Реклама на портале

Механизм восприятия боли. Боль, воспаление и другие неприятности: обратная сторона ощущений Проводящие пути болевого раздражения

Боль является симптомом многих заболеваний и повреждений организма. У человека сформировался сложный механизм восприятия боли, который сигнализирует о повреждениях и заставляет принимать меры к устранению причин боли (одёрнуть руку и др.).

Ноцицептивная система

За восприятие и проведение боли в организме отвечает так называемая ноцицептивная система . В упрощённом виде механизм проведения боли можно представить следующим образом (рисунок ⭣).

При раздражении болевых рецепторов (ноцицепторов), локализованных в различных органах и тканях (кожа, сосуды, скелетные мышцы , надкостница и др.), возникает поток болевых импульсов, которые по афферентным волокнам поступают в задние рога спинного мозга.

Афферентные волокна бывают двух типов: А-дельта волокна и С-волокна.

А-дельта волокна являются миелинизированными, а значит, быстропроводящими - скорость проведения импульсов по ним составляет 6-30 м/с. А-дельта волокна отвечают за передачу острой боли. Они возбуждаются высокоинтенсивными механическими (булавочный укол) и иногда термическими раздражениями кожи. Имеют скорее информационное значение для организма (заставляют отдёрнуть руку, отпрыгнуть и др.).

Анатомически А-дельта ноцицепторы представлены свободными нервными окончаниями, разветвлёнными в виде дерева. Они располагаются преимущественно в коже и в обоих концах пищеварительного тракта. Имеются они также и в суставах. Трансмиттер (передатчик нервного сигнала) А-дельта волокон остаётся неизвестным.

С-волокна - немиелинизированные; они проводят мощные, но медленные потоки импульсации со скоростью 0,5-2 м/с. Считается, что эти афферентные волокна предназначены для восприятия вторичной острой и хронической боли.

С-волокна представлены плотными некапсулированными гломерулярными тельцами. Они являются полимодальными ноцицепторами, поэтому реагируют как на механические, так на температурные и химические раздражения. Активируются они химическими веществами, возникающими при повреждении тканей, являясь одновременно хеморецепторами, считаются оптимальными тканеповреждающими рецепторами.

С-волокна распределяются по всем тканям за исключением центральной нервной системы. Волокна, имеющие рецепторы, воспринимающие повреждения тканей, содержат субстанцию Р, выступающую в качестве трансмиттера.

В задних рогах спинного мозга происходит переключение сигнала с афферентного волокна на вставочный нейрон, с которого, в свою очередь, импульс ответвляется, возбуждая мотонейроны. Данное ответвление сопровождается двигательной реакцией на боль - отдёрнуть руку, отпрыгнуть и т.д. Со вставочного нейрона поток импульсов, поднимаясь далее по ЦНС, проходит через продолговатый мозг, в котором находится несколько жизненно важных центров: дыхательный, сосудодвигательный, центры блуждающего нерва, центр кашля, рвотный центр. Именно поэтому боль в некоторых случаях имеет вегетативное сопровождение - сердцебиение, потоотделение, скачки артериального давления, слюнотечение и т.д.

Далее болевой импульс достигает таламуса. Таламус является одним из ключевых звеньев передачи болевого сигнала. В нём находятся так называемые переключающие (ПЯТ) и ассоциативные ядра таламуса (АЯТ). Эти образования имеют определённый, достаточно высокий порог возбуждения, который могут преодолеть далеко не все болевые импульсы. Наличие такого порога имеет очень важное значение в механизме восприятия боли, без него любое малейшее раздражение вызывало бы болевое ощущение.

Тем не менее, если импульс достаточно сильный, он вызывает деполяризацию клеток ПЯТ, импульсы от них поступают в двигательные зоны коры головного мозга, определяя само ощущение боли. Такой путь проведения болевых импульсов называет специфическим. Он обеспечивает сигнальную функцию боли - организм воспринимает факт возникновения боли.

В свою очередь, активация АЯТ обусловливает попадание импульсов в лимбическую систему и гипоталамус, обеспечивая эмоциональную окраску боли (неспецифический путь проведения боли). Именно из-за этого пути проведения восприятие боли имеет психоэмоциальную окраску. Кроме того, благодаря этому пути люди могут описывать воспринимаемую боль: острая, пульсирующая, колющая, ноющая и т.д., что определяется уровнем воображения и типом нервной системы человека.

Антиноцицептивная система

На всем протяжении ноцицепгивной системы присутствуют элементы антиноцицептивной системы, которая также является неотъемлемой частью механизма восприятия боли. Элементы этой системы призваны подавлять болевые ощущения. В механизмах развития анальгезии, подконтрольным антиноцицептивной системе, участвуют серотонинэргическая, ГАМК-эргическая и, в наибольшей степени, - опиоидная система. Функционирование последней реализуется за счёт белковых трансмиттеров - энкефалинов, эндорфинов - и специфических для них опиоидных рецепторов.

Энкефапины (мет-энкефалин - H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH, лей-энкефалин - H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH и др.) впервые были выделены в 1975 г. из мозга млекопитающих. По своей химической структуре относятся к классу пентапептидов, имея очень близкое строение и молекулярную массу. Энкефалины являются нейромедиаторами опиоидной системы, функционируют на всем ее протяжении от ноцицепторов и афферентных волокон до структур головного мозга.

Эндорфины (β-эндофин и динорфин) - гормоны, продуцируемые кортикотропными клетками средней доли гипофиза. Эндорфины имеют более сложное строение и большую молекулярную массу, чем энкефалины. Так, β-эндофин синтезируется из β-липотропина, являясь, по сути, 61-91 аминокислотной частью этого гормона.

Энкефалины и эндорфины, стимулируя опиоидные рецепторы, осуществляют физиологическую антиноцицепцию, причём энкефалины следует рассматривать как нейромедиаторы, а эндорфины - как гормоны.

Опиоидные рецепторы - класс рецепторов, которые, являясь мишенями для эндорфинов и энкефалинов, участвуют в реализации эффектов антиноцицептивной системы. Их название произошло от опия - высушенного млечного сока мака снотворного, известного с древних времен источника наркотических анальгетиков.

Выделяют 3 основных типа опиоидных рецепторов: μ (мю), δ (дельта), κ (каппа). Их локализация и эффекты, возникающие при их возбуждении, представлены в таблице ⭣.

Локализация Эффект при возбуждении
μ-рецепторы:
Антиноцицептивная система ➔ Анальгезия (спинальная, супраспинальная), эйфория, пристрастие.
Кора головного мозга ➔ Торможение коры, сонливость. Косвенно - брадикардия, миоз.
Дыхательный центр ➔ Угнетение дыхания.
Центр кашля ➔ Угнетение кашлевого рефлекса.
Рвотный центр ➔ Стимуляция рвотного центра.
Гипоталамус ➔ Угнетение центра терморегуляции.
Гипофиз ➔ Ослабление выработки гонадотропных гормонов и усиление выработки пролактина и антидиуретического гормона.
Желудочно-кишечный тракт ➔ Снижение перистальтики, спазм сфинктеров, ослабление секреции желез.
δ-рецепторы:
Антиноцицептивная система ➔ Анальгезия.
Дыхательный центр ➔ Угнетение дыхания.
κ-рецепторы:
Антиноцицептивная система ➔ Анальгезия, дисфория.

Энкефалины и эндорфины, стимулируя опиоидные рецепторы, вызывают активацию связанного с этими рецепторами G₁-белка. Данный белок ингибирует фермент аденилатциклазу, которая в обычных условиях способствует синтезу циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). На фоне её блокады количество цАМФ внутри клетки снижается, что приводит к активации мембранных калиевых каналов и блокаде кальциевых каналов.

