Этапы течения инфекционного заболевания. Инфекционные заболевания. Бешенство, Ботулизм, Бруцеллез, Брюшной тиф, Ветряная оспа, Вирусные гепатиты, Геморрагические лихорадки, Грипп, Дизентерия. Особенности формирования гуморального иммунитета

По длительности течение инфекционной болезни может быть острым, когда процесс заканчивается в течение 1-3 месяцев, затяжным или подост­ рим с продолжительностью до 4-6 месяцев и хроническим - свыше 6 месяцев.

Циклы инфекционной болезни

Цикличность течения, которая заключает­ся в наличии последовательно сменяющих­ся периодов исходя из патогенеза заболева­ния. Длительность периодов зависит как от свойств микроба, так и от резистентности макроорганизма, особенностей иммуногене­за. Даже при одном и том же заболевании у разных лиц длительность этих периодов мо­жет быть разной.

Различают следующие периоды развития болезни: инкубационный (скрытый); про­дромальный (начальный); период основных или выраженных клинических проявлений болезни (период разгара); период угасания симптомов болезни (ранний период реконва-лесценции); период выздоровления (реконвалесценции).

Период с момента внедрения микроба (за­ражения, инфицирования) в макроорганизм до начала первых клинических проявлений болезни получил название инкубационного (от лат. incubo - покоюсь или incubatio - без вне­шних проявлений, скрытое). В течение инку­бационного периода происходит адаптация возбудителя к внутренней среде зараженного макроорганизма и преодоление им защит­ных механизмов последнего. Помимо адап­тации микробов происходит их размножение и накопление в макроорганизме, движение и избирательное накопление в определен­ных органах и тканях (тканевой и органный тропизм), которые в наибольшей степени подвержены повреждению. Со стороны мак­роорганизма уже в инкубационном перио­де происходит мобилизация его защитных сил. Признаков болезни в этом периоде еще нет, однако при специальных исследовани­ях можно обнаружить начальные проявления патологического процесса в виде характер­ных морфологических изменений, обменных и иммунологических сдвигов, циркуляции микробов и их антигенов в крови. В эпиде­миологическом плане важно, что макроорга­низм в конце инкубационного периода может представлять эпидемиологическую опасность вследствие выделения из него микробов в ок­ружающую среду.

Продромальный, или начальный, период (от греч. prodromes - предвестник) начинается с появления первых клинических симптомов болезни общего характера в результате инток­сикации макроорганизма (недомогание, оз­ноб, повышение температуры, головная боль, тошнота и т. д.). Характерных специфических клинических симптомов, на основании кото­рых можно было бы поставить точный клини­ческий диагноз, в этот период нет. На месте входных ворот инфекции нередко возникает воспалительный очаг - первичный аффект. Если при этом в процесс вовлекаются реги­онарные лимфатические узлы, то говорят о первичном комплексе.

Продромальный период наблюдается не при всех инфекционных болезнях. Обычно он длится 1-2 суток, но может укорачиваться до нескольких часов или удлиняться до 5-10 дней и более.

Продромальный период сменяется пери­ одом основных или выраженных клинических проявлений болезни (период разгара), который характеризуется максимальной выражен­ностью общих неспецифических симптомов болезни и появлением специфических или абсолютных (облигатных, решающих, пато-гномоничных), свойственных только дан­ной инфекции симптомов болезни, которые позволяют поставить точный клинический диагноз. Именно в этом периоде находят свое наиболее полное выражение специфи­ческие патогенные свойства микробов и от­ветная реакция макроорганизма. Этот пери­од нередко подразделяется на три стадии: 1) стадия нарастания клинических проявлений (stadium incrementi); 2) стадия максималь­ной выраженности клинических проявлений (stadium fastigii); 3) стадия ослабления кли­нических проявлений (stadium decrementi). Длительность этого периода существенно различается при разных инфекционных бо­лезнях, а также при одном и том же заболе­вании у разных лиц (от нескольких часов до нескольких суток и даже месяцев). Данный период может закончиться летально, или бо­лезнь переходит в следующий период, кото­рый называется периодом угасания симптомов болезни (ранний период реконвалесценции).

В период угасания происходит исчезновение основных симптомов болезни, нормализация температуры. Этот период сменяется периодом реконвалесценции (от лат. re - обозначающего повторность действия и convalescentia - вы­здоровление), который характеризуется от­сутствием клинических симптомов, восста­новлением структуры и функции органов, прекращением размножения возбудителя в макроорганизме и гибелью микроба, либо процесс может перейти в микробоносительс-тво. Длительность периода реконвалесценции также широко варьирует даже при одной и той же болезни и зависит от ее формы, тяжес­ти течения, иммунологических особенностей макроорганизма, эффективности проводимо­го лечения.

Выздоровление может быть полным, когда все нарушенные функции восстанавливают­ся, или неполным, когда сохраняются оста­точные (резидуальные) явления, представ­ляющие собой более или менее стабильные изменения тканей и органов, возникающие на месте развития патологического процесса (деформации и рубцы, параличи, атрофия тканей и т. д.). Различают: а) клиническое выздоровление, при котором исчезают только видимые клинические симптомы болезни; б) микробиологическое выздоровление, сопро­вождающееся освобождением макроорганиз­ма от микроба; в) морфологическое выздоров­ление, сопровождающееся восстановлением морфологических и физиологических свойств пораженных тканей и органов. Обычно кли­ническое и микробиологическое выздоровле­ние не совпадают с полным восстановлением морфологических повреждений, длящихся продолжительное время. Помимо полного выздоровления, исходом инфекционной бо­лезни может быть формирование микробо-носительства, переход в хроническую форму течения болезни, летальный исход.

В течении инфекционной болезни различают последовательно сменяющиеся периоды: скрытый (инкубационный), начало заболевания (продромальный); активное приявление заболевания; выздоровление.
Первый период - время от момента попадания микроба в организм и до появления первых признаков заболевания (скрытый период). Продолжительность этого периода различна - от нескольких часов до нескольких недель и даже месяцев. В этот период в организме происходит не только размножение микробов, но и перестройка защитных механизмов.
За первым (скрытым, инкубационным) периодом развивается второй -продромальный, в котором обнаруживаются первые симптомы заболевания. Чаще в этот период нет еще специфического проявления того или иного инфекционного заболевания.
Третий период называется периодом активных проявлений болезни, в нем полностью проявляются характерные симптомы данного инфекционного заболевания. В этом периоде можно выделить начальную стадию, разгар болезни и стихание всех патологических проявлений.
Четвертый период - выздоровление - характеризуется восстановлением в организме нормальных функций.
Таблица 13
Продолжительность инкубационного периода инфекционных болезней

	Инкубаци	онный период
Болезнь	минимальный	максимальный
Аденовирусная инфекция Болезнь Боткина:	4 дня	14 дней
гепатит А	15 дней	45 дней
гепатит В	30 дней	120 и 180 дней
Г рипп	12 ч	2 дня
Дизентерия	I день	7 дней
Дифтерия	2 дня	10 дней
Коклюш, паракоклюш	2 дня	14 дней
Коли-инфекция	3 дня	6 дней
Корь	9 дней	17 дней (до 21 дня)
Краснуха	11 дней	24 дня
Менингококковая инфекция	3 дня	20 дней
Микоплазмоз	4 дня	25 дней
Оспа ветряная	10 дней	21 день
Парагрипп	2 дня	7 дней
Паротит эпидемический	11 дней	23 дня
Полиомиелит	5 дней	35 дней
Риновирусная инфекция	1 день	5 дней
PC инфекция	3 дня	6 дней
Сальмонеллезы	6-8 ч	3 дня
Скарлатина	1 день	12 дней
Столбняк	3 дня	30 дней
Энтеровирусные инфекции	2 дня	10 дней

Следует помнить, что после окончания минимальных сроков инкубационного периода дети не должны посещать дошкольные учреждения, так как могут быть опасными, т. е. заразными для окружающих детей, которые не были в контакте с больными.

Еще по теме ТЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ:

1. ПРОФИЛАКТИКА И ВАКЦИНАЦИЯ (СНИЖЕНИЕ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ)

Возникший после внедрения в организм патогенного микроба инфекционный процесс состоит из нескольких последо­вательно протекающих периодов:

1. Инкубационный период (время от момента внедрения мик­роба до появления первых признаков заболевания). При различ­ных заболеваниях инкубационный период длится от нескольких часов (грипп, чума) до нескольких дней (скарлатина, дифтерия), месяцев (туберкулез) и даже лет (лепра).

2. Продромальный период - появление первых признаков заболевания (недомогание, слабость, повышение температуры, иногда тошнота и рвота).

3. Клинический период - разгар болезни с развитием сим­птоматики, характерной для определенного заболевания.

4. Период выздоровления или летальный исход. Иногда ин­фекция переходит в хроническую форму или бактерионосительство.

По ряду признаков инфекционные заболевания отличаются от других болезней наличием возбудителя; заразностью, инкубационным периодом; неповторяемостью (в том случае, если после перенесенного заболевания остается иммунитет).

Попав в восприимчивый организм, патогенные микробы мо­гут распространяться различными путями. В связи с этим разли­чают:

бактериемию - возбудитель из места локализации поступает в кровь и разносится по всему организму, но микробы в крови не размножаются (брюшной тиф);

септицемию - возбудитель из крови поступает во внутренние органы;

септикопиемию - микробы из крови попадают во внутренние органы, где образуются гнойные очаги;

токсинемию - попадание в кровь микробных токсинов;

вирусемию - вирус в крови.

6 «Микробиология» 81

ФОРМЫ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА

Простая, или моноинфекция - в организм проник один вид возбудителя;

смешанная инфекция - в организме находятся одновремен­но два-три возбудителя (например, грипп и корь, газовая гангре­на и стафилококковая инфекция). Исход смешанных инфекций часто бывает неблагоприятным;

реинфекция - повторное попадание в выздоровевший орга­низм тех же микробов, которые вызвали первичную инфекцию. Это свидетельствует об отсутствии иммунитета к таким инфекци­ям (сифилис, гонорея);

суперинфекция - на основное заболевание наслаивается но­вое заражение этими же микробами (туберкулез);

рецидив - возврат признаков заболевания, новый приступ болезни в результате активизации оставшихся в организме пато­генных микробов (возвратный тиф, брюшной тиф);

вторичная инфекция - к основному заболеванию (например, гриппу) присоединяется инфекция, вызванная другим возбудите­лем (например, стафилококком или стрептококком).

Существуют типичные формы инфекционного заболевания, когда клиническая картина характерна для данной болезни и ати-пичные, или амбулаторные, стертые, при которых ряд признаков отсутствует или выражен слабо.

Бессимптомная форма инфекции - отсутствуют внешние про­явления признаков заболевания.

Латентные (дремлющие) инфекции - возбудитель заболева­ния длительное время находится в организме, не проявляя себя. При ослаблении защитных сил организма латентная инфекция может переходить в типичное заболевание.

Разновидностью латентной инфекции является персистенция - длительное сохранение в организме некоторый вирусов, бактерий, простейших, которые могут быть причиной тяжелей­ших поствакцинальных осложнений, заболеваний нервной сис­темы.

Бактерионосительство - одна из форм инфекции, протека­ющей без признаков болезни и возникающее после перенесен­ной инфекции или у здорового лица. Носительство бывает ост­рое, когда возбудитель сохраняется в организме в течение трех месяцев и хроническое - более трех месяцев и даже всю жизнь (например, после перенесенного брюшного тифа).

В зависимости от длительности течения инфекции делятся на:

острые - несколько дней (грипп, чума);

затяжные - полтора-два месяца (туляремия);

хронические - годы (туберкулез, СПИД).

ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС

С учением об инфекции тесно связана наука эпидеми­ология. Она занимается изучением причин и закономерностей развития и распространения инфекционных заболеваний. Те ин­фекции, которые в течение короткого периода времени поражают значительное количество людей, охватывая большие территории, называются эпидемиями. Если инфекционное заболевание охва­тывает целые страны, материки, континенты, говорят о пандемии (раньше - оспа, чума, сейчас - грипп). Существуют также энде­мии и природно-очаговые инфекции, когда инфекционные заболе­вания возникают и повторяются регулярно в одной и той же мес­тности. Это связано с природными условиями данной местности. В отдельную группу выделены особо опасные, карантинные (кон­венционные) инфекции (чума, холера).

Возникновение и распространение инфекционных заболева­ний зависят от совокупности и взаимодействия трех факторов (трех звеньев эпидемической цепи): источника инфекции, механизмов передачи и восприимчивого организма.

Все инфекционные заболевания делят на:

антропонозные (инфекция поражает только организм челове­ка) -брюшной тиф, дизентерия, коклюш, дифтерия, сифилис, скарлатина, холера;

зоонозные (болезни животных, передающиеся человеку) - чума, : сап, бруцеллез, бешенство, туляремия, сибирская язва,орнитоз.

Зоонозы также классифицируются с учетом названия их хозя­ев-резервуаров:

строгие зоонозы - заболевания, присущие только животным (чума крупного рогатого скота и свиней, чумка собак);

зооантропонозы - заболевания, передаваемые от больных жи­вотных человеку (бешенство, чума, туляремия);

антропозоонозы - заболевания, передаваемые от больного че­ловека животным.

Однако эти термины часто употребляются как равнозначные. Исходя из вышесказанного, можно отметить, что в природе существует два источника инфекции:

больной человек или бактерионоситель (человек, переболев­ший или не болевший, но выделяющий из организма патогенные микробы);

больные животные или здоровые носители (крупный рогатый скот, грызуны, дикие и домашние животные, птицы).

От больных к здоровым возбудители могут передаваться раз­личными путями и способами. Существует несколько механизмов передачи:

фекально-оральный (алиментарный) - пища, вода, мухи, гряз­ные руки (холера, дизентерия, гепатит А);

воздушно-капельный (коклюш, грипп, корь);

воздушно-пылевой (туберкулез, туляремия);

трансмиссивный - передача через кровососущих насекомых (блохи, комары, москиты, вши) - чума, малярия, возвратный и сып­ной тифы;

контактный - прямой (рукопожатие, половой контакт, обра­ботка тушек животных) и косвенный (через предметы обихода);

вертикальный - от матери к плоду при внутриутробном раз­витии (СПИД, сифилис).

В последнее время выделен так называемый артифициальный механізм передачи инфекции (от лат. artifical- искусствен­ный) - созданный искусственно медициной, связанный с парен­теральными диагностическими и лечебными процедурами.

В борьбе с инфекционными заболеваниями первостепенное значение имеют общие мероприятия, к которым относятся: сани­тарное благоустройство населенных пунктов, охрана водоисточ­ников, санитарно-пищевой надзор, ранняя диагностика, быстрая изоляция и госпитализация больных, обследование окружающих лиц на бациллоносительство.

Большое значение имеет дезинфекция - уничтожение мик­роорганизмов на объектах внешней среды с помощью химичес­ких средств; дезинсекция - уничтожение насекомых - пере­носчиков возбудителей инфекционных болезней; дератизация - уничтожение грызунов - источников некоторых патогенных мик­робов.

КЛАССИФИКАЦИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Систематизация накопленных научных данных о при­роде инфекционных болезней представлена в виде классифика­ции, то есть распределении их по отдельным группам, в пределах которых сходные между собой болезни объединены каким-то об­щим для них признаком и в то же время отличающим их от дру­гих инфекционных болезней.

В основу одной из классификаций положен этиологический фактор, на основании которого различают инфекции:

бактериальные;

спирохетозные;

протозойные;

вирусные;

хламидийные;

инфекции, этиология которых неизвестна;

заболевания, вызываемые гельминтами.

Л. В. Громашевский открыл закономерную связь между спе­цифической локализацией возбудителя в организме зараженного

и механизмом его передачи от источника возбудителя инфекции

к восприимчивому организму. Согласно его классификации, все наиболее часто встречающиеся инфекции человека разделены на четыре группы:

1. Кишечные инфекции с фекально-оральным механизмом (передачи возбудителя.

2. Инфекции дыхательных путей с капельным механизмом I передачи.

3. Кровяные инфекции с трансмиссивным механизмом пере­дачи.

4. Инфекции наружных покровов, при которых возбудитель; чаще всего передается посредством контакта.

УЧЕНИЕ ОБ ИММУНИТЕТЕ

Под термином «иммунитет» (от лат. immunitas- осво­бождение, избавление от чего-либо) понимают невосприимчивость организма к действию инфекционных и неинфекционных факторов, обладающих генетической чужеродностью. Иммунитет пред­оставляет собой эволюционно сложившуюся сложную систему ответных реакций организма, в основе которых заложен универ­сальный биологический принцип «запрета реакции на свое». Имен­но поэтому иммунные реакции формируются на факторы, обла­дающие генетической чужеродностью.

Наука, изучающая вопросы иммунитета, называется иммуно­логией и рассматривает широкий спектр фундаментальных био­логических явлений, в том числе:

механизмы защиты от возбудителей инфекционных заболева­ний;

иммунологию опухолевого роста;

установление генетических связей среди представителей рас­тительного и животного мира;

иммуногематологию, иммуногенетику, иммуногистохимию, иммунодиагностику, иммунотерапию, иммунопрофилактику, им­мунологию эмбриогенеза, иммунопатологию.

Защита организма от агрессивного воздействия генетически чужеродных факторов достигается тремя основными механизма­ми, составляющими самостоятельные виды иммунитета:

Неспецифическая резистентность;

Врожденный (видовой, или наследственный) иммунитет;

Приобретенный иммунитет.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ И ВИДОВОЙ ИММУНИТЕТ

Неспецифическая резистентность - защитный акт ор­ганизма, обусловленный механическими, физико-химическими, клеточными, гуморальными, а также физиологическими защит­ными реакциями, направленными на сохранение постоянства внутренней среды и восстановление нарушенных функций орга­низма.

Неспецифическая резистентность - основной механизм защиты организма от повреждающего действия агрессивных агентов внут­ренней и внешней среды, в то время как врожденный и приобре­тенный иммунитет - дополнительные факторы, компенсирующие недостаточность факторов неспецифической резистентности по отношению к определенным патогенам.

Отличительной особенностью неспецифической резистентнос­ти является то, что она осуществляется без включения специфических иммунологических механизмов и не сопровождается спе­циальной перестройкой иммунной системы.

Основные компоненты неспецифической резистентности

Кожа - механический барьер для проникновения мик­роорганизмов, продукты секреторной функции расположенных в ней желез (потовых и сальных), обладающие бактерицидными свойствами - уксусная и другие жирные кислоты, молочная кис­лота, некоторые ферменты.

Слизистые оболочки - механический барьер, бактерицидное действие секретов, лизоцим, кислая реакция, иммуноглобулин А, интерферон.

Желудочно-кишечный тракт (пищеварительная система) - же­лудочный сок, бактерицидная способность которого связана с со­ляной кислотой, пристеночное пищеварение, муциновый слой, покрывающий эпителиальные клетки, и их постоянное обновле­ние в течение относительно короткого срока, антагонистическое действие нормальной микрофлоры, короткоцепочечные жирные кислоты, комплемент, лизоцим, интерферон, лактоферин, лактопероксидаза, секрет энтероцитов с ацидофильными гранулами.

Гуморальные факторы - бактерицидные компоненты крови (лизоцим, интерферон, комплемент, нормальные антитела, опсонины, ферменты, интерлейкины, простагландины, тромбоцито-активирующий фактор, β-лизины, эритрин, С-реактивный белок).

Немаловажное значение в характеристике проявлений неспе­цифической резистентности имеет физиологически предопреде­ленная клеточная, тканевая, органная и системная ареактивность,

связанная с соответствующей устойчивостью к действию агрес­сивных факторов микроорганизмов и других патогенов.

Врожденный (видовой, наследственный) иммунитет - особый вид защиты организма, который сложился по селективному прин­ципу в процессе эволюции. Врожденный иммунитет передается по наследству и имеет четкую видовую принадлежность. Он так­же основан на клеточной, тканевой, органной ареактивности.

Так, например, известно множество заболеваний, которые встречаются только у человека - сифилис, гонорея, эпидемичес­кий гепатит, эпидемический менингит и др. ;

Ареактивность является основой неспецифической резистент­ности и видового иммунитета и направлена на поддержание фи­зиологического гомеостаза в организме. Однако это не абсолют­ный показатель. При определенных условиях неспецифическая резистентность может проявляться реактивно, то есть определен­ными клиническими и морфологическими изменениями.

Фагоцитоз

Основу реактивного проявления неспецифической ре­зистентности составляет воспаление , которое разыгрывается как в месте внедрения патогена, так и в прилежащем лимфатичес­ком узле.

Вовлечение в ответную реакцию лимфатического узла обес­печивает органическую взаимосвязь между неспецифической резистентностью, врожденным и приобретенным иммунитетом.

Лимфатические узлы сочетают в себе как барьерные эффекты механической защиты от патогена и реактивного ответа на него воспалением по механизмам неспецифической резистентности, так и способность запуска сложных механизмов приобретенного им­мунитета.

Неспецифически в лимфоузлах разыгрывается воспаление - вырабатываются лейкотоксин, лейкопенический фактор, медиа­торы воспаления, в результате чего происходит активация лейко­цитов, достигается их скопление, в зоне инфекта образуется гра­нуляционный вал из фагоцитарных элементов, препятствующих дальнейшему распространению возбудителя.

Значение грануляционного вала физиологически не ограни­чивается ролью механического барьера. Составляющие, вал клет­ки обладают способностю к фагоцитозу - захвату, переварива­нию, элиминированию из организма микробов и других патогенов.

Клетки, участвующие в воспалении, выполняют различные фун­кции. Главными из них являются те, которые способны_к_пожиранию патогена. Фагоциты (пожиратели) были открыты И. И. Мечниковым, который сформулировал фагоцитарную теорию иммунитета, за что был удостоен Нобелевской премии. Способность к фагоцито-

зу у клеток различных органов человека сохранилась в процессе эволюционного развития от одноклеточных организмов.

Фагоциты подразделяются на свободные и фиксированные. Первые содержатся в крови и тканевых жидкостях, вторые фик­сированы в тканях и органах. По морфологическим характерис­тикам они делятся на микрофаги и макрофаги. Микрофаги - это гранулоциты (базофилы, нейтрофилы и эозинофилы).Макрофа­ги могут быть подвижными - моноциты, полибласты, гистиоциты - и неподвижными - тканевые макрофаги эндотелия крове­носных сосудов, лимфоидной ткани, тимуса, селезенки, печени (звездчатые клетки Купфера). Все одноядерные фагоциты вместе с их костно-мозговыми предшественниками объединены в систе­му мононуклеарных фагоцитов (СМФ).

Эффект фагоцитоза, который может быть завершенным или незавершенным, и предопределяет развитие воспаления.

Принципиальные стадии фагоцитоза

Приближение фагоцита к объекту поглощения. Достигается за счет образования в очаге внедрения инфекта хемотаксических факторов.

Адсорбция микроорганизма на поверхности фагоцита.

Поглощение.

Образование фагосомы и слияние ее с лизосомой, вакуолью, в ко­торой содержится более 80 ферментов с различной способностью расщеплять липиды, углеводы, белки.

Внутриклеточная инактивация микроба.

Ферментативное переваривание и удаление оставшихся микроб­ных элементов.

