Биохимия железа в организме. Обмен железа в теле человека. Обмен железа в организме
Для более глубокого понимания изменений, происходящих при ЖДА, представляется целесообразным кратко описать метаболизм железа в организме человека.
Железо - один из основных микроэлементов организма: его содержание составляет 0,0065% массы тела, т. е. около 4-5 г. у взрослого человека. Биологическая роль железа связана со способностью легко окисляться и восстанавливаться. Ферропротеины транспортируют кислород и передают электроны, то есть являются непосредственными участниками тканевого дыхания (Рисунок 1).
Рисунок 1. Распределение железа в организме
1. 70% общего количества железа в организме входит в состав гемопротеинов; это соединения, в которых железо связано с порфирином. Основной представитель этой группы - гемоглобин (58% железа); кроме того, в эту группу входят миоглобин (8% железа), цитохромы, пероксидазы, каталазы (4% железа).
2. Группу негемовых ферментов - ксантиноксидаза, НАД-Н-дегидрогеназа, аконитаза; эти железосодержащие ферменты локализуются в основном в митохондриях, играют важную роль в процессе окислительного фосфорилирования, транспорте электронов. Они содержат очень мало металла и не влияют на общий баланс железа; однако их синтез зависит от обеспеченности тканей железа.
3. Транспортная форма железа - трансферрин, лактоферрин, низкомолекулярный переносчик железа. Основным транспортным ферропротеином плазмы является трансферрин. Этот белок бетта- глобулиновой фракции с молекулярным весом 86000 имеет два активных участка, каждый из которых может присоединить по одному атому железа трёх валентного. В плазме присутствует больше железосвязывающих сайтов, чем атомов железа и, таким образом, в ней нет свободного железа. Трансферрин может связывать и другие ионы металлов - медь, марганец, хром, но с иной селективностью, а железо связывается в первую очередь и более прочно. Основное место синтеза трансферрина - клетки печени. С повышением уровня депонированного железа в генатоцитах синтез трансферрина заметно снижается. Трансферрин, несущий железо, авиден к нормоцитам и ретикулоцитам, причём величина поглощения металла зависит от наличия свободных рецепторов на поверхности эритроидных предшественников. На мембране ретикулоцита значительно меньше участков связывания для трансферрина, чем на пронормоците, то есть по мере старения эритроидной клетки захват железа уменьшается.
Низкомолекулярные переносчики железа обеспечивают транспорт железа внутри клеток.
4. Депонированное, резервное или запасное железо может находиться в двух формах - ферритин и гемосидерин. Содержание резервного железа состоит из белка апоферритина, молекулы которого окружают болыно-е количество атомов железа. Ферритин - соединение коричневого цвета, растворимо в воде, содержит 20% железа. При избыточном накоплении железа в организме резко возрастает синтез ферритина. Молекулы ферритина имеются практически во всех клетках, но особенно много их в печени, селезёнке, костном мозге. Гемосидерин присутствует в тканях в виде бурого, гранулярного, нерастворимого в воде пигмента. Содержание железа в гемосидерине выше, чем в ферритине - 40%. Повреждающее действие гемосидерина в тканях сопряжено с повреждением лизосом. Накоплением свободных радикалов. Что приводит к гибели клетки. У здорового человека 70% резервного железа находится в виде ферритина, а 30% - в виде гемосидерина. Скорость использования гемосидерина значительно ниже, чем ферритина. О запасах железа в тканях можно судить на основании гистохимических исследований, применяя полуколичественный метод оценки. Подсчитывают число сидеробластов - ядерных эритроидных клеток, содержащих разное количество гранул негемового железа.
Особенность распределения железа в организме детей младшего возраста заключается в том, что у них выше содержание железа в эритроидных клетках и меньше железа приходится на мышечную ткань.