Как известно, калий - это внутриклеточный ион, кальций - внеклеточный ион. Указанные изменения в работе ионных каналов обусловливают выход ионов калия из клетки, притом что кальций внутрь клетки войти не может. В результате заряд мембраны резко снижается, и развивается гиперполяризация - состояние, при котором клетка не воспринимает и не передаёт возбуждение. Как следствие возникает подавление ноцицептивной импульсации.

Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.
2. Общая патология человека / Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров Н.К. - М.: Медицина, 1997.

Болевые раздражения могут возникать в коже, глубоких тканях и внутренних органах. Эти раздражения воспринимаются ноцицепторами, расположенными по всему телу, за исключением головного мозга. Техника микронейрографии сделала возможным утверждать наличие у человека двух таких же типов рецепторов боли (ноцицепторов), как и у других млекопитающих. Анатомически первый тип ноцицепторов представлен свободными нервными окончаниями, разветвлёнными в виде дерева (миелиновые волокна). Они представляют собой быстрые А - дельта волокна, проводящие раздражение со скоростью 6 - 30 мс. Эти волокна возбуждаются высокоинтенсивными механическими (булавочный укол) и, иногда, термическими раздражениями кожи. А - дельта ноцицепторы располагаются, преимущественно, в коже, включая оба конца пищеварительного тракта. Находятся они также и в суставах. Трансмиттер А - дельта волокон остаётся неизвестным.

Другой тип ноцицепторов представлен плотными некапсулированными гломерулярными тельцами (немиелиновые С - волокна, проводящие раздражение со скоростью 0,5 - 2 мс). Эти афферентные волокна у человека и других приматов представлены полимодальными ноцицепторами, поэтому реагируют как на механические,так на температурные и химические раздражения. Они активируются химическими веществами, возникающими при повреждении тканей, являясь одновременно и хеморецепторами, и считаются со своей эволюционной примитивностью оптимальными тканеповреждающими рецепторами. С - волокна распределяются по всем тканям за исключением центральной нервной системы. Однако, они присутствуют в периферических нервах, как nervi nervorum. Волокна, имеющие рецепторы, воспринимающие повреждения тканей, содержат субстанцию Р, выступающую в качестве трансмиттера. Такой тип ноцицепторов также содержит calcitonin ген - связанный пептид, а волокна из внутренних органов - вазоактивный интестинальный пептид (Nicholls et al,1992).

Задние рога спинного мозга

Большинство “болевых волокон” достигают спинного мозга через спинномозговые нервы (в случае, если они отходят от шеи, туловища и конечностей) или входят в продолговатый мозг в составе тройничного нерва. Проксимально от спиномозгового ганглия перед вхождением в спинной мозг задний корешок разделяется на медиальную, содержащую толстые миелиновые волокна, и латеральную части, в состав которой входят тонкие миелиновые (А - дельта) и немиелиновые (С) волокна (Sindou, et al.,1975),что предоставляет возможность хирургу с помощью операционного микроскопа, произвести их функциональное разделение. Однако известно, что проксимальные аксоны примерно 30% С - волокон после выхода из спинномозгового ганглия возвращаются обратно к месту совместного хода чувствительных и двигательных корешков (канатик) и входят в спинной мозг через передние корешки (Coggeshall et al,1975). Этот феномен, вероятно, объясняет причину неэффективности попыток дорзальной ризотомии, предпринимаемой для облегчения боли (Blumenkopf,1994). Но, тем не менее, поскольку все С - волокна, размещают свои нейроны в спинномозговом ганглии, цель может быть, достигнута ганглиолизисом (Nash,19986). При вхождении ноцицептивных волокон в спинной мозг, они разделяются на восходящие и нисходящие ветви. Перед своим окончанием в сером веществе задних рогов эти волокна могут направляться к нескольким сегментам спинного мозга. Разветвляясь, они формируют связи с другими многочисленными нервными клетками. Таким образом, термин “заднероговой комплекс” используется для обозначения данной нейроанатомической структуры. Ноцицептивной информацией прямо или косвенно активируются два основных класса релейных заднероговых клеток: “ноцицептивные специфические” нейроны, активируемые только ноцицептивными стимулами и “wide dynamic range” или “конвергентные” нейроны, активируемые также и не ноцицептивными стимулами. На уровне задних рогов спинного мозга большое число первичных афферентных раздражений передаются через интернейроны или ассоциативные нейроны, чьи синапсы облегчают, либо препятствуют передаче импульсов. Периферический и центральный контроль локализуется в желатинозной субстанции, примыкающей к клеточному слою.

Воротный контроль, как внутренний спинальный механизм.

Теория “воротного контроля” - одна из наиболее плодотворных концепций механизмов боли (Melzack,Wall,1965),хотя её анатомические и физиологические основы до сих пор не являются полностью отработанными (Swerdlow,Charlton,1989). Основное положение теории состоит в том, что импульсы, проходящие по тонким (“болевым”) периферическим волокнам открывают “ворота” в нервную систему, чтобы достичь её центральных отделов. Два обстоятельства могут закрыть ворота: импульсы, проходящие по толстым (“тактильным”) волокнам и определённые импульсы, нисходящие из высших отделов нервной системы. Механизм действия толстых периферических волокон, закрывающих ворота, заключается в том, что боль, возникающая в глубоких тканях, таких как мышцы и суставы, уменьшается контрраздражением, - механическим растиранием поверхности кожи или использованием раздражающих мазей (Barr,Kiernan,1988). Эти свойства имеют терапевтическое применение, например использование высокочастотного, низко интенсивного электрического раздражения толстых кожных волокон (Wall,Sweet,1967),известного, как чрезкожная электронейростимуляция (ЧЭНС), или вибрационной стимуляции (Lunderberg,1983). Второй механизм (закрытие ворот изнутри) вступает в действие в случае активации нисходящих тормозных волокон из ствола мозга, либо их прямой стимуляцией, либо гетеросегментарной акупунктурой (низкочастотная высокоинтенсивная периферическая стимуляция). В этом случае нисходящие волокна активируют интернейроны, расположенные в поверхностных слоях задних рогов, постсинаптически ингибирующих желатинозные клетки, предотвращая тем самым передачу информации выше (Swerdlow, Charlton ,1989).

Опиоидные рецепторы и механизмы.

Открытие опиоидных пептидов и опиоидных рецепторов относится к началу 70х годов. В 1973 г. три исследовательские группы (Hughes, Kosterlitz, Yaksh) определили места приложения морфина, а двумя годами позже другие две группы открыли локализацию природных пептидов, имитирующих действие морфина. Клиническое значение имеют три класса опиоидных рецепторов: мюкаппа - и дельта - рецепторы (Kosterlitz,Paterson,1985). Их распределение внутри ЦНС очень вариабильно. Плотное размещение рецепторов обнаружено в задних рогах спинного мозга, в среднем мозге и таламусе. Иммуноцитохимические исследования показали наибольшую концентрацию спинальных опиоидных рецепторов в поверхностных слоях задних рогов спинного мозга. Эндогенные опиоидные пептиды (энкефалин, эндорфин, динорфин) взаимодействуют с опиоидными рецепторами всякий раз, когда в результате преодоления болевого порога возникают болевые раздражения. Факт расположения множества опиоидных рецепторов в поверхностных слоях спинного мозга означает, что опиаты могут легко проникать в него из окружающей спинномозговой жидкости. Экспериментальные наблюдения (Yaksh,Rudy,1976) прямого спинального действия опиатов привели к возможности их терапевтического применения методом интратекального (Wang,1977) и эпидурального (Bromage et al,1980) введения.

Известно, что для подавления гипервозбудимости спинальных нейронов требуются большие дозы морфина. Однако если малые дозы морфина назначать непосредственно перед повреждающей стимуляцией, то триггерная центральная гипервозбудимость никогда не формируется (Woolf,Wall,1986). В настоящее время стало ясно, что предварительное лечение позволяет предупредить сильную послеоперационную боль (Wall,Melzack,1994).

Восходящие пути боли.

