, рассасывания инфильтратов, нормализации количества антител в анализах переходят на поддерживающие дозировки. Длительность поддерживающей терапии – не менее 4–6 месяцев.
2. На втором этапе – ремиссии заболевания – показан длительный прием антимикотиков – амфотерицина B или траконазола , итраконазола . Длительность курса рассчитывается индивидуально и занимает не менее 4 недель, а оптимально – 2 месяцев.

Обратите внимание

Популярные антимикотики на основе флуканозола на грибы рода аспергилла не действуют.

1. При развитии кровотечения показана лобэктомия для удаления пораженной части легкого.

Длительность терапии индивидуальна и может занимать от полугода до 12 месяцев.

Профилактические мероприятия

Профилактика для пациентов со сниженным иммунным статусом заключается в соблюдении гигиенических норм, обработке помещения препаратами-антимикотиками. Следует убрать из помещения комнатные цветы.

Для цитирования: Кулешов. А.В., Чучалин А.Г. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ БРОНХОЛЕГОЧНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ // РМЖ. 1997. №17. С. 7

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) - хроническое инфекционно-аллергическое заболевание органов дыхания, вызываемое грибами рода Aspergillus. В основе патогенеза - повышенная чувствительность к грибковым антигенам, реализующаяся преимущественно по 1-му и 3-му типам аллергических реакций. Заболевание протекает как прогрессирующая бронхиальная астма и сопровождается развитием эндо- и перибронхиального воспаления на уровне бронхов среднего калибра. Фиксация иммунных комплексов в стенке бронхов приводит к их повреждению и модификации антигенных характеристик тканей бронхов. Хроническое воспаление сопровождается продуктивной реакцией соединительной ткани, а это является причиной развития легочного фиброза.

В течении заболевания условно можно выделить 5 стадий, что позволяет контролировать течение астмы и назначать своевременное и оправданное лечение. Тончайшая диагностика АБЛА необходима в целях предупреждения ошибок при диагностике и назначении терапии.
Препаратом выбора является преднизолон. Оправдано применение ингаляционных стероидов для успешного контроля бронхиальной астмы. Назначение фунгицидных препаратов возможно только в стадии ремиссии во избежание утяжеления состояния из-за массивной гибели гриба.

Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABРA) is a chronic infectious allergic pulmonary disease caused by Aspergillus. Its pathogenesis originates in fungal antigen hypersensitivity which mainly manifests itself as types 1 and 3 allergic reactions. The disease runs as progressive bronсhial asthma, followed by endo- and peribronchial inflammation at the middle-sized bronchi. The fixation of immune complexes to the wall of the bronchi results in their damage and modifies the antigenic characterist ics of bronchial tissues. Chronic inflammation is attended by a productive connective tissue reaction, which causes pulmonary fibrosis. The natural history of the disease may be divided into 5 stages, which makes it possible to control the course of asthma and to use timely and justifiable management. It is necessary to make the most accurate diagnosis of ABPA in order to avoid errors in its diagnosis and therapy. Prednisolone is the drug of choice. The use of inhaled steroids is justifiable for successful control of brochial asthma. Antifungal agents may be given only upon remission to prevent deterioration due to massive fungal death.

А.В. Кулешов., А.Г. Чучалин
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва

A.V. Kuleshov, A.G. Chuchalin
Research Institute of Pulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Введение

В настоящее время в природе существует около 100 тыс. видов грибов. Считается, что 400 из них могут быть причинами заболеваний органов дыхания -пневмомикозов .
Пневмомикозами называются острые и хронические воспалительные процессы в органах дыхания, вызываемые низшими растениями - грибами. Поражения дыхательной системы, вызываемые патогенными грибами, впервые описаны более 150 лет назад. (R.Wenzel и соавт., 1994).
Однако, несмотря на это, легочные микозы по сей день остаются недостаточно изученной патологией. Такое положение вещей в определенной степени объясняется тем, что до недавних пор пневмомикозы считались редко встречающимися заболеваниями. Исследования последних лет свидетельствуют о повсеместном и неуклонном росте количества грибковых заболеваний, в частности грибковых поражений дыхательной системы. Среди факторов риска, усугубляющих течение легочных микозов, наибольшее значение имеют функциональные, иммунные, эндокринные и врожденные анатомические нарушения (J. Pennington и соавт., 1996).
К ятрогенным факторам риска развития пневмомикозов относят частое, продолжительное и порой неоправданное применение антибиотиков широкого спектра действия, кортикостероидов, цитостатиков, иммунодепрессантов, оказывающих угнетающее действие на системы защиты организма (R.Wenzel и соавт., 1994).
По принятой в современной микологии принципиальной схеме клинически наиболее значимых поражений легких, пневмомикозы подразделяются на эндемические и оппортунистические (H. Sluiter и соавт., 1994).
Группу эндемических составляют пневмомикозы, облигатно патогенные для человека, - гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз . Для них характерны аэрогенное заражение фрагментами мицелия, эндемический тип распространения с очагами в США, Канаде и Латинской Америке. Группа оппортунистических микозов включает широкий спектр заболеваний, вызываемых условно-патогенными грибами. Патологический процесс при этом носит характер вторичного, развивается на фоне гиперчувствительности, иммунодефицита или анатомического дефекта ткани, где происходит рост колоний гриба.
В последнее десятилетие острой медико-социальной проблемой, особенно в развитых странах, стали возрастающая инвалидизация, частые и тяжелые органные поражения при вторичных пневмомикозах.
В России частота кандидоза бронхолегочной системы у иммуносупрессивных больных достигает 5%, аспергиллеза у больных бронхиальной астмой - 17 - 35%. Увеличение количества оппортунистических микозов вносит основной вклад в общий прирост количества пневмомикозов .
Разрозненность исследований, посвященных проблемам, связанным с микозами легких, отсутствие четких критериев диагностики, схем лечения создают дополнительные трудности в оказании эффективной помощи больным с этими заболеваниями .
Одной из интересных и сложных тем в пульмонологии можно считать астматические реакции у пациентов, страдающих аллергией, которые ингалировали споры грибов. В отличие от бактерий грибковые споры редко ведут себя как патогены у здоровых людей, но они могут индуцировать астматические реакции у страдающих аллергией. Развитие заболевания может протекать по инфекционному и неинфекционному вариантам.
Неинфекционный процесс - результат первичного иммунного ответа организма в виде грибковой астмы. В этом случае инвазии гриба не отмечается, грибы представлены в дыхательных путях транзиторно и обычно эффективно элиминируются фагоцитами. Грибы, чаще других вызывающие астматические реакции, относятся к классам Zygomycetеs, Ascomycetеs, Deiteromycetеs, Basidomycetеs. В воздухе находится множество спор этих грибов; они могут вызывать ранние и поздние астматические реакции .
Инфекционный процесс характеризуется периодом персистенции грибов в дыхательных путях, их ростом и генерализацией процесса у страдающих аллергией. В этом случае можно говорить об аллергическом бронхолегочном фунгозе (АБЛФ) .
Наиболее частым возбудителем АБЛФ являются грибы рода Аspergillus. В этом случае заболевание носит название "аллергический бронхолегочный аспергиллез" (АБЛА).
В настоящее время известны три категории заболеваний, вызываемых грибами рода Aspergillus (J.Pennigton и соавт., 1995).
1. Заболевания, связанные с гиперчувствительностью пациента:

• бронхиальная астма с гиперчувствительностью к Aspergillus;
• экзогенный аллергический альвеолит;
• АБЛА.

2. Неинвазивный аспергиллез:

• аспергиллома хроническая и острая;
• гнойный бронхит.

3. Инвазивный легочный аспергиллез.

В этой работе рассматривается один из сложных (как в плане диагностики, так и в плане выбора тактики лечения) вопросов пульмонологии - АБЛА, впервые описанный в 1952 г. под названием "британская болезнь" .