Регуляция баланса железа базируется на принципах почти полной реутилизации эндогенного железа и поддержание необходимого уровня за счёт всасывания в желудочно-кишечном тракте. Полу период выведения железа составляет 4-6 лет.
КИНЕТИКА ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА
Механизмом, регулирующим обмен железа в организме
человека, является всасывание железа в желудочно-кишечном тракте.
Выделение его из организма кишечником, с кожей, потом и мочой,
являющееся пассивным процессом, лимитировано.
В последние 30 лет большое количество исследований
в нашей стране и за рубежом посвящено изучению различных аспектов
всасывания железа. Однако механизм абсорбции и специфическая роль
слизистой оболочки кишечника в регуляции запасов железа и его
метаболизма неизвестны.
При среднем поступлении с пищей 10-20 мг железа в сутки у
здорового человека не более 1-2 мг абсорбируется в желудочно-
кишечном тракте. Наиболее интенсивно этот процесс происходит в
двенадцатиперстной кишке и начальных отделах тощей кишки. Желудок
играет лишь незначительную роль в усвоении: в нем абсорбируется не
более 1-2% от общего количества поступающего в желудочно-кишечный
тракт. Соотношение в пище продуктов животного и растительного
происхождения, веществ, усиливающих и тормозящих абсорбцию,
функциональное и морфологическое состояние эпителия желудочно-
кишечного тракта все это оказывает влияние на величину усвоения
Кратко остановимся на процессе всасывания железа, состоящем из
ряда последовательных этапов:
1) начальный захват железа щеточной каймой клеток слизистой
оболочки кишечника;
2) внутриклеточный транспорт его образование лабильных запасов
железа в клетке;
3) освобождение железа из слизистой оболочки кишечника в кровь.
В экспериментальных исследованиях показано, что клетки
эпителия слизистой оболочки кишечника чрезвычайно быстро абсорбируют железо
из его полости, причем митохондрии активно участвуют в ранних механизмах
транспорта железа. Значительная часть его (80%) находилась в митохондриях
клеток, а остальная часть - в щеточной кайме в течение 5-20 минут после
введения железа в желудочно-кишечный тракт. Исследования с использованием
достаточную концентрацию железа на поверхности слизистой оболочки клеток для
последующей его абсорбции. При этом железо концентрируется на
щеточной кайме, закисное железо переходит в окисное на мембране
микроворсинок.
Второй этап поступление железа в богатую рибосомами
цитоплазму и латеральное межклеточное пространство, и, наконец,
третий этап перенос железа в кровеносные сосуды собственной
оболочки, где оно захватывается белком крови трансферрином .
Существует точка зрения, что транспортировка железа из цитоплазмы эпителиальных
клеток в кровь может осуществляться ферритином . .
Интенсивность захвата железа из клеток слизистой оболочки
кишечника в кровь зависит от соотношения содержания в плазме
свободного, моножелезистого или дижелезистого (насыщенного)
трансферрина. Свободные молекулы последнего обладают максимальной
способностью связывать железо. Комплекс трансферрин железо
поступает главным образом в костный мозг, небольшая часть его в
запасной фонд, преимущественно в печень, и еще меньшее количество
связанного транферрином железа ассимилируется тканями для
образования миоглобина, некоторых ферментов тканевого дыхания,
нестойких комплексов железа с аминокислотами и белками.
Костный мозг, печень и тонкий кишечник являются тремя
основными органами обмена железа, каждый из которых обладает
системой тканевых рецепторов, специфичных для трансферрина.
Ретикулоциты костного мозга, так же как и клетки эпителия слизистой
оболочки кишечника, имеют повышенную способность захватывать
железо из насыщенных (дижелезистых) форм трансферрина. Таким
образом, ненасыщенный трансферрин лучше связывает, а насыщенный -
лучше отдает железо. Механизмы регуляции активности рецепторных
полей тканей, играющих определенную роль в абсорбции железа, равно
как и взаимоотношения различно насыщенных форм трансферрина до
настоящего времени не раскрыты.