Давно известно, что восходящие “болевые пути” находятся в составе переднебоковых канатиков белого вещества спинного мозга и идут контрлатерально стороне вхождения болевых стимулов (Spiller,1905). Так же хорошо известно, что часть волокон спиноталамического и спиноретикулярного трактов, проводящих болевое раздражение, присутствует в заднебоковом канатике (Barr,Kiernan,1988).Трактотомия или хирургическое пересечение переднебоковой области спинного мозга, включающей спиноталамические и спиноретикулярные пути, приводит к почти полной потере способности ощущать боль на противоположной стороне тела ниже уровня повреждения (Kaye,1991). Однако обычно, чувствительность в течение нескольких недель постепенно восстанавливается, что объясняется синаптической реорганизацией и вовлечением неповреждённых альтернативных путей. Комиссуральная миелотомия вызывает пролонгированную анальгезию в поражённых сегментах.

Спиноталамический тракт может быть, разделён на две части:

  • 1. Неоспиноталамический тракт (быстрое проведение, моносинаптическая передача, хорошо локализованная (эпикритическая) боль, А - волокна). Этот тракт направляется к специфическим латеральным ядрам таламуса (вентрозаднелатеральное и вентрозаднемедиальное ядра).
  • 2. Палеоспиноталамическая система (полисинаптическая передача, медленное проведение, плохо локализованная (протопатическая) боль, С - волокна). Данные пути восходят к неспецифическим медиальным таламическим ядрам (медиальное ядро, интраламинарное ядро, срединный центр). На своём пути к медиальным ядрам таламуса тракт направляет часть волокон к ретикулярной формации.

Стереотаксические электроды, расположенные в таламусе, позволяют распознать специфическую патофизиологию этих структур и развить концепцию, основанную на наличии баланса между медиальным (в основном nucl.centralis lateralis) и латеральным (nucl. ventroposterior) ядрами таламуса, нарушение которого ведёт к сверхторможению их обоих ретикулярным таламическим ядром, а затем к парадоксальной активации корковых полей, связанных с болевым ощущением. Возобновление с учётом новых технических, анатомических и физиологических данных медиальной стереотаксической таламотомии приносит облегчение двум третям больных с хронической и терапевтически резистентной периферической и центральной нейрогенной болью на 50 - 100% (Jeanmonod et al.,1994).

Импульсы входящие через неоспиноталамическую систему переключаются на волокна, передающие сигналы через заднее бедро внутренней капсулы к первой соматосенсорной зоне коры, постцентральной извилине и второй соматосенсорной зоне (operculum parietal). Высокая степень топической организации внутри латерального ядра таламуса делает возможным пространственную локализацию боли. Изучения тысяч корковых поражений в обеих мировых войнах демонстрируют, что повреждения постцентральной извилины никогда не вызывает потери болевой чувствительности, хотя ведут к потере соматотопически организованной низкопороговой механорецептивной чувствительности, также как и ощущения укола иглой (Bowsher,1987).

Импульсы, входящие через палеоспиноталамический тракт, переключаются на медиальное ядро таламуса и проецируются на неокортекс диффузным способом. Проекция в лобной области отражает аффективные компоненты боли. Позитронно-эмиссионная томография показывает, что повреждающие стимулы активируют нейроны цингулярной извилины и орбитальной фронтальной коры (Jones et al,1991). Цингулотомия или префронтальная лоботомия показывают отличный эффект в лечении боли у онкологических больных (Freeman,Watts,1946). Таким образом, в головном мозге нет “болевого центра”, а восприятие и реакция на боль являются функцией ЦНС в целом (Diamond,Coniam,1991, Talbot et al,1991).

Нисходящая модуляция боли.

Известно, что микроинъекции морфина в периакведуктальное серое вещество (PAG)среднего мозга (Tsou,Jang,1964) (центральное серое вещество _ ЦСВ), также как и его электрическая стимуляция (Reynolds,1969) вызывает настолько глубокую анальгезию, что у крыс даже хирургические вмешательства не вызывают каких - либо заметных реакций. Когда были открыты области сосредоточения опиоидных рецепторов и естественных опиатов, стало понятно, что эти отделы ствола мозга являются релейной станцией супраспинальных нисходящих модуляторных контрольных систем. Вся система, как стало сейчас понятно, представляется следующим образом.

Аксоны группы клеток, использующих В - эндорфин в качестве трансмиттера, расположенные в области nucl.arcuatus гипоталамуса (который сам находится под контролем префронтальной и островковой зон коры головного мозга) пересекают перивентрикулярное серое вещество в стенке третьего желудочка, оканчиваясь в периакведуктальном сером веществе (PAG). Здесь они ингибируют местные интернейроны, освобождая, таким образом, от их тормозного влияния клетки, чьи аксоны проходят вниз к области nucleus raphe magnum в середине ретикулярной формации продолговатого мозга. Аксоны нейронов этого ядра, преимущественно серотонинергических (трансмиттер - 5 - гидрокситриптамин), направляются вниз по дорсолатеральному канатику спинного мозга, заканчиваясь в поверхностных слоях заднего рога. Некоторая часть raphe - спинальных аксонов и значительное число аксонов из ретикулярной формации являются норадренергическими. Таким образом, как серотонинергические, так и норадренергические нейроны ствола мозга выступают как структуры, блокирующие ноцицептивную информацию в спинном мозге (Field,1987). Присутствие соединений биогенных аминов в контролирующих боль системах объясняет причину анальгезии, вызываемой трициклическими антидепрессантами. Эти препараты подавляют повторное поглощение серотонина и норадреналина синапсом и, таким образом, усиливают тормозное действие трансмиттеров на нейроны спинного мозга. Наиболее мощное торможение болевой чувствительности у животных вызывается прямой стимуляцией nucl.raphe magnus (ядра шва). У человека перивентрикулярное и периакведуктальное серое вещество представляют собой места, наиболее часто используемые для стимуляции через имплантируемые электроды для устранения боли (Richardson,1982). Упоминаемые выше коллатерали от спиноталамических аксонов к ретикулярной формации могут объяснить эффект гетеросегментарной акупунктуры, поскольку спинальные неспецифические нейроны могут быть активированы таким стимулом, как укол иглы (Bowsher,1987).

Поверхностные ткани снабжены нервными окончаниями различных афферентных волокон. Наиболее толстые, миелинизированные Аβ-волокна обладают тактильной чувствительностью. Они возбуждаются при неболезненных прикосновениях и при перемещении. Эти окончания могут служить как полимодальные неспецифические болевые рецепторы только при патологических условиях, например, вследствие возрастания их чувствительности (сенсибилизации) медиаторами воспаления. Слабое раздражение полимодальных неспецифических тактильных рецепторов приводит к чувству зуда. Порог их возбудимости понижают гистамин и серотонин .

Специфическими первичными болевыми рецепторами (нонирецепторами) служат два других типа нервных окончаний – тонкие миелинизированные Аδ-терминали и тонкие немиелинизированные С-волокна , филогенетически более примитивны. Оба эти типа терминалей представлены и в поверхностных тканях, и во внутренних органах. Ноцирецепторы дают чувство боли в ответ на самые разные интенсивные стимулы – механическое воздействие, термический сигнал и т.д. Ишемия всегда вызывает боль поскольку провоцирует ацидоз. Мышечный спазм может вызвать раздражение болевых окончаний из-за относительной гипоксии и ишемии, которые он вызывает, а также вследствие прямого механического смещения ноцирецепторов. По С-волокнам проводится со скоростью 0,5-2 м/с медленная, протопатическая боль , а по миелинизированным, быстропроводящим Аδ-волокнам, обеспечивающим скорость проведения от 6 до 30 м/с, - эпикритическая боль . Кроме кожи, где, по данным А.Г.Бухтиярова, насчитывается не менее 100-200 болевых рецепторов на 1 см, слизистых и роговицы, болевыми рецепторами обоих типов обильно снабжены надкостница, а так же сосудистые стенки, суставы, мозговые синусы и париетальные листки серозных оболочек. В висцеральных листках этих оболочек и внутренних органов болевых рецепторов гораздо меньше.