Этиология

Возбудителем АБЛА в большинстве случаев является Aspergillus fumigatus (A.f.), относящийся к подразделению Ascomycota, класс Endomycetes, класс Euascomycetes . Другие виды аспергилл часто ассоциированы с A.f.
Грибы практически вездесущи, в большинстве своем являются сапрофитами; их основная среда обитания - сгнившие органические массы, влажные помещения, болотистые местности, самая верхняя часть перегноя, где происходит развитие грибов. Этот факт необходимо учитывать для профилактики рецидивов заболеваний, вызываемых грибами .
В цикле развития грибов есть стадия спорообразования, и именно в этой стадии грибы проникают в респираторный тракт при ингаляции спор из окружающей среды. Наиболее активно грибы размножаются зимой и осенью .
Споры A.f. (2 - 3,5 мкм), попадая в дыхательные пути, колонизируются в бронхиальном секрете. Прорастают они при температуре 35 °С.
Гифы грибов (7 - 10 мкм) могут быть обнаружены при бронхоскопии даже у выздоравливающих пациентов. Тело гиф и спор (конидий) имеет рецепторы для анти- A.f. IgE.
Малый размер спор A.f. позволяет им успешно достигать респираторных бронхиол после ингаляции (I. Grant и соавт., 1994).

Диагностика

Обычно клиницисты начинают подозревать АБЛА при наличии у пациентов с астматической реакцией персистирующих легочных инфильтратов, наблюдаемых при рентгенографии грудной клетки, значительной эозинофилии периферической крови и уровня общего IgE более 1000 мг/мл. Порой наличие инфильтративных теней, фебрильной температуры тела, признаков дыхательной недостаточности заставляет вести диагностический поиск в сторону пневмонии, в связи с чем начинается активная антибиотикотерапия, не приводящая к улучшению состояния. Вот почему так важны ранняя диагностика АБЛА и своевременное начало специфического лечения.
Диагностические критерии АБЛА:

• бронхиальная астма;
• высокая эозинофилия периферической крови (1000/мм3);
• высокий уровень общего IgE - более1000 нг/мл (ИФА-метод);
• персистирующие инфильтраты в легких, наличие проксимальных или центральных бронхоэктазов, определяемых посредством бронхографии или компьютерной томографии;
• значительный уровень специфических анти-А.f. IgG и IgE (ИФА-метод);
• положительные PRIC- тесты с грибковым аллергеном A.f. ;
• наличие роста грибов A.f на питательных средах .

На сегодняшний день целесообразно разделение больных на группы по наличию или отсутствию бронхоэктазов. Пациенты с проксимальными бронхоэктазами, у которых отсутствует муковисцидоз, вероятнее всего, могут быть отнесены к группе больных АБЛА с центральными бронхоэктазами - АБЛА-Ц. Больные, у которых нет бронхоэктазов, но имеются другие вышеперечисленные диагностические критерии, относятся к группе с серопозитивным АБЛА (АБЛА-С) .

Иммунные и клеточные реакции при АБЛА

Первая линия защиты против микроорганизмов, включая грибы, состоит в опсонизации спор грибов с последующим фагоцитозом и уничтожением системой альвеолярных макрофагов и мукоэпителиальными клетками. Респираторный тракт здоровых людей имеет достаточно значительную способность к элиминации спор грибов, и они редко проявляют патогенные свойства в этих условиях .

Рис.1. Колонии Aspergillus fumigаtus в виде "шара" в просвете бронха.

Рис.2. Препарат мокроты. Конидии гриба

Aspergillus fumigаtus.

Рис.3. Обзорная рентгенограмма больного Ш. Левосторонний "вуалевидный" инфильтрат.

Рис.4. Обзорная рентгенограмма больного Ш.
Правосторонний прикорневой инфильтрат.

Эффективность процесса элиминации спор определяется степенью контакта грибковых антигенов с клетками лимфоидной ткани бронхов. При первичном контакте с грибковым антигеном иммунный ответ будет незначительным с относительно малым количеством IgG к A.f. в циркуляции и низким уровнем секреторного IgA (sIgA) в бронхоальвеолярном секрете (J. Chern и соавт., 1994).
Все споры, которые ингалированы в достаточном количестве, являются аллергенами, но при ограниченном контакте с грибковыми аллергенами титры IgG к A.f. в основном будут негативные .
Повторные контакты с грибковыми аллергенами могут вызывать дегрануляцию тучных клеток и эозинофильную инфильтрацию во время аллергической реакции немедленного типа или астматический ответ по 3-му типу аллергической реакции. Иммунный и воспалительный ответы при грибковой астме, ответственные за астматическую реакцию, похожи на аналогичные реакции при ингаляции домашней пыли или других ингалируемых аллергенов (C. Walker и соавт., 1994).
Выход аллергенных компонентов спор и фрагментов мицелия будет индуцировать дегрануляцию тучных клеток во время астматической реакции по 1-му типу. Хемотаксические факторы и цитокины, высвободившиеся во время быстрой фазы, тучные клетки, эпителиальные клетки и лимфоциты будут индуцировать воспалительную реакцию с инфильтрацией эозинофилами легочной ткани во время поздней астматической реакции .
Вдобавок высвобождение цитотоксического протеина из эозинофилов, повреждающего эпителиальные клетки и базальную мембрану может играть роль в индукции бронхиальной гиперреактивности.
Во время обострений АБЛА уровень общего IgE и специфических IgG к A.f. может достигать чрезвычайно высоких значений, отражая продолженную аллергеном стимуляцию гуморального и клеточного типов иммунного ответа (C. Walker и соавт., 1994).
Также у пациентов увеличен общий уровень IgE, направленных против других ингалированных аллергенов, что еще раз подтверждает атопический статус пациента.
При обострении АБЛА высокая антигенная нагрузка является следствием роста грибов. Результатом быстрого поликлонального ответа является гиперпродукция IgG, IgA и IgM против антигенных компонентов, выделяемых микроорганизмами .

Стадии АБЛА

Стадия	Признаки
I. Острая	Уровень IgE >1500 нг/мл
	Эозинофилия крови 1000/мм 3
	"Летучие" инфильтраты
	на рентгенограммах легких
II. Ремиссия	Уровень IgE 160-300 нг/мл (незначительно выше нормы)
	Количество эозинофилов в крови в норме,
	"Летучие" инфильтраты не определяются
III. Обострение	Показатели соответствуют I стадии
IV. Кортикостероидзависимая бронхиальная астма	Уровень IgE до 1000 нг/мл и выше
	Умеренное увеличение
	эозинофилии крови (редко)
	Встречаются "летучие" инфильтраты в легких
V. Фиброз легочной ткани	Картина прогрессирующей
	дыхательной недостаточности

Сочетание серологических показателей может быть использовано для мониторирования активности течения заболевания и различения острого, подострого периодов и периода ремиссии .
В бронхолегочном лаваже также отмечается увеличение титров специфических IgG, sIgA, IgM, IgE против A.f.
Поврежденные эпителиальные клетки, эозинофильные и мононуклеарные инфильтраты наблюдаются в подслизистом слое вместе с утолщенными коллагеновыми волокнами ниже базальной мембраны эпителия. Воспалительный ответ главным образом бронхоцентричен и представлен также на уровне альвеол, тогда как эластиновые волокна отмечаются разорванными в бронхиолах (H. Kauffman и соавт., 1988).
В настоящее время еще нет достаточно полного объяснения, почему у некоторых больных астмой развивается АБЛА. Сильный гуморальный и клеточный ответ во время обострения АБЛА, стимулируя иммунокомпетентные клетки и активируя защитную систему организма против грибов, не объясняет повторных обострений, которые обычно наблюдаются.
Была предложена генетически детерминированная теория, согласно которой Т-клеточный ответ, ведущий к искажению действия интерлейкинов 4 и 5, может быть главным фактором развития АБЛА .
Во многих исследованиях обнаруживаются дополнительные причины, которые могут быть включены в перечень факторов вирулентности грибов. К ним относятся продукция различных микотоксинов, которые могут снижать эффективность развития клеточной системы защиты больного, а также продукция протеолитических энзимов, приводящая к повреждению компонентов матрикса клетки эпителия. Все эти факторы могут повреждать мукоэпителиальный барьер (J.Pennigton и соавт., 1995)