Основным источником плазменного железа является поступления
его из ретикулоэндотелиальной системы внутренних органов (печени,
селезенки, костного мозга), где происходит разрушение гемоглобина
эритроцитов. Небольшое количество железа поступает в плазму из
запасного фонда и при абсорбции его из пищи в желудочно-кишечном
тракте. Преобладающим циклом в интермедиарном обмене железа в
организме человека является образование и разрушение гемоглобина
эритроцитов, что составляет 25 мг железа в сутки.
Ферритин сыворотки крови, вероятно, осуществляет
транспортировку железа от ретикулоэндотелиальных к паренхиматозным
клеткам печени, однако его роль в общем обмене железа в организме
человека представляется минимальной.
Обмен железа между транспортным и тканевым его фондами
изучен недостаточно. Это объясняется прежде всего тем, что механизмы,
пути и количественные аспекты движения железа из тканей, исключая
эритропоэтические, в плазму крови и наоборот изучены мало. Расчетные
данные однако, свидетельствуют о том, что величина плазменно-
тканевого обмена железа приблизительно составляет 6 мг в сутки.
Общая картина обмена железа в организме человека представлена
Механизмом, регулирующим обмен железа в организме человека, является всасывание железа в желудочно-кишечном тракте. Выделение его из организма кишечником, с кожей, потом с мочой, являющееся пассивным процессом, лимитировано. В последние 30 лет большое количество исследований в нашей стране и за рубежом посвящено изучению различных этапов всасывания железа. Однако этот механизм и особая роль слизистой оболочки кишечника в регуляции запасов железа и его превращений неизвестно.
При среднем поступлении с пищей 10-20 мг железа в сутки у здорового человека не более 1-2 мг всасывается в желудочно-кишечный тракт. Наиболее интенсивно этот процесс происходит в двенадцатиперстной кишке и начальных отделах тощей кишки. Желудок играет лишь незначительную роль в усвоении: из него поступает в организм не более 1-2% от общего количества поступающего в желудочно-кишечный тракт. Соотношение в пище продуктов животного и растительного происхождения, веществ, усиливающих и тормозящих усвоение, состояние эпителия желудочно-кишечного тракта - всё это оказывает влияние на величину усвоения железа.
Этапы обмена железа в организме
Процесс усвоения железа состоит из ряда последовательных этапов:
1) начальный захват железа щеточной каймой клеток слизистой оболочки кишечника.
2) внутриклеточный транспорт, образование запасов железа в клетке.
3) освобождение железа из слизистой оболочки кишечника в кровь.
В экспериментальных исследованиях выяснилось, что клетки эпителия слизистой оболочки кишечника чрезвычайно быстро забирают железо из его полости. А ультразвуковые исследования показали, что первый этап обеспечивает достаточную концентрацию железа на поверхности слизистой оболочки клеток для последующего его усвоения организмом. При этом железо концентрируется щёточной кайме, превращения происходят на мембране микроворсинок.
Второй этап - это поступление железа в богатую рибосомами цитоплазму и межклеточное пространство. И, наконец, третий этап - перенос железа в кровеносные сосуды.
Комплекс трансферрин-железо, образовавшийся в результате захвата железа из клетки слизистой оболочкой кишечника, поступает главным образом в костный мозг, небольшая его часть - в запасный фонд, преимущественно в печень, и ещё меньшее количество железа забирается тканями для образования миоглобина, некоторых ферментов тканевого дыхания и нестойких комплексов железа с аминокислотами и белками.
Костный мозг, печень и тонкий кишечник являются тремя основными органами обмена железа. Клетки костного мозга, так же как и клетки эпителия слизистой оболочки кишечника, имеют повышенную способность захватывать железо из насыщенного трансферрина. Таким образом ненасыщенный трансферрин лучше связывает, а насыщенный - лучше отдаёт железо.