Боли при нейрохирургических операциях максимальны в момент рассечения мозговых оболочек, в то же время кора больших полушарий обладает очень незначительной и строго локальной болевой чувствительностью. Вообще такой распространенный симптом как головная боль, практически всегда связан с раздражением болевых рецепторов вне самой ткани мозга. Экстракраниальной причиной головной боли могут быть процессы локализованные в синусах костей головы, спазм цилиарной и других глазных мышц, тоническое напряжение мышц шеи и скальпа. Интракраниальные причины головной боли – это в первую очередь раздражение ноцирецепторов мозговых оболочек. При менингите сильнейшие головные боли охватывают всю голову. Весьма серьезную головную боль вызывает раздражение ноцирецепторов в мозговых синусах и артериях, особенно в бассейне средней мозговой артерии. Даже незначительные потери цереброспинальной жидкости могут спровоцировать головную боль, особенно, в вертикальном положении тела, поскольку плавучесть мозга меняется, и при уменьшении гидравлической подушки раздражаются болевые рецепторы его оболочек. С другой стороны, избыток цереброспинальной жидкости и нарушение ее оттока при гидроцефалии, отек головного мозга, его набухание при внутриклеточной гипергидратации, полнокровие сосудов мозговых оболочек, вызванное цитокинами при инфекциях, локальные объемные процессы – также провоцируют головную боль, т.к. при этом увеличивается механическое воздействие на болевые рецепторы окружающих собственно мозг структур.

Болевые рецепторы претендуют на уникальное положение в человеческом теле. Это единственный тип чувствительных рецепторов, которые не подлежат какой бы то ни было адаптации или десенсибилизации под воздействием длящегося или повторяющегося сигнала. Ноцирецепторы при этом не превышают порог своей возбудимости, подобно, например, холодовым сенсорам. Следовательно, рецептор не «привыкает» к боли. Более того, в ноцирецептивных нервных окончаниях имеет место прямо противоположное явление – сенсибилизация болевых рецепторов сигналом . При воспалении, повреждениях ткани и при повторных и длительных болевых раздражителях порог болевой возбудимости ноцирецепторов снижается. Называя болевые сенсоры рецепторами необходимо подчеркнуть, что применение к ним этого термина носит условный характер – ведь это свободные нервные окончания, лишенные каких бы то ни было специальных рецепторных приспособлений.

Нейрохимические механизмы раздражения ноцирецепторов хорошо изучены. Их основным стимулятором является брадикинин . В ответ на повреждение клеток близ ноцирецептора освобождаются этот медиатор, а так же простагландины, лейкотриены, иона калия и водорода . Простагландины и лейкотриены сенсибилизируют ноцирецепторы к кининам, а калий и водород облегчает их деполяризацию и возникновения в них электрического афферентного болевого сигнала. Возбуждение распространяется не только афферентно, но и антидромно, в соседние ветви терминали. Там оно приводит к секреции вещества Р . Этот нейропептид вызывает вокруг терминали паракринным путем гиперемию, отек, дегрануляцию тучных клеток и тромбоцитов. Освобождаемые при этом гистамин , серотонин, простагландины сенсибилизируют ноцирецепторы, а химаза и триптаза мастоцитов усиливают продукцию их прямого агониста – брадикинина. Следовательно, при повреждении ноцирецепторы действуют как сенсоры, и как паракринные провокаторы воспаления. Вблизи ноцирецепторов, как правило, располагаются симпатические норадренергические постганглионарные нервные окончания, которые способны модулировать чувствительность ноцирецепторов .

При травмах периферических нервов нередко развивается так называемая каузалгия – патологически повышенная чувствительность ноцирецепторов в области, иннервируемой поврежденным нервом , сопровождаемая жгучими болямии доже признаками воспаления без видимых местных повреждений. Механизм каузалгии связан с гипералгизирующим действием симпатических нервов, в частности, выделяемого ими норадненалина, на состояние болевых рецепторов. Возможно, при этом происходит секреция вещества Р и других нейропептидов симпатическими нервами, что и обуславливает воспалительные симптомы .

5.2. Система эндогенной модуляции боли.

В контроле возбудимости нейронов, передающих в ЦНС болевые импульсы, принимают участие в основном опиатэргические, серотонинэргические и норадренэргические воздействия. Анатомически, структурами, где сосредоточены элементы модулирующей систеиы являются таламус, серое вещество в окружности сильвиева водопровода, ядра шва, гелеподобное вещество спинного мозга и nucleus traсtus solitarii .

Входные сигналы от лобной коры и гипоталамуса могут активировать энкефалинэргические нейроны вокруг водопровода Сильвия, в среднем мозге и мосте. От них возбуждение нисходит на большое ядро шва, пронизывающее нижнюю часть моста и верхнюю – продолговатого мозга. Нейротрансмиттером в нейронах этого ядра является серотонин . Антиболевой центральный эффект серотонина связан с его антидепрессивным и противотревожным действием .

Ядро шва и близкие к нему роствентрикулярные нейроны продолговатого мозга проводят антиноцирецептивные сигналы в задние рога спинного мозга, где их воспринимают энкефалинэргические нейроны substantia grisea. Энкефалин, вырабатываемый этими тормозными нейронами, осуществляет пресинаптическое ингибирование на болевых афферентных волокнах. Т.о., энкефалин и серотонин передают друг другу эстафетную палочку противоболевой сигнализации . Именно поэтому, морфин и его аналоги, а также агонисты и блокаторы захвата серотонина заняли важное место в анестезиологии. Блокируются не только оба типа болевой чувствительности. Торможение распространяется на защитные болевые спинальные рефлексы, осуществляется оно и на супраспинальном уровне. Опиатэргические системы тормозят стрессорную активности в гипоталамусе (здесь наиболее важен β-эндорфин), ингибируют активность центров гнева, активируют центр наград, вызывают через лимбическую систему изменение эмоционального фона, подавляя отрицательные болевые эмоциональные корреляты и понижают активирующее действие боли на все отделы ЦНС .

Эндогенные опиоиды через спинномозговую жидкость могут попасть в системный кровоток для осуществления эндокринной регуляции, подавляющей системные реакции на боль.

Все способы распространения нейропептидов составляют так называемый трансвентрикулярный путь гипоталамической регуляции.

Депрессии, сопровождаемые уменьшение продукции опиатов и серотонина, часто характеризуются обострением болевой чувствительности . Энкефалины и холецистокинин являются пептидными ко-трансмиттерами в дофаминэргических нейронах. Хорошо известно, что дофаминэргинческая гиперактивность в лимбической системе является одной из патогенетических особенностей шизофрении .

Боль - это величайший эволюционный механизм, который позволяет человеку вовремя замечать опасность и реагировать на нее. Рецепторы болевой чувствительности - это особые клетки, которые отвечают за прием информации, а затем передают ее к мозгу в болевой центр. Подробнее о том, где расположены эти нервные клетки и каким образом они действуют, вы сможете прочесть в этой статье.

Боль

Боль - это неприятное ощущение, которое передают нашему мозгу нейроны. Дискомфорт появляется не просто так: он сигнализирует о фактическом или потенциальном повреждении в организме. Например, если поднести руку слишком близко к огню, здоровый человек тут же ее отдернет. Это мощнейший защитный механизм, который моментально сигнализирует о возможных или текущих неполадках и заставляет нас сделать все, чтобы исправить их. Зачастую боль свидетельствует о конкретных травмах или повреждениях, но также она может носить и хронический, выматывающий характер. У некоторых людей болевые рецепторы обладают повышенной чувствительностью, в результате чего у них появляется боязнь любых прикосновений, так как они вызывают дискомфортные ощущения.