Клинические признаки и течение

Клиническая картина АБЛА достаточна пестра и разнообразна, от эпизодов тяжелой астмы с мигрирующими инфильтратами до легких астматических периодов, которые трудно отличить от обычной грибковой астмы.
Однако важно помнить, что в начале развития болезни АБЛА не всегда представлен острой астматической фазой: может иметь место неастматический эпизод с характерными симптомами, включая радиальные инфильтраты, периферическую и локальную эозинофилию и усиленный иммунный ответ. Вслед за неастматическим эпизодом может последовать астматический, возможно, после развития увеличенной неспецифической гиперреактивности .
Пациенты, страдающие муковисцидозом, часто подвержены инфицированию A.f. АБЛА встречается как осложнение муковисцидоза в 10% случаев, сопровождаясь подъемом уровня IgG и IgE , периферической эозинофилией крови и формированием центральных бронхоэктазов (S. Mroueh и соавт., 1994). Осложнения муковисцидоза в виде АБЛА ведут к деструкции легочной ткани, в результате чего снижается эффективность дыхательной функции .
Все проявления заболеваний, вызванных грибами, могут быть также связаны с проникновением грибов из верхних дыхательных путей, например ростом грибов в придаточных пазухах носа. В этих случаях A.f. также может выступать в качестве грибковой основы, причины аллергического аспергиллезного синусита, гистологически идентичного АБЛА, сопровождающегося появлением эозинофильных инфильтратов .
Для АБЛА характерны 5 стадий (см. таблицу ). Эти стадии не соответствуют фазам развития заболевания и выделены в целях облегчения быстрой диагностики и определения тактики терапии, что в свою очередь позволяет в значительной степени предотвратить деструктивные процессы в легких.
Для пациентов с АБЛА-С характерны I-IV стадии, не исключено и появление V стадии. Такая градация процесса применима также у больных муковисцидозом.
I стадия (острая) характеризуется малопродуктивным кашлем, одышка может наблюдаться, но может и отсутствовать. Иногда может проявляться status astmaticus. В этой стадии наиболее значительны подъем уровня IgE и эозинофилия крови .
Применение преднизолона в этой стадии позволяет успешно контролировать течение астмы, эозинофилия крови снижается к концу 6-й недели в 35% случаев. Ингаляция глюкокортикостероидов может быть рекомендована для контроля астмы, доза ингаляционных препаратов назначается с учетом тяжести течения астмы (R. Patterson и соавт., 1987).
Пациентов, получающих сниженные дозы преднизолона, у которых отсутствуют регионарные инфильтраты в легких в течение 6 мес, можно считать находящимися в ремиссии (II стадия). У таких пациентов астма поддается хорошему контролю, но у больных этой группы могут развиться "летучие" эозинофильные инфильтраты в легких, которые в 100% случаев сопровождаются подъемом уровня общего IgE. В этих случаях целесообразно составить график колебаний уровня IgE, полученного в ходе серологического обследования, особенно во II стадии .
В III стадии (обострение) у пациентов изменения на рентгенограмме легких в 100% случаев сочетаются с повышением уровня общего IgE в отсутствие других причин. В таких случаях инфильтраты также хорошо реагируют на применение преднизолона, как и в I стадии. Некоторым пациентам доза преднизолона не может быть уменьшена, так как это приведет к обострению бронхиальной астмы (J.Pennigton и соавт., 1995).
О IV стадии (АБЛА при стероидзависимой астме) можно говорить в том случае, когда пациент не может отказаться от приема стероидных препаратов в любом виде из-за обострения течения бронхиальной астмы. При этом варианте снижения уровня IgE до нормальных значений не отмечается (J.Pennigton и соавт., 1995).
При правильно подобранной терапии V стадия (фиброз) наступает очень редко. В этом случае появление новых инфильтратов на фоне приема преднизолона в дозе 50-60 мг/сут в течение 2 нед при ОФВ1, равном 0,8 л, может расцениваться как не связанное с A.f. . В этом случае прогноз заболевания неблагоприятный и терапия будет направлена на коррекцию дыхательной недостаточности.

Лечение

Основным препаратом для лечения АБЛА является таблетированная форма преднизолона .
Для I, III и IV стадий доза составляет 0,5 мг/кг в день, как правило, этого достаточно для того, чтобы инфильтраты в легких исчезли в течение 1-4 нед. При наличии клинического улучшения в сочетании с положительной динамикой на рентгенограммах грудной клетки дозировка преднизолона может быть изменена на интермиттирующую схему приема. Такая терапия позволяет, постепенно снижая дозу преднизолона, эффективно контролировать течение астмы. Обычно это соответствует 2-3-му месяцу лечения.
Интермиттирующая схема приема преднизолона применима у пациентов, имевших инфильтраты в легких ранее или находящихся в III стадии (обострение), в этом случае за двумя неделями приема преднизолона могут следовать две недели интермиттирующей схемы до момента проведения контрольной рентгенографии легких (P. Greenberger et al., 1993).
В 35% случаев в первые 6 нед терапии уровень общего IgE снижается. Преднизолон не может быть отменен у пациентов в IV стадии, так как это приведет к обострению астмы. Пациенты в IV стадии принимают преднизолон годами при отсутствии рецидивов инфильтратов.
Конечной целью терапии АБЛА являются стабильное течение бронхиаьной астмы и предотвращение рецидивов эозинофильных инфильтратов, контроль уровня IgE . Следует избегать высоких доз преднизолона в тех случаях, когда у больных отсутствуют респираторные расстройства и на рентгенограммах не обнаруживаются новые инфильтраты.
Для успешного лечения АБЛА может быть рекомендован прием антифунгальных препаратов - итраконазола и амфотерицина Б, активных против А.f.
Итраконазол, относящийся к классу триазолов, является современным антифунгальным средством широкого спектра действия. Доза препарата обычно составляет 200 мг/сут, препарат принимают в течение 1-1,5 мес (L. Christine и соавт., 1994).
Амфотерицин Б широко применяется и в настоящее время. Помимо парентерального введения из расчета 0,25-1,0 мг/кг препарата на 400 мл 5% раствора глюкозы (10-20 введений), активно применяется таблетированная форма препарата - амфоглюкамин в дозе 400 мг/сут .
Весьма перспективным можно считать применение липосомальной формы амфотерицина. Эта лекарственная форма менее токсична и более эффективна, чем амфотерицин (L. Christine и соавт., 1994).
Необходимо помнить, что применение антифунгальных препаратов в I или III стадии АБЛА является серьезной ошибкой с точки зрения тактики ведения этих больных. В этом случае гибель гриба способствует выбросу антигенов и активации процесса. Поэтому рекомендуется проводить лечение антифунгальными препаратами только в стадии ремиссии.
Оправданным и эффективным методом лечения АБЛА можно считать плазмаферез, особенно в тяжелых случаях (В.С. Митрофанов, 1995).
Гипосенсибилизация с использованием грибковых аллергенов не применяется, так как это может привести к нежелательным явлениям из-за высокой степени реактивности организма к грибковым антигенам. Хотя в литературе нет фактов, это подтверждающих (P. Greenberger и соавт., 1995).

Литература:

1. Sarosi GA, Davies SF. Fungal diseases of the lung . New York 1995.
2. С.А. Бурова Противогрибковые препараты в комплексном лечении глубоких микозов. Клин. фармакология и терапия 1994;(3):82-3.
3. В.Б. Антонов., Н.Д. Яробкова Пневмомикозы. С. -Петербург, 1996.
4. Kauffman HF, Tomee JF, T.S. van Werf, et al. Review of fungus-induced asthmatic reactions. Am J Respir Crit Care Med 1995; Jun:
2109-15.
5. E.D. Bateman, et al. A new look at the natural history of aspergillus hypersensitivity in asthmatics. Respir Med 1994;88: 325-7.
6. Hoog de GS, Cuarro J. Atlas of clinical fungi. 1995.
7. P.A. Greenberger. Diagnosis and management of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Allergy Proc. Nov- Dec 1994.
8. Kibbler CC, Mackenzie DW, Odds SC. Principles and practice of clinical mycology. 1995: 258-260.