В зависимости от достаточности ферментативной активности фагоцитоз может быть завершенным или незавершенным. Для большинства антропонозных инфекций фагоцитоз является неза­вершенным, его конечным результатом является гибель фагоцита и развитие воспаления. Фагоцитоз как фактор неспецифической резистентности является той системой организма, которая ответ­ственна за разрушение и выведение патогена из организма. Одна­ко он осуществляется неизолированно от всех остальных факто­ров неспецифической резистентности. Его ускоряют и усиливают соли кальция, магния, электролиты, комплемент, антитела (опсонины, бактериотропины, бактериолизины), лимфокины, гистамин, пирогенные вещества.

Фагоцитоз угнетают защитно-адаптивные «стресс-факторы» (Г. Селье):

резкая смена холода и тепла;

ультрафиолетовые лучи, радиация;

патогенные микроорганизмы и их токсины;

лейкоцидин;

липополисахариды бактерий и их капсул;

стероиды;

аминазин;

десенсибилизирующие вещества и противовоспалительные препараты.

Кроме выполнения функций неспецифической резистентнос­ти, фагоцитозу принадлежит абсолютная ответственность за раз­витие и проявление многообразных эффектов приобретенного им­мунитета. Это связано с тем, что фагоцитоз (завершенный или незавершенный) переводит попавший в организм патоген в иммуногенную форму, на которую способны соответствующим об­разом реагировать системы приобретенного иммунитета. Без фа­гоцитоза приобретенный иммунитет не формируется и не проявляется.

ПРИОБРЕТЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

Основу механизмов проявления приобретенного имму­нитета определяет иммунная реактивность, которая сочетает в себе действие следующих факторов: антитела, гиперчувствительность немедленного типа, гиперчувствительность замедленного типа, иммунологическая память, иммунологическая толерантность, иди-отипы-антиидиотипы, фагоцитоз, комплемент.

Приобретенный иммунитет - специфическая невосприим­чивость к чужеродным субстанциям (антигенам), приобретае­мая организмом в результате перенесенного заболевания или другого взаимодействия с антигеном, с помощью иммунных пре­паратов.

Таким образом, в отличие от неспецифической резистентности и видового иммунитета приобретенный иммунитет создается в процессе жизни человека и представляет собой результат взаимодействия с патогенными микроорганизмами. Приобретенный иммунитет всегда высоко специфичен, то есть формируется строго на определенный вид или штамм микроорганизмов. В основе его развития заложена специфическая реактивность (иммунореактивность).

В зависимости от происхождения приобретенный иммунитет подразделяется на естественный и искусственный, а по механизмам приобретения - на активный и пассивный.

Естественный активный - вид приобретенного иммунитета, формирующегося в результате инфицирования человека вирулентными штаммами.

Искусственный активный - создается в результате иммунизации человека бактерийными или вирусными антигенными препаратами (вакцинами).

Естественный пассивный - вертикальный, трансплацентарный путь передачи иммунных антител от матери плоду.

Искусственный пассивный - введение в организм иммунных сывороток, иммуноглобулинов.

Таким образом, активный приобретенный иммунитет опре­деляется специфической реакцией иммунной системы на введен­ный антиген, а пассивный - введением в организм продуктов иммунной реакции.

Иммунная система - совокупность всех лимфоидных органов и скоплений лимфоидных клеток в органах и тканях.

Существует два вида иммунного ответа. Один из них разделяется антителами (гуморальный), а другой - клетками (клеточный). 0сновными иммунокомпетентными клетками, ответствен­ными как за клеточный, так и за гуморальный иммунитет, являются лимфоциты.

Начальный этап развития иммунитета связан с миграцией, пролиферацией и дифференциацией стволовых (исходных) кле­ток, сосредоточенных у человека в костном мозге. Отсюда ство­ловые клетки, подчиняясь гуморальный регуляции, поступают в первичные лимфоидные органы, где они получают «инструк­таж», определяющий их дальнейшую дифференцировку и функ­цию в ответ, на встречу с антигеном. Из первичного лимфоидного органа клетки расселяются в разные отделы периферической лимфоидной ткани.

Первичным лимфоидным органом, контролирующим клеточно-обусловленный иммунный ответ, является вилочковая железа (thymus). Стволовые клетки получающие «инструктаж» в тимусе, называются Т-лимфоцитами.

Другой первичный лимфоидный орган - бурса (сумка) Фаб­рициуса (у птиц). У млекопитающих, в том числе и у человека, фабрициева сумка отсутствует. Предполагают, что эту функцию выполняют костный мозг, миндалины, червеобразный отросток, групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки), меж­эпителиальные лимфоциты и др. Клетки, специализирующиеся в этом первичном лимфоидном органе, называются В-лимфоцитами. Ими контролируется антительный ответ, то есть выполня­ется функция гуморального иммунитета.

По иммунологической функции Т-клетки неоднородны. Не­которые из них продуциоуют вещества, называемые медиаторами, или лимфокинами, дающими эффект гиперчувствительности з­медленного типа. Существуют Т-лимфоциты-помощники (хелперы), стимулирующие В-лимфоциты,Т-лимфоциты-эффекторы, спо­собные разрушать чужеродный антиген,Т-киллеры (убийцы), раз­рушающие клетки-мишени,Т-супрессоры, подавляющие функ­ции В-лимфоцитов,Т-лимфоциты, обладающие иммунологической памятью.

Антитела

Основная функция В-клеток - продукция антител, которые являются иммуноглобулинами. Различают пять классов им­муноглобулинов - IgA, IgG, IgM, IgD, IgE, которые представля­ют собой сходные по строению белки плазмы крови, отличающи­еся по молекулярной массе, константе седиментации, содержанию углеводов, электрофоретической подвижности, устойчивости к протеолизу, биологическим свойствам (табл. 1).

Таблица 1

Основные физико-химические и биологические характеристики иммуноглобулииов человека (по О. С. В1ег е1 а1., 1981)

Свойство
Обозначение:
Молекулярная формула
Константа седиментации (S)
Катаболизм, % в день
Концентрация в сыво­ротке, мг/мл
Агглютинирующая активность
Фиксация комплемента
Транспорт через плаценту
Цитофильность: к макрофагам лимфоцитам К-клеткам Неитрофилам моноцитам тучным клеткам
Взаимодействие с А-белком стафилококка
Взаимодействие с ревма-тоидным фактором

Современные представления о строении молекулы иммуно-глобулина базируются на ряде классических работ Р. Р. Портера, Д. М. Эдельмана и Дж. В. Флайшмана (1959-1962).

В настоящее время принята схема строения иммуноглобули-на, согласно которой каждая молекула включает одну или несколь­ко структурных единиц (мономеров), состоящих из двух тяжелых (м.м. ЗСГбОО-РУОбО) идвухдегких (м.м. 22 000) цепей, трехмерно соединенных между собой дисульфидными мостиками.

Легкие, или L-цепи (от англ. light - легкий) - идентичны и являются-общими для всех классов иммуноглобулинрв, а тяже­лые, или Н-цепи (от англ. heavy - тяжелый) по своей антиген­ной, иммунологической и химической специфичности у каждого класса иммуноглобулинов разные. L-цепи по антигенным свойст­вам делят на два типа, обозначаемых как χ (каппа)-тип и λ (лямбда)-тип; при этом в каждой данной молекуле обе легкие цепи всегда принадлежат к одному и тому же типу.

Антигенные типы Н-цепей обозначаются также греческими буквами, соответствующими латинскому обозначению того или иного класса иммуноглобулинов: γ (гамма)-цепи для IgG, ά(альфа)-цепи для IgА, μ (мю)-цепи для IgМ, δ (дельта)-цепи для IgD, ε (ипсилон)-цепи для IgЕ.

Каждая цепь состоит из постоянного участка с конечной кар­боксильной группой и вариабельного участка с аминной конеч­ной частью. При расщеплении иммуноглобулина протеолитическим ферментом папаином выделяют:

Fаb-фрагменты (от англ. Frаgment antigen binding- фрагмент, связывающий антиген), способные соединяться с антигенной де-терминантой молекулы антигена;

Fс-фрагмент (от англ. Frаgment crstalline - кристаллический), обуславливающий такие функции антител как связывание белка Сlq при адсорбции комплемента, реакцию с макрофагами и тран­спорт через клеточные мембраны.

Антигенсвязывающий центр молекулы иммуноглобулина ло­кализован в аминном конце молекулы (конец Fаb -фрагмента) и обра­зован гипервариабельными сегментами участков Н- и L-цепей. Ан­тительная специфичность обусловлена как последовательностью аминокислот, так и трехмерной конфигурацией молекулы.

Иммуноглобулицы содержатся в различных биологических жидкостях человеческого организма. Их подразделяют на внеш­ние (женское молозиво и молоко, слюна, слизь, отделяемое пи­щеварительного тракта и мочеполовых путей) и внутренние (сы­воротка крови, синовиальная жидкость, сперма, спинномозговая жидкость). Во внешних секретах в наибольшей концентрации со­держатся IgА, в димерной форме (90 %), а во внутренних - IgG (90 %).

Биологические свойства иммуноглобулинов:

IgG - нейтрализуют антиген, опсонизируют и уничтожают его;

IgМ - присоединяют комплемент, блокируют и нейтрализу­ют антиген;

IgЕ - (реагины), ответственны за феномен ГЗТ;

IgА - различают сывороточный и секреторный иммуногло-булины, определяют местную иммунную реакцию;

IgD- возможно, участвуют в индукции иммунологической толерантности.

Антигены

Характер иммунного ответа зависит от вида антигена, кратности контакта с ним, пути введения и т. д. Иммунный ответ может быть первичным и вторичным.

Пусковым фактором всех иммунных процессов является ан-

ЦЪтиген. Антигены - это вещества, которые несут признаки генети-

ческой чужеродности и при введении в организм вызывают развитие иммунологических реакций.

Свойства антигенов:

генетическая чужеродность;

антигенность - мера антигенного качества, определяемая уровнем ответной иммунологической реакции;

иммуногенность - способность создавать иммунитет;

специфичность - иммунологические особенности, отличающие антигены друг от друга;

коллоидное состояние (денатурированные белки теряют ан-тигенные свойства), кристаллические вещества не обладают антигенными свойствами;

растворимость в тканевых жидкостях;

крупномолекулярная структура.

От химического строения зависит вид иммунного ответа на антиген. Идеальной характеристикой антигена являются белки или крупномолекулярные комплексы липопротеидов. На такие антигены, как правило, формируется гуморальный иммунитет. На неполные антигены (гаптены) ответные реакции проявляются по механизмам клеточного иммунитета.

Антигенное строение бактериальной клетки

Различают группо-, видо-, типоспецифические антигены бактерий. По расположению и химической структуре выделяют следующие антигены:

0-антигены (соматические) - липополисахарид-полипептид ные комплексы, термостабильные, обладающие свойствами эндо­токсина;

Н-антигены (жгутиковые) - белки, термостабильные, разру­шаются при 70-80 "С;

К-антигены (капсульные) полисахаридной или полипептидной природы (пневмококки, клебсиеллы);

Vi1-антиген - полимер N-ацетилгалактозаминоуроновой кис­лоты, обладает выраженными иммунизирующими свойствами, встречается у вирулентных микроорганизмов (брюшной тиф);

протективные антигены - высокоиммуногенные вещества белковой природы, термолабильны (сибирская язва, чума, бру­целлез, туляремия, коклюш);

На каждый из этих антигенов может формироваться иммун­ный ответ, проявляющийся по гуморальному или клеточному типу в зависимости от структуры и биологических свойств антигена.

ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА

Материальную основу гуморального иммунитета состав­ляют иммунные антитела - иммуноглобулины, отличающиеся от нормальных глобулинов сыворотки крови тем, что их видоизме­ненный синтез происходит под влиянием антигена, который на­кладывает на них отпечаток своего строения. В результате у иммуноглобулинов возникает определенное сходство в строении полярных (периферических) групп с детерминантными группами антигена. Детерминантные группы антигена состоят из амино­кислот, полисахаридов и липидов, ответственных за антигенную специфичность. .