Знать принцип действия ноцицепторов в здоровом организме нужно для того, чтобы понять, с чем связан болевой синдром, как его лечить, а также какие причины вызывают чрезмерную чувствительность нейронов. В настоящее время Всемирная Организация Здравоохранения признала, что ни один человек не должен терпеть боль любого рода. На рынке существует множество препаратов, которые могут полностью купировать или заметно уменьшить болевые ощущения даже у раковых больных.

Зачем нужна боль?

Чаще всего болевые ощущения появляются из-за травмы или болезни. Что происходит в организме, когда, например, мы дотрагиваемся до острого предмета? В это время рецепторы, находящиеся на поверхности нашей кожи, распознают чрезмерную стимуляцию. Мы еще не чувствуем боли, хотя сигнал о ней уже мчится по синапсам к мозгу. Получив сообщение, мозг дает сигнал действовать, и мы отдергиваем руку. Весь этот сложный механизм занимает буквально тысячные доли секунды, ведь от скорости реакции зависит жизнь человека.

Болевые рецепторы на волосяном покрове расположены буквально везде, и это позволяет коже оставаться чрезвычайно чувствительной и чутко реагировать на малейший дискомфорт. Ноцицепторы способны реагировать на интенсивность ощущений, повышение температуры, а также различные химические изменения. Поэтому выражение «боль только в твоей голове» верно, так как именно мозг образовывает неприятные ощущения, заставляющие человека избегать опасности.

Ноцицепторы

Болевой рецептор представляет собой особый тип нервных клеток, которые отвечают за прием и передачу сигналов о различных стимуляциях, которые затем передаются в центральную нервную систему. Рецепторы выпускают химикаты под названием нейротрансмиттеры, которые с огромной скоростью проходят через нервы, спинной мозг к главному «компьютеру» человека в болевой центр. Весь процесс передачи сигналов называется ноцицепцией, а болевые рецепторы, которые расположены в большинстве известных тканей, - ноцицепторами.

Механизм действия ноцицепторов

Как действуют болевые рецепторы в мозге? Они активируются в ответ на какую-либо стимуляцию, будь она внутренней или внешней. В качестве внешней стимуляции можно привести в пример острую булавку, до которой вы случайно дотронулись пальцем. Внутренняя стимуляция может быть вызвана ноцицепторами, расположенными во внутренних органах или костях, например, остеохондрозом или искривлением позвоночника.

Ноцицепторы представляют собой мембранные белки, которые распознают два вида воздействия на мембрану нейрона: физическое и химическое. Когда ткани человека повреждены, рецепторы активируются, что приводит к открытию катионных каналов. В результате, возбуждаются, и в мозг посылается сигнал боли. В зависимости от того, какого рода воздействие оказано на ткани, выделяются разные химические вещества. Мозг обрабатывает их и выбирает «стратегию», по которой нужно действовать. Кроме того, болевые рецепторы не только принимают сигнал и передают его в мозг, но и выделяют биологически активные соединения. Они расширяют сосуды, способствуют привлечению клеток иммунной системы, которые, в свою очередь, помогают быстрее восстановиться организму.

Где они расположены

Человека пронизывает все тело от кончиков пальцев до живота. Она позволяет ощущать и контролировать все тело, отвечает за координацию и передачу сигналов от мозга к различным органам. В этот сложнейший механизм также входит оповещение о травме или каком-либо повреждении, которое начинается с болевых рецепторов. Они располагаются практически во всех нервных окончаниях, хотя наиболее часто их можно встретить в коже, мышцах и суставах. Также они распространены в соединительных тканях и во внутренних органах. На одном квадратном сантиметре кожи человека расположено от 100 до 200 нейронов, которые обладают возможностью реагировать на изменения в окружающей среде. Иногда эта поразительная способность человеческого организма приносит немало проблем, но, в основном, помогает спасти жизнь. Хоть временами нам и хочется избавиться от боли и ничего не чувствовать, эта чувствительность необходима для выживания.

Болевые рецепторы кожи обладают, пожалуй, наибольшим распространением. Однако ноцицепторы можно найти даже в зубах и надкостнице. В здоровом организме любая боль является сигналом о каких-либо неполадках, и ее ни в коем случае нельзя игнорировать.

Различие в типах нерва

Наука, изучающая процесс возникновения боли и ее механизмы, является достаточно сложной для понимания. Однако, если взять за основу знания о нервной системе, то все может оказаться куда проще. Периферическая нервная система является ключевой для организма человека. Она выходит за пределы головного и спинного мозга, поэтому с помощью нее человек не может думать или дышать. Зато она служит отличным «датчиком», который способен уловить мельчайшие изменения как внутри тела, так и снаружи. Состоит она из черепных, спинальных и афферентных нервов. Именно афферентные нервы располагаются в тканях и органах и передают сигнал в мозг об их состоянии. В тканях есть несколько видов афферентных ноцицепторов: А-дельта и С-сенсорные волокна.

Волокна А-дельта покрыты своеобразным гладким защитным экраном, благодаря чему они передают болевые импульсы быстрее всего. Они реагируют на острую и четко локализованную боль, которая требует незамедлительных действий. К такой боли можно отнести ожог, рану, травму и другие повреждения. Чаще всего А-дельта волокна расположены в мягких тканях и в мышцах.

С-сенсорные болевые волокна, напротив, активируются в ответ на неинтенсивные, но длительные болевые стимулы, которые не имеют четкой локализации. Они не миелинизированы (не покрыты гладкой оболочкой) и поэтому передают сигнал в мозг несколько медленнее. Чаще всего эти боевые волокна реагируют на повреждение внутренних органов.

Путешествие сигнала боли

Как только болевой стимул передается по афферентным волокнам, он должен пройти через спинной рог спинного мозга. Это своеобразный ретранслятор, который сортирует сигналы и передает их в соответствующие разделы мозга. Некоторые болевые стимулы передаются непосредственно в таламус или головной мозг, что позволяет дать быстрый ответ в виде действия. Другие отправляются в лобную кору для дальнейшей обработки. Именно в лобной коре возникает сознательная реализация боли, которую мы чувствуем. Из-за этого механизма, во время экстренных ситуаций, мы даже не успеваем почувствовать неприятные ощущения в первые секунды. Например, при ожоге самая сильная боль наступает через несколько минут.

Реакция мозга

Последним шагом в процессе передачи сигнала о боли является ответ от мозга, который сообщает организму, как ему нужно реагировать. Эти импульсы передаются по эфферентным черепным нервам. Во время передачи сигнала о боли в головном и спинном мозге выделяются разнообразные химические соединения, которые либо уменьшают, либо увеличивают восприятие болевого стимула. Они называются нейрохимическими медиаторами. В их состав входят эндорфины, которые являются натуральными анальгетиками, а также серотонин и норадреналин, которые усиливают восприятие боли человеком.

Виды болевых рецепторов

Ноцицепторы делят на несколько видов, каждый из которых является чувствительным лишь к одному виду раздражения.

  • Рецепторы температуры и химических раздражителей. Рецептор, отвечающий за восприятие этих стимулов, получил название TRPV1. Его начали изучать еще в 20 веке для того, чтобы получить лекарство, способное избавить от боли. TRPV1 играет роль при онкологии, болезнях дыхательных путей и многих других.
  • Пуриновые рецепторы реагируют на повреждение тканей. При этом в межклеточное пространство попадают молекулы АТФ, которые в свою очередь влияют на пуринергические рецепторы, запускающие болевой стимул.
  • Рецепторы кислоты. Многие клетки обладают кислоточувствительными ионными каналами, которые могут реагировать на различные химические соединения.

Разнообразие видов болевых рецепторов позволяет быстро передавать в мозг сигнал о наиболее опасных повреждениях и вырабатывать соответствующие химические соединения.