Основным источником плазменного железа являются его поступления из внутренних органов, таких как печень, селезёнка, костный мозг, где происходит разрушение гемоглобина эритроцитов. Небольшое количество железа поступает в плазму из запасного фонда и при взятии его из пищи в желудочно-кишечном тракте. Преобладающим циклом в обмене железа в организме человека является образование и разрушение гемоглобина эритроцитов, что составляет 25 мг железа в сутки. Фермент сыворотки крови, вероятно, осуществляет транспортировку железа к клеткам печени, однако его роль в общем обмене железа в организме человека представляется минимальной.
Обмен железа между транспортным и тканевым его фондами изучен недостаточно, так как пути и движения железа из тканей в плазму крови и наоборот изучены мало. Расчётные данные, однако, свидетельствуют о том, что величина плазменно-тканевого обмена железа составляет приблизительно 6 мг в сутки.
Метаболизм железа и дефицит железа.
Для оценки эффективности, безопасности и удобства применения различных препаратов железа, включая Мальтофер ® , для лечения железодефицитной анемии, необходимо рассмотреть метаболизм железа в организме и факторы, вызывающие железодефицитную анемию.
1.1. Эритропоэз
Необходимое количество эритроцитов, циркулирующих в кровяном русле, поддерживается путем контроля их образования, а не продолжительности жизни. Клетки крови развиваются из стволовых клеток, расположенных в костном мозге, и дифференцирующихся в лимфоциты, тромбоциты, гранулоциты и эритроциты. Их производство контролирует механизм обратной связи, и до тех пор, пока уже образованные клетки не созреют или не выйдут из костного мозга в кровоток, новые клетки не развиваются, чтобы их заменить (Danielson и Wirkstrom, 1991). Эритропоэтин (ЭПО), вырабатываемый почками гормон, играет важную роль на этапе развития будущих эритроцитов. ЭПО, возможно, взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности эритроидных стволовых клеток и стимулирует их превращение в пронормобласты, самую раннюю стадию развития эритроцитов, которые могут быть обнаружены при исследовании костного мозга. На следующем этапе, ЭПО стимулирует непрерывное развитие красных кровяных клеток путем усиления синтеза гемоглобина. Образовавшиеся ретикулоциты остаются в костном мозге около трех дней перед тем, как попасть в кровяное русло, где они приблизительно через 24 часа теряют свое ядро, митохондрии, рибосомы и приобретают хорошо знакомую двояковогнутую форму эритроцитов.
Таблица 1-1
Распределение железа в организме взрослого человека. (Danielson с соавторами, 1996).
1.2. Метаболизм железа.
1.2.1. Обмен железа.
У взрослого здорового человека в среднем содержится около 3-4 г железа (40-50 мг Fe/кг массы тела). Около 60 % (2,4 г) всего железа находится в гемоглобине, а примерно 30% железа входит в состав ферритина - депо железа. Депо железа - величина непостоянная, и определяется разницей между поступившим и выделенным из организма железом. Около 9% железа находится в миоглобине, белке, переносящем кислород в мышцах. Приблизительно 1% железа входит в состав ферментов, таких как цитохромы, каталазы, пероксидазы и др. Эти данные суммированы в Табл. 1-1 и представлены на Рис. 1-1.
Метаболизм железа в организме представляет один из самых высокоорганизованных процессов, при котором практически все железо, высвобождающееся при распаде гемоглобина и других железосодержащих белков, вновь утилизируется. Поэтому, несмотря на то, что ежедневно абсорбируется и выводится лишь очень малое количество железа, его метаболизм в организме очень динамичный (Aisen, 1992; Worwood, 1982).
Рисунок 1-1
Обмен железа. Схематическая иллюстрация обмена железа в организме. ЭПО: Эритропоэтин; РЭК: Ретикулоэндотелиальные клетки. (Danielson с соавторами, 1996)
1.2.2. Всасывание железа
Способность организма выводить железо строго ограничена. Таким образом, процесс всасывания железа является основным в поддержании гомеостаза железа.