Центральная часть антигена придает молекуле антигенность (это шлеппер, буксир, проводник, трактор-антиген). Под влияни­ем антигенных детерминант синтез иммуноглобулина изменяется так, что концевые участки его полипептидных цепей приобрета­ют комплементарное антигену строение

Антиген и антитело имеют противоположные заряды, это обес­печивает их взаимодействие (рис. 10).

Местом образования антител является РЭС и особенно лимфоидная ткань, то есть та же ткань, в которой синтезируются нор­мальные γ-глобулины сыворотки - костный мозг, лимфатичес­кие узлы, селезенка, печень, пейеровы бляшки, миндалины и т. д. Иммуноглобулины продуцируются плазматическими клетками, которые в ответ на антиген проходят следующую морфологичес­кую дифференциацию:

ПЕРЕХОДНЫЕ РЕТИКУЛЯРНЫЕ КЛЕТКИ

ПЛАЗМОБЛАСТЫ

НЕЗРЕЛЫЕ ПЛАЗМАТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ

ЗРЕЛЫЕ ПЛАЗМАТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ

(Богаты РНК - показатель высокой активности клетки.)

Согласно клонально-селекционной теории Егnе, в организме на каждый вид антигена существует определенный клон плазма­тических клеток, именно эти клетки в ответ на антиген начинают активно размножаться.

Рис. 10. Схема взаимодействия молекул антигена и ан­титела:

/ - молекула Аг; 2 - Fab-фрагмент молекулы Ат (им-;муноглобулина), способен связываться с антигенной де-терминантой молекулы антигена; 3 - Fc-фрагмент мо-

лекулы Ат (иммуноглобулина), обуславливает такие

функции антител как связывание комплемента, соеди­нение с макрофагами и транспорт через клеточные мем-; браны;

4 - комплемент, то есть система иммунологи-

чески активных белков сыворотки крови; 5 - макрофаг

После введения антигена в организм антитела появляются через какой-то период времени, который необходим для его иммуноло­гического распознавания и включения сложных клеточно-функциональных механизмов иммунологического реагирования. Этот период называется индуктивной фазой:

антиген - макрофаги - Т-лимфоциты - макрофаги - В-лимфоциты - антитела.

За ней следует фаза продукции и выделения антител (одни-двое суток после введения антигена). Молекулы иммуноглобулинов устойчивы к кратковременному действию кислот и щелочей, температуре до 60 °С, не инактивируются трипсином, имеют заряд, противоположный заряду антигена.

Установлено, что одна частица Аг может адсорбировать на своей поверхности много антител. При этом формируется комплекс «антиген - антитело». Взаимодействие между Аг и Ат про­исходит по типу коллоидных и химических реакций и характери­зуется специфичностью. Молекулы Аг и Ат соединяются своими долярными группами.

Такие комплексы (Аг + Ат) адсорбируют комплемент и через рецептор С-3 присоединяются к макрофагам. Кроме, С-3, у макрофага, имеются также рецепторы НLА, к гистамину и Fc. Присоединенные к макрофагу комплексы фагоцитируются.

Результат биологического взаимодействия Аг и Ат:

склеивание (для корпускулярных антигенов);

осаждение (преципитация для растворимых антигенов);

растворение (лизис).

Реакции взаимодействия антигена и антитела происходят не только в организме, но и in vitro. Они характеризуются двумя фазами: специфическая, заключается в соединении Аг + Ат (визуально-невидимо); неспецифическая, видимая - коллоидная реакция.

В присутствии комплемента наблюдается цитолиз или бактериолизис.

ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА

Если материальную основу гуморального иммунитета составляют антитела, то клеточного - иммунные макрофаги, лим­фоциты с цитотоксической активностью. Гуморальный иммуни­тет всегда стерильный, клеточный - как стерильный, так и нестерильный. Гуморальный иммунитет вырабатывается против полных антигенов, клеточный - против неполных антигенов;

Основной структурной единицей клеточного типа иммунного ответа, обеспечивающей его результат, является Т-лимфоцит.

Участие Т-лимфоцитов в клеточном иммунном ответе состо­ит из четырех этапов:

связывание антигена;

пролиферация лимфоцитов;

продукция медиаторов;

непосредственное цитотоксическое действие.

ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ИММУНИТЕТ

Гуморальные факторы

Включение иммунных механизмов защиты начинается сразу после проникновения антигена в организм. Распознавание большинства антигенов в индуктивную фазу развития гумораль­ного иммунитета осуществляется как Т-, так и В-лимфоцитами. В гуморальном иммунном ответе на вирусный возбудитель в ос­новном участвуют иммуноглобулины трех классов: М, G, А. Пер­вичный иммунный ответ начинается с синтеза низкоаффинных иммуноглобулинов М с последующим переключением на синтез IgG и IgA.

Вирусы на стадии внеклеточного распространения инактивируются вируснейтрализующими антителами.

Механизмы этого процесса различны:

реакция вирусной частицы с иммуноглобулином (комплекс Аг - Ат) может препятствовать присоединению вируса к клеточ­ным рецепторам;

комплекс Аг - Ат подвергается усиленному фагоцитозу.

Для вирусов, распространяющихся гематогенно (возбудите­лей полиомиелита, кори, ветряной оспы), характерна элимина­ция из организма механизмами гуморального иммунитета, свя­занными с выработкой сывороточных иммуноглобулинов. При

этом сывороточные антитела, защищая организм от системной инфекции, не влияют на выживаемость вируса в месте его внед­рения.

Вирусы, размножающиеся непосредственно в слизистых обо­лочках (например, аденовирусы, вирус гриппа), как правило, вы­зывают заболевания, отличающиеся коротким инкубационным периодом. Важное значение в этих случаях, из-за запаздывания иммунного ответа, имеет такой неспецифический фактор защиты как интерферон. Кроме того, при первичной инфекции в первую очередь включаются механизмы местного иммунитета, обуслов­ленного активностью секреторного иммуноглобулина А.

Существуют вирусы, которые, несмотря на иммунный ответ,пожизненно персистируют в организме хозяина (вирусы герпеса, гепатита, цитомегаловирус); они могут интегрироваться в геном хозяина без клинических признаков. Возможно, что пожизнен­ный иммунитет основан на постоянном высвобождении в кровоток из клеток малых количеств вирусного антигена и формирова­нии инфекционных иммунных комплексов.

Клеточные факторы

Большую роль в противовирусной защите играет кле­точный иммунитет, связанный с сенсибилизацией соответствую­щих клонов Т-лимфоцитов и их цитотоксичностью (Т-эффекторов); активностью макрофагальной системы защиты и так называемых «нормальных», или естественных киллеров (антителонезависимый лизис зараженных клеток-мишеней).

Вирусы, распространяющиеся по индуцированным ими кле­точным мостикам, могут быть уничтожены только при помощи реакций клеточного иммунитета.

Развитие клеточных форм иммунного реагирования, так же как и гуморальный иммунитет, требует клеточной кооперации.

Начальные события в клеточном взаимодействии включают два этапа:

прямой физический контакт между макрофагом и Т-клетка-ми или непосредственное действие антигена на клетку;

синтез и секреция биологически активных соединений, дей­ствие которых на клетку-мишень обеспечивает формирование эффекторных клеток иммунных реакций.

Сенсибилизированные Т-лимфоциты занимают центральное место в клеточном иммунитете. Благодаря существованию раз­личных субпопуляций этих клеток механизмы клеточного имму­нитета многообразны.

Клеточный иммунитет проявляется в двух формах: гиперчув­ствительность замедленного типа (ГЗТ); образование цитотоксических Т-лимфоцитов.

7 «Микробиология» 97

Сенсибилизрованные Т-лимфоциты и активированные мак­рофаги разрушают инфицированные клетки, несущие на повер­хности вирусные антигены. Активированные макрофаги могут воздействовать непосредственно и на вирионы. Активация мак­рофагов происходит под действием лимфокинов. Лимфокины об­разуются сенсибилизированными Т-лимфоцитами в процессе ре­акции с Аг.

Лимфокины являются медиаторами клеточного иммунитета. Это растворимые факторы, выделяемые сенсибилизированными Т-лимфоцитами. Различают:

лимфокины-ингибиторы (лимфотоксины, иммунные интер-фероны);

лимфокины воспаления (участвуют в ГЗТ);

лимфокины-стимуляторы.

Иммунные интерфероны - видоспецифические белки с дей­ствием на РНК- и ДНК-содержащие вирусы. Полагают, что ин­терфероны:

воздействуют на синтез особого клеточного белка, ингибиру-ющего трансляцию; именно эти белки и подавляют репликацию вирусов. Кроме того, интерфероны:

действуют на т-РНК зараженной вирусом клетки;

тормозят клеточное деление;

повышают активность нормальных киллеров;

усиливают фагоцитоз.

Механизм цитолитического действия лимфоцитов состоит из следующих этапов:

специфическая адгезия (прикрепление) клеток-киллеров на клетках-мишенях (происходит в течение первых минут, требует присутствия ионов Мg ++);

повреждение клетки-мишени (не менее 10 минут, наличие ионов Са ++). Никаких токсических субстанций, выделяемых лим­фоцитами, не обнаружено. Повреждение, вероятно, связано с воз­растанием электролитной проницаемости мембраны клетки-ми­шени;

лизис клетки-мишени, уже не зависящий от лимфоцита-кил­лера, обусловлен осмотическим набуханием из-за повреждения мембраны, при этом происходит потеря электролитов.

Механизмы противовирусного клеточного иммунитета мо­гут утратить свою эффективность в результате маскировки ви­русных антигенов антителами. Вирусные антигены могут забло­кировать рецепторы лимфоцитов и уменьшить тем самым их цитотоксичность.

Иммунопатологические процессы при вирусных инфекциях

Кроме вышеупомянутых иммунологических механиз­мов, особенности иммунологических реакций, возникающих при вирусных заболеваниях, определяют следующие иммунопатологические процессы:

аллергические реакции;

иммунокомплексная патология;

разрушение зараженных вирусом клеток;

развитие аутоиммунных реакций;

иммунодефицитные состояния.

К аллергическим реакциям на вирусные антигены относится реакция гиперчувствительности замедленного типа. При вирус­ных инфекциях ГЗТ является формой проявления клеточного иммунитета (см. раздел «Аллергия»).

К иммунокомплексной патологии относят болезни иммунных комплексов и сохранение инфекционности возбудителя.

Образование иммунных комплексов (Аг-Ат) при взаимодей­ствии вирусов с антителами является одним из важных механиз­мов противовирусного иммунитета. Однако иммунные комплек­сы наряду с защитным могут оказывать и повреждающий эффект. Иммунные комплексы образуются на поверхности зараженных клеток и в жидкой среде. Они могут:

циркулировать в кровотоке, межтканевой жидкости;

откладываться в пораженных тканях, обуславливая воспале­ние;

вторично связываться с различными молекулами - компо­нентами комплемента, антителами.

Мелкие иммунные комплексы оседают на стенках сосудов или мембране почечных клубочков. Укрупнение иммунных комплек­сов, их сорбция на стенках сосудов и тканях вызывает поврежде­ние органов и тканей и обуславливает «болезни иммунных ком­плексов» (гломерулонефрит).

Для понимания смысла сохранения инфекционности вируса в иммунном комплексе и макрофагах надо вспомнить, что нейтрали­зация инфекционной активности вирусов антителами осуществля­ется двумя путями:

необратимой конформацией структуры вирусных белков (в ос­новном гликопротеидов) с участием комплемента;

блокадой вирусных прикрепительных белков к поверхности клетки-мишени.

Во втором случае возможен инфекционный процесс, если не все прикрепительные белки вируса заблокированы антитела­ми; вирусы, соединенные с антителами, прикрепляются к клетке и инфицируют ее.