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ.
Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Гиперчувствительность к плесневым грибам рода Aspergillus проявляется в респираторной ткани тремя разными синдромами:

• атопическая бронхиальная астма (БА);
• экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА);
• аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА).

Как говорилось выше, споры грибов рода Aspergillus обнаруживаются повсеместно вне зависимости от местности, времени года и географического положения. У атопиков длительная экспозиция спор грибов или антигенов из фрагментов мицелия, попадающих ингаляционно в дыхательные пути, может вызывать формирование IgE антител против аллергенов гриба. Повторный контакт с аллергенами грибов может привести к дегрануляции тучных клеток и эозинофильной инфильтрации. Большинство исследователей отмечают, что иммунологический и воспалительный ответ при микогенной астме подобен ответу на другие ингалируемые антигены, такие, например, как домашняя пыль. В связи с этим нецелесообразно выделение атопической БА как формы аспергиллеза легких.

Причины ЭАА различаются в разных странах и регионах. В крупных промышленных центрах (в Москве), по данным Авдеевой О.Е. и соавт., в настоящее время ведущими причинами являются птичьи и грибковые (Aspergillus spp.) антигены. Больные с “легким фермера” часто имеют антитела к значительному числу респираторных микроорганизмов, однако как этиологический агент A.fumigatus встречается очень редко. Сенсибилизация к A.fumigatus зависит от характера работы, географических или климатических факторов, а также других факторов, таких как иммунный ответ и курение. M-L. Katila с соавт. и H. Schonheyder показали, что антитела к A.fumigatus выявляются чаще у фермеров, нежели у лиц не занимающихся сельскохозяйственным трудом. Уровень преципитирующих антител к A.fumigatus у финских фермеров был 11% , по сравнению с 30 - 83% в доказанных случаях "болезни фермера" и 4% в контрольной группе. В выборке наугад среди датских фермеров не было случаев ЭАА, а преципитирующие антитела к A.fumigatus были обнаружены в 2%.

U. Johard с соавт. всесторонне обследовали 19 рабочих лесопилки в группе риска развития ЭАА. Группа была разделена на тех, кто имели преципитирующие антитела к грибам рода Aspergillus (n=9) и тех, кто не имел. Контрольную группу составил здоровые некурящие лица. Группы "серопозитивных" и "серонегативных" не различались по каким-либо параметрам. Как считают авторы, наличие преципитирующих антител к плесневым грибам Aspergillus spp. не предполагает бoльшего риска развития ЭАА.

Большинство специалистов считает, что клиническая симптоматика, течение болезни, иммунологические нарушения и патоморфологические изменения, возникающие в легких при ЭАА вследствие воздействия различных этиологических факторов не имеют принципиальных отличий. Выделение микотического компонента имеет целью лишь проведение элиминационных метроприятий. Лечебная тактика в этих группах не различается.

С другой стороны некоторые патогенетические механизмы, наблюдаемые при атопической БА и ЭАА, проявляются в такой специфической форме как АБЛА.

Впервые классическое описание АБЛА сделано в 1952 г. K.F.W. Hinson с соавт. C тех пор выявление случаев АБЛА возрастает с каждым годом во всем мире. По выборочным данным, АБЛА отмечается от 1 до 6% всех случаев бронхиальной астмы.

Известны следующие "классические" критерии АБЛА:

1. Бронхиальная астма.
2. Персистирующие и транзиторные инфильтраты в легких.
3. Положительные кожные пробы с антигеном А. fumigatus.
4. Эозинофилия периферической крови (больше 500 в мм3)
5. Определение преципитирующих антител к А. fumigatus и специфических IgE к A. fumigatus.
6. Высокий уровень общего иммуноглобулина Е (более 1000 нг/мл).
7. Выделение культуры грибов A. fumigatus из мокроты или промывных вод бронхов.
8. Наличие центральных бронхоэктазов.

В большинстве случаев заболевание индуцируется грибами A.fumigatus, хотя описаны случаи АБЛА, вызванные A. terreus. При развитии АБЛА уровень общего IgE и специфических IgE и IgG достигает экстремально высоких титров, что определяется постоянной антигенной стимуляцией, гуморальным и клеточным Th2 - типом иммунного ответа. Считают, что высокий антигенный уровень, возникающий в результате роста грибов в дыхательных путях, вызывает выраженный поликлональный антительный ответ, результирующийся в высокие титры специфических IgG, IgM, IgA. Изменение уровня специфического IgA A.f., по мнению некоторых авторов, может использоваться для мониторинга активности процесса в бoльшей степени, нежели IgG A.f. Пассивный перенос сыворотки, содержащей изотипические IgE A.f. и IgG A.f. , от больных АБЛА к обезъянам вызывал развитие легочных повреждений после ингалирования спор грибов Aspergillus. Обычно у больных АБЛА определяют специфические IgE и на другие ингалируемые антигены.

Предполагают, что генетически детерминированный Т-клеточный ответ ведет к повышенному освобождению интерлейкинов (IL) 4 и 5, что с некоторыми особенностями патофизиологии дыхательных путей, может быть главным элементом развития АБЛА. В результате происходит преимущественно эозинофильная инфильтрация легочной ткани с освобождением токсических протеинов и разрушающих коллаген энзимов, что приводит к локальному повреждению легочной ткани. Освобождение протеолитических энзимов грибами A. fumigatus и эозинофилами может объяснять формирование центральных бронхоэктазов, типичных для больных АБЛА. В этих местах могут формироваться инфильтраты и бронхоэктазы с колониями грибов, которые также могут стать источником постоянного повреждения бронхиальной стенки.

На экспериментальных моделях доказано, что грибы A.fumigatus стимулируют развитие эозинофилов в костном мозгу мышей.

Выявлена взаимосвязь АБЛА с сублокусами HLA-DR2 и HLA-DR5. Многими авторами отмечена повышенная встречаемость АБЛА у больных с муковисцидозом. При исследовании больных муковисцидозом, у которых развился АБЛА, и случаев семейного развития АБЛА, Р.W. Miller c cоавт. обнаружили, что ген, регулирующий трансмембранную регуляцию при муковисцидозе, играет этиологическую роль в формировании АБЛА. Эти данные подтверждают мнение о генетической предрасположенности к развитию АБЛА.

Классическую картину АБЛА связывают со следующими критериями: клиника бронхиальной астмы, наличие инфильтратов в легких, боли в грудной клетке, кашель с мокротой, бронхоэктазы, формирование легочного фиброза и легочной недостаточности. Однако часто клинические проявления АБЛА более разнообразны. Так, диагностируются формы АБЛА без очевидных бронхоэктазов, а также без приступов бронхиальной астмы. АБЛА может быть классифицирован как АБЛА – С, или серопозитивный, когда очевидные бронхоэктазы отсутствуют, и АБЛА-ЦБ, когда центральные бронхоэктазы присутствуют.

С другой стороны, несомненно, что выявляемость бронхоэктазов зависит от применяемой диагностической техники: иногда их не определяют на рентгенограммах, но могут распознавать при компьютерной томографии (КТ). N. Panchal с соавт. провели КТ у 23 больных АБЛА. Центральные бронхоэктазы были идентифицированы у всех больных, включая 114 (85%) из 134 долей и 210 (52%) из 406 исследованных сегментов. Другие поражения были менее постоянны: дилятация и тотальная закупорка бронхов (11 больных), уровни “ воздух-жидкость” внутри дилятированного бронха (5), истончение бронхиальной стенки (10) и параллельные тени (7). Патология паренхимы в верхних долях включала консолидацию у 10 (43%), коллапс - у 4(17%) и паренхимальное рубцевание - у 19 (83%). Все шесть полостей были обнаружены у 3(13%) и эмфизематозные буллы - у 1(4%). Плевра была вовлечена у 10 (43%). Ипсилатеральный плевральный выпот наблюдали у 1 больного. Аллергический аспергиллезный синусит был обнаружен у 3 (13%) из 23.