В целом, только малая часть железа, содержащегося в продуктах, абсорбируется. Количество всосавшегося железа определяется меж- и внутри индивидуальными различиями (Chapman и Hall, 1995).
Кальций подавляет абсорбцию как гемового, так и негемового железа. Наиболее вероятно, что данный эффект осуществляется на общем транспортном этапе в клетках кишечника.
Железо всасывается как в виде гема (10% поглощаемого железа), так и в негемовой (9%) форме с помощью ворсинок верхней части тонкого кишечника. Сбалансированная ежедневная диета содержит около 5-10 мг железа (гемового и негемового), но всасывается лишь 1-2 мг. Гемовое железо содержится лишь в небольшой части пищевого рациона (мясные продукты). Оно очень хорошо всасывается (на 20-30%) и на его усвоение не влияют другие компоненты пищи. Большая часть пищевого железа -негемовое (оно содержится в основном в листовых овощах). Степень его усвоения определяется рядом факторов, которые могут, как мешать, так и способствовать абсорбции железа. Большая часть трехвалентного железа Fe (III) образует нерастворимые соли, например, c фитином, таннином и фосфатами, присутствующими в продуктах питания, и выводится с калом. Биодоступность трехвалентного железа из пищевых продуктов и синтетических гидроокисных комплексов железа (III) определяется скоростью высвобождения железа из них и концентрацией железосвязывающих белков, таких как трансферрин, ферритин, муцины, интегрины и мобилферрин. Количество железа, абсорбируемого организмом, строго контролируется механизмом, детали которого еще недостаточно изучены. Были выявлены различные факторы, которые влияют на усвоение железа, например уровень гемоглобина, величина запасов железа, степень эритропоэтической активности костного мозга и концентрация связанного с трансферрином железа. В тех случаях, когда синтез гемоглобина и эритроцитов повышен, например, во время беременности, у растущих детей, или после кровопотери, уровень всасывания железа возрастает (см. Рис. 1-2 Danielson с соавторами, 1996).
Рисунок 1-2
Всасывание гемового и негемового железа.
Принципы всасывания гемового и негемового железа из пищи (Danielson с соавторами, 1996, модифицировано Geisser).
Гемовое железо.
Всасывается как железопорфириновый комплекс с помощью специальных рецепторов. Не подвержено влиянию различных факторов в просвете кишечника
Негемовое железо.
Всасывается как разновидность железа поступающего из солей железа. На процесс абсорбции в кишечнике оказывает влияние ряд факторов: концентрация солей железа, пищевые продукты, рН, лекарственные препараты. Всасывается в виде железа, образующегося из комплексов Fe (III). Находется под влиянием обмена таких железосвязывающих белков, как трансферрин, муцины, интегрины, и мобилферрин.
Оксигеназа гема
, специальный фермент, стимулирует распад комплекса железа и порфирина.
1.2.3. Транспорт железа.
В клетках слизистой оболочки тонкого кишечника, во время процесса всасывания, закисное железо Fe(II) превращается в окисное железо Fe(III) для того, чтобы быть включенным в состав трансферрина и транспортироваться по всему организму. Трансферрин синтезируется печенью. Он отвечает за транспортировку не только всосавшегося в кишечнике железа, но и железа, поступающего из разрушенных эритроцитов для повторного использования. В физиологических условиях заняты не более, чем 30% железосвязывающих рецепторов трансферрина плазмы. Это определяет общую железосвязывающую способность плазмы как 100-150 мкг/100 мл (Danielson с соавторами, 1996; Chapman и Hall, 1995).
Молекулярный вес железотрансферринового комплекса слишком велик для того, чтобы выделяться почками, поэтому он остается в кровеносном русле.
1.2.4. Хранение железа.