При недостаточных концентрациях антивирусных антител возникает феномен парадоксального усиления репродукции ви­русов, поскольку вирусы, окруженные молекулами иммуноглобу-линов, легко проникают в клетку, фиксируясь на ее поверхности, имеющей рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулина. Особен­но ярко этот феномен проявляется при заражении вирусами мак­рофагов: вирусные частицы, связанные с антителами, поглоща­ются макрофагами и размножаются в них, приводя к явлению незавершенного фагоцитоза (например, при вирусной цитоме-галии).

Сохранение инфекционной активности вируса в составе им­мунных комплексов является одной из причин возникновения хронических форм вирусных инфекций.

Еще одним иммунопатологическим явлением, регистрируе­мым при вирусных инфекциях, является разрушение зараженных вирусом клеток в результате их цитолиза. Иммунная деструкция зараженных клеток происходит под:

действием лимфотоксинов, которые синтезируются лимфо­цитами (неспецифическое ферментативное действие вблизи сек-ретирующих клеток);

цитотоксическим действием Т-лимфоцитов (естественных и вирусспецифических киллеров);

цитотоксическим действием макрофагов.

Развитие аутоиммунных реакций при вирусных инфекциях может происходить в результате:

модификации собственных Аг организма;

перекрестных реакций между Аг хозяина и вирионом;

интеграции вирусной ДНК в геном хозяина.

Временные иммунодефициты часто наблюдаются при ви­русных инфекциях в связи с процессами, о которых говорилось ранее. Но иногда направленное поражение иммунбкомпетентных клеток наносит существенный ущерб иммунореактивнос-ти. Крайним примером может быть ВИЧ-инфекция, приводя­щая к СПИДу.

Существует несколько способов «ускользания» вирусов из-под иммунологического контроля:

подавление фагоцитоза;

угнетение Т- и В-систем (угнетение активности Т-лимфо­цитов - вирусы гриппа, кори, полиомиелита, герпеса, СПИДа; деструкция Т-хелперов - вирус СПИДа; увеличение Т-супрес-соров - вирусы герпеса, клещевого энцефалита);

особая локализация возбудителя, защищающая его от дейст­вия иммунокомпетентных клеток:

распространение вирусов из клетки в клетку без выхода во внеклеточное пространство (например, вирусы герпеса - по ци-топлазматическим мостикам);

распространение вирусов в дочерние клетки при клеточном делении;

многие вирусы вызывают слияние соседних клеток и распрос­траняются путем образования симпласта (синтиция).

ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ

Методы современной хирургии принципиально пригод­ны для пересадки любых органов. Еще в начале XX века была проведена пересадка головы от одной собаки другой, которая со­храняла жизнеспособность в течение трех недель.

В настоящее время трансплантология получила развитие как одно из наиболее перспективных направлений хирургии. Это ста­ло возможным благодаря успехам в коррекции трансплантацион­ного иммунитета. Еще в 1944 году П. Медовар установил, что повторная пересадка трансплантата кожи от того же донора при­водит к ускоренному его отторжению. В основе этого лежат фе­номены трансплантационного иммунитета.

Трансплантационный иммунитет - это реактивность имму­нокомпетентных клеток против чужеродных антигенов, находя­щихся на поверхностных мембранах клеток трансплантата, опу­холевых клеток, а также против нормальных собственных клеток, адсорбировавших вирусные и бактериальные антигены.

Назначение трансплантационного иммунитета - строгий контроль «своих» антигенов, элиминация попавших в организм генетически чужеродных антигенов, а также собственных кле­ток, синтезирующих чужеродные вещества или адсорбировавших чужеродные антигены.

При трансплантации организм реципиента распознает чуже­родные структуры и осуществляет против них иммунные реак­ции, ведущие к отторжению. Это достигается за счет иммунного распознавания трансплантационных антигенов или антигенов гис-тосовместимости (НLА).

Трансплантационные антигены имеются во всех ядросодер-жащих-клетках. Наибольшее их количество в лимфоидной ткани, а затем по убывающей - в печени, легких, кишечнике, почках, сердце, желудке, аорте, мозге. Отсутствуют антигены НLА в жи­ровой ткани и на эритроцитах. Из клеточных органелл в наиболь­шем количестве трансплантационные антигены содержатся в цитоплазматических мембранах.

Экспериментом доказано, что при условии идентичности до­нора и реципиента в антигенном отношении (инбредная линия), пересаживаемые между ними трансплантаты, являющиеся синген-ными , не отторгаются.

Если донор и реципиент относятся к разным генетическим линиям, то аллогенные трансплантаты отторгаются. Аллогенная

ткань различается по одному или нескольким антигенам, а им­мунная система способна различить продукты единственной хро­мосомы.

Более выраженные различия по антигенам НLА и отторже­ния наблюдаются при ксеногенных пересадках между различными видами животных.

Если донор и реципиент антигенно совместимы (у донора нет антигенов, отсутствующих у реципиента), трансплантат прижив­ляется. В присутствии таковых возникает иммунная реакция от­торжения трансплантата (РХПТ) - реакция «хозяин против транс­плантата».

Механизмы отторжения трансплантата

При адлогенной и тем более ксеногенной транспланта­ции развивается иммунологический конфликт. Его интенсивность зависит от степени различий антигенов Н1А.

Отмирание и отторжение трансплантата зависят от развития сосудистых анастомозов между трансплантатом и тканью реципи­ента - чем интенсивнее васкуляризируется трансплантат, тем быстрее он отторгается. Это связано с миграцией лимфоцитов, макрофагов и плазмоцитов из новообразованных сосудистых анас­томозов. Чужеродные антигены трансплантата вызывают сенси­билизацию лимфоцитов, что ведет к их миграции в трансплантат и выделению медиаторов.

Распознавание антигенов НLА трансплантата происходит в ре-гионарных лимфатических узлах, в результате чего формируется соответствующий клон иммунокомпетентных клеток.

Роль клеточных и гуморальных факторов в РХПТ в значи­тельной мере определяется природой трансплантата. В случае кож­ного трансплантата отторжение обуславливается в основном кле­точными факторами без участия антител. При аллотрансплантации почек эффект отторжения связан с факторами как клеточного, так и гуморального иммунитета.

Клеточные факторы

Основное значение принадлежит Т-киллерам. Это под­тверждается тем, что при механическом удалении лимфоцитов из грудного протока, воздействии иммунодепрессантов и излучения, аллотрансплантаты приживляются. С помощью Т-лимфоцитов воз­можен адаптивный перенос трансплантационного иммунитета (трансфер-реакция).

Если у реципиента после пересадки трансплантата взять лим­фоциты из регионарного лимфатического узла и ввести интакт-ному животному, то последующая трансплантация будет ускоряться

отторжением. Она проявляется туберкулиновым типом ГЗТ. Суть реакции такова: лимфоциты, сенсибилизированные антигеном до­нора, после васкуляризации мигрируют в трансплантат и оказы­вают на его клетки цитотоксическое действие. В результате воз­действия Т-киллеров и лимфоцитов нарушается проницаемость цитомембран клеток-мишеней, что приводит к их повреждению, затем к разрушению присоединяются лимфотоксин, макрофаги.

Взаимодействие сенсибилизированных лимфоцитов с клетка.ми-мишенями состоит из двух фаз:

распознавание детерминант антигена и прикрепление лим-фоцитов к клеткам-мишеням с образованием агрегатов (афферен­тное звено);

разрушение чужеродных клеток за счет лимфотоксинов (эф­ферентное звено).

Гуморальные факторы

Экспериментом доказана возможность переноса тран­сплантационного иммунитета с использованием иммунной сыво­ротки. Установлено также, что обработка аллотрансплантатов специфической сывороткой ускоряет их разрушение лимфоци­тами и усиливает проявление адоптивного иммунитета.

При аллотрансплантации часто образуются гемагглютинины, гемолизины, цитотоксины и антитромбины. Антитела к антиге­нам аллотрансплантатов обнаруживаются в низких титрах, что связано с их адсорбцией на трансплантате.

В сверхостром отторжении трансплантата, кроме антител, учас­твует комплемент. В эксперименте показано, что, например, при разрушении комплемента ядом кобры отторжение трансплантата не происходит. Роль комплемента в трансплантационном имму­нитете:

хемотаксическое привлечение нейтрофилов за счет актива­ции С 3 , С 5 , С 7 при образовании комплексов Аг-Ат;

С 3 , С 6 комплемента вызывает склеивание тромбоцитов, тром­бы ведут к повреждению трансплантата;

активация комплемента образовавшимися комплексами Аг-Ат ведет к лизису эндотелия и свертыванию крови в трансплантате под влиянием субэндотелия, обладающего способностью к тромбообразованию.

Таким образом, в патогенезе сверхострого отторжения трансплантатов решающее значение принадлежит антителам и комплементу.

Антитела также усиливают деструкцию сенсибилизированными Т-лимфоцитами клеток-мишеней, но могут и способствовать приживлению трансплантата. Это доказано на моделях эксперимен­тальных опухолей и получило название феномен усиления. По-

лагают, что данный феномен достигается адсорбцией антител на соответствующих антигенах трансплантата, что препятствует дей­ствию сенсибилизированных лимфоцитов.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Еще в 1916 году Дж. Мэрфи установил, что при нане­сении на хорионаллантоисную мембрану куриного эмбриона кле­ток костного мозга или селезенки взрослых кур появляются скоп­ления лейкоцитов, и у эмбрионов развивается спленомегалия, то есть возникает трансплантационная болезнь, Получившая Назва­ние «болезнь рант» (от англ. гип1 - малорослость).

В эксперименте на мышах установлены основные признаки этой болезни: отставание в росте и приросте массы тела, стойкие поносы, дерматиты, спленомегалия, в лимфоидных фолликулах исчезают лимфоциты, наступает атрофия и фиброз лимфоидной ткани, развивается иммунная гемолитическая анемия, возникают очаги некроза в печени, нарушается кроветворение в селезенке, отмечается гиперплазия костного мозга, истончается и отделяется от дермы эпидермис, возникает кровяной хймеризм - как ре­зультат наличия в организме донорских клеток с отличным гено­типом.

Болезнь рант воспроизводится при трансплантации крове­творной и лимфоидной тканей, клетки которых способны реаги­ровать на антигены реципиента.

РТПХ осуществляют аллогенные иммунокомпетентные клет­ки при двух условиях:

реципиент не реагирует на клетки донора с несоответствием НLА;

при наличии в организме реципиента антигенов, отсутствую­щих у трансплантата.

Наиболее активны в РТПХ клетки лимфатических узлов:

лимфатический узел - селезенка - кровь - тимус - кост­ный мозг. .

РТПХ вызывают Т-лимфоциты, при их блокаде РТПХ отме­няется. Сущность РТПХ составляет взаимодействие Т-клеток до­нора и реципиента. Т-клетки донора выступают как клетки-эффекторы, а Т-клетки реципиента - как клетки-мишени. Клетками-эффекторами являются Т-киллеры с цитотоксическими свойствами. Объектом их действия могут быть также стволо­вые клетки реципиента.

В результате взаимной антигенной стимуляции при РТПХ лимфоциты трансформируются в бласты, пролиферируют и раз­рушаются Т-киллерами как клетки-мишени.

Для патогенеза РТПХ характерны фазовые изменения в лим­фоидной ткани:

интенсивная пролиферация клеточных элементов в лимфо­идной ткани и тканях РЭС, что приводит к значительному увели­чению массы лимфатических узлов, селезенки и печени. В лим­фатических узлах пролиферируют в основном донорские клетки, а в селезенке - клетки реципиента;

из-за увеличения общего количества клеток в селезенке, пре-

вращения их в большие бласты и отека органа развивается спле-

номегалия;

в позднюю фазу наблюдается постепенное снижение проли-

феративной активности клеток, что связано с истощением реаги­рующих донорских клеток и разрушением клеток реципиента. При этом происходит атрофия лимфоидной ткани реципиента, угне­тается иммунологическая реактивность, резко снижается сопро-

тивляемость к микробам, в том числе к эндогенной микрофлоре,

возникают тяжелые аутоиммунные процессы, которые зачастую приводят к смерти.