Типы боли

Почему иногда так сильно что-то болит? Как избавиться от боли? Этими вопросами человечество задавалось несколько веков и вот, наконец, нашло ответ. Существует несколько типов боли - острая и хроническая. Острая часто появляется из-за повреждения тканей, например, при переломе кости. Также она может быть связана с головными болями (которыми страдает большая часть человечества). Острая боль уходит так же быстро, как и появляется - как правило сразу после того, как источник боли (например, поврежденный зуб) будет удален.

С хронической болью дело обстоит несколько сложнее. Медики до сих пор не могут полностью избавить своих пациентов от застарелых травм, которые беспокоят их на протяжении многих лет. Хронические боли обычно связаны с длительными болезнями, неустановленными причинами, раком или дегенеративными заболеваниями. Одним из главных сопутствующих факторов хронической боли - неустановленная причина. У пациентов, которые в течение длительного времени испытывают болевые ощущения часто наблюдается депрессия, а болевые рецепторы видоизменяются. Также нарушается химическая реакция организма. Поэтому врачи делают все возможное, чтобы установить источник боли, а если это невозможно, назначают болеутоляющие препараты.

Болеутоляющие препараты

Обезболивающие, или болеутоляющие, препараты, как их иногда называют, обычно работают при помощи нейрохимических медиаторов. Если препарат ингибирует высвобождение «вторичных мессенджеров», то болевые рецепторы просто не активируются, в результате чего сигнал не доходит до мозга. То же самое происходит, если реакция мозга в ответ на раздражитель нейтрализуется. В большинстве случаев обезболивающие могут только временно повлиять на ситуацию, но не могут вылечить основную проблему. Все, что в их силах - это не давать человеку чувствовать боль, связанную с хроническим заболеванием или травмой.

Итоги

Болевые рецепторы волосяного покрова, лимфы и крови позволяют организму человека быстро реагировать на внешние стимулы: изменение температуры, давление, химические кислоты и повреждение тканей. Информация активирует ноцицепторы, которые отправляют сигнал по периферической нервной системе в мозг. Тот, в свою очередь, немедленно реагирует и посылает обратный импульс. В результате мы отдергиваем руку от огня раньше, чем успеваем осознать это, что позволяет существенно снизить степень повреждений. Болевые рецепторы имеют, пожалуй, такое влияние на нас в экстренных ситуациях.

Ярослав Алексеевич Андреев - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории нейрорецепторов и нейрорегуляторов отдела молекулярной нейробиологии Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН. Научные интересы связаны с поиском и характеристикой модуляторов болевых рецепторов.

Юлия Александровна Логашина - младший научный сотрудник той же лаборатории. Занимается поиском и характеристикой новых лигандов TRPA1 рецептора.

Ксения Игоревна Лубова - студентка биологического факультета Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова. Изучает TRP рецепторы и их модуляторы.

Александр Александрович Василевский - кандидат химических наук, руководитель группы молекулярных инструментов для нейробиологии отдела молекулярной нейробиологии Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН. Специалист в области ионных каналов и природных токсинов.

Сергей Александрович Козлов - доктор химических наук, руководитель лаборатории нейрорецепторов и нейрорегуляторов того же отдела. Область научных интересов - белковые рецепторы в нервной системе и их лиганды.

Говорят, что жизнь - это боль. Хотя в этой фразе содержится нечто негативное, связанное с неприятными ощущениями, переживаниями или даже тяжелыми страданиями, не стоит забывать, что боль (ноцицепция) предупреждает нас об опасности - сигнализирует о нарушениях в организме, который немедленно принимается их устранять. Вместе с тем существует и боль, которая приносит только мучения.

Основная причина появления такой боли - сбои в передаче болевых сигналов (нервных импульсов) от чувствительных нейронов к головному мозгу, который и формирует неприятные ощущения. Когда воздействие неопасных стимулов распознающие нейроны расценивают как опасное, развивается состояние, которое называется гиперчувствительностью. И это не всегда плохо, так как в нужный момент она играет важную роль в процессе выздоровления и восстановления организма. Однако бывает и так, что реального повода нет, а гиперчувствительность ведет к изнурительной хронической боли. В таком случае самые обычные безобидные стимулы (легкое прикосновение или тепло) вызывают аллодинию (от греч. άλλος - другой и οδύνη - мучение), а болезненные стимулы - боль еще большей интенсивности, гиперальгезию (от греч. ὑπέρ - сверх- и ἄλγος - боль). Часто аномально интенсивная и нередко хроническая боль, которая изматывает и физиологически, и психологически, а также затрудняет выздоровление, возникает в результате таких заболеваний, как артрит, опоясывающий лишай, СПИД, рак костей и др.

Прежде чем винить в аномалиях чувствительные нейроны (ноцицепторы), которые воспринимают, анализируют и передают болевые сигналы, разберемся, как они работают в здоровом организме и что происходит при патологиях.

Почему так больно?

Биологическая функция ноцицепторов состоит не только в регистрации раздражителя и сообщении об этом нашему мозгу, но и в восприятии сигналов от ближайших соседей. Нейроны окружены другими клетками организма и межклеточной средой, за сохранность и правильное функционирование которых отвечает наша нервная система. Поэтому у ноцицепторов имеется множество молекулярных сенсоров (или рецепторов), настроенных на распознавание химических раздражителей, изменения состава и свойств межклеточной среды, выброса сигнальных молекул из близлежащих клеток. Нейрон самостоятельно «вычисляет» вклад каждого такого молекулярного сенсора по силе и длительности стимуляции, и, если стимулы расцениваются как нежелательные, сигнализирует об этом - и нам становится больно; это «нормальная» физиологическая боль (ноцицепция). Патологическая боль возникает как в случае гибели нейронов при повреждении проводящей сети периферической или центральной нервной системы, так и при ошибочной работе самих нейронов, а ошибаются они из-за неправильной работы их сенсоров.

Болевые сенсоры (или рецепторы) - это мембранные белки, которые распознают физическое или химическое воздействие на мембрану нейрона. При этом они являются катион-селективными ионными каналами, то есть обеспечивают проведение положительно заряженных ионов (натрия, калия, кальция) через клеточную мембрану. Активация рецепторов приводит к открытию катионных каналов и возбуждению чувствительных нейронов - возникновению нервного импульса. Подробнее о наиболее изученных болевых рецепторах мы расскажем ниже.

Что происходит, когда, предположим, человек по неосторожности обжег руку горячим предметом? Такое опасное температурное воздействие регистрируют рецепторы, которые располагаются в мембране ноцицептора. Они мгновенно распознают сильную стимуляцию и передают импульс в центральную нервную систему. На столь сильное возбуждение мозг незамедлительно реагирует, и мы рефлекторно отдергиваем руку от горячего предмета. Интересно, что те же сенсоры реагируют на капсаицин - активное вещество жгучего перца, вызывающего «пожар» во рту.

За распознавание ряда опасных химических воздействий отвечают другие рецепторы, которые воспринимают стимулы только с внутриклеточной стороны, поэтому для их активации опасные вещества должны не только проникнуть через кожу, но и попасть внутрь нейрона, «пробравшись» через липидную биомембрану. Если химический ожог вызван кислотой, то работать будет именно тот рецептор, который чувствителен к изменению кислотности среды, и тоже даст сильный ответ, как только кислота достигнет нейрона.

Руку мы отдернули, но за время контакта с горячей поверхностью часть наших клеток погибла, и в ответ на повреждение ткани у нас начинает развиваться воспалительный процесс. В этом тоже принимает участие наша нервная система. Из поврежденных клеток через разорванные цитоплазматические мембраны во внеклеточную среду начинают выделяться характерные для внутриклеточной среды молекулы, в частности аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). На этот случай в нейронах тоже есть свой рецептор, который активируется молекулами АТФ и сигнализирует о том, что рядом с ним произошла гибель клеток и требуется их восстановление. Дело в том, что АТФ, как известно еще со школы, - основная энергетическая молекула организма, и такая «ценность» редко оказывается в межклеточной среде.

