Жировой гепатоз печени: лечение медикаментозное, диета. Список статинов для снижения холестерина

При назначении различных препаратов, необходимо задуматься, как они в целом влияют на организм. Используя статины для печени, можно повлиять и на другие органы и ткани и не всегда положительно.

Широкое использование статинов или ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы для уменьшения риска возникновения инфаркта, инсульта, значительно снизило количество таких заболеваний, и является методом профилактики их повторного развития. Такой эффект связан с действием препаратов на уровень холестерина в крови, который снижается за счет уменьшения его синтеза в печени. Насколько безопасны статины для печени, обсуждается и исследуется во многих странах. Рассмотрим влияние этих препаратов на печеночную ткань и организм в целом.

Обнаружение связи высокого содержания в крови и риска возникновения заболеваний сердца и сосудов привело к разработке методов его снижения. Открытие японским ученым биохимического цикла , позволило создать препараты, прерывающие его синтез. Их назвали статинами.

Исследования показывают, что применение повторного инфаркта значительно снижает риск его возникновения за счет уменьшения холестерина крови в основном фракции липопротеидов невысокой плотности (ЛПНП). На этом фоне количество липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), которые способны выводить избыток холестерина и предотвращать развитие атеросклероза сосудов, повышается.

Целесообразность их применения для снижения риска развития таких серьезных заболеваний, как инфаркт, инсульт, все еще исследуется, так как статины, помимо снижения холестерина, имеют ряд побочных эффектов, которые могут быть опасны для жизни больного.

Механизм действия

Статины останавливают биохимический синтез холестерина в печеночных клетках на одном из первых этапов – стадии перехода гидроксиметилглуторила (ГМГ-КоА) в мевалонат. Они являются ингибитором ГМГ-КоА редуктазы – фермента, который регулирует этот процесс. Это снижает количество холестерина в гепатоцитах и вызывает повышенную активность рецепторов клетки к ЛПНП.

Холестерин, входящий в комплекс липопротеидов низкой плотности, поступает в печеночные клетки, что уменьшает его содержание в крови. Таким образом снижается уровень сывороточного холестерина за счет уменьшения фракции ЛПНП. Поскольку именно повышение ЛПНП в крови является предрасполагающим фактором к развитию атеросклероза, есть несомненная польза от действия ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Кроме того, они снижают синтез предшественника липопротеидов низкой плотности – аполипопротеина В-100 и липопротеинов, богатых триглицеридами, что также влияет на сывороточный холестерин. Это доказано тем, что при применении этих препаратов у больных с семейной гиперхолестеринемией, у которых отсутствуют рецепторы к ЛПНП, сывороточный холестерин снижается.

Есть также данные о воздействии ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы на эндотелий сосудов, они уменьшают тромбообразование и могут вызвать снижение свертываемости крови, отмечается также противовоспалительный эффект.

Неблагоприятное воздействие

Холестерин образуется из ацетил-КоА, поставщиками которого являются глюкоза и жирные кислоты, прекращение его синтеза приводит к нарушению метаболизма жирных кислот, их отложению в клетках с образованием липидных пузырьков. Это может отрицательно влиять на гепатоциты, вызывать их разрушение.

В норме активность ГМГ-КоА редуктазы снижается под действием самого холестерина, желчных кислот и глюкагона, а повышается путем влияния инсулина. Их использование приводит к нарушению этой зависимости. Нередко в крови больных появляется избыток инсулина (гиперинсулинемия), как компенсаторная реакция на снижение синтеза холестерина. Есть данные, что длительная гиперинсулинемия может приводить к развитию сахарного диабета.

Метаболизм статинов происходит с участием цитохромов Р-450, которые также обеспечивают синтез стероидных гормонов, витамина Д, участвуют в перекисном окислении ненасыщенных жирных кислот, поэтому повышенные дозы могут привести к недостатку цитохромов Р-450, что оказывает влияние на весь организм.

Побочные эффекты

Они встречаются довольно редко, развитие связано с нарушением цикла образования холестерина, это вызывает:

• изменение обмена жирных кислот в печеночных клетках;
• уменьшение продуктов его обмена в организме;
• гиперинсулинемию;
• резкое снижение холестерина.

Холестерин, кроме его вредного влияния на сосуды, необходим для синтеза клеточных мембран, стероидных гормонов, желчи, поэтому его резкое снижение может оказать неблагоприятное действие на организм. Кроме того, изменение жирового обмена в гепатоцитах способно привести к скоплению липидов в клетках и их повреждению, а гиперинсулинемия – к развитию сахарного диабета.

Побочные эффекты от применения ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, помимо индивидуальной непереносимости и аллергической реакции, могут вызвать:

• острую печеночную недостаточность;
• системное заболевание мышечных тканей (рабдомиолиз);
• острую почечную недостаточность;
• сахарный диабет;
• нарушение памяти и мышления;
• эндокринные заболевания.

По статистике, такие осложнения возникают редко и чаще связаны с применением повышенных доз ингибиторов ГМГ-КоА. Поэтому их можно использовать только по назначению врача, причем количество препаратов подбирается индивидуально, с регулярным контролем биохимического анализа крови.

Влияние на организм

Под действием статинов количество ЛПНП в крови снижается, но слишком низкий уровень может вызвать нарушение синтеза клеточных мембран, миелиновых волокон, стероидных гормонов. На фоне приема наблюдались случаи нарушения памяти и мышления, напоминающие болезнь Альцгеймера. Низкая концентрация ЛПНП может вызвать агрессию, депрессивное состояние.

Такие изменения возможны при использовании больших доз препаратов, но чаще встречаются нарушения со стороны печени и мышц. Жировая дистрофия печени вызывает повреждение ее клеток, но их высокая репаративная способность обычно полностью компенсирует гепатотоксичный эффект.

Системное поражение мышечных тканей, механизм которого неясен, может вызвать острую почечную недостаточность, она связана с тем, что канальцы почек забиваются миоглобином из разрушенных мышечных клеток.

Начинать прием необходимо с небольших доз под контролем в крови аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), креатинфосфокиназы (КФК) и липопротеидов.

Биохимический анализ крови делают каждый месяц. На основании этих показателей постепенно повышают дозу препарата, чтобы уровень ЛПНП снизился до нормальных значений. Его сильное снижение может вызвать нарушение жизненно важных структур организма.

Повышение АЛТ и АСТ нередко наблюдается на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА, это может быть связано с повреждение части гепатоцитов. Постепенно уровень АЛТ и АСТ в крови приходит в норму. Но если после назначения уровень АЛТ и АСТ увеличивается больше, чем в 3 раза, дозировку препарата необходимо снизить или отменить его. Высокий уровень этих ферментов в крови, может говорить о массивной гибели гепатоцитов, что вызывает острую печеночную недостаточность.

Увеличение в крови креатинфосфокиназы является показателем повреждения мышечной ткани и такого осложнения, как рабдомиолиз.

Влияние на печеночные клетки

Острая печеночная недостаточность при использовании статинов возникает не так часто, а способность снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний высокая, поэтому их продолжают использовать. Какие изменения оказывают ингибиторов ГМГ-КоА на клетки печени?

Причины, вызывающие гибель гепатоцитов рассмотрены выше. Но жировая дистрофия печени, неалкогольная, или алкогольная возникают на фоне повышения ЛПНП. Поэтому назначение ингибиторов ГМГ-КоА при этих заболеваниях оправдано. Какие статины наиболее безопасные для гепатоцитов в такой ситуации, показывают исследования. Особое значение имеет гидрофильность молекулы ингибиторов ГМГ-КоА, поэтому при заболеваниях печени стараются назначать Розувастатин, Правастатин, Флувастатин.

Но, кроме жировой дистрофии, ингибиторы ГМГ-КоА оказывают и другое воздействие на печень. Их противовоспалительный эффект позволяет остановить воспаление в гепатоцитах, которое вызывает разрастание соединительной ткани и цирроз.

При использовании ингибиторов ГМГ-КоА у больных с вирусным гепатитом, которым инфицировано 400 миллионов людей на земле, показало снижение риска развития рака печени почти в 50% случаев.

Снижение свертываемости и тромбообразования, благоприятное воздействие на эндотелий сосудов, уменьшает давление крови в портальных венах, что также способствует подавлению воспалительных процессов в печеночной ткани. Из этой группы препаратов самые эффективные в отношении воздействия на эндотелий сосудов – Симвастатин и Ловастатин, они активируют ген синтетазы NO, а NO защищает клетки эндотелия.

Особенности применения

Ингибиторы ГМГ-КоА можно принимать, только если их назначил врач. После обследования и анализа крови врач может решить, какие препараты будут наиболее эффективны и безопасны. Самостоятельный прием этих средств чреват последствиями.