Рентгенологическая картина бронхиальных поражений при АБЛА описывают как “трамвайные пути” или тонкие параллельные линии, или цилиндрические тени, которые являются ответом на инфильтрацию, отек и фиброз стенки дыхательных путей. Имеются круглые формы, когда присутствует полость, и т.н. “зубная паста” и “указательный палец”, когда один или многие бронхи наполнены содержимым. 79% больных имеют очевидные бронхоэктазы. Центральные или проксимальные мешотчатые бронхоэктазы, особенно в верхних долях – всегда патогмоничный признак АБЛА. Может случаться спонтанный пневмоторакс. Иногда АБЛА диагностиру.n у больных с нормальной рентгенограммой грудной клетки.

P.A. Greenberger с соавт. выделили 5 стадий течения АБЛА:

I стадия - острая: инфильтраты в легких, высокий уровень общего IgE, эозинофилия крови.
II стадия – ремиссия: отсутствуют инфильтраты в легких, уровень IgE несколько ниже, эозинофили может не быть.
III стадия – обострение: показатели соответствуют острой стадии.
IV стадия – кортикостероидно-зависимая бронхиальная астма.
V стадия – фиброз.

АБЛА в острой стадии обычно лечили системными КС, на фоне которых отмечали снижение количества эозинофилов и титров антител как в периферической крови, так и в бронхоальвеолярной жидкости. На этом фоне отмечали разрешение рентгенографических инфильтратов, уменьшение количества мокроты, снижение общего IgE (примерно на 35% за 2 мес.). Для лечения больных в острой стадии АБЛА (I и III) преднизолон обычно назначали в дозе 0,5 мг/ кг в день в течение 2 недель в один прием. Затем можно перейти на прием через день в той же дозе и терапия продолжается от 2 до 3 мес. Длительность ежедневной терапии определялась рентгенологическими данными. Когда снижение и отмена дозы преднизолона невозможны, то развивается стадия гормонозависимой бронхиальной астмы. При динамическом наблюдении больных АБЛА отмечено, что IgE обычно не приходит к нормальному уровню, и этот уровень не может быть контрольным для определения дозы и длительности лечения системными КС.

Учитывая, что удаление грибов из дыхательных путей может привести к уменьшению антигенной экспозиции и замедлению прогрессирования легочных повреждений, больным АБЛА проводили антифунгальную терапию различными препаратами. D.C.Currie с соавт. исследовали эффективность ингаляций с натамицином у больных с АБЛА, получающих кортикостероидную терапию в тесте с плацебо. Больные получали 5,0 мг натамицина или плацебо через небулайзер дважды в день в течение 1 года. Какого-либо положительного эффекта от ингаляций с натамицином отмечено не было.

Slavin R.G. et al. описал лечение 2 больных с АБЛА комбинированной терапией системных КС и ингаляций АТ-В. Терапия дала значительное улучшение, что проявилось исчезновением легочных инфильтратов, уменьшением эозинофилии, восстановлением веса, увеличением жизненной емкости легких, отсутствием выделения грибов Aspergillus в мокроте и преципитирующих антител.

Имеется опыт применения итраконазола для лечения АБЛА. Препарат назначался 200 мг в сутки на период от 1 до 6 мес. (средний срок 3,9 мес.) и привело к улучшению легочной функции (ОФВ1 от 1,43 до 1,77 л) и ЖЕЛ увеличилось от 2,3 до 2,9 л у больных, лечившихся 2 месяца и дольше. Средняя сывороточная концентрация ИК была 5,1 мкг/ мл. Позднее эффективность применения итраконазола у больных АБЛА была подтверждена рандомизированными исследованиями (Stevens D.A. et al.,2000).

Другие методы лечения, такие как внутрикожная гипосенсибилизация не имела существенного успеха, как и назначение кромогликата натрия, который, хотя и уменьшал астматические симптомы, но не предупреждал развития рецидивов легочной инфильтрации.

В настоящеее время ведутся разработки по иммунотерапии АБЛА. Так, имеются данные по применению в эксперименте антител против интерлейкинов (IL) 4 и 5. Более эффективным было введение множественных доз антител против IL-4.

Выберите рубрику Аллергические заболевания Симптомы и проявления аллергии Диагностика аллергии Лечение аллергии Беременные и кормящие Дети и аллергия Гипоаллергенный быт Календарь аллергии

Согласно международной классификации МКБ -10 болезнь имеет код В.44.

В зависимости от типа и проявления болезненного процесса выделяют следующие формы аспергиллеза:

• аспергильома;
• аллергический бронхопульмональный (то есть поражающий вместе бронхи и лёгкие) аспергиллез;
• хроническая некротическая легочная форма (когда ткани лёгких частично отмирают и заменяются рубцовой тканью);
• инвазивная (когда грибки внедряются под слизистую оболочку) легочная форма.

Аспергильома это шарообразный сгусток, состоящий из смеси слизи, клеток самого грибка и его мицелия.

Развитие и формирование такого сгустка всегда происходит в заранее патологически образовавшихся лёгочных полостях или необратимо расширившихся местах стенок бронхов, называемых бронхоэктазами.

Данная форма инфекции возникает у пациентов с нормальной иммунной системой.

Рентгенологически проявляется как круглая масса мягкой ткани с полостью. Обычно эта масса отделена от полости слоем воздуха.

Фото: Аллергический бронхолегочный аспергиллез на рентгене

Хроническая некротическая легочная форма

Эта форма аспергиллеза характерна для лиц с имеющейся иммунной супрессией (ослаблением иммунитета). Обычно страдают пациенты, которые не получают рационального питания вследствие алкоголизма, сахарного диабета или заболеваний соединительной ткани.

Клинические симптомы включают:

• кашель;
• выделение мокроты;
• лихорадку;
• кровохарканье, которое продолжается несколько месяцев.

Инвазивный аспергиллез

Слово «инвазивный» означает внедрение грибка Аспергиллюс и его мицелия под самый верхний слой слизистой оболочки лёгких, называемой эпителием.

Инвазивная форма является наиболее частой легко внедряющейся грибковой инфекцией легких после кандидоза, чему активно способствует задавленный у таких пациентов иммунитет.

Среди наиболее значимых факторов риска развития данной формы заболевания присутствуют:

• тяжелая и продолжительная нейтропения (то есть стойкое снижение количества нейтрофилов (гранулоцитов) в крови);
• длительная терапия кортикостероидами (эти лекарства активно угнетают иммунную систему и защитные силы организма);
• реакция «трансплантат против хозяина» у пациентов после трансплантации костного мозга (то есть в ситуации, когда трансплантируемый костный мозг по какой-то причине не захотел прижиться в организме, куда его перенесли);
• поздние стадии СПИДа;

У таких пациентов наблюдают неспецифическую лихорадку, кашель и симптомы одышки, а также симптомы, напоминающие эмболию (закупорку) легочной артерии, такие как плевральная боль в грудной клетке и кровохарканье. Системное распространение в нервную систему, почки, пищеварительный тракт возникает у 25-50% пациентов.

Заболевание характеризуется высокой (50-70%) летальностью.

Инфекция возникает после попадания спор при вдыхании воздуха в нижние дыхательные пути. Без ответа иммунной системы споры перерождаются в гифы, которые могут проникнуть в легочные артерии. Вследствие чего развиваются тромбоз, кровотечение, легочная недостаточность, и патологический процесс распространяется на другие системы организма.

Инвазивная легочная форма рентгенологически характеризуется множественными от 1 до 3 см в диаметре периферически расположенными узлами, которые соединяются в большую массу или поле уплотнения. Полости в узлах на рентгенограмме имеют характерный признак — воздух в виде серпа.

Рентген: Острый инвазивный аспергиллез

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА)

Фото: Грибки рода Аспегиллюс, выделенные из легких человека

Частота выявления аллергического бронхолегочного аспергиллеза у пациентов с бронхиальной астмой невысокая.

Это заболевание также может развиваться после трансплантации лёгких, у лиц, страдающих развитием легочного фиброза (когда ткани лёгких заменяются в следствии серьёзных патологий на рубцовые) или синдромом Картагенера.