Нейрон не просто сигнализирует, он выбрасывает во внеклеточную среду особые биологически активные соединения, медиаторы воспаления, что приводит к длительному развитию нейрогенного воспаления - расширению сосудов и привлечению клеток иммунной системы. Пока идет процесс регенерации и в среде присутствуют медиаторы воспаления, сенсорные нейроны посылают сигнал в центральную нервную систему, где он тоже воспринимается как боль, но уже не такая сильная. Так как поврежденная ткань нуждается в защите, чувствительность нейронов к внешним воздействиям повышается, и даже незначительное механическое или тепловое воздействие будет вызывать сильную болевую реакцию. Это и есть «полезная» гиперчувствительность.

Почти все знают, что к поврежденной ткани рекомендуется приложить холод, чтобы облегчить боль и уменьшить воспаление. В этом эффекте также задействованы нейрональные рецепторы. Главный рецептор «по холоду» - ментоловый (помните «мятный» холодок?) - находится не в тех же нейронах, где располагается «тепловой», а потому ощущения холода и жары передаются различными чувствительными волокнами. Оказывается, информация от разных ноцицепторов «суммируется» в спинном мозгу, сигнал от горячего воздействия корректируется с учетом сигнала от холодного, и именно поэтому приложенный кусочек льда может унять сильную боль.

Описанная схема развития боли сильно упрощена (рис. 1). На самом деле, чтобы разобраться в деталях ноцицепции, ученые исследуют каждый рецептор отдельно в изолированных условиях. Эксперименты проводят на клеточных линиях, в которые методами генной инженерии встраивают гены определенных рецепторов. Расскажем немного об изучении и функциях нескольких наиболее важных болевых рецепторов. Как оказалось, они не всегда ориентированы на распознавание и генерацию болевого сигнала, но вовлечены в регуляцию многих других процессов, поэтому умение корректировать их работу различными лекарственными препаратами поможет лечить разнообразные болезни (рис. 2).

Рецепторы температуры и химических раздражителей

Очень часто в развитии боли и воспаления играют роль чувствительные нейроны, которые отвечают за восприятие высокой температуры. Еще в середине XX века обнаружили, что большие дозы капсаицина вызывают у экспериментальных животных новый тип обезболивания (анальгезии) . После введения капсаицина вначале наблюдается характерная поведенческая реакция, вызванная болью, но затем наступает длительный период потери чувствительности к ряду внешних стимулов. Животные в таком состоянии нормально реагируют на мягкое механическое раздражение, но утрачивают реакцию на многие болевые стимулы, и у них не развивается нейрогенное воспаление. Таким образом, нейроны, отвечающие за восприятие высокой температуры, также отвечают за восприятие химических раздражителей и нейрогенный компонент воспалительного ответа . Стало очевидно, что рецептор, который реагирует на воздействие температуры и капсаицина, может оказаться полезной мишенью для поиска средств, направленных на лечение воспаления и боли . В конце ХХ в. этот рецептор был охарактеризован на молекулярном уровне и назван TRPV1 (от англ. transient receptor potential channel vanilloid family member 1 - первый представитель ванилоидного семейства рецепторов переменного рецепторного потенциала), или проще - ванилоидный рецептор 1 (рис. 3) . Название «ванилоидные рецепторы» дано не случайно: TRPV1 и другие представители семейства активируются химическими соединениями, содержащими ванилиновую группу (например, капсаицином). Установлено, что TRPV1 - катион-селективный ионный канал, который активируется различными стимулами (температурой выше 43°C, низким рН, капсаицином), а кроме того, его активность регулируется медиаторами воспаления, правда, не напрямую, а через внутриклеточных посредников. Мыши, нокаутные по гену TRPV1 (то есть такие, у которых ген этого рецептора отсутствует или поврежден так, что не работает), значительно медленнее реагируют на тепло, и у них почти не появляется тепловая гиперчувствительность при воспалении . TRPV1 играет важную роль в ряде патологических состояний: при болях, вызванных воспалительным процессом, при онкологических, нейропатических и висцеральных болях, а также при заболеваниях дыхательных путей, панкреатите и мигрени.

Исследования TRPV1 привели к интенсивному изучению подобных рецепторов. Так, был обнаружен еще один ванилоидный рецептор - TRPV3. Интересно, что он реагирует как на приятное тепло, так и на болезненный жар: активность TRPV3 регистрируется при температуре выше 33°C, причем его ответ сильнее на более высокую температуру и возрастает при повторяющейся тепловой стимуляции. Помимо температуры, этот рецептор также активируется камфорой, едкими экстрактами тимьяна, орегано и гвоздики. TRPV3 - еще один кандидат на роль участника в болевой гиперчувствительности, его активность регулируется медиаторами воспаления. Наконец, он напрямую активируется оксидом азота II (NO) - вторичным мессенджером, обеспечивающим увеличение чувствительности нейронов к стимуляции. Также следует отметить наличие TRPV3 в клетках кожи кератиноцитах, где его активация приводит к выбросу воспалительного медиатора интерлейкина-1, что подчеркивает важную роль этого рецептора в воспалительных заболеваниях кожи .

TRP-рецепторы - тетрамеры (рис. 3), то есть образованы четырьмя полипептидными цепочками. При этом могут собираться как гомомеры, то есть рецепторы, сформированные одинаковыми цепочками (например, TRPV1 или TRPV3, описанные выше), так и гетеромеры из разных цепей. Гетеромерные рецепторы (например, построенные из цепочек TRPV1 и TRPV3) обладают различной чувствительностью к тепловым стимулам, пороговая температура их активации лежит между значениями, пороговыми для гомомерных рецепторов.

Интересна история открытия холодового рецептора TRPM8 (здесь «M» означает «меластатин», что указывает на функцию рецепторов этого семейства в меланоцитах - клетках кожи, ответственных за пигментацию). Вначале был обнаружен кодирующий его ген, активность которого повышалась при раке простаты и некоторых других онкологических заболеваниях . Много позже была показана способность TRPM8 реагировать на ментол (компонент мяты) и ряд других «освежающих» веществ, а также на понижение температуры (ниже 26°С). Теперь этот рецептор считается основным сенсором холода в нервной системе . Исследования выявили, что TRPM8 отвечает за широкий диапазон восприятия холодовых стимулов - от приятной прохлады до болезненного холода и холодовой гиперчувствительности. Такое разнообразие функций объясняется существованием нескольких субпопуляций чувствительных нейронов, которые используют TRPM8 как многофункциональный сенсор холода, настроенный на определенную температуру при участии внутриклеточных сигнальных систем.

Самый непонятный и очень важный рецептор TRPA1 (здесь «A» означает «анкирин», что указывает на наличие в структуре рецепторов этого семейства большого числа «анкириновых повторов», особых белковых элементов) находят в чувствительных нейронах кожи, клетках эпителия кишечника, легких и мочевого пузыря, причем TRPA1 часто соседствует с TRPV1 . Вещества, активирующие TRPA1, вызывают жжение, механическую и термическую гиперчувствительность, а также нейрогенное воспаление. Гиперэкспрессия гена, кодирующего TRPA1, ведет к возникновению хронического кожного зуда и аллергического дерматита. Наследственное заболевание «синдром эпизодической боли», которое характеризуется неожиданно возникающей изнурительной болью при голодании или физической нагрузке, связано с мутацией в этом рецепторе, приводящей к его избыточной активности .

Основная функция TRPA1 - распознавание химических и воспалительных агентов, и их ассортимент столь велик, что с правильной работой этого рецептора связаны почти все жизненные процессы нашего организма. В дыхательной системе он распознает летучие вредные вещества: слезоточивый газ, озон, альдегиды (акролеин, компоненты корицы), сераорганические соединения (жгучие компоненты горчицы, лука и чеснока), вызывая кашель, чихание и образование слизи. В кишечнике TRPA1 регистрирует присутствие воспалительных агентов. Гиперактивность мочевого пузыря при диабете вызвана активацией этого рецептора акролеином, который накапливается в моче. Выявлено участие TRPA1 в возникновении мигрени под влиянием сигаретного дыма и формальдегида у некоторых людей .