1. Сложно выбрать индивидуальную дозировку.
2. Их нельзя принимать при некоторых заболеваниях.
3. Чтобы уменьшить риск возникновения побочных эффектов, показано сочетание их с другими снижающими холестерин лекарствами (фибраты, Эзетимиб, липоевая кислота).
4. Некоторые лекарственные средства могут усилить побочные эффекты ингибиторов ГМГ-КоА (противогрибковые, антигипертензивные, противоподагрические).

Усиление побочных эффектов бывает при назначении ингибиторов ГМГ-КоА с ингибиторами цитохрома Р-450. С осторожностью нужно назначать ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы и такие лекарственные средства, как:

• Эритромицин;
• Интраконазол;
• Верапамил;
• Дилтиазем;
• Клопидогрель и другие.

Кроме того, целесообразность применения для снижения холестерина крови, зависит от возраста, вредных привычек, сопутствующих заболеваний.

Больным с патологиями печени, обычно рекомендуют Розувастатин и Правастатин. Важным условием их назначения является отказ от алкогольных напитков. Даже небольшие дозы алкоголя – нагрузка для печеночных клеток. Нельзя также сочетать прием этих средств с антибиотиками. Для того чтобы по возможности снизить дозировку препаратов, желательно соблюдать антихолестериновую диету.

Несмотря на возможность развития побочных эффектов, статины назначают при метаболических, алкогольных заболеваниях гепатобилиарной системы, с целью замедления жировой дистрофии, путем снижения сывороточного холестерина в крови. Их использование оправдано и дает хорошие результаты.

Для цитирования: Драпкина О.М., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. Можно ли назначать статины пациентам с патологией печени? // РМЖ. 2007. №2. С. 74

Сердечно-сосудистая патология (ишемическая болезнь сердца и мозга, окклюзивные заболевания периферических артерий) - наиболее частая причина заболеваемости, смертности и инвалидности населения индустриально развитых стран . В основе всех этих заболеваний лежит единый патологический процесс - атеросклероз.