Длительность РТПХ - от нескольких суток до нескольких месяцев. Смерть может наступить в острой или хронической фазе. Выздоровление возможно в случае:

возникновения толерантности;

старения трансплантированных клеток;

аллергической гибели трансплантированных клеток в связи с избытком антигена;

образования блокирующих антител к трансплантату;

индукции ареактивности реципиента;

реакции клеток-хозяина против клеток-трансплантата;

воздействия растворимых факторов, подавляющих РТПХ.

РТПХ у человека наиболее часто развивается при массивных переливаниях крови. Проявляется через 10-30 дней и при смерт­ности 20 % (при пересадке костного мозга), характеризуется дер­матитом, желтушной формой гепатита, диареей, развитием тяже­лых иммунодефицитов, атрофией тимуса, некротическими очагами

в коже и кишечнике.

Иногда при РТПХ отмечается повышение иммунного ответа

на некоторые антигены. Это связано с неспецифичеекой актива-

цией В-клеток хозяина, что приводит к развитию аутоиммунных

реакции и аутоантител.

Агрессия иммунокомпетентных клеток трансплантата может привести к иммунодефициту.

Преодоление трансплантационного иммунитета

При пересадке органов и тканей трансплантационный иммунитет преодолевают:

селекцией донора;

подавлением иммунных реакций реципиента. Селекция донора направлена на подбор трансплантата, на­иболее совместимого с реципиентом по антигенному набору. Ос­новным методом селекции донора является типирование антиге­нов системы НLА, которая имеет четыре блока генов (А, В, С, О). Отсутствие чужеродных антигенов или наличие одного-двух яв­ляется положительным прогнозом на трансплантацию.

Для подбора донора используют реакцию бласттрансформа-ции в смешанной культуре лимфоцитов (СКЛ) и учитывают эф­фект лимфотоксичности.

До введения в практику СКЛ для подбора пар донор - ре­ципиент использовалась проба in vivo на золотистом хомячке, которого облучали и которому внутрикожно вводили смесь лей­коцитов донора и реципиента. Степень развития воспаления ха­рактеризует несовместимость трансплантата и реципиента.

Типирование тканевых антигенов производят с использовани­ем набора антилейкоцитарных сывороток, содержащих до 500 ком­понентов. Такие сыворотки получают от многократно рожавших женщин, иммунизированных доноров или обезьян.

Поскольку допускаются пересадки и при несовместимости по одному-двум антигенамНLА, это несоответствие коррегируется воздействием на иммунную систему реципиента.

Угнетение иммунных реакций достигается воздействием на иммунную систему организма физическими, химическими и биоло­гическими способами.

Ионизирующая радиация - уже в малых дозах наступает дес­трукция лимфоидной ткани и ингибиция синтеза. Проявляется в первые часы и затем восстанавливается. Иммунный ответ на трансплантат снижен до 50 дней. Передозировка ведет к необра­тимым изменениям иммунной системы реципиента и гибели от вторичных инфекций. В связи с этим в клинике трансплантации общее облучение не производится, а применяют местное облуче­ние участка пересадки. Кроме этого, облучают трансплантат - костный мозг для разрушения иммунокомпетентных клеток.

Иммунодепрессанты - вещества, ингибирующие синтез бел­ка, имеющие клеточное деление и клеточную дифференцировку. Основной их недостаток - общетоксическое действие на орга­низм. К ним относятся:

кортикостероиды;

антиметаболиты - меркаптопурин, азатиоприн, дезоксиури-дин;

антагонисты фолиевой кислоты;

цитотоксические вещества - актиномицин С и О, циклофосфамид.

Требуемый эффект достигается только при условии их приме­нения до трансплантации или одновременно с ней. Однако следует

учитывать побочные действия иммунодепрессантов на организм:

тотальная иммуносупрессия за счет подавления Т- и В-системы иммунитета, ослабление резистентности к инфекции, индукция сахарного диабета, воспалительных заболеваний легких, мочепо­ловой системы, рост раковых заболеваний.

Одновременно иммунодепрессанты, например азатиоприн, проявляют тератогенное действие, неспецифически подавляют де­ление и дифференцировку не только лимфоидных, но и других клеток.

Кортикостероиды (кортизол, кортикостерон и др.) - регули­руют физиологические реакции иммунитета, влияя на диффе­ренцировку Т-лимфоцитов, их миграцию и участие в межкле­точных кооперациях, уменьшают выход макрофагов из костного мозга и их бактерицидную активность, оказывают противовос­палительное действие, снижают аллергию замедленного типа.

Аитилимфоцитарная сыворотка (АЛС) -подавляет трансплан­тационный иммунитет. Является гетерологической сывороткой, получаемой от животных, иммунизированных антигенами тимуса, селезенки, лимфатических узлов, содержит агглютинины и лимфо-токсины. АЛС подавляет реакцию клеточного иммунитета, тормо­зит ГЗТ, замедляет отторжение трансплантата. При повторном при­менении вызывает аллергическое действие и активацию неоплазм.

Циклоспорин А продуцируется грибом триходерма, обладает выраженной иммунодепрессантной активностью, обеспечивает приживление аллогенных и ксеногенных трансплантатов. Основ­ное действие на Т-хелперы.

Иммунотоксины - антитела против иммунокомпетентных клеток, конъюгированные с А- и В-цепями рицина.

Применяют также элюаты дифтерийного, псевдомонадного токсинов в комплексе с соответствующими антителами.

Трансплантация в клинике

Трансплантация в клинике началась с пересадки по­чек. Сейчас этот метод на «клиническом конвейере». Сделаны десятки тысяч успешных операций. В центре, трансплантации под­бирают донора, максимально соответствующего реципиенту по антигенам НLА. Реципиент на срок подбора донора подключа­ется к искусственной почке.

Для Украины, в связи с Чернобыльской катастрофой, особое значение имеет пересадка костного мозга. Такие операции произ­водят при лейкемиях, апластических анемиях, врожденных ком­бинированных иммунодефицитах.

При соблюдении НLА-совместимости донора и реципиента больные живут еще до пяти лет. Перед трансплантацией больные получают большие дозы облучения.

Из непарных органов чаще всего трансплантируют сердце. Первую пересадку произвел в 1978 году Кристиан Бернард. Труд­ности пересадки заключаются в том, что донор должен иметь здо­ровое сердце, которое получают от лиц, погибших в катастрофах. Известны случаи, когда больные по нескольку месяцев ожидают в условиях искусственного сердца. Лица с пересаженным серд­цем живут до девяти лет.

Имеются сообщения о пересадке печени, легких и поджелу­дочной железы. Большинство таких больных погибают в течение нескольких месяцев после пересадки, хотя описан случай, когда больной с пересаженной печенью прожил семь лет,

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ИММУНИТЕТ

Онкологическим заболеваниям принадлежит ведущее место в общей клинической патологии как по распространеннос­ти, многофакторности происхождения, злокачественности тече­ния, так и проблематичности эффективного лечения.

Характерными особенностями опухолей являются нерегули­руемое размножение клеток, пониженная цитологическая и анти­генная дифференциация, способность инвазировать окружающие ткани с формированием метастазов, вызывать их деструкцию.

В основе возникновения опухолей заложен выход отдельных клеток (уницентрическая теория) из-под иммунологического над­зора с реверсией свойств одноклеточного организма.

Наиболее часто опухоли возникают в раннем детском возрас­те, когда иммунная система не сформировалась, и в пожилом, когда она существенно ослаблена. Возникновению опухолей спо­собствуют первичные и вторичные иммунодефициты.

Несмотря на различные теории происхождения опухолей, бесспорным является мнение о том, что в основе их возникно­вения лежат соматические мутации клеток под влиянием экзо­генных и эндогенных канцерогенов (мутагенов), обладающих им-мунодепрессивным действием.

Первостепенное значение иммунной системы в противоопу­холевой защите подтверждается следующими фактами:

к раковой ткани формируются антитела и активируется кле­точный иммунитет;

подавление иммунологической реактивности у эксперимен­тальных животных увеличивает частоту возникновения опухолей и ускоряет их рост;

применение иммунодепрессантов по поводу аутоиммунных заболеваний повышает риск возникновения опухолей.

Опухолевые антигены

Опухолевые клетки являются мутантами физиологи­чески полноценных клеточных структур, и это во многом за­трудняет определение их антигенной специфичности. Сыворот­ка беременных реагирует с экстрактами из тканей раковых опухолей, что указывает на антигенное сходство эмбриональных и раковых тканей. Являясь антигенно чужеродной для иммун­ной системы организма, опухолевая ткань тем не менее содер­жит антигены, представленные обычными структурами клеточ­ных мембран, и гетерогенные антигены других органов и тканей данного организма. Последнее и определяет антигенную юпухо-леспецифичность, возникающую в результате соматических му­таций. .

В зависимости от природы мутагенного фактора все опухоле­вые антигены подразделяются на четыре группы:

вирусиндуцированные (теория Зильбера);

индуцированные эндо- и экзогенными химическими канце­рогенами (теория Вирхова);

раковоэмбриональные (теория Конгейма);

гетероорганные -«срои» для организма, но «чужие» для дан­ной ткани. .

Опухолеродное действие каждого из этих факторов имеет кли-

нико-экспериментальное подтверждение. Среди факторов первой группы онкогенность подтверждена более чем у 200 видов виру­сов как ДНК-содержащих (вирус полиомы, SV-40, аденовирусы, вирус папил омы Шоупа), так и РНК-содержащих (вирус саркомы Рауса, Гросса, Роушера, вирус рака молочной железы мышей). Онкогенная способность этих вирусов состоит в экспрессии ракового гена- онкогена в клетке хозяина, вследствие чего наступает опухолевая трансформация клетки.

Среди химических факторов выраженной канцерогенностью отличаются - метилхолантрен, дибензантрацен, дибензпирен. Опухолеродность некоторых химических веществ связана с обра­зованием метаболитов в организме. Так, для нитратов - образо­вание нитритов и нитрозаминов, для бензпирена - образование 5,б-эпоксида под влиянием фермента арилгидроксилазы. Особое место при этом принадлежит эндогенным бластомогенным веществам. Например, холестерин, трансформируясь в холестен-3-ОН, приобретает выраженную онкогенность. Такими же свойствами обладают некоторые метаболиты желчных кислот.

Отличительной особенностью опухолей, индуцированных хи­мическими соединениями, является низкая иммуногенность для соответствующих систем организма. Это обусловлено тем, что дан­ные опухолевые антигены состоят из гликолипидного гаптена, присоединенного к неизмененному белку хозяина. Такие антиге-

ны не могут активировать Т-хелперы и включать в антителогенез В-клетки.

Для третьей группы факторов показано, что в процессе эм­бриогенеза определенные участки органов и тканей не подпада­ют под закономерную морфофизиологическую эволюцию и ос­таются после рождения на эмбриональном уровне развития, то есть содержатся в организме в качестве эмбриональных, раковых «зачатков» последующего развития опухоли.

Принципиально все антигенные изменения в опухолевой клет­ке могут быть сведены к:

антигенному упрощению, которое проявляется в утрате изо-антигенов и снижении синтеза других антигенов;

антигенной дивергенции - приобретении опухолевой клет­кой антигенов других органов и тканей;

реверсии антигенов - появлении эмбриональных антигенов.

Механизмы противоопухолевой защиты

Противоопухолевая защита достигается механизмами специфической иммунологической реактивности, системой алло-генной ингибиции, регуляцией межклеточных контактов и т. д.

Определяющее значение при этом имеет тимус-независимая система естественной клеточной резистентности, которая обеспе­чивается направленным взаимодействием Т-киллеров и макрофа­гов независимо от видоспецифичности опухоли.