Воздействие на рецепторы чувствительных нейронов, участвующие в восприятии температуры, с помощью лекарственных средств приводит к облегчению боли и воспаления. Именно так, не зная о молекулярных мишенях, народная медицина в разное время применяла настойки перца (TRPV1), горчицы (TRPA1), мяты (TRPM8) и гвоздики (TRPV3) для лечения ряда воспалительных заболеваний.

Пуриновые рецепторы

Мы уже упоминали, что организму очень важно знать о повреждении тканей. При травмах, когда нарушается целостность органов и происходит гибель клеток, при ишемии или воспалении в межклеточное пространство попадают молекулы АТФ. Этот кофермент множества реакций обеспечивает энергией многие процессы в клетке; он слишком ценен для функционирования клеток, поэтому редко выбрасывается за их пределы. Восприятие повышения локальной концентрации АТФ осуществляют пуринергические рецепторы (P2X), являющиеся катион-селективными ионными каналами, они запускают болевой ответ, возникающий вследствие разрушения тканей, деформации органов и развития опухолей . Для чувствительных нейронов характерны подтипы P2X2 и P2X3, важная роль последнего в развитии боли при воспалении показана в исследованиях на нокаутных мышах. Также известно, что P2X-рецепторы имеют принципиальное значение для многих физиологических процессов, таких как регуляция тонуса сосудов, вкусовая рецепция и т.д.

Рецепторы кислоты

Для регистрации кислотности во многих типах клеток нервной системы присутствуют так называемые кислоточувствительные ионные каналы (acid-sensing ion channels , ASIC). Считается, что они осуществляют передачу сигнала, связанного с локальным изменением рН при нормальной нейрональной активности в центральной нервной системе. Однако задействованы они и в патологических процессах. В последнее время рецептор подтипа ASIC1a рассматривается как один из основных факторов гибели нейронов в центральной нервной системе при ишемических состояниях. При ишемии и гипоксии усиливается гликолиз, в результате чего происходит накопление молочной кислоты и последующее «закисление» ткани. «Выключение» рецептора ASIC1a вызывает нейропротекторное действие в модели ишемии, что было показано на нокаутных мышах . В периферической нервной системе и тканях внутренних органов ASIC ответственны за чувствительность к боли, возникающей при тканевом ацидозе в мышцах, при сердечной ишемии, повреждении роговицы, воспалении, новообразованиях и местной инфекции . В нейронах периферической нервной системы в основном представлены рецепторы подтипа ASIC3, активность которых также необходимо понижать для купирования боли.

В отличие от TRP-рецепторов, P2X-рецепторы и ASIC являются тримерами (рис. 3), т.е. собраны из трех полипептидных цепочек. Но точно так же эти рецепторы могут быть гомомерами и гетеромерами, что увеличивает их разнообразие и спектр выполняемых функций.

Как победить боль?

Так что же делать, если мы испытываем боль? Если это боль острая или хроническая, терпеть ее нельзя, и необходимо использовать обезболивающие средства, чтобы вернуть нашу систему ноцицепции в нормальное состояние, а себя - к жизни в самом прямом смысле этого слова. В настоящее время для обезболивания применяется множество лекарственных препаратов различных фармакологических групп. Основное место в этом ряду занимают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антиконвульсанты и антидепрессанты, а также наркотические анальгетики (морфин и другие опиаты и опиоиды). Имеющиеся в настоящее время анальгетические средства влияют главным образом на пути передачи и распространения боли. Для специфичного регулирования рецепторов боли, описанных выше, пока препаратов на рынке лекарств нет.

Первой «болевой» мишенью для фармацевтических компаний стал рецептор TRPV1, поскольку содержащие его чувствительные нейроны играют роль интеграторов многих стимулов, воспринимающихся как боль. Скрининг химических библиотек и рациональный дизайн лигандов на основе знаний о сайте связывания капсаицина позволили создать значительное количество высокоэффективных низкомолекулярных ингибиторов TRPV1. Эти соединения обладали обезболивающим эффектом, но приводили к развитию гипертермии - повышению температуры тела (на 1,5–3°С). Гипертермия стала основной причиной отказа фармакологических компаний от развития лекарственных препаратов на основе полных антагонистов рецептора TRPV1. Однако если ингибировать этот рецептор лишь частично, повышения температуры тела можно избежать. И такие частичные ингибиторы TRPV1 нам, под руководством академика Е. В. Гришина (1946–2016), удалось найти в яде морской анемоны Heteractis crispa . В яде анемоны обнаружено сразу три пептида, ингибирующих TRPV1 и не повышающих температуру тела [ , ], но наиболее мягким эффектом обладал пептид, получивший название АРНС3. Он имеет сильный анальгетический эффект в дозах 0,01–0,1 мг/кг массы тела и слабо понижает температуру тела (всего на 0,6°С) . По силе обезболивания он сопоставим с морфином, но не вызывает наркотического действия и привыкания. По данным доклинических исследований, пептид полностью пригоден для дальнейших клинических испытаний, так как никакие побочные эффекты на лабораторных животных не были обнаружены. Более того, понижение температуры тела необходимо, например, для обеспечения нейропротекции у выживших после остановки сердца, и гипотермическое действие пептида может служить дополнительным бонусом.

Работая под руководством Гришина, мы также обнаружили ингибитор P2X3-рецепторов. Это тоже оказался пептид, которому было дано имя PT1, а найден он был в яде паука Alopecosa marikovskyi . Кстати, PT1 уже успешно прошел лабораторные и доклинические испытания, так что через какое-то время он вполне может стать одним из первых принципиально новых анальгетиков, специфично ингибирующих «болевые» рецепторы. Для третьего из упомянутых подобных рецепторов, ASIC3, нами также был найден ингибитор: пептид Ugr 9-1; источником стал яд морской анемоны Urticina grebelnyi .

Заметим, что в природных ядах часто находят токсины с обратным эффектом, то есть вещества, активирующие рецепторы боли. С точки зрения биологии ядовитых животных это понятно: «болевые» токсины используются ими в целях защиты. Например, в яде китайского птицееда Haplopelma schmidti содержится сильнейший активатор TRPV1, а из яда техасской коралловой змеи Micrurus tener получен активатор ASIC1a. Сейчас уже научились извлекать пользу из таких веществ: их применяют как молекулярные инструменты, чтобы «замораживать» болевые рецепторы в активированном состоянии и исследовать их структуру (рис. 3) [ , ]. С другой стороны, обнаружение полезных молекул в природных ядах - тоже довольно распространенное явление, и несколько природных токсинов (или веществ, созданных на их основе) сегодня применяются в медицине как лекарства. Вот где обретает особый смысл известное изречение средневекового алхимика Парацельса: «Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным».

Рецепторы чувствительных нейронов представляют собой заманчивую, но сложную мишень для создания лекарств. Препараты, если они обладают хорошей селективностью к этим рецепторам, будут приняты потребителями с большой радостью, так как почти все современные средства ограничены в применении из-за побочных эффектов. Работы по поиску селективных препаратов ведутся, в том числе и в нашей стране, и при благоприятном стечении обстоятельств такие лекарства уже скоро смогут появиться в аптеках. Долгих вам лет жизни без боли!

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (проект № 14-24-00118).

Литература
. Palermo N. N., Brown H. K., Smith D. L. Selective neurotoxic action of capsaicin on glomerular C-type terminals in rat substantia gelatinosa // Brain Res. 1981. V. 208. P. 506–510.
. O’Neill J., Brock C., Olesen A. E. et al.