Железо хранится в организме в виде ферритина и гемосидерина. Из этих двух белков, на долю ферритина приходится большая часть хранимого железа, которое представлено в виде гидроокиси/окиси железа, заключенной в белковую оболочку, апоферритин. Ферритин обнаруживается практически во всех клетках, обеспечивая легкодоступный резерв для синтеза железосодержащих соединений и представляя железо в растворимой, неионной и, безусловно, нетоксичной форме. Наиболее богаты ферритином предшественники эритроцитов в костном мозге, макрофаги и ретикулоэндотелиальные клетки печени. Гемосидерин рассматривают как уменьшенную форму ферритина, в которой молекулы потеряли часть белковой оболочки и сгруппировались вместе. При избытке железа, часть его, хранимая в печени в виде гемосидерина, увеличивается.
Запасы железа расходуются и возмещаются медленно и, поэтому, недоступны для экстренного синтеза гемоглобина при компенсации последствий острого кровотечения или других видов кровопотерь (Worwood, 1982).
1.2.5. Регуляция метаболизма железа.
Когда организм насыщен железом, то есть, им «заполнены» все молекулы апоферритина и трансферрина, уровень всасывания железа в желудочно-кишечном тракте уменьшается. Напротив, при сниженных запасах железа, степень его абсорбции увеличивается настолько, что поглощение становится значительно больше, чем в условиях пополненных запасов железа.
Когда почти весь апоферритин насыщается, трансферрину становится сложно высвобождать железо в тканях. В то же время и степень насыщения трансферрина увеличивается и он исчерпывает все свои резервы в связывании железа (Danielson и Wirkstrom, 1991).
1.3. Железодефицитная анемия
1.3.1. Определения
Недостаточность железа определяется как дефицит общего количества железа, обусловленный несоответствием между возросшими потребностями организма в железе и его поступлением, или его потерями, приводящими к отрицательному балансу. В общем, могут быть выделены две стадии недостатка железа (Siegenthaler, 1994):
Латентный дефицит железа: Уменьшение запасов железа: уровень железа ферритина снижен; увеличена концентрация эритроцитарного протопорфирина; насыщение трансферрина уменьшено; уровень гемоглобина в норме.
Железодефицитная анемия (клинически выраженный дефицит железа): После истощения запасов железа, синтез гемоглобина и других железосодержащих соединений, необходимых для метаболизма, ограничен: уменьшается количество ферритина; концентрация эритроцитарного протопорфирина растет; насыщение трансферрина падает; уровень гемоглобина снижается. Развивается железодефицитная анемия (клинически выраженный дефицит железа).
1.3.2. Эпидемиология
Дефицит железа остается самой частой причиной анемии в мире. Распространенность его определяется физиологическими, патологическими факторами и особенностями питания (Charlton и Bothwell, 1982; Black, 1985).
Предполагают, что в мире страдает железодефицитной анемией около 1.800.000.000 человек (ВОЗ, 1998). Согласно данным ВОЗ, дефицит железа определяется как минимум у 20-25% всех младенцев, у 43% детей в возрасте до 4 лет и 37% детей от 5 до 12 лет (ВОЗ, 1992). Даже в развитых странах эти цифры не ниже 12% - у детей до 4 лет и 7% детей в возрасте от 5 до 12 лет. Латентная форма недостатка железа, конечно, поражает не только маленьких детей, но и подростков. Проведенное в Японии исследование, показало, что латентная форма недостатка железа развивается у 71,8% школьниц уже через три года после начала менструации (Kagamimori с соавторами, 1988).
Современное питание в совокупности с пищевыми добавками, а также использование дополнительных источников железа, уменьшили общую заболеваемость и выраженность дефицита железа. Несмотря на это, обеспечение железом все еще остается проблемой у некоторых групп населения, а именно - у женщин. Из-за ежемесячных кровопотерь и вынашивания детей, у более, чем 51% женщин детородного возраста во всем мире обнаруживаются недостаточные запасы железа или их отсутствие. Без поступления железа извне, у большинства женщин во время беременности возникает дефицит железа (DeMaeyer с соавторами, 1989).