Атеросклероз - одна из важнейших медицинских проблем современности. В Европе и Северной Америке данное заболевание, его последствия и осложнения служат главной причиной смертности населения. На протяжении более чем 70 лет в развитых странах отмечалось прогрессирующее учащение и отягощение проявлений атеросклероза и их «омоложение». Лишь в 80-х годах прошлого столетия эту тенденцию, благодаря успехам в изучении патофизиологии атеросклероза и рационально организованной профилактике, удалось несколько затормозить. Однако для России и поныне эпидемиологическая картина остается практически столь же тревожной, как и в 70-е годы. Более половины людей умирает именно в результате этого недуга .
Практически все теории атеросклероза признают, что механизм возникновения и прогрессирования этого заболевания связан с нарушением взаимодействия метаболических, нейрогуморальных и клеточных факторов крови со стенкой артерии. Большинство же экспертов склоняется к так называемой теории «ответ на повреждение», согласно которой можно выделить четыре основных этапа формирования атеросклероза :
. дисфункция/повреждение эндотелия;
. адгезия и диапедез моноцитов;
. формирование пенистых клеток;
. миграция и пролиферация гладкомышечных клеток.
В настоящее время установлено, что еще до повреждения эндотелия компоненты крови начинают взаимодействовать с эндотелиальной поверхностью — это касается прежде всего липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и их активной составляющей (аполипопротеидов). Следует отметить, что самые атерогенные частицы (ЛПНП) способны проникать в субэндотелиальное пространство, где, подвергаясь оксидации, они воздействуют на эндотелиальные клетки. Таким образом, сегодня говорят о начальном этапе атеросклероза, как об ответе на удержание атерогенных частиц .
Основными факторами риска, играющими существенную роль в повреждении эндотелия, являются курение, артериальная гипертензия (АГ) и гиперхолестеринемия. Показано, что при повышении уровня холестерина более 8,5 ммоль/л (или выше 330 мг/дл), в 4 раза возрастает риск фатальных сердечно-сосудистых заболеваний, при сочетании с АГ - в 9 раз, при наличии гиперхолестеринемии, курения и АГ - в 16 раз. Именно эти три фактора риска и вошли в известную таблицу (расчет SCORE), принятую Европейским конгрессом кардиологов, в которой, кроме перечисленных критериев, учитываются пол и возраст. На основании этих данных можно рассчитать коронарный риск в течение 10 лет для каждого пациента .
В последние годы убедительно показано, что гиполипидемическая терапия существенно снижает не только риск таких осложнений атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда и стенокардия, но и общую смертность . Это стало возможным благодаря применению нового класса гиполипидемических препаратов - статинов. Открытие и внедрение в широкую клиническую практику ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы стало одним из самых ярких явлений в области кардиологии в последнее десятилетие.
Но прежде чем говорить о статинах, необходимо также сказать несколько слов об изменении образа жизни. К сожалению, большинство граждан предпочитает принимать таблетки вместо отказа от нездорового образа жизни . Тем не менее терапевтическое изменение образа жизни оказывает значительное и обычно более выраженное, чем аддитивное, действие в отношении снижения риска. Кроме того, эффективность медикаментозной терапии теми же статинами усиливается за счет благоприятных терапевтических изменений образа жизни, включая диету. В плане диетических рекомендаций для снижения ХС ЛПНП врачи должны советовать ограничивать употребление насыщенных жиров менее 7% от общей калорийности пищи и холестерина менее 200 мг/сут., а также употреблять растительные станолы и стеролы и продукты с вязкими (растворимыми) волокнами. Станолы и стеролы содержатся в определенных видах маргарина и приправ к салатам. Источники растворимых волокон включают бобовые, зерновые культуры, фасоль, различные фрукты и овощи. Подобные изменения образа жизни, включая диету, по всей видимости, оказывают положительное влияние не только на риск развития ИБС, но и на некоторые формы рака, особенно толстого кишечника и матки (возможно, и молочной железы).
Выбор гиполипидемического препарата определяется степенью его доказанной эффективности по данным плацебо-контролируемых исследований, безопасностью при длительном применении, переносимостью, стоимостью.
Впервые попытки снизить уровень холестерина с помощью лекарственных препаратов были предприняты в 50-60-х годах XX века. В те годы достаточно активно исследовались возможности применения с этой целью клофибрата, растительных стеринов и высоких доз никотиновой кислоты. Не слишком высокая эффективность этих препаратов, а также частые побочные эффекты явились основанием поиска препаратов с принципиально другими механизмами действия. К настоящему моменту создано пять групп гиполипидемических средств - секвестранты жирных кислот, фибраты, препараты никотиновой кислоты, антиоксиданты и статины.
Хотя несколько групп препаратов, выписываемых врачом или отпускаемых без рецепта, способны благоприятно изменять липидный спектр, NCEP III рекомендует практически у всех пациентов, нуждающихся в медикаментозной коррекции уровня липидов, в качестве препаратов первого выбора использовать ингибиторы 3-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзима-А-редуктазы, или статины .
Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы заняли ведущее место в лечении повышенного уровня холестерина плазмы крови прежде всего благодаря выраженному гиполипидемическому действию, безопасности и хорошей переносимости .
История статинов началась в 1976 году, когда был открыт новый класс антибиотиков - монокалинов, отличающийся способностью подавлять синтез ХС в печени. Впоследствии они получили название статинов.
Первыми представителями этого класса, получившими широкое клиническое распространение, стали производные грибков («естественные» статины) - ловастатин, симвастатин, правастатин. Несколько позднее были синтезированы синтетические статины - флувастатин, церивастатин, аторвастатин, розувастатин. В широкую клиническую практику эти препараты начали активно внедрять в 80-х годах после всестороннего исследования их эффектов. Указанные статины (за исключением церивастатина, снятого в 2001 г. с производства) представлены на фармацевтическом рынке России в настоящее время.
Статины полностью подавляют редуктазу ГМГ-КоА - фермент, который катализирует этап, ограничивающий скорость биосинтеза холестерина (рис. 1). В результате снижается концентрация холестерина в гепатоцитах, что повышает экспрессию рецепторов к ЛПНП в печени, которые удаляют ЛПНП и его предшественники из циркулирующей крови.
Статины снижают также печеночный синтез и секрецию аполипопротеинов В-100 и липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов (ТГ) . Первичный механизм снижения ЛПНП - это удаление его из крови посредством рецепторов к нему; тем не менее уменьшение выработки липопротеинов в печени и их секреции может объяснить тот факт, что аторвастин и симвастатин способны понижать ЛПНП у тех больных, у которых наблюдается гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, и которые не имеют функционирующих рецепторов к ЛПНП . Лечение статинами ведет к значительному, стабильному снижению уровня общего ХС на 25-40% и ХС ЛПНП на 25-50% в зависимости от препарата и суточной дозы , причем каждое удвоение дозы снижает дополнительно уровень ХС ЛПНП на 6-7%. Отмечается также значительное снижение апобелков В и Е в плазме (на 15-25%). В результате такой важный показатель атерогенности плазмы крови, как отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, снижается почти на 50%. Влияние статинов на концентрацию ТГ зависит от их исходного уровня: наибольшее снижение наблюдается у больных с наиболее выраженной триглицеридемией . При фиксированной дозе статинов максимальный липидный эффект наступает через 4-8 недель.
Целью гиполипидемической терапии у больных ИБС является снижение и поддерживание холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на уровне ниже 100 мг/дл (<2,6 ммоль/л) , что может быть достигнуто лишь с помощью средств, способных снижать этот показатель на 20-35% и не вызывающих серьезных побочных действий при длительном применении.
У больных, нуждающихся в первичной профилактике, для которых целевой уровень ХС ЛПНП составляет ниже 130 мг/дл (3,36 ммоль/л), NCEP III предлагает начинать медикаментозную терапию одновременно с терапевтическими изменениями образа жизни. Статины снижают уровни общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ, а также повышают уровни ХС ЛПВП. Что касается уровней ХС ЛПВП, то обе его большие фракции, а именно 2 и 3, оказывают защитное действие в отношении ИБС . Более того, при лечении смешанных дислипидемий статины также остаются препаратами первого выбора. Подавляющее большинство пациентов (>90%), у которых будет проводиться терапия, достигнут целей, рекомендуемых NCEP, при снижении уровня ХС ЛПНП примерно на 35% . В обзоре исследований вторичной и первичной профилактики у пациентов, рандомизированных в группы приема статинов, отмечалось снижение уровня холестерина на 22% и уровня ХС ЛПНП на 30%. Эти положительные изменения сопровождались достоверным снижением рисков инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой летальности, а также общей летальности .
Уникальность этого класса препаратов заключается также не только в способности значимо снижать синтез холестерина (для чего они, собственно, и создавались), но и в наличии у них целого ряда других свойств, объединенных под названием «плейотропных эффектов». Именно комплексность воздействия на различные звенья патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний является основой чрезвычайно высокой эффективности статинов не только для лечения дислипопротеидемий, но и для профилактики и лечения, по сути, всех заболеваний, объединенных в сердечно-сосудистый континуум.
Так, было доказано, что статины обладают способностью восстанавливать функцию эндотелия и тем самым способствовать нормальному вазомоторному ответу венечных и периферических артерий. Следует подчеркнуть, что это свойство статинов проявляется уже при малых дозах и для этого не требуется продолжительных сроков лечения . Улучшение функции эндотелия на фоне приема статинов реализуется двояко: опосредованно через нормализацию липидного спектра крови и с помощью прямого воздействия на эндотелий, вследствие усиления сосудорасширяющих и снижения активности сосудосуживающих стимулов в стенке сосудов (вне зависимости от воздействия на липидный спектр крови) .
В экспериментах было показано положительное влияние статинов на барьерную функцию эндотелия. Так, под влиянием симвастатина у животных с наследственной гиперхолестеринемией происходило достоверное снижение проникновения синей краски Эванса через эндотелий грудной и брюшной аорты, снижалась также возможность проникновения через эндотелий окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) .
Антиишемическое действие статинов напрямую связано с восстановлением нормальной функции эндотелия артерий. Выражается он в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при физической нагрузке. У больных значительно снижается величина депрессии сегмента S-T, увеличивается время до наступления ишемии при нагрузочной пробе, выявляется значительное снижение периферического сопротивления .
Известно, что статины опосредованно влияют на систему свертывания крови. Так, симвастатин, флувастатин и церивастатин снижают экспрессию моноцитами человека тканевого фактора и суммы фрагментов тромбина . Они могут смещать фибринолитический баланс внутри сосудистой стенки в сторону повышения фибринолитической активности. Статины также могут влиять на функции тромбоцитов, изменяя содержание холестерина в мембране, тем самым изменяя ее свойства. Оказывая влияние на продукцию эндотелием NO, статины могут ингибировать агрегацию тромбоцитов и косвенно увеличивать биодоступность NO, независимо от уровня холестерина .
Исследования in vitro показали, что большинство статинов уменьшают пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию , которые являются ключевыми процессами в атерогенезе, патогенезе рестеноза после ангиопластики коронарных артерий, окклюзии венозных шунтов после операции коронарного шунтирования и васкулопатии трансплантанта у больных после пересадки сердца .
В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза и особенно его осложнений и обострений . С учетом этого особую ценность представляют исследования, посвященные влиянию статинов на воспаление. Имеются экспериментальные и клинические подтверждения того, что статины обладают ингибирующим действием на воспалительные процессы, и этот эффект обусловлен в значительной мере механизмами, не участвующими в гиполипидемическом действии этого класса препаратов .
И это лишь некоторые из дополнительных эффектов статинов, не связанных с прямым действием на липидный обмен.
Таким образом, «в лице» статинов врачи получили эффективное и безопасное средство стационарного и амбулаторного применения, которое вошло в фармакопейные списки «обязательных» препаратов многих стран мира, а сами статины стали одними из наиболее популярных и назначаемых лекарственных средств. Отражением такого отношения к статинам, свидетельством понимания важности их более широкого использования стал феноменально быстрый рост их применения.
Так, по данным исследований EUROASPIRE I и II, проведенных в 1996 и 2001 годах, всего за 5 лет средняя частота назначения статинов в Европе выросла в 5 раз - с 10,5 до 55,3% соответственно .
К сожалению, имеющаяся статистика не позволяет точно оценить частоту использования статинов российскими пациентами. Однако даже отдельные скудные данные свидетельствуют о крайне неблагоприятной ситуации, сложившейся вокруг этого класса препаратов. Так, по данным многоцентрового исследования VALIANT, в котором принимала участие и Россия, к 2001 году лишь 0,6% наших соотечественников, перенесших острый ИМ, получали терапию статинами .
Здравое размышление подсказывает, что среди множества возможных причин этого явления можно выделить три основные: во-первых, высокая стоимость статинов, во-вторых, переоценка риска побочных эффектов и осложнений терапии статинами и, в третьих - формальное отношение врачей и больных к профилактике и лечению ГЛП, а также недооценка больными и врачами эффективности использования статинов.
Среди предполагаемых причин популярной в среде российских врачей и больных является высокая стоимость статинов. Естественный выход из этой ситуации видится в снижении стоимости, которое возможно благодаря более широкому использованию более дешевых генерических препаратов. К сожалению, эффективность генерических статинов не всегда соответствует эффективности оригинальных препаратов. Примеры такого несоответствия описаны, есть они и в отечественной литературе .
Что же делать? Ответ один: использовать только проверенные генерически эквивалентные статины. Проверка эквивалентности препаратов - свидетельство добросовестности фармацевтических компаний, выпускающих генерические препараты. Примеров такого подхода к вопросу не так много, но тем они и ценнее.
Мы в своей повседневной практике для лечения и профилактики атеросклероза используем Вазилип (симвастатин, КРКА, Словения). Существуют многочисленные международные и одно российское исследования, доказавшие высокую эффективность и безопасность этого известного генерика при сравнении с оригиналом . Симвастатин - один из наиболее изученных гиполипидемических препаратов. Анализ его липидоснижающей эффективности свидетельствует о возможности снижения под влиянием терапии уровня общего ХС на 28-36% и ХС ЛПНП — на 27-48%. Липидоснижающее действие наблюдается уже после 3-дневного приема препарата, когда достигается его стабильная концентрация в плазме крови. Максимальный эффект регистрируется после 4-8-недельной терапии. Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 10-40 мг/сут. Чаще начинают с дозы 20 мг/сут. Коррекция дозы рекомендована с интервалом в 4 недели под контролем лабораторных показателей (АЛТ, АСТ, КФК, общий ХС и ХС ЛПНП). При значимой гиперхолестеринемии суточная доза редко составляет менее 20 мг/сут. Симвастатин - высокоэффективный препарат, который обеспечивает надежный контроль уровня липидов в крови при его назначении в дозе 20-80 мг; целевого уровня ХС ЛПНП достигают примерно у 9 из 10 пациентов в соответствии с европейскими (менее 3 ммоль/л, или 115 мг/дл) и американскими (2,6 ммоль/л, или 100 мг/дл) стандартами. Препарат обеспечивает значительное (на 42%) снижение риска коронарной смертности, на 30% - риска общей смертности, на 34% - риска основных кардиальных осложнений, на 37% - потребности в реваскуляризации миокарда . Симвастатин хорошо переносится больными, безопасен при длительном применении (более 7 лет) . Миопатия возникла только у 1 из 1399 пациентов, которые применяли препарат в дозе 20 мг, ее не наблюдали у 822 пациентов, применявших 40 мг препарата в день в течение более чем 5 лет.
Надежной защитой от малоэффективных статинов могут служить регулярные, хорошо освещаемые в доступной литературе прямые и сравнительные (с оригиналами препаратами) исследования, которых в последнее время становится все больше. Именно этот путь представляется единственно правильным и возможным для генерических фармкомпаний, причем не только в отношении гиполипидемических препаратов, но и всех других лекарственных средств.
И все же главное - это умение врача донести до глубин сознания больного понимание реальной угрозы его жизни и объяснить, почему необходима терапия именно статинами. Хороший врач должен быть хорошим психологом.
Среди возможных причин того, что больные не принимают статины - формальное отношение к лечению - самая опасная, поскольку наносит двойной вред: вводит в заблуждение и врача, и больного. Врач должен не просто формально назначить лечение статином, а регулярно контролировать его эффективность и знать, что ХС больного на фоне лечения держится на требуемом целевом уровне; больной должен не только регулярно принимать таблетки, но и быть уверенным, что они снизили его ХС до нужного ему нормального уровня и ничего, кроме пользы, ему не приносят. К сожалению, чаще происходит наоборот: врач формально прописывает какой-либо статин, не заботясь о том, принимает его больной или нет; больной спустя 1-2 месяца прекращает прием статина, наивно полагая, что «вылечился» от болезни. В результате страдает репутация врача, который не смог уберечь больного от инфаркта или инсульта, дискредитируется статин, как «слабый препарат, неспособный помочь больному», и самое главное - страдает сам пациент, которому в этой ситуации хуже всех.
Правила постоянного и контролируемого приема статина кажутся простыми и очевидными, однако именно их несоблюдение перечеркивает все усилия и саму возможность эффективного контроля за атеросклерозом и его осложнениями.
Еще одна из важных причин низкого процента назначения статинов в России, это переоценка риска побочных эффектов и осложнений терапии.
Как и всякое эффективное и действующее лекарство, статины при неумелом использовании, передозировке или при непереносимости могут вызывать осложнения или оказывать побочные эффекты. Все они хорошо известны: в первую очередь это повышение печеночных ферментов и креатинфосфокиназы (КФК), рабдомиолиз, желудочно-кишечные расстройства и редкие случаи обострения желчно-каменной болезни, кожные проявления, изменения со стороны красной крови и прочее, что рутинно перечисляется в листке-вкладыше при описании действия любого препарата. Абсолютными противопоказаниями к назначению статинов на сегодняшний день являются:
- активные патологические процессы в печени,
- исходно повышенный уровень ACT или АЛТ, трехкратно превышающий верхнюю границу нормы,
- индивидуальная непереносимость препарата,
- беременность,
- кормление грудью.
Однако в последнее время проблема безопасности статинов стала все более активно использоваться в качестве инструмента в конкурентной борьбе производителей. В нашей стране этот подход приводит к противоположному эффекту. Услышав о побочном действии того или иного статина, многие врачи, не особенно задумываясь, вообще перестали назначать статины. Те же, кто в силу консерватизма и раньше их не назначал, получили в руки, как им кажется, очень важное оружие против препаратов этой группы.
Но как показывают многочисленные эффекты, лечение статинами обычно хорошо переносится. Препараты действуют на ранних этапах синтеза ХС, и накопления токсичных промежуточных продуктов не происходит. Это обусловливает низкую частоту побочных эффектов статинов. Прием препаратов прекращают 1-3% пациентов, что сравнимо с данными в плацебо-контролируемых группах . Профессиональная обязанность врача - предупредить эти осложнения или вовремя их заметить и принять соответствующие меры.
Нас часто спрашивают, как использовать статины при заболеваниях печени, других сопутствующих болезнях. А на каком основании мы можем дать ответ, если в испытуемые группы таких больных заведомо не включали? Выход из ситуации известен. Нельзя узнать о множестве побочных эффектов из исследований, эти данные приходят только из широкой врачебной практики. На основании нашего клинического опыта (а в нашей клинике наблюдается большое число пациентов с сопутствующей патологией печени) мы можем с высокой вероятностью констатировать достаточную безопасность статинов у таких пациентов. Но, конечно же, необходимо соблюдать более строгий контроль лечения.
Повышение печеночных ферментов - наиболее частый побочный эффект статинов. Оно наблюдается в 0,5-2% случаев и зависит от дозы препарата. В то же время другие признаки гепатотоксичности до настоящего времени на фоне статинов не регистрировались .
Хотя заболевания печени стоят в перечне противопоказаний к применению статинов, до сих пор не описаны случаи ухудшения течения этих заболеваний на фоне их назначения. У больных с гепатитом С и В, имеющих увеличенный уровень трансаминаз, назначение статинов не приводит к ухудшению течения заболевания. Лечение гиперлипидемии у больных с жировым гепатозом может даже уменьшить уровень трансаминаз в крови .
Тем не менее общепринятой практикой является уменьшение дозы препарата при увеличении уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза выше нормального значения. Если в исходном анализе крови отмечается такое увеличение, следует начинать с меньших доз и более часто контролировать уровень ферментов . Иногда к нормализации уровня печеночных ферментов приводит смена препарата.
Для обеспечения безопасности лечения необходимо исследовать уровень печеночных трансаминаз до назначения статинов и проводить ежемесячный биохимический контроль в период подбора дозы (первые 2-3 мес.). Во время поддерживающей терапии биохимические анализы можно делать 1 раз в 3-6 мес. Если ACT или АЛТ увеличиваются не более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы и не сопровождаются появлением клинических симптомов, отмены статинов не требуется. Более тщательный контроль функционального состояния печени необходим у больных, употребляющих значительное количество алкоголя . Также нужно помнить, что у пациентов с заболеваниями печени к терапии статинами нельзя добавлять фибраты.
Таким образом, «в лице» статинов врачи получили эффективное и безопасное средство стационарного и амбулаторного применения, которое вошло в фармакопейные списки «обязательных» препаратов многих стран мира, а сами статины стали одними из наиболее популярных и назначаемых лекарственных средств. В настоящее время доказана высокая эффективность статинов при проведении первичной (исследования WOSCOPS, APCAPS) и вторичной (4S, CARE, LIPID) профилактики ишемической болезни сердца в аспекте снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений, общей и коронарной смертности. Липидснижающие препараты по сути являются патогенетическими антиатеросклеротическими средствами, стабилизирующими атеросклеротическую бляшку, наряду с антитромбоцитарными препаратами они должны стать базовыми при постоянном лечении пациентов с ИБС. Статины рекомендуют назначать всем пациентам с подтвержденной ИБС или другими формами атеросклероза при отсутствии противопоказаний или побочного действия препаратов. Для ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, несомненно, получено наибольшее число веских доказательств, указывающих на благоприятные изменения профиля липидов, включая положительное влияние на риск развития сердечно-сосудистых событий и стоимость лечения. Увеличение использования статинов для первичной и вторичной профилактики ежегодно сможет предотвратить десятки тысяч преждевременных смертей. Осторожное, контролируемое назначение статинов у пациентов с заболеваниями печени (в неактивной их фазе) принесет скорее пользу, чем вред.