Синдром этот относится к редким наследственным заболеваниям и характеризуется сильно сниженным иммунитетом, повышенной склонностью к заболеваниям лор-органов, аномальным расположением органов грудной клетки (сердце справа, а трёхдолевая часть лёгких слева), наличие полипов в носу и носовых пазухах.

АБЛА возникает у пациентов с ненарушенной иммунной системой и относится к заболеваниям гиперчувствительности, вызванных Aspergillus.

Причины аллергического бронхопульмонального аспергиллеза

До сих пор не известны.

Роль генетических факторов, качества слизи, эпителиальных клеток и степень, с которой эта активация облегчает превращение такой формы, как плесневые грибы рода Aspergillus в гифы, проникновение их в бронхи, иммунного ответа и бронхиального воспаления и деструкции, то есть необратимого изменения нормальных тканей, до сих полностью не выяснена.

Стадии течения

Выделяют 5 стадий течения АБЛА.

Стадия	Характеристика
I стадия – острая	Характеризуется наличием очагов сывороточной или гнойной жидкости в лёгких, высоким уровнем общего иммуноглобулина E и ярко выраженной активностью эозинофилов в крови. Последние 2 фактора прямо указывают, что организм активно борется с болезнью посредством своих иммунных сил.
II стадия – ремиссия	Затихание острых проявлений болезни, но отнюдь не выздоровление, а лишь временное её затишье. В это время полностью отсутствуют все вышеописанные проявления недуга.
III стадия – обострение	Болезнь снова набирает силу, и симптомы острого периода возвращаются вновь.
IV стадия – гормонзависимая бронхиальная астма	Лечение без использования гормональных лекарств неэффективно.
V стадия – фиброзные изменения	Нормальная лёгочная ткань огрубевает и заменяется на рубцовую.

Механизм развития (патогенез) АБЛА

Иммунологические исследования показывают, что в механизм развития этого заболевания привлекаются аллергические реакции как I, так и II типа.

Иммунные и клеточные реакции при АБЛА показывают, что споры грибов после вдоха развиваются в верхних отделах дыхательных путей, часто имеют место похожие на астматические поражения слизистой оболочки.

В результате грибковые сгустки провоцируют продукцию слизи и дополнительные поражения слизистой оболочки, что неизбежно приводит к развитию бронхоэктазов.

С развитием заболевания верхние и средние отделы бронхиального дерева наполняются слизью и содержат многочисленное количество эозинофилов (кровяных клеток, призванных бороться с чужеродными организму агентами) и фрагменты грибковых сгустков.

В стенке пораженного бронха развивается фиброз и хроническое воспаление с многочисленными эозинофилами. Также местами могут образовываться язвы эпителия (самого верхнего слоя слизистой оболочки) дыхательных путей. При этом наблюдается перестройка эпителия в гранулематозный воспалительный очаг с сукровицей или гноем и наполнение полости дыхательных путей отработанным содержимым.

Рентгенография легких при острой стадии характеризуется уплотнением (80%), закупоркой слизью (30%), ателектазами, то есть склейкой двух стенок, образующих полость, в единое целое (20%) легочной ткани. Хронические (постоянные) рентгенологические признаки проявляются в виде инфильтрации, кольцевидной тени, дефицита сосудистого рисунка, уменьшение легочной доли.

АБЛА может начаться и у детей, но чаще всего он возникает у взрослых молодых людей.

Такие пациенты имеют другие аллергические заболевания:

• ринит,
• конъюнктивит,
• атопический дерматит.

АБЛА начинается после развития бронхиальной астмы и ассоциируется с переходом средней степени тяжести и сопровождается

• обычными симптомами недомогания,
• повышением температуры тела до 38,5 градусов,
• выделением гнойной мокроты, кашлем,
• болью в груди, кровохарканьем.

У пациентов с кистозным фиброзом начало аспергиллеза ассоциируется с потерей массы тела и сопровождается усилением продуктивного кашля.

Диагностика аллергического бронхопульмонального аспергиллеза

Диагностические критерии АБЛА зависят от формы и течения заболевания

Критерии диагностики у пациентов без кистозного фиброза:

• бронхиальная астма;
• положительные кожные пробы с антигенами Aspergillus spp;
• общая концентрация IgE -> 1000 нг / мл;
• повышение уровня специфических IgE в сыворотке;
• стремительное падение антител, противостоящих грибкам в сыворотке;
• эозинофилия (то есть резкое повышение количества кровяных клеток эозинофилов) крови;
• имеющиеся рентгенологические инфильтраты легких.

Критерии диагностики у пациентов с кистозным фиброзом:

• клинические проявления (кашель, свистящее дыхание, увеличение продукции мокроты, исследование функции внешнего дыхания показывает снижение дыхательных объемов);
• немедленная реакция гиперчувствительности (положительный кожный тест или ответ IgE);
• общая концентрация IgE -> 1000 нг / мл;
• антитела к грибкам в сыворотке;
• патологическая рентгенограмма легких (инфильтраты, слизистые пробки, изменения рентгенограммы сравнению с предыдущими, которые не имеют объяснения);

Гистологическое обследование показывает фиброз и острую пневмонию. Участки некротического воспаления, содержащие гифы грибов, можно увидеть в легочной ткани.

КТ (компьютерная томография) грудной клетки позволяет визуализировать бронхопневмонию и полость, содержащую аспергильому.

Дифференциальная диагностика

Проводится с такими заболеваниями, как:

• пневмония,
• муковисцидоз,
• кандидоз.

Общими особенностями этих болезней является преимущественное поражение дыхательной системы, выраженный иммунный ответ, общеклиническая симптоматика.

Характерные отличительные черты диагностики аспергиллеза описаны выше.

Лечение и профилактика

Результаты лечения зависят от того, насколько рано начата противогрибковая терапия, а также от тяжести фоновых (сопутствующих) заболеваний.

Необходимость применения консервативной (медикаментозной) и хирургической терапии при развитии аспергильомы является дискуссионным вопросом. Только при условии образования вследствие аспергильомы полости показано применение Вориконазола и Итраконазола. Десенсибилизация не рекомендуется, как вариант монотерапии.

Препаратом выбора является вориконазол, альтернативным может быть итраконазол. Также рядом с противогрибковой терапией назначают глюкокортикоиды, например, преднизолон длительными курсами под контролем содержания общего IgE в сыворотке крови.

При наличии противопоказаний или отсутствия клинического ответа при лечении нужно применять:

• амфотерицин,
• каспофунгин,
• кетоконазол,
• флуцитозин,
• амфоглюкамин.

Хирургическое лечение является крайней мерой и может привести к возникновению тяжелых осложнений.

Лечение народными средствами также является эффективным. Применяют:

• березовый деготь,
• полынь,
• семена льна,
• лист березы,

— которые также обладают противогрибковым действием.

Профилактика этой болезни включает в себя тщательную уборку помещений, использование средств индивидуальной защиты, собственную гигиену, работу в благоприятных условиях.

Содержание статьи

Бронхолегочной аллергический аспергиллез - аллергическое заболевание, проявляющееся мигрирующими легочными инфильтратами, бронхоспазмом, легочной эозинофилией, эозинофилией периферической крови, повышением уровня иммуноглобулина Е и наличием антител.
Впервые бронхолегочной аллергический аспергиллез описан в 1952 г. Хинсоноы.
Часто развивается у лиц с атопией, ринитом аллергическим и астмой бронхиальной. Возникновению бронхолегочного аллергического аспергиллеза способствуют хроническое воспаление и задержка мокроты в дистальных бронхах. Развитие бронхолегочного аллергического аспергиллеза возможно при длительном лечении с помощью глюкокортикостероидных препаратов и антибиотиков тяжелой бронхиальной астмы. Чаще всего встречается в зимние месяцы, когда увеличивается количество спор грибов в окружающей среде.