Макрофаги фагоцитируют клетки опухолей и оказывают на них цйтотоксическое воздействие. Стимулируют противоопухолевую активность макрофагов интерферон, зимизан, липополисахариды, медиаторы лимфоцитов и опсонины. Т-киллеры оказывают цито­токсическое действие в результате контакта с цитомембранами опу­холевых клеток.

Специфическая противоопухолевая защита обеспечивается системой иммунного надзора с участием Т-лимфоцитов и допол­няется антителообразованием.

Т-лимфоциты-эффекторы оказывают цитотоксическое дейст­вие на опухолевые клетки и разрушают их. Действие их строго специфично. Снижение функции или атрофия тимуса способству­ют генерализации опухолевого процесса.

Цитолитическое действие на опухолевые клетки в присутст­вии комплемента оказывают в основном IgМ. Однако это дейст­вие проявляется при высокой плотности фиксирующих компле­мент антител. При низкой плотности антитела, фиксируясь на опухолевой клетке, скрывают их чужеродность от цитотоксического действия лимфоцитов. Наиболее демонстративно действие антител проявляется к опухолям, индуцированным онкогенным вирусом.

При спонтанных и индуцированных химическими канцеро­генами опухолях значение антител в противоопухолевом иммуни­тете малозначимо. Антитела могут оказывать не только тормозя­щее, но и стимулирующее влияние на развитие опухолей.

РЕАКЦИИ ИММУНИТЕТА И ИХ ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Реакции между антигенами и антителами in vitro с целью лабораторной диагностики называют серологическими (от лат. serum - сыворотка), поскольку источником антител служит сыво­ротка крови. Серологические реакции применяются для иденти­фикации и количественной оценки Аг или Ат, если хотя бы один специфический компонент известен: либо устанавливается нали­чие специфических антител и их титр в исследуемой сыворотке крови при использовании соответствующего антигенного диагностикума, либо идентифицируется Аг микроорганизмов или дру­гого биологического материала с помощью диагностических им­мунных сывороток.

Тип реакции Аг-Ат, подходящий для данного метода диаг­ностики, в значительной мере зависит от физического состояния Аг. Наиболее распространенные типы реакций Аг-Ат рассмотре­ны ниже.

Интенсивное развитие методов иммунохимического анализа привело к тому, что серологические реакции стали составной частью целого набора реакций, происходящих между антигенами И антителами, и понятие «реакции иммунитета» стало более ши­роким. Для индикации и количественной оценки того или иного вещества антигенной природы сейчас разработаны способы полу­чения высокоспецифических (моноклональных) антител и высо-.кочувствительные методы количественной оценки компонентов.реакции Аг-Ат. Они связаны с конъюгированием Аг и Ат с флюоресцентными красителями, ферментами, введением в молекулы радиоактивных изотопов, фиксацией компонентов реакции Аг-Ат на различных типах носителей. К таким реакциям относятся - реакции иммунофлюоресценции, радиоиммунный и иммунофер-ментный методы, иммуноблотинг и др.

В зависимости от характера антигена и условий взаимодей­ствия с ним в серологических реакциях антитела обладают коа­гулирующим (осаждающим), нейтрализующим, иммобилизующим и лизирующим (растворяющим) действием.

Первое из них четко проявляется в реакциях агглютинации и преципитации, второе - в нейтрализации токсина антитокси­ном, третье - в иммобилизации некоторых микроорганизмов, чет­вертое - в реакциях лизиса и связывания комплемента. Каждая из разновидностей серологических реакций имеет свои варианты,

а их постановка - различные модификации, поэтому методичес­кие подходы к проведению реакций между антигеном и антите­лом довольно разнообразны.

Иммунохимические основы взаимодействия антител с антигенами

В основе иммунологической специфичности, то есть избирательности реакции определенного антигена с соответству­ющим ему антителом, лежит структурная комплементарность (сте-реохимическое соответствие) антитела и антигена, специфичес­кое соединение антигена с соответствующим антителом в комплекс (реакция Аг-Ат). В результате взаимодействия Аг с Ат происхо­дят конформационные изменения молекулы антитела, обуслов­ленные сближением определенных зон его молекул, возникнове­нием новых областей или маскировкой некоторых из них.

В раскрытии сущности реакций Аг-Ат используются поня­тия аффинность иавидность. Аффинность - сумма сил притяже­ния и отталкивания между молекулами, которые возникают при взаимодействии активного центра антитела (его антигенсвязывающей области) и гомологичной антигенной детерминанты.

Однако в природе антигены и антитела, как правило, полива­лентны. Антигены имеют на своей поверхности повторяющиеся антигенные структуры (антигенные детерминанты), а антитела - несколько антигенсвязывающих участков: от двух в мономерных молекулах IgG и IgЕ до десяти в пентамерных молекулах IgМ. Поэтому такие антигены и антитела вступают в более сложные взаимодействия, чем только первичное связывание. С биологи­ческой точки зрения более объективною учетом разных валент­ностей антител и антигенов характеризует энергию их взаимодей­ствия в реакции Аг-Ат понятие функциональная аффинность, или авидность (от англ. аукЗйу - жадность, алчность). Авидность ха­рактеризует прочность связи между компонентами реакции Аг-Ат и обусловлена силами взаимодействия антител с поливалентным антигеном.

Реакции агглютинации

Реакция агглютинации характеризует противомикробный иммунитет. Состоит в том, что под влиянием иммунной сы­воротки, содержащей антитела, происходит склеивание и выпаде­ние в осадок микробов.

Реакция между антителами и антигеном проходит в два этапа:

начинается быстрым соединением детерминантной группы антигена со специфическим активным центром антитела (специ­фическая стадия);

осложняется образованием длинных цепей из чередующихся молекул антигена и антител, разветвлением этих цепей и образо­ванием решетки Аг-Ат (неспецифическая стадия). Во второй ста­дии реакции отличающийся плохой растворимостью иммунный комплекс Аг-Ат выпадает в осадок.

Неспецифическая стадия, как правило, осуществляется в при­сутствии растворов электролитов и визуально проявляется по-раз­ному, в зависимости от физического состояния антигена. Если ан­тигены корпускулярные (взвесь клеток, частицы, на которых адсорбирован Аг), имеет место феномен агглютинации: формирую­щиеся конгломераты образуют визуально различимые хлопья (вы­падают в осадок), микробные клетки морфологически заметно не изменяются, теряя подвижность, остаются живыми, супернатант полностью просветляется. Антитела, участвующие в реакции аг­глютинации, называют агглютининами, антигены - агглютиногена-ми, а образующийся агрегированный комплекс - агглютинатом.

Поскольку антигенная структура микробов разнообразна, в их агглютинации принимают участие антитела разной специфичности. Тождественность детерминантных участков антигенов микробов разных видов обеспечивает групповые реакции агглютинации с ге-терологичными иммунными сыворотками.

Реакция агглютинации применяется для определения:

антител у больного к известному антигену (реакция Видаля, Райта, Вейгля);

принадлежности выделенной культуры по известной агглю­тинирующей сыворотке.

Если один из реагентов известен, реакцию можно использо­вать для идентификации либо Аг, либо Ат. Данный метод обычно применяется для определения микроорганизмов, выделенных от больных, при этом тест-препаратом служит известная антисыворотка. Реакцию агглютинации можно использовать и для уста­новления титра антибактериальных агглютининов в сыворотках больных с неизвестными заболеваниями. Повышение в течение болезни титров Ат, направленных против какого-либо микроорга­низма, свидетельствует о причинной связи микроорганизма и дан­ного заболевания.

Микроорганизмы обладают целым набором антигенов, и сы­воротка крови может содержать антитела к одному или несколь­ким из них. Например, при иммунном ответе на инфекцию, вы­званную бактериями, обладающими жгутиками, антитела могут быть направлены против жгутикового поверхностного антигена, соматического антигена или обоих. Тип макроскопической агглю­тинации тоже оказывается различным: жгутиковый комплекс дает крупнохлопчатый агглютинат (Н-агглютинация), взаимодействие соматического антигена с антителами ведет к образованию мел­козернистого агглютината (0-агглютинация).

8 «Микробиология» 113

Различают прямую и непрямую, или пассивную агглютина­ции. В прямой агглютинации антигеном выступает микробная клетка или структурные компоненты ее поверхностной оболочки.

Сущность реакции непрямой, или пассивной агглютинации (РНГА, РПГА) заключается в том, что растворимые антигены (бел­ки, полисахариды и их комплексы микробного происхождения) соединяются с нерастворимым носителем, выполняющим исклю­чительно индикаторную функцию. Носителем могут быть эрит­роциты (пассивная гемагглютинация), частицы латекса, полиак-риламида, бентонита и др. Связывание антигена с носителем происходит в результате адсорбции или химического соединения. Микробные полисахариды, например, можно адсорбировать на нативных эритроцитах без какой-либо предварительной обработ­ки. При реакции пассивной гемагглютинации антиген адсорбиру­ется на поверхности эритроцитов барана, к которым затем добав­ляют исследуемую сыворотку. При положительной реакции образуется осадок (гемагглютинация). Применяется при диагнос­тике брюшного тифа, паратифов, туберкулеза, токсоплазмоза.

Реакции преципитации

В этих реакциях участвуют растворимые (молекуляр­ные) антигены - белки или их комплексы с углеводами и липи-дами разного происхождения, бактериальные экстракты, лизаты и фильтраты бульонных культур, при этом наблюдается феномен преципитации - осаждения антигена в присутствии электролита. Образующийся осадок носит название преципитата, антитела -преципитинов, а антигены - преципитиногеиов.

Существуют различные модификации реакции преципитации. Различают: кольцепреципитацию, реакцию Оухтерлони (в агаре), в полиакриламидном геле, иммунодиффузию и иммуноэлектрофорез. Применяют:

при лабораторной диагностике инфекций (сибирская язва, чума, менингит и др.);

в судебно-медицинской экспертизе (определение видовой специфичности белков);

в санитарно-гигиенической практике (исследование пищевых продуктов).

Самый простой способ постановки - кольцепреципитация, ко­торую выполняют в пробирках путем наслоения на иммунную сы­воротку различных разведении прозрачного раствора антигена. На границе раздела двух реагирующих систем через определенное время появляется опалесцирующее кольцо преципитации.

Реакция преципитации может быть поставлена в агаровом геле (иммунодиффузия по Оухтерлони): растворимые антигены и ан­титела вносят в лунки, вырезанные в геле на определенном рас-

стоянии, компоненты реакции диффундируют в слое агара на­встречу друг другу, образуя в зоне конфронтации преципитат, становящийся видимой линией преципитации.

Реакции нейтрализации

В ходе реакции нейтрализации специфические антите­ла нейтрализуют вредное действие антигена, которое проявляется при его попадании в микроорганизм. Если антигеном служит мик­робный экзотоксин (дифтерийный, столбнячный, ботулинический и др.), то специфические антитела нейтрализуют его. Когда реакция протекает в организме, нейтрализуется только свобод­ный, не связавшийся с клетками токсин. Обезвреживание токсина в ходе физико-химической реакции нейтрализации происходит за счет связывания его свободных аминогрупп, что ведет к потере токсичности.

Реакция нейтрализации токсина антитоксином строго специ­фична, используемая сыворотка содержит иммунные антитела против токсинов и называется антитоксической. Если в пробирке соединить антитоксическую сыворотку и токсин, образуются хлопья (флоккулы), и поэтому эта реакция называется реакцией флоккуляции. В 1992 году Г. Рамон показал, что такие хлопья быст­рее образуются в той пробирке, где количество токсина и анти­токсина строго эквивалентно. Этот процесс называетсяавидентом, а вид флоккуляции -инициальной (начальной). Реакция применяется для изучения степени активности или силы дейст­вия антитоксических сывороток.

Для определения антитоксического иммунитета против диф­терии у человека используется реакция Шика, заключающаяся в том, что в сгибательную часть предплечья внутрикожно вводят 1/40 ДLМ дифтерийного токсина для морской свинки. При на­личии иммунитета реакция отрицательна, при его отсутствии об­разуется инфильтрат до 2см.