Литература
1. AHA Heart Disease and Stroke Statistics - 2003 Update.
2. American Stroke Association and American Heart Association. 2002 Heart and Stroke Statistical Update;
3. Larry B. Goldstein, Robert Adams, Kyra Becker et al. Primary prevention of ischemic stroke. Stroke 2001; 32:280-289 cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95
4. National Center for Health Statistics. 1999 National Hospital Discharge Survey: Annual Summary With Detailed Diagnosis and Procedure Data. Hyattsville, Maryland: US Dept of Health and Human Services; 2001: Series 13, No. 151.
5. Амосова Е.Н. Атеросклероз: некоторые факты о холестерине//Журн. практ. врача.- 1996.- #5.- С. 34-38.
6. Аронов Д.М. Лечение и практика атеросклероза.- Москва: Триада-Х, 2000.- 411 с.
7. Климов А.Н., Никуличева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения.- Санкт-Петербург: Питер, 1999.- 505 с.
8. Hirsch AT, Treat-Jacobson D, Lando HA, Hatsukami DK. The role of tobacco cessation, anti-platelet and lipid-lowering therapies in the treatment of peripheral arterial disease. Vascular Med. 1997; 2:243-251.
9. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994, 344: 1383 - 1389.
10. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N. Engl. J. Med., 1996, 335: 1001 - 1009.
11. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N. ENGL. J. MED., 1998, 339: 1349 - 1357.
12. Shepherd J., Cobble S.M., Ford J. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med., 1995, 333: 1301 - 1307.
13. Hennekens CH. Increasing burden of cardiovascular disease: current knowledge and future directions for research on risk factors. Circulation. 1998:97:1095-1102.
14. Hennekens CH. Clinical and research challenges in risk factors for cardiovascular diseases. Eur Heart J. 2000:21:1917-1921.
15. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Раnel III). JAMA.2001 ,-285:2486-2497.
16. Wood D., Durrington P.N., Poulter N. et al. Joint British Recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice on behalf of the British Cardiac society, British Hyperlipidemia Association, British Hypertension Society and endorsed by the British Diabetic Association. Heart, 1998, 80 (Suppl. 2): S1 - S29.
17. Российские рекомендации, разработанные группой экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. М., 2004.
18. Grundy S.M. Consensus statement: role of the therapy with statins in patients with hypertriglyceridemia. Am. J. Cardiol., 1998, 81 (Suppl. 4A): 1B - 6B.
19. Bakker-Arkema R.G., Davidson M.H., Goldstein J.L. et al. Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia. JAMA, 1996, 275: 128 - 133.
20. Illingworth D.R., Erkelens D.W., Keller U. et al. Defined daily doses in relation to hypolipidemic efficacy of lovastatin, pravastatin, and simvastatin. Lancet, 1994, 343: 1554 - 1555.
21. Davidson M.H. et al. Efficacy and six-week tolerability of simvastatin 80 and 160 mg/day. Am. J. Cardiol., 1997, 79: 38 - 42.
22. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet, 1994, 344: 633 - 638. .
23. Stein E.A., Lane M., Laskarzewski P. Effect of statins on triglyceride level. Am. J. Cardiol., 1998, 81 (Suppl. 4A): 27B - 31B.
24. BuringJE, 0’Connor GT, GoldhaberSZ, etal. Decreased HDL2 and HDL3 cholesterol, ApoA-I and ApoA-II and increased risk of myocardial infarction. Circulation. 1992:85:22-29.
25. Stamp fer MJ, Sacks Ш, Salvini S, Willett. WC, Hennekens CH. A prospective study of cholesterol, apolipoproteins, ana the risk of myocardial infarction. N EnglJ Med. 1991;325:373-381.
26. Jacobson ТА, Griffiths GG, VarasC. etal. Impact of evidence-based «clinical judgment» on the number of American adults requiring lipid-lowering therapy based on updated NHANES III data: National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med. 2000:160:1361-1369.
27. Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke and total mortality: an overview of randomized trials. JAMA. 1997:278:313-321.
28. Lefer DJ, Scalia R, Jones SP et al. HMG-CoA reductase inhibition protects the diabetic myocardium from ischemiareperfusion injury. FASEB J 2001; 15:1454-6.
29. Laufs U, Fata V, Plutzky О et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation 1998;97:1129-35.
30. Brouet A, Sonveaux P, Dessy С et al. Hsp90 and caveolin are key tardets for the proangiogenic nitric oxide-mediated effects of statins. Circ Res 2001; 89:866-73.
31. Feron O, Dessy C, Desager JP et al. Hydroxy-methylglutarylconezyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance. Circulation 2001; 103:113-8.
32. Napoli C, Ignarro LJ. Nitric oxide and atherosclerosis. Nitric Oxide 2001; 5:88-97.
33. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.- Москва: Реафарм, 2003.
34. Ferro D, Basili S, Alessandri С et al. Inhibition of tissuefactor- mediated thrombin generation by simvastatin. Atherosclerosis 2000; 149:111- 6.
35. Conti CR. Updated pathophysiologic concepts in unstable coronary artery disease. Am Heart J 2001; 141 (2 Suppl): S12-4.
36. Dupuis J. Mechanisms of acute coronary syndromes and the potential role of statins. Atheroscler Suppl 2001; 2:9-14.
37. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия - острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики//Кардиол.- 1997.- N11.
38. Ikeda U, Ito T, Shimada K. Statins and C-reactive protein. Lancet 1999; 353:1274-5.
39. Kimura M, Kurose I, Russell J et al. Effects of fluvastatin on leukocyte- endothelial cell adhesion in hypercholesterolemic rats. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17:1521-6.
40. Niwa S, Totsuka T, Hayashi S. Inhibitory effects of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, on the expression of adhesion molecules on human monocyte cell line. Int J Immunopharmacol 1996; 18;669-75.
41. Pasceri V, Chang J, Willerson JT et al. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by antiatherosclerotic drugs. Circulation 2001; 103:2531- 4.
42. VALIANT: Nippon Rinsho. 2002 Oct;60(10):2034-8, Am Heart J 2003 May;145(5):754-7
43. Сусеков А.В., Соловьева Е.Ю. и др. Симзастатин (Зокор) 20 мг и ловастатин (Хо- летар) 40 мг у больных ИБС и первичной гиперхолестеринешей. Исследование эк вивалентных доз.// Клиническая фармзкология и терапия-2001; 10 (4): 1-4
44. Final study report. The multiple-dose bioequivalence of two simvastatin oral formulations in healthy volunteers. - Novo mesto, 1998. - Р. 1-49
45. Pasternak RC, Smith SC, Bairey CN, et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins J Am Coll Cardiol 2002; 40(3):567-72.
46. Simon de Denus, M.Sc.; Sarah A. Spinler, Pharm.D., et al. Statins and Liver Toxicity: A Meta-Analysis. Pharmacotherapy 24(5):584-591, 2004.