Этиология бронхолегочного аллергического аспергиллеза

Бронхолегочной аллергический аспергиллез вызывается спорами грибов рода Aspergillus, являющихся повсеместно распространенным микроорганизмом, источником которого могут быть воздух, плодородная земля, гниющие растения, мука, вода в плавательном бассейне. Грибы часто размножаются в домах, особенно в подвальных помещениях, постельных принадлежностях, домашней пыли, почве комнатных растений. Инфицировать человека могут многие виды Aspergillus (A. fumigatus, A. clavatus, A. terreus, A. fischeri, A. niger, A. amstelodani и др.), однако наиболее частой причиной бронхолегочного аллергического аспергиллеза является A. fumigatus. Наряду с бронхолегочным аллергическим аспергиллезом в зависимости от иммунологической реактивности и условий контакта возникают др. типы респираторных заболеваний, обусловленных A. fumigatus: инвазивный, или септицемический, аспергиллез; сапрофитный аспергиллез или аспергиллома; аспергиллезная бронхиальная астма; бронхиолоальвеолит аллергический экзогенный. Характер повреждения зависит от биологических особенностей возбудителя. В частности, споры Aspergillus диаметром 1-2 мкм проникают на периферию легкого, вызывая аллергический бронхиолоальвеолит; споры диаметром 10-12 мкм остаются в проксимальных бронхах, обусловливая бронхолегочной аллергический аспергиллез. Aspergillus может быть также случайно определен в мокроте лиц без признаков легочного заболевания (сапрофиты).

Патогенез бронхолегочного аллергического аспергиллеза

Кардинальный признак бронхолегочного аллергического аспергиллеза, отличающий его от др. заболеваний, заключается в том, что ингалируемые споры Aspergillus хорошо растут при температуре тела и формируют мицелий в просвете субсегментарных бронхов, вследствие чего количество антигена увеличивается и происходит его постоянное поступление в ткани. Считают, что ведущими факторами в патогенезе бронхолегочного аллергического аспергиллеза являются иммунологические повреждения I и III типов, возможно, также участие гиперчувствительности замедленного типа. Патогенетическая роль иммунологического повреждения III типа подтверждается следующими фактами: постоянное выявление больших количеств преципитирующих антител, относящихся к иммуноглобулинам G, в сыворотке крови; развитие аллергических реакций позднего типа на A. fumigatus (через 4-10 ч); обнаружение мононуклеарной инфильтрации в биоптатах кожи на участке поздней реакции; выявление депозитов иммуноглобулинов и компонента СЗ комплемента системы в сосудистом эндотелии легких; возможность переноса поздних кожных реакций и легочного повреждения от человека обезьяне с помощью сыворотки больного бронхолегочным аллергическим аспергиллезом с последующей ингаляцией антигена Aspergillus. Участие аллергических реакций немедленного типа подтверждается возникновением немедленных кожных реакций на антиген, высоким уровнем общего иммуноглобулина Е и антител, относящихся к иммуноглобулинам Е. Предполагается, что ГНТ стимулирует привлечение иммунных комплексов антиген - антитело (или их продуктов) к клеткам сосудистого эндотелия. Патогенетическое значение имеет также реагинобусловленная обструкция дыхательных путей. Лейкоциты периферической крови больных бронхолегочным аллергическим аспергиллезом при контакте со специфическим антигеном и антителами против иммуноглобулина Е и иммуноглобулина G различных подклассов (Ийг, Ий3, HGt), выделяют значительное количество гистамина. На основании этих фактов предполагают, что на лейкоцитах находятся специфические цитофильные антитела, относящиеся к иммуноглобулину Е, а также иммуноглобулину G, часть которых принадлежит к термостабильным иммуноглобулином G2. Допускается участие ГЗТ, так как выявляются сенсибилизированные лимфоциты (угнетение миграции лейкоцитов, пролиферация лимфоцитов под влиянием специфического антигена). Имеются сообщения об активации комплемента как по классическому, так и по альтернативному пути в острой фазе заболевания.

Патоморфология бронхолегочного аллергического аспергиллеза

В биоптатах легких определяется преимущественно мононуклеарная инфильтрация с присутствием эозинофилов. Бронхи расширены и заполнены густой слизью и экссудатом, в котором можно найти гифы грибов. В паренхиме выявляется большое количество гранулем с центральным некрозом, многоядерными гигантскими клетками и эозинофильной инфильтрацией. Альвеолы утолщены, значительные депозиты иммунных комплексов не обнаруживаются. При бронхолегочном аллергическом аспергиллезе, развившемся на фоне астмы бронхиальной стероидзависимой, в биоптатах легких отмечаются десквамативный альвеолит и фибринозный тромбоз мелких сосудов без признаков эозинофилии и васкулитов.

Клиника бронхолегочного аллергического аспергиллеза

Больные жалуются на слабость, анорексию, боль головную, боли в груди, повышение температуры, приступы удушья, кашель с выделением коричневой мокроты, «слепков» бронхов, похожих на резину. У 50 % больных наблюдается кровохарканье.
Ингаляция антигена A. fumigatus может вызвать как ранний бронхоспазм, так и поздний (через 4-8 ч). В этих случаях одышка имеет не эпизодический, а пролонгированный характер. Над областью поражения легких часто выслушиваются крепитирующие влажные или сухие свистящие хрипы. Бронхоспазм устойчив к действию бронходилататоров. Хотя наиболее часто поражаются легкие, в патологический процесс могут вовлекаться др. органы (кожа, глаза, менингеальные оболочки).
Течение бронхолегочного аллергического аспергиллеза вариабельно. У одних больных бывают один или два эпизода бронхолегочного аллергического аспергиллеза, у др. (при отсутствии глюкокортикостероидной терапии) отмечаются частые рецидивы. Имеются данные о том, что необратимая обструкция дыхательных путей у больных с длительной астмой (более 30 лет) чаще всего наблюдалась при сочетании астмы с бронхолегочным аллергическим аспергиллезом. Прогноз серьезный. Во многих случаях бронхолегочной аллергический аспергиллез развивается тяжелая легочная деструкция. При нераспознанном бронхолегочном аллергическом аспергиллезе поражение легких прогрессирует.