Если антигеном служит вирусный материал, нейтрализующие антитела полностью подавляют специфическую активность виру­са, выявляемую в различных клеточных культурах, куриных эм­брионах и на подопытных животных. Вирус перестает размно­жаться, теряет свою инфекционность и цитопатогенность.

Реакции иммобилизации

Эти реакции основаны на способности антител сыворотки крови людей, больных сифилисом, холерой, амебиазом, останав­ливать движения соответствующих подвижных микробов-возбу­дителей и вызывать их гибель. Иммобилизующие антитела оказы­вают действие в присутствии комплемента.

Реакции лизиса и связывания комплемента

Лизирующее (растворяющее) действие антител нагляд­но проявляется в реакциях лизиса и связывания комплемента. В основе реакций лизиса лежит взаимодействие корпускуляр­ных антигенов со специфическими антителами, адсорбирующи­ми своими участками, расположенными в Fc-фрагменте тяже­лых цепей, комплемент, в результате чего происходит растворение клеток. :

Реакция лизиса. В иммунной сыворотке могут быть антитела, которые растворяют антигены -лизины , в зависимости от дейст­вия -бактериолизины, гемолизины, лейколизины и т. д. Лизины строго специфичны, их действие проявляется только в присутст­вии комплемента. Растворение микробов под влиянием: иммунных сывороток впервые обнаружили Л. М. Исаев и Р. Пфейффер на примере лизиса холерных вибрионов. Реакции лизиса приме­няют для определения наличия.антител, вида микроорганизмов и др. Когда иммуноглобулины также при содействии комплемен­та разрушают оболочку бактериальной клетки, наблюдается лизис бактерий -бактериолиз.

Реакция связывания комплемента (РСК) по механизму дейст­вия является более сложной по сравнению с другими серологи­ческими реакциями. В РСК задействованы две системы Аг-Ат. При взаимодействии Аг и Ат происходит адсорбция комплемен­та. Для визуальной регистрации связывания комплемента основ­ной системой Аг-Ат в реакцию дополнительно вводят вторую, или индикаторную (гемолитическую) систему, состоящую из взве­си эритроцитов и соответствующей антисыворотки (гемолитической).

Если основной комплекс Аг-Ат зафиксировал комплемент (при соответствии антигена антителу), то гемолиз отсутствует (ре­акция положительная). Если в основной системе антиген и анти­тело не соответствуют друг другу, то комплемент фиксируется на втором индикаторном комплексе, вызывая гемолиз эритроцитов (реакция отрицательная).

Реакцию связывания комплемента применяют в диагности­ке сифилиса (реакция Вассермана), сыпного тифа, риккетсиозов и многих других вирусных заболеваний.

Иммунофлюоресцентный метод обнаружения антигенов и антител

Иммунофлюоресцентный метод обнаружения анти­генов и антител может быть прямым и непрямым. Прямой ме­тод основан на непосредственном специфическом соединении

антигена с антителами, меченными флюоресцентными краси­телями.

Непрямой метод заключается в поэтапном выявлении ком­плексов Аг-Ат с помощью флюоресцентных красителей. На пер­вом этапе происходит образование иммунных комплексов опре­деленного антигена (например, бактериальной клетки) со специфическими антителами (γ-глобулинами) иммунной сыворот­ки. На втором этапе проводят выявление этого комплекса путем обработки его меченым анти-γ-глобулином. Для регистрации ре­зультатов используется люминесцентная микроскопия.

Радиоиммунный метод

Радиоиммуноопределение- наиболее чувствительный разносторонний метод для определения Аг (гаптенов), которые можно пометить радиоактивным изотопом.

Особенно часто используется для измерения концентрации гормонов, лекарственных препаратов и другого биологического материала в сыворотке крови. Метод основан на конкуренции меченого Аг известной концентрации с немеченым Аг, концен­трация которого неизвестна. Комплексы Аг (гаптен)-Ат могут быть затем разделены и определена радиоактивность. Концентрацию немеченого (неизвестного) Аг определяют по стандарту.

Иммуноферментный метод

Метод приобретает все большую популярность благо­даря высокой чувствительности и простоте постановки (проще, чем иммунофлюоресценция или радиоиммуноопределение). Ос­нован на конъюгации фермента либо с Аг, либо с Ат и количес­твенном учете активности фермента. В зависимости от вида ис­пользованного фермента и системы Аг-Ат разработаны различные варианты метода.

Широко распространенным вариантом является ферментсвя-занное иммуносорбционное определение. Используемое для уста­новления концентрации Аг и Ат. Для определения Ат известный Аг фиксируют на твердофазном носителе (полистироловые, по­ливиниловые пластины или пробирки), инкубируют с разведен­ной испытуемой сывороткой, отмывают и обрабатывают антиим-муноглобулином, меченным ферментом, например пероксидазой хрена. Активность фермента Измеряют добавлением специфичес­кого субстрата: регистрируют изменения и измеряют этот сдвиг колориметрически. Активность фермента пропорциональна ко­личеству связавшихся антител.

Для измерения Аг известное специфическое Ат фиксируют на твердой фазе, добавляют испытуемую пробу, содержащую Аг,

отмывают, обрабатывают теми же антителами, но меченными фер­ментом. Для осуществления реакции необходимо, чтобы антиген имел по меньшей мере две детерминанты. После отмывки добав­ляют субстрат и измеряют активность фермента, на основании чего определяют концентрацию Аг.

Появление случаев спорадического тифа свидетельствует о существовании у людей, перенесших эпидемический сыпной тиф, резервуара риккетсий Провацека и возможности рецидивирования у них заболевания через много лет (Здродовский П.Ф., 1972). При наличии завшивленности в окружении больного спорадическим сыпным тифом возможна вспышка эпидемического сыпного тифа.

Ку-лихорадка

Ку-лихорадка - пневмориккетсиоз. Отличается высокой контагиозностью, острым лихорадочным течением и развитием пневмонии. Встречается во многих странах, в том числе и на территории СССР.

Этиология и патогенез. Ку-лихорадка вызывается риккетсией Бернета. Передается воздушно-капельным, алиментарным или контактным путем.

Морфологическая картина. В острых случаях развивается интерстициальная пневмония, которая иногда может принять затяжное течение и привести к летальному исходу. На вскрытии умерших в таких случаях находят, помимо интерстициальной, фокусы очаговой пневмонии с явлениями карнификации, васкулиты, гиперплазию лимфатических узлов с образованием в них многочисленных эпителиоидно- и плазмоклеточных узелков.

Болезни, вызываемые бактериями

Болезни, вызываемые бактериями, чрезвычайно разнообразны, что определяется особенностью возбудителя, способом заражения, аффинностью клеток и тканей в отношении инфекта, характером реакции макроорганизма на инфект и т.д. Описываемые ниже заболевания являются иллюстрацией разнообразия бактериальных инфекций.

Брюшной тиф

Брюшной тиф - острое инфекционное заболевание из группы кишечных; типичный антропоноз. Возможны эпидемии, но в настоящее время заболевание имеет обычно спорадический характер и довольно легкое течение.

Этиология и патогенез. Вызывается брюшнотифозной палочкой (Salmonella typhi). Источником заражения является больной человек или бациллоноситель, в выделениях которого (кал, моча, пот) содержатся микробы. Заражение происходит парентерально. Инкубационный период 10-14 дней. В нижнем отделе тонкой кишки бактерии размножаются, выделяют эндотоксины. Из кишки по лимфатическим путям они поступают в групповые лимфатические фолликулы (так называемые пейеровы бляшки) и солитарные фолликулы, а затем в регионарные лимфатические узлы. Преодолев лимфатический барьер, возбудитель поступает в кровь. Развивается бактериемия, особенно отчетливо выраженная в течение 1-й недели болезни, когда брюшнотифозную палочку можно выделить из крови (гемокультура). С бактериемией связаны генерализация инфекта и становление иммунитета. Начиная со 2-й недели с помощью реакции агглютинации (реакция Видаля) в крови определяются антитела к возбудителю. С бактериемией связана и элиминация возбудителя, который со 2-й недели болезни выделяется с потом, молоком (у лактирующих женщин), мочой, калом, желчью. В этот период больной особенно заразен. В желчных путях (желчи) бактерии брюшного тифа находят наиболее благоприятные условия существования и усиленно размножаются (бактериохолия). Выделяясь с желчью в просвет тонкой кишки, бактерии вызывают гиперергическую реакцию в сенсибилизированных при первой встрече (заражение) и генерализации инфекта (бактериемия) групповых

Каждое острое инфекционное заболевание протекает циклически со сменой периодов.

I – инкубационный, или период инкубации.

II – продромальный период (стадия предвестников).

III – период разгара, или развития, болезни.

IV – период реконвалесценции (выздоровление).

Инкубационный период – это время с момента проникновения инфекции в организм до появления первых симптомов заболевания. Длительность этого периода варьирует в широких пределах – от нескольких часов (грипп, ботулизм) до нескольких месяцев (бешенство, вирусный гепатит В) и даже лет (при медленных инфекциях). Для многих инфекционных болезней продолжительность периода инкубации в среднем составляет 1–3 недели. Длительность этой стадии зависит от ряда факторов. В первую очередь от вирулентности и количества проникших в организм возбудителей. Чем больше вирулентность и количество возбудителей, тем короче период инкубации. Также важное значение имеет состояние организма человека, его иммунитета, факторов защиты и восприимчивости к данному инфекционному заболеванию. Во время инкубационного периода бактерии интенсивно размножаются в тропном органе. Симптомов болезни еще нет, однако возбудитель уже циркулирует в кровеносном русле, наблюдаются характерные обменные и иммунологические нарушения.

Продромальный период – появление первых клинических симптомов и признаков инфекционной болезни (повышение температуры тела, общая слабость, недомогание, головная боль, познабливание, разбитость). Дети в этот период плохо спят, отказываются от еды, вялые, не хотят играть, участвовать в играх. Все перечисленные симптомы встречаются при многих заболеваниях. Поэтому поставить диагноз в продромальный период крайне трудно. Также могут возникнуть нехарактерные для данной инфекции проявления, например неустойчивый стул при вирусном гепатите, гриппе, кореподобная сыпь при ветряной оспе. Симптомы периода предвестников развиваются в ответ на циркуляцию токсинов в крови как первая неспецифическая реакция организма на внедрение возбудителя. Интенсивность и длительность продромального периода зависят от возбудителя болезни, от тяжести клинических симптомов, от темпа развития воспалительных процессов. Чаще всего этот период продолжается в течение 1–4 суток, но может сокращаться до нескольких часов или увеличивается до 5– 10 дней. Он может вообще отсутствовать при гипертоксических формах инфекционных заболеваний.

Период разгара. Характерны максимальная выраженность общих (неспецифических) признаков и появление типичных для данной болезни симптомов (желтушное окрашивание кожи, слизистых и склер, кожные высыпания, неустойчивость стула и тенезмы и т. д.), которые развиваются в определенной последовательности. Период развития болезни также имеет различную продолжительность – от нескольких суток (грипп, корь) до нескольких недель (брюшной тиф, бруцеллез, вирусный гепатит). Иногда в период разгара можно выделить три фазы: нарастания, разгара и угасания. В фазе нарастания продолжается перестройка иммунного ответа на инфекцию, что выражается в выработке специфических антител к данному возбудителю. Затем они начинают свободно циркулировать в крови больного человека – конец стадии разгара и начало угасания процесса.

Период реконвалесценции (выздоровление) – постепенное угасание всех признаков проявления заболевания, восстановление структуры и функций пораженных органов и систем. После перенесенного заболевания могут быть остаточные явления (так называемая постинфекционная астения), выражающиеся в слабости, повышенной утомляемости, потливости, головной боли, головокружении и других признаках. У детей в период реконвалесценции формируются особая чувствительность и реинфекции, и суперинфекции, что приводит к различным осложнениям.