24.01.2013, 20:54

Уважаемые коллеги,

Не могли бы просветить по одному вопросу.

Пациентка, 60 лет, страдает СД 2 типа (компенсированный), ГБ (на престариуме 5 мг на ночь - АД в пределах 130/80 мм рт ст). По УДС в ДА - атеросклероз со стенозами до 15-20%.
Гиперхолестеринемия (всех цифр не помню, общий 7,08 ммоль/л, ТГ и холестерин ЛПНП также повышены).
Статины показаны, но у нее жировой гепатоз уже несколько лет. Жалоб нет, но по КТ довольно выраженные изменения.
АСТ в норме, АЛТ повышено в 2 раза, ГГТ 178 при норме до 37.

Спасибо!

26.01.2013, 13:52

Если не ошибаюсь - неалкогольную жировую болезнь печени статинами даже лечить пробовали, были маленькие исследования с неплохими результатами (аторвастатин, правастатин, розвастатин - но пациентов в этих исследованиях было очень мало). Больших качественных исследований я не искал, может быть они и есть. По крайней мере НАЖБ не является противопоказанием к назначению статинов, так же как и повышение трансаминаз менее трех верхних границ нормы.

30.01.2013, 22:27

Уважаемые коллеги,
Какая гиполипидемическая терапия будет наиболее безопасна в данном случае?
Спасибо!
Уважаемый коллега!
То что при НЖБП, сопровождающейся дислипидемией, статины показаны и должны применяться достаточно публикаций и рекомендаций. А вот выбор гиполипидемического средства и подбор дозы для этой категории лиц - сложная задача. Прежде всего нужно определиться, что постоянное повышение АЛТ не есть маркер скрытого активного процесса в печени, длительного применения лекарственных препаратов (напр. Кордарон, Нифедипин и др.) или состояние гипотиреоза (ТТГ), т.к. при нем также бывает жировой гепатоз. Проблема безопасности при выборе профилактического применения зависит не столько от самого препарата (с известной оговоркой), сколько от дозы. Известно, что чем выше доза, тем чаще побочные эффекты. Яркий пример тому Розувастатин, который при широком шаблонном применении удвоения стандартных доз приводил, с одной стороны, к увеличению концентрации препарата в 2 раза у некоторых весьма многочисленных этнических групп, с другой удвоению потенциальных осложнений. Результаты мы уже знаем: ФДА практически приостановил применение Розу- в дозе 80 мг, а фактически это значит и 40 мг для азиатов. Не зря Европейские рекомендации и ВНОК трак-туют, главное безопасность, а потом доза. Мы лечим не холестерин, добиваясь любой ценой (ценой как в прямом материальном смысле, так и возможными осложнениями), а больных. Ибо способность влиять на развитие са-харного диабета связана не с гиполипидемическим действием, а с дозой статина. Preiss D., et al. JAMA 2011. Уже на рынке появились статины известных фирм с дозами 15, 30 мг, допускающие возможность действительно титровать в безопасной зоне, а не удваивать особенно эффективно «сильные» препараты.
Отсюда, учитывая СД, ассоциированный с НЖБП, следует рекомендовать с профилактической целью назначить статины с минимальной дозы (без расчета % по стандарту), постепенно титруя ее каждые 4-6 недель (это приблизительно стабильное действие препарата) и если Ваше упорство, кемплаенс и фискальные возможности позволят, снизить ЛПНП до ˂ 1,8 ммоль/л или хотя бы на 40-50% от исходного уровня.
Какой выбрать статин? Все статины хороши по гиполипидемическому действию. Любой можно применять. Chan и соавт. изучали влияние лечения Правастатином 15 мг/сут (обратите внимание на «нестандартную» дозу препарата) на уровень инсулина в крови больных артериальной гипертонией. Снижение уровня инсулина в крови наблюдалось, несмотря на сопутствующее лечение b-блокаторами. Отмечается плейотропное влияние Правастатина (40 мг / сут) на антитромботический эффект и маркеров воспаления у 2 типа больных сахарным диабетом Dirkje W. Et al.
Кроме того это водорастворимый статин, не связан как другие статины (что не менее важно) с CYP2C9, которые могут влиять на фармакокинетику немало лекарств, принимаемых подобными больными.