Диагностика бронхолегочного аллергического аспергиллеза

Диагностика основывается на комплексе клинических, рентгенологических, функциональных, лабораторных и иммунологических данных. Рентгенологические изменения при бронхолегочном аллергическом аспергиллезе различны. Наиболее часто обнаруживаются массивные гомогенные несегментарные тени с преимущественной локализацией в верхней доле легкого; они имеют тенденцию к быстрому перемещению с одной стороны на др. с рецидивами в области первоначального поражения. Тени исчезают быстрее, чем при бактериальной и вирусной инфекциях. В местах рассасывания гомогенных теней часто (до 77 % случаев) выявляются тени в виде двух параллельных линий, направленных от корня к бронхам. При наличии бронхоэктазов, особенно в нижних долях, может развиться бактериальная инфекция с необратимыми повреждениями легких, появлением новых теней, причем их возникновение и деструкция не связаны с повышенной чувствительностью к A. fumigatus. Могут наблюдаться овоидные прикорневые уплотнения, а также большие кольцевидные тени, похожие на каверны. При закупорке бронха слизистой пробкой развивается ателектаз сегмента, доли или тотальный коллапс легкого. На поздней стадии бронхолегочного аллергического аспергиллеза отмечается сморщивание верхней доли со смещением (подтягиванием) корня легкого.
Бронхография выявляет цилиндрические или мешотчатые бронхоэктазы проксимальных бронхов с нормальным наполнением периферических. Эти изменения локализуются в области предшествующих легочных теней.
В мокроте большинства больных обнаруживается мицелий гриба. Однако это не служит абсолютным диагностическим критерием, так как мицелий может не выявляться у больных бронхолегочным аллергическим аспергиллезом в период инфильтрации, но обнаруживаться у здоровых лиц после ингаляции гриба, не вызвавшей развитие заболевания. В одних случаях повторные исследования мокроты отрицательны, в др.-больные откашливают «слепки» бронхов. В периферической крови отмечается эозинофилия (1000-3000 в 1 мм3). В сыворотке крови увеличена концентрация общего иммуноглобулина Е, которая может достигать 20 000 ЕД в 1 мл при относительно умеренной эозинофилии. Повышение содержания иммуноглобулина Е предшествует рецидиву заболевания, а во время обострения сочетается с появлением новых легочных инфильтратов и эозинофилией. Серийное исследование содержания иммуноглобулина Е помогает оценке течения заболевания. Наряду с этим отмечается высокая концентрация общего иммуноглобулина G, особенно фракции иммуноглобулина G1, по сравнению с иммуноглобулином G2, иммуноглобулином G3, иммуноглобулином G4 (самый высокий уровень выявляется в наиболее острых случаях). У 91 % больных при использовании белкового экстракта антигена в концентрации 10 мг/мл обнаруживаются преципитирующие антитела, относящиеся к иммуноглобулину G. У большинства больных бронхолегочным аллергическим аспергиллезом найдены преципитирующие антитела к Candida albicans.
Функциональные нарушения дыхательной системы характеризуются преобладанием обструктивного компонента, могут быть элементы рестриктивных изменений.
Кожные тесты с белковой фракцией A. fumigatus выявляют положительные реакции двух типов: немедленную эритематозную (положительна у четверти больных бронхолегочным аллергическим аспергиллезом); и поздние эритематозно-инфильтративные реакции типа феномена Артюса, развивающиеся через 3-4 ч после введения антигена, достигающие максимума через 8 ч и разрешающиеся через 24 ч. Выраженность кожного ответа зависит от техники теста и вида антигенного препарата. Внутрикожный тест (1-10 мг/мл белковой фракции A. fumigatus) вызывает ГНТ и ГЗТ практически у всех больных бронхолегочным аллергическим аспергиллезом.
Сывороточные специфические антитела, относящиеся к классу иммуноглобулина G, обнаруживаются у 2/3 больных бронхолегочным аллергическим аспергиллезом и не являются абсолютным диагностическим критерием (есть у 3 % здоровых лиц, 12 больных астмой бронхиальной атопической, 27 % больных аллергическим экзогенным бронхиолоальвеолитом, у всех пациентов с аспергилломой). РБТЛ и тест ингибиции миграции лейкоцитов с антигенами A. fumigatus положительны и в определенной степени коррелируют с активностью заболевания.
Аллергологические диагностические пробы провокационные ингаляционные с антигенами A. fumigatus выявляют бронхиальную реакцию двух типов аналогично кожному ответу: немедленную (одышка, быстрое падение ФЖЕЛ1) и замедленную (одышка, лихорадка, лейкоцитоз в течение многих часов). Проведение теста небезопасно.
Основными критериями диагностики бронхолегочного аллергического аспергиллеза являются: одышка, бронхоспазм, кашель с мокротой, боли в груди, лихорадка, эозинофилия крови и мокроты, мигрирующие легочные инфильтраты, положительные немедленные и поздние кожные пробы с антигенами A. fumigatus, наличие преципитинов к A. fumigatus, значительно повышенный уровень общего иммуноглобулина Е, выявление антител, относящихся к иммуноглобулинам Е и иммуноглобулинам G, в сыворотке крови, вентиляционные нарушения - обструктивные на ранних стадиях и рестриктивные на поздних, слабая обратимость бронхоконстрикции под действием бронходилататоров.
При развитии бронхолегочного аллергического аспергиллеза на фоне астмы бронхиальной стероидзависимой могут возникнуть ухудшение самочувствия, озноб, миалгия, продуктивный кашель, дыхательная недостаточность. Появляются положительные кожные пробы на антиген A. fumigatus, повышается уровень общего иммуноглобулина Е, в легких выявляются стойкие инфнльтративные изменения. В др. случаях клинические симптомы бронхолегочного аллергического аспергиллеза маскируются глюкокортикостероидной терапией и заболевание обнаруживается только с помощью лабораторных и иммунологических методов.

Дифференциальная диагностика бронхолегочного аллергического аспергиллеза

Дифференциальная диагностика проводится с бактериальной пневмонией, карциномой, туберкулезом, муковисцидозом, экзогенным аллергическим бронхиолоальвеолитом, Леффлера синдромом, кандидамикозом. Бронхолегочной аллергический аспергиллез необходимо также дифференцировать с др. видами респираторных заболеваний, обусловленных Aspergillus: аспергилломой, аспергиллезной бронхиальной астмой, инвазивным септицемическим аспергиллезом.
Аспергиллома формируется главным образом в местах предшествующих анатомических нарушений. В этих случаях мицелий гриба растет внутри уже образовавшихся каверн, бронхоэктатических полостей или на участках разрушенной легочной ткани, неоплазмы. Обычно у больных такими заболеваниями нет атопии. Кожные пробы на A. fumigatus у 80 % обследованных отрицательны, общий уровень иммуноглобулина Е нормальный, антитела, относящиеся к иммуноглобулину Е, не выявляются, легко обнаруживаются преципитины класса иммуноглобулина Q. После резекции участка легких с аспергилломой уровень преципитирующих антител обычно снижается и через несколько месяцев они не выявляются. Не найдено признаков специфических цитофильных антител. Иногда встречается аспергиллома с наличием общих симптомов. В этих случаях найдены цитофильные антитела подклассов иммуноглобулина G и иммуноглобулина Е, как и при бронхолегочном аллергическом аспергиллезе.
Экзогенный аллергический бронхиолоальвеолит, вызываемый A. fumigatus, встречается очень редко, одноко хорошо известен альвеолит, обусловленный, A. clavatus. Грибы рода Aspergillus могут вызвать бронхиальную астму, опосредованную иммуноглобулина Е.
Инвазивный септицемический аспергиллез часто является системным процессом. Встречается исключительно у лиц с первичными иммунодефицитными заболеваниями или выраженной иммунологической недостаточностью вторичной, обусловленной либо тяжелыми заболеваниями (лейкемия, саркоидоз), либо иммунодепрессивной терапией. Инвазивный аспергиллез отмечается у больных, получающих большие дозы иммунодепрессантов при лечении опухолей или пересадке органа, при терапии высокими дозами глюкокортикостероидных препаратов, облучении. В клинике заболевания наблюдаются пневмонии, микотические абсцессы, хронические гранулемы. В ряде случаев можно обнаружить преципитирующие антитела к A. fumigatus, однако в условиях иммунодепрессии иммунологические тесты могут быть отрицательны.

Лечение бронхолегочного аллергического аспергиллеза

Цель лечения - прервать порочный круг, заключающийся в постоянном увеличении количества антигенного материала в результате роста гриба в просвете бронхов. Важно раннее и энергичное лечение для предупреждения тяжелых изменений в легких. Методы, направленные на элиминацию антигена из дыхательных путей, малоэффективны, так как освободить поврежденные бронхи от гриба очень трудно. Основным средством лечения является системная глюкокортикостероидная терапия в высоких дозах (до 100 мг в сутки в эквиваленте преднизолона).
Глюкокортикостероидные препараты, уменьшая аллергическое воспаление, секрецию слизи и устраняя обструкцию дыхательных путей, способствуют более эффективному выделению гриба. Лечение продолжается два-три месяца, при необходимости - дольше. Ингаляционные стероиды не эффективны и не предупреждают рецидивирование инфильтратов. Применяются антимикотические средства: натамицин в виде аэрозоля по 2,5 мг в 2,5%-ной суспензии два-три раза в день в комплексе с нистатином (3 ООО ООО - 4 ООО ООО Е Д внутрь и в виде аэрозоля). При сопутствующей бактериальной инфекции назначаются антибиотики в сочетании с противоаллергической терапией. Специфическая иммунотерапия не рекомендуется, так как при подкожных инъекциях экстракта антигена возможны выраженные локальные (феномен Артюса) и системные реакции. Интал хорошо предупреждает немедленный и замедленный бронхоспастические ответы на антиген (провокационный тест), но сведения об эффективности его регулярного терапевтического применения противоречивы. В ряде случаев используются муколитические аэрозоли (N-ацетилцистеин), однако их назначение ограничивается возможным развитием аллергических реакций.

Профилактика бронхолегочного аллергического аспергиллеза

Профилактика заключается в предупреждении вдыхания воздуха, содержащего высокие концентрации спор A. fumigatus (в местах нахождения компоста, гниющих органических веществ. хранения зерна).