Среди населения, употребляющего пищу, содержащую железо с низкой биодоступностью или страдающего от хронических желудочно-кишечных кровопотерь, вследствие, например, глистной инвазии, и, безусловно, при сочетании обоих факторов, распространенность недостаточности железа наибольшая.
1.3.3. Этиология и патогенез
Кровопотери являются наиболее частой причиной недостаточности железа. Для детей старшего возраста, мужчин, и женщин в постменопаузе ограниченная доступность пищевого железа в редких случаях может служить единственным объяснением имеющегося дефицита железа. Поэтому, у них обязательно должны рассматриваться другие возможные причины дефицита, в особенности, кровопотери.
У женщин детородного возраста наиболее частой причиной повышенной потребности в железе является менструальная кровопотеря. Во время беременности дополнительная потребность в железе (около 1.000 мг на весь период беременности), должна восполняться во избежание развития железодефицитной анемии. Новорожденным, детям и подросткам может также недоставать поступающего с пищей и из депо железа (см. следующую подглаву).
Нарушение всасывания железа бывает одной из причин его недостатка. У некоторых больных, нарушенная абсорбция железа в кишечнике может маскироваться общими синдромами, такими как стеаторрея, спру, целиакия или диффузный энтерит. Атрофический гастрит и сопутствующая ахлоргидрия также могут уменьшать всасывание железа. Недостаточность железа часто возникает после операций на желудок и гастроэнтеростомии. Плохой абсорбции железа могут способствовать как снижение продукции соляной кислоты, так и уменьшение времени, необходимого для всасывания железа. Менструирующие женщины, имеющие повышенную потребность в железе, могут употреблять продукты с очень низким содержанием железа и/или содержащие ингибиторы всасывания железа, такие как кальций, фитины, таннины или фосфаты. Больные с пептической язвой, склонные к желудочно-кишечным кровопотерям, могут принимать антациды, которые уменьшают всасывание железа с пищей.
Количество железа, содержащееся в пище, также имеет большое значение. Именно этот фактор объясняет высокую частоту железодефицитной анемии в развивающихся странах. Различия между гемовым и негемовым железом являются решающими для понимания особенностей их биодоступности. Гемовое железо легко усваивается, приблизительно на 30%. Его абсорбция мало зависит от состава пищи, в то время как негемовое железо хорошо всасывается лишь при определенных условиях. Если в пище отсутствуют компоненты, способствующие всасыванию железа (например, аскорбиновая кислота), усваивается менее чем 7% железа, содержащегося в таких овощах, как рис, кукуруза, фасоль, соя, пшеница. Следует отметить, что некоторые вещества, присутствующие в рыбе и мясе, увеличивают биодоступность негемового железа. Таким образом, мясо одновременно является и источником гемового железа и усиливает всасывание негемового железа (Charlton и Bothwell, 1982).
1.4. Латентный дефицит железа и умственные нарушения
Эпидемиология, этиология и патогенез описаны в предыдущих главах.
Такие симптомы как слабость, упадок сил, рассеянное внимание, пониженная работоспособность, трудности с подбором правильных слов и забывчивость, часто ассоциируются с анемией. Принято объяснять эти клинические проявления исключительно сниженной способностью эритроцитов переносить кислород.
В этой главе кратко показано, что железо само по себе оказывает влияние на мозг и, следовательно, на умственные процессы. Поэтому такие симптомы могут встречаться и у лиц, имеющих лишь дефицит железа при отсутствии анемии (латентный дефицит железа).