03.02.2013, 14:15

Яркий пример тому Розувастатин, который при широком шаблонном применении удвоения стандартных доз приводил, с одной стороны, к увеличению концентрации препарата в 2 раза у некоторых весьма многочисленных этнических групп, с другой удвоению потенциальных осложнений. Результаты мы уже знаем: ФДА практически приостановил применение Розу- в дозе 80 мг, а фактически это значит и 40 мг для азиатов. не существует и никогда не существовало зарегистрированной дозы 80 мг розувастатина, применение препарата в такой дозе не рекомендовано производителем, те, кто примененяет препарат в такой дозе, делал и делает это вопреки инструкции. Применение розувастатина в дозе 40 мг для лиц азиатской расы всегда было противопоказано инструкцией производителя, и те, кто применял подобные дозировки в этой популяции, действовал вопреки инструкции, так что результат не удивителен.

Уже на рынке появились статины известных фирм с дозами 15, 30 мг, допускающие возможность действительно титровать в безопасной зоне, а не удваивать особенно эффективно «сильные» препараты. давайте называть вещи своими именами, такие дозировки регистрируют дженериковые компании, не имея для этого никакой доказательной базы, в странах с достаточно вольными подходами к регистрации. Приведите мне хоть одну оригинальную компанию (а именно оригинальные компании исследуют клиническую эффективность и безопасность препаратов, на основе которых принимается регистрационное решение, а дженерические компании, за редким исключением, ограничиваются исследованием биоэквивалентности), зарегистрировшую подобную дозировку, или пример подобной зарегистрированной FDA дозировки. Регистрируются подобные дозировки из вполне понятных соображений.
Ибо способность влиять на развитие са-харного диабета связана не с гиполипидемическим действием, а с дозой статина. Preiss D., et al. JAMA 2011. . рекомендую также ознакомиться с метаанализом [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

ВЫВОДЫ: Лечение статинами сопровождается незначительным повышением риска развития сахарного диабета, низким как в абсолютных цифрах, так и при сравнении со снижением частоты коронарных событий. Нет необходимости вносить изменения в клиническую практику ведения пациентов со средним или высоким сердечно-сосудистым риском или имеющих сердечно-сосудистые заболевания

Кстати, Вы в курсе, что в России менее 30% пациентов, принимающих статины, достигают целевых значении ЛПНП даже согласно старым рекомендация, не говоря о более жестких новых. Вы знаете, каковы среднестатистические дозы статинов, применяемых в России. Так вот, у нас с трудом идет речь даже о применении средний доз, а о высоких дозах речи нет вообще, поэтому Ваши пассажи для России вообще неактуальны

03.02.2013, 18:02

Вы не забыли ответить на вопрос коллеги?

03.02.2013, 21:30

Вы не забыли ответить на вопрос коллеги? нет, не забыла

04.02.2013, 09:43

Доза 80 мг существовала как максимальная доза, более того использовалась в рандомизированном сравнительном изучении различных доз статинов (STELLAR) в рамках проекта по изучению розувастатина «ГАЛАКТИКА». И быстро канула в лету.
Что касается дженериков.

Тем не менее, далее

Симвагексал ® SANDOZ 30 mg


Actavis (Исландия) дженериковая компания, вывела на рынок Западной Европы atorvastatin (таблетки по 30 мг)
Кстати, если при профилактическом применении 20 мг статина эффективно, 40 мг эффективно, какая еще доказательная база нужна для промежуточной дозы 30 мг? Не будет работать? ЛПНТ снизятся только на 3 или 4%? Ну и что? Да, нет пока таких исследований и только потому, что не было таблеток с такими дозами. Фирмы выпустили 10,20,40,80 мг вот на них и работали. Удвоение дозы приводило к снижению липидов на 6%, а с другой стороны к арифметической прогрессии побочных осложнений.
Сесибон за Вашу рекомендацию с ссылкой. В ответ рекомендую ознакомиться с A Survey of the FDA"s AERS
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
Да, 30% для России это мало. Кстати, а Вы в курсе что, в благополучной Западной Европе 70% пациентов получают статины, однако целевые значения достигаются только у 53 % больных. Не так уж далеко и ушли.
Какой пассаж! :bn: Помилуйте я, наоборот, за медленное, постепенное и расчетливое титрование, особенно с сильной потенцией статинов. И против парадигмы шаблонного назначения стандартных доз.

04.02.2013, 16:35

Начну с Orange Book: Drugs Approved by the FDA. Pravastatin sodium PLIVA HRVATSKA DOO 30 mg...

Простите за дотошность, скорее всего я просто не умею нормально пользоваться Orange Book, но на соответствующем разделе сайта FDA [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] забив в Search by Active Ingredient "pravastatin", в полученном списке Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations с правастатином не увидел ни правастатина производства PLIVA, ни дозы 30 мг., только 10, 20, 40 и 80 мг.
Повторив то же с розувастатином - получил этим встроенным оранжбуковским поиском только крестор 5, 10, 20 и 40 мг. :ac:

04.02.2013, 16:41

Нетактично с моей стороны всуе склонять фамилии перед каждой цитатой, поэтому изложу свои ответы текстуально.
Доза 80 мг существовала как максимальная доза, более того использовалась в рандомизированном сравнительном изучении различных доз статинов (STELLAR) в рамках проекта по изучению розувастатина «ГАЛАКТИКА». И быстро канула в лету. . все правильно, но зарегистрирована она никогда не была и не должна применяться в клинической практике. Исследования для того и проводятся, чтобы понять, что безопасно и что нет

Что касается дженериков.
Начну с Orange Book: Drugs Approved by the FDA. Pravastatin sodium PLIVA HRVATSKA DOO 30 mg.
На этом следовало бы и остановиться, следуя Вашей заявки.
Тем не менее, далее
Роксера ® KRKA 5,10,15, 30 mg
Simvabeta ® : betapharm Arzneimittel GmbH 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg oder 80 mg,
Симвагексал ® SANDOZ 30 mg
Аторис ® KRKA 10, 20, 30, 40 mg
Lipicon (Lipitor, Pfizer) (Atorvastatin) 30 mg Concertina Pharma Pvt. Ltd
Actavis (Исландия) дженериковая компания, вывела на рынок Западной Европы atorvastatin (таблетки по 30 мг) в том то и дело, что это дженерики, включая Липикон

Для лечения нарушений липидного обмена назначают препараты разных групп. Но базисными средствами в терапии заболеваний, связанных с повышенным холестерином в крови, являются статины. Некоторые из них применяются и при патологиях печени. Эти медицинские средства достаточно эффективны, но длительный их прием может навредить пищеварительной железе и организму в целом. Поэтому важно знать, как они действуют и какие из них наиболее безопасны для печени.

Статины – эта группа препаратов, угнетающих синтез фермента в печени, отвечающего за образование холестерина. Действие активных веществ этих средств также направлено на:

• снижение воспаления в кровеносных сосудах, риска возникновения атеросклероза;
• нормализацию тонуса вен и артерий;
• предотвращение инфаркта миокарда;
• понижение вероятности возникновения ишемического инсульта;
• ускорение процесса восстановления в период послеинфарктной реабилитации.

В зависимости от состава, способа изготовления и оказываемого эффекта все статины делят на 4 группы: первого, второго, третьего и четвертого поколения. Какой из них принимать – решает врач в индивидуальном порядке.

• гиперхолестеринемия (при неэффективности диеты);
• ишемическая болезнь сердца;
• ожирение;
• сахарный диабет;
• стенокардия;
• перенесенный инфаркт, инсульт;
• высокий риск возникновения патологий сердца и сосудов.

Несмотря на свойства, применение препаратов этой группы назначают не всегда: существуют факторы, исключающие возможность их использования в терапии и профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы. К ним относятся:

• индивидуальная непереносимость веществ, входящих в состав статинов;
• период кормления грудью;
• гепатит;
• цирроз;
• использование гормональных контрацептивов;
• заболевания опорно-двигательного аппарата;
• дисфункции щитовидной железы.

Лечение статинами противопоказано и при беременности. Исключения возможны в случаях, когда вероятность улучшить самочувствие будущей матери намного выше, нежели риск возникновения аномалий развития у плода.

Ольга: «У меня с детства сахарный диабет и я практически постоянно принимаю статины. Во время беременности врач сказал также не прекращать их прием, что они неопасны в моем случае, но в аннотации написано, что при беременности их пить нельзя. Не знаю, как быть: если бросить принимать, состояние здоровья однозначно ухудшится, а если нет, то как это отразится на ребенке?»

Возможные побочные явления

Статины – сильнодействующие препараты. Как правило, их принимают долго. Поэтому иногда на фоне терапии такими лекарственными средствами проявляются побочные эффекты. Рассмотрим основные из них.

Мышечные, суставные боли

Болевые ощущения в мышцах могут беспокоить в вечернее время суток, после активного рабочего дня. Возникновение миалгии напрямую связанно со способностью статинов разрушать мышечные клетки – миоциты. На их месте появляется воспаление. Это приводит к усилению выработки молочной кислоты и еще большему раздражению нервных окончаний.

При приеме статинов чаще всего поражается мышечная ткань нижних конечностей. Но этот побочный эффект проявляется всего у 0,4% больных и имеет временный характер. После прекращения терапии препаратами клетки восстанавливаются, а все болевые ощущения исчезают.

В редких случаях развивается рабдомиолиз – синдром, характеризующийся гибелью части мышечных волокон, возникновением острой почечной недостаточности из-за попадания продуктов распада в кровь.

Иногда у больных наблюдаются осложнения со стороны суставов. Снижая холестерин, статины также уменьшают количество внутрисуставной жидкости и изменяют ее свойства. Следствием этого становятся артриты и артрозы. Если вовремя не принять меры, может возникнуть контрактура суставов – сращение основных его элементов. Это грозит утратой подвижности в конечностях.

Сбои в работе ЖКТ

Такие последствия возникают у 2-3 % больных, принимающих статины. Могут беспокоить:

• тошнота;
• частая отрыжка;
• рвота;
• дискомфорт, болевые ощущения в области желудка, кишечнике;
• усиленный или, наоборот, пониженный аппетит.

Появление всех этих симптомов указывает на повышенную чувствительность к статинам и является поводом для коррекции их дозировки или замены другими медицинскими средствами, обладающими схожим принципом действия.

До 80 % «вредного» холестерина вырабатывается именно в этом органе. Статины угнетают его синтез, но некоторые из них разрушают клетки печени. Это приводит к ухудшению работы органа, возникновению осложнений на фоне уже имеющихся патологий.

Такие побочные эффекты наблюдаются не у всех больных. Для оценки негативного влияния препаратов на гепатоциты регулярно проводятся печеночные пробы, исследование показателей общего и биохимического анализа крови.

Нарушения работы нервной и сосудистой систем

Длительный прием статинов может стать причиной возникновения таких симптомов:

Все эти побочные явления появляются не всегда: согласно исследованиям, нарушения в работе нервной системы наблюдаются лишь у 2% больных, проходящих терапию статинами.

Статины помогают предупредить появление патологий сердечно-сосудистой системы. Но в некоторых случаях они вызывают нарушения в ее работе. Негативными последствиями от применения средств, понижающих холестерин, могут быть:

• усиленное сердцебиение;
• пониженное или повышенное (редко) артериальное давление;
• мигрень;
• аритмия.

В первую неделю приема статинов может наблюдаться усиление симптомов стенокардии, но со временем состояние больного нормализуется.

Другие последствия

Реакции кожного покрова наблюдается редко, но иногда возникают:

• крапивница;
• отечность;
• покраснение.

Длительное лечение статинами может негативно сказаться и на состоянии органов дыхания. На фоне их приема возможно:

• снижение иммунной защиты и инфекционные заболевания носоглотки;
• появление трудностей с дыханием;
• возникновение носовых кровотечений;

Также высока вероятность распространения уже имеющейся инфекции на нижние отделы дыхательных путей (в легкие). Это грозит развитием бронхита и пневмонии. Последствиями терапии препаратами этой группы также могут быть: анафилактический шок, синдром Стивена-Джонса. Но такие тяжелые реакции – крайне редкое явление, вероятность их появления минимальна.

Применение при НЖБП

Среди гиполипидемических средств, используемых для коррекции уровня холестерина при сердечно-сосудистых заболевания, статины считаются препаратами выбора. Но многие годы остается открытым вопрос о возможности и эффективности их применения при неалкогольной жировой патологии печени. Для оценки пользы и вреда препаратов этой группы было проведено не одно исследование.

Выяснилось, что использование статинов для лечения таких заболеваний печени как и стеатогепатит является не только возможным, но необходимым и безопасным.

После их применения отмечается снижение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и печеночных ферментов. Но так как при приеме препаратов этой группы возможно разрушение гепатоцитов, прежде, чем их назначать, врачи обязательно должны сопоставлять терапевтический эффект и риск гепатотоксичности, изучать положительное воздействие статинов на процессы, происходящие в органе.

Основные препараты

Больным с таким диагнозом могут быть назначены препараты разных групп. Из статинов наиболее безопасными и эффективными являются:

1. . При заболеваниях, развившихся по причине нарушения обмена липидов, он рекомендуется наиболее часто. Дозировка препарата – от 40 до 80 мг. Это обеспечивает безопасное его использование и возможность корректировки дозы в зависимости от степени тяжести патологий. По данным исследований, это гиполипидемическое средство способно снизить вероятность возникновения инсульта в 2 раза.

   Евгения: «Сдала анализы. Выяснилось, у меня высокий холестерин. Раньше были диагностированы: атеросклероз сосудов, панкреатит, холецистит и хронический пиелонефрит. Принимала Аторвастатин в течение 1,5 лет. Немного беспокоили боли в ногах, но показатель холестерина снизился с 7,9 до 5,57».

– статин синтетического происхождения. Он обладает выраженной гидрофильностью (поэтому не оказывает пагубного действия на печень), угнетает процесс образования липопротеидов низкой плотности (они – «ключевое звено» в синтезе холестерина). Этот препарат не воздействует на мышечную ткань. Риск возникновения судорог и некроза мышц во время его приема отсутствует.



По сравнению с другими средствами группы статинов, Розувастин более эффективен: он снижает уровень ЛПНП и повышает количество ЛПВП на 40 и 10 % соответственно. Поэтому для лечения жировой печеночной болезни, сердечно-сосудистых заболеваний достаточно принимать его в дозировке 40 мг.

Эффект от терапии этим статином проявляется после первой недели применения. Через 14 дней эффективность Розувастина составляет 90-95 %. При условии регулярного применения по истечении месяца можно достичь наилучшего результата от лечения.

Андрей: «Принимал Розувастин при алкогольной болезни печени. Врач предупредил, что может усугубить состояние, а может улучшить. Побочных явлений от его приема у меня не было, показатели холестерина нормализовались».

Симвастин – статин первого поколения. Назначается при высоком риске атеросклероза. После его приема улучшается соотношение липидов, которые отвечают за выработку (утилизацию) холестерина, уменьшается вероятность появления тромбов в артериях и возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы в постинфарктный и постинсультный периоды, при диабете.

При длительном применении препарата нередко возникают побочные эффекты. Поэтому принимать его без предварительной консультации врача не рекомендуется.

Олег: «В 49 лет назначили Симвастин. Пил этот препарат курсами, с перерывом в 4 месяца. Показатели крови и общее самочувствие улучшились, но на фоне приема этого препарата появилась головная боль, слабость в ногах и теле, упало зрение. Как только прекратил лечение, побочные явления исчезли».

Анатолий, врач-гепатолог, г. Москва: «При неалкогольной жировой болезни, сопровождающейся нарушением липидного обмена, статины должны применяться. Но сложность такой терапии состоит в подборе правильной дозировки. Чем она выше, тем больше риск проявления побочных действий.

Прежде всего, необходимо провести и выяснить, что является причиной постоянно повышенного АЛТ. При скрытом активном процессе в органе, длительном применении каких-либо медицинских препаратов или состоянии гипотиреоза также может развиться жировой гепатоз».

Как поддержать орган?

Для , поддержания ее работы в период применения статинов дополнительно назначаются:

Гепатопротекторы не только помогают предупредить разрушение тканей печени, но и ускоряют ее восстановление после применения статинов, усиливают эффективность основного лечения.

Стоит ли принимать лекарства?

Несмотря на возможное негативное влияние статинов на печень, необходимость их использования и эффективность при неалкогольной жировой патологии оправданы. Приведем клинический случай.

В отделение реанимации и интенсивной терапии поступила больная возрастом 73 года с жалобами на:

• высокое артериальное давление;
• головную боль;
• приступы удушья в ночное время суток;
• ощущение тяжести в грудной клетке;
• отечность нижних конечностей;
• быструю утомляемость.

В 35 лет пациентка начала прибавлять в весе, в 65 – перенесла лапароскопическую холицистэктомию. К врачам больше не обращалась. Женщина не курит, но ведет малоподвижный образ жизни. Мать и отец умерли в возрасте 67 и 69 лет, соответственно: женщина страдала гипертонической болезнью, а мужчина – сахарным диабетом 2 типа.

При поступлении общее состояние больной было тяжелым. После обследования выяснилось, что у нее ишемическая болезнь сердца, диабет, абдоминальное ожирение, атеросклероз аорты и выраженная жировая инфильтрация печени.

Пациентке назначили:

• диету;
• прием препаратов, снижающих артериальное давление;
• пролонгированные мононитраты.

Помимо этого, учитывая наличие у больной дислипидемии, признаков неалкогольного стеатогепатита дополнительно была приписана комбинированная гиполипидемическая терапия (прием Симвастатина и препарата урсодезоксихолевой кислоты – Урсосана).

Хотя среди причин могут быть разнообразные метаболические нарушения (сахарный диабет, токсическое поражение), чаще всего именно алкоголь приводит к тому, что печень начинает усиленно продуцировать жиры и накапливать их в своей паренхиме. В дальнейшем развивается некроз (гибель) гепатоцитов, а так же воспаление в окружающих их тканях.