1.4.1. Влияние содержания железа на функции головного мозга
В исследовании, включавшем 69 студентов - правшей, Tucker с соавторами (1984) исследовали уровень сывороточного железа и ферритина, а также активность головного мозга, как в покое, так и в состоянии напряжения, пытаясь выявить возможные корреляции между гематологическими параметрами и активностью мозга, а также умственными способностями. Полученные результаты были неожиданными. От уровня железа в организме зависели и активность левого полушария, и умственные способности. Было установлено, что, чем ниже уровень ферритина, тем слабее активность не только левого полушария, но и затылочной доли обоих полушарий.
Это означает, что, если уровень ферритина сыворотки низкий, доминантное полушарие в целом, и зоны центров оптической памяти обоих полушарий, менее активны. А поскольку эти центры, а также область визуальной речи и область сенсорной речи левого полушария являются основными в функции памяти, становится очевидным, что состояние дефицита железа может привести к ослаблению памяти.
Одновременно результаты этого исследования показали корреляцию между уровнем железа и познавательной активностью. В частности, беглость речи (измеряемая способностью человека придумывать слова, начинающиеся и заканчивающиеся определенными буквами) была снижена при уменьшенных запасах железа. Это не удивительно, так как области речи доминантного полушария менее активны, при низком уровне железа.
Суммируя приведенные результаты, можно сказать, что и активность мозга, и познавательные способности зависят от уровня железа в организме. (Tucker с соавторами, 1984).
В этой связи, встает вопрос о том, какой механизм лежит в основе латерализации активности мозга. Ранее предполагалось, что типичные симптомы недостатка железа, такие как слабость, плохая концентрация внимания и т.д., обусловлены только низким уровнем гемоглобина. Однако, маловероятно, чтобы низкий уровень гемоглобина смог уменьшить активность только определенных областей мозга.
Это исследование, также как и ряд других (Oski с соавторами, 1983; Lozoff с соавторами, 1991), показали, что познавательные способности были снижены у больных с латентным дефицитом железа.
Существует два различных пути влияния дефицита железа на функциональную активность мозга.
Как показал Youdim с соавторами (1989), обмен железа в головном мозге находится на очень низком уровне, а способность мозга запасать железо значительно менее выражена, чем у печени. Однако, в отличие от печени, головной мозг в большей степени удерживает железо и препятствует истощению его запасов. Уменьшение запасов железа, вызванное его нехваткой, происходит быстрее в печени, чем в головном мозге. С другой стороны, после восполнения запасов железа, его уровень возрастает намного быстрее в печени, чем в мозге, и, кроме того, уровень железа в печени также выше, чем в мозге.
Рисунок 1-3
Познавательная активность головного мозга и уровень железа.
Переработано из материалов Tucker с соавторами (1984)
Единственным объяснением более медленного изменения уровня железа в головном мозге является то, что процесс, благодаря которому железо проходит гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), отличается от процессов всасывания железа в кишечнике и хранения его в печени. ГЭБ пропускает дополнительное количество железа только в том случае, когда имеется дефицит железа.
Физиология нервных синапсов:
В результате генерации электрического импульса происходит высвобождение допамина. Допамин связывается как постсинаптически, т.е. последующей нервной клеткой, так и пресинаптически, т.е. данной клеткой. Если он был захвачен последующей нервной клеткой, то он фиксируется допамин-2-рецептором (Д2-рецептор) и стимулирует нервную клетку. Таким образом, импульс переходит с одной клетки на другую. Если допамин захватывается выделившей его клеткой, он связывается с допамин-1-рецептором и посылает обратный сигнал, который прекращает дальнейший синтез допамина. В случае недостатка железа, количество или чувствительность Д2-рецепторов снижается (Youdim с соавторами, 1989). В результате, стимулирующий эффект допамина на следующую клетку уменьшается, и количество проходящих импульсов сокращается.
Было описано три возможных железо-зависимых механизма, которые могут привести к уменьшению количества и чувствительности допамин-2-рецепторов (Yehuda и Youdim, 1989):
1. Железо может входить