Диагноз стеатоза ставится в случае, если процент жира составляет не менее 10% от массы печени. Обычно отложения происходят в одной части печени, но при тяжелом течении распространяются диффузно, охватывая весь орган.

Более чем у трети больных жировое поражение протекает бессимптомно, изредка проявляясь усталостью и переходящей болью в правом подреберье. Чаще всего это женщины, страдающие повышенной массой тела.

Основные принципы лечения

Для начала следует понять, к какому именно специалисту лучше обратиться. Заболеваниями печени занимаются терапевты, гастроэнтерологи и гепатологи.

В лечении ожирения печени они руководствуются основными принципами, а именно:

1. Уменьшение накопления жиров клетками;
2. Усиление процессов распада липидов в паренхиме;
3. Снижение процессов воспаления и некротических изменений;
4. Защита печени от продуктов жирового распада;
5. Восстановление функций органа;
6. Запуск метаболических процессов и восстановление гомеостаза;
7. Устранение осложнений со стороны других органов и систем.

Препараты для лечения жирового гепатоза печени

Лечение, прежде всего, зависит от стадии заболевания и причин вызвавших его. Учесть все важные факторы и индивидуально подобрать медикаменты сможет лечащий врач, однако, понимание схем ипринципов лечения пациентом необходимо для эффективности терапии.

Следует обращать внимание на действующее вещество препарата, так как именно оно отвечает за лечебный эффект и стоит, как правило, дешевле препаратов с торговыми названиями.

Чтобы сориентироваться в огромном количестве препаратов, мы предлагаем распределить их по фармакологическим группам, и по действию соответственно. Приведенные ниже средства входят в список препаратов для медикаментозного лечения жирового (согласно приказам и рекомендациям Министерства Здравоохранения).

№	Фармакологическая группа	Действие	Препараты
1.	Препараты желчных кислот	Обладают желчегонным действием, нейтрализуют кислоты, уменьшают жировое накопление и воспаление.	Производные урсодеоксихолиевой кислоты: Урсодез Урсолив Урсосан Производные хенодеоксихолиевой кислоты: Хеносан Хенохол
2.	Гепатопротекторы	Участвуют в регенерации , стабилизируют мембраны гепатоцитов.	Адеметионин Берлитион 300 Гепабене Карсил Сибектан Фосфоглив Эссенциале Форте Энерлив
3.	Препараты для лечения ожирения	Подавление аппетита, блокировка расщепления жиров и предупреждение их усвоения	Орлистат
4.	Глюкокортикоиды	Оказывают противовоспалительный эффект.	Будесонид Гидрокортизон
5.	Аналоги фолиевой кислоты	Участвуют в синтезе аминокислот, обмене холестерина.	Метотрексат
6.	Препараты для детоксикации печени	Снижают уровни токсических веществ в крови (аммиака), повышают детоксикационную функцию печени.	Глицирризиновая кислота +Фосфолипиды Орнитин Расторопши пятнистой плодов экстракт
7.	Бигуаниды	Понижают уровень сахара в крови, повышают чувствительность клеток к инсулину	Метформин
8.	Статины	Уменьшают количество холестерина и других липидов в крови, снижают их синтез в печени	Симвастатин Розувастатин Аторвастатин
9.	Аминокислоты и их производные	Уменьшают уровень холестерина, усиливают распад липидов.	Левокарнитин Адеметионин
10.	Прочие препараты для лечения заболеваний печени и нарушений обмена веществ	Оказывает антиоксидантное действие, гепатопротектерное и детокксикационное	Тиоктовая кислота

Применение медикаментов

Не следует забывать, что без коррекции питания, образа жизни и физических упражнений лекарства, которые назначают для лечения жирового гепатоза, будут малоэффективны.

Если жировая дистрофия печени была вызвана алкоголем, при полном отказе от него возможна быстрая регрессия заболевания. Однако это происходит, только если болезнь не перешла в стадию стеатогепатоза (жирового воспаления), или цирроза.

Противовоспалительная терапия

Чем лечить жировой гепатоз? Терапия всегда начинается с устранения наиболее существенных повреждений. Так как накопление жира неизбежно приводит к воспалению гепатоцитов, начальная терапия включает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), а при тяжелой форме - глюкокортикоиды и антицитокиновые препараты.

Стероидные препараты чаще всего используют именно при алкогольном генезе жирового гепатоза. Их положительный эффект так же связывают с блокированим цитокинов в ответ на поступление эндотоксинов из кишечника.

Цитокины – это белки, которые синтезируются в печени и принимают непосредственное участие в воспалительных процессах в печени, гибели и регенерации гепатоцитов. При стеатогепатозе их количество резко возрастает. В таком случае для ингибирования воспаления назначают антицитокиновые препараты. В частности, пентоксифилин хорошо применяют у пациентов с циррозом печени (последняя стадия гепатоза), так как он оказывает положительное влияние на одно из наиболее тяжелых осложнений – портальную гипертензию.

Не стоит забывать, что гидрокортизон препятствует фиброзированию печени, но из-за общего иммунодепрессивного действия опасен присоединением вторичных инфекций.

Гепатопротекторы

Данная группа препаратов назначается практически при всех заболеваниях печени, а так же при приеме тяжелых для выведения препаратов.

Гепатопротекторными функциями обладают препараты различных групп:

1. Препараты, улучшающие метаболизм печени;
2. Препараты желчных кислот;
3. Ингибиторы перикисного окисления липидов;
4. Эссенциальные фосфолипиды;
5. Растительные и животные экстракты.

Адеметионин, помимо защиты гепатоцитов обладает свойствами улучшения метаболических процессов в печени, способствует выведению холестерина и препятствует его накоплению в клетках, участвует в биохимических реакциях расщепления липидов.

К препаратам желчных кислот относят урсодеоксихолиевую и хенодеоксихолиевую кислоту. Обладая желчегонным действием (что облегчает функционирование печени), они блокируют ферменты, помогающие синтезу и всасыванию в кишечник холестерина. Имеются сведения об иммуномодулирующем действии желчных кислот. Их так же часто применяют в качестве лечения желчекаменной болезни (холелитолитическая активность).

Эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале, Энерлив) по сути являются незаменимыми жирными кислотами, которые не вырабатываются в организме. Их мы получаем из растительных масел. Фосфолипиды – важная составляющая клеточных мембран, а значит, без них невозможна регенерация органа. Множество исследований показало, что именно их недостаток чаще всего предшествует острым и хроническим поражениям печени.

К ингибиторам перикисного окисления липидов относится тиоктовая, или α-липоевая кислота. Патофизиологический механизм развивается именно из-за веществ, высвобождающихся при окислении жиров. Они индуцируют дальнейшее воспаление и гибель клеток. Тиоктовая кислота выступает не только в роли антиоксиданта, но и нормализует липидный и углеводный обмен, энергетический баланс печени и регулирует холестериновый метаболизм.

Орнитин снижает уровень аммиака в крови, который не редко повышается при поражениях печени. Так же усиливает белковый обмен и способствует выработке инсулина, который улучшаем метаболизм липидов.

Препараты растительного и природного происхождения сочетают в себе функцию стабилизации клеточных мембран и противовоспалительное действие. Экстракт расторопши препятствует протикновению в токсинов и обладает высокой антибактериальной активностью. Приводит к уменьшению клинических симптомов жирового гепатоза.

Препараты, снижающие вес

Помимо диеты и физических упражнений при ожирении печени могут назначать специальные препараты для более быстрого достижения результата, или в случае неэффективности других методов. Снижение веса считается лечебным, только в случае сбрасывания до 1,6 кг в неделю. При более быстром сжигании жиров состояние печени резко ухудшается и может привести к переходу на следующие стадии заболевания (например, к циррозу).

Гиполипидемические препараты имеют противопоказания (молодой возраст, болезни почек) и побочные эффекты (стеаторею, головную боль, потерю сна), поэтому назначаются под строгим контролем врача с подбором индивидуальных дозировок.

Одним из самых популярных препаратов является орлистат – ингибитор липаз. Он не только препятствует перевариванию жиров, но и дальнейшему всасыванию в кишечник.

Витамины

Фолиевая кислота, являясь витамином группы В, участвует практически во всех метаболических процессах. Кроме того, она безопасна для применения и не имеет побочных эффектов (при правильной дозировке) и противопоказаний (её назначают даже беременным). Фолиевая кислота участвует в синтезе аминокислот в печени, обмене холинов и нуклеиновых кислот, защищает организм от тератогенных факторов.

При жировом гепатозе используют аналог фолиевой кислоты – метотрексат. Он обладает хорошим противовоспалительным действием и благодаря участию в синтезе аминокислот помогает .

Левокарнитин так же является препаратом группы В, он усиливает белковый и жировой метаболизм, помогает при выведении из организма токсических продуктов распада липидов, способствует нормализации основного обмена и оказывает анаболический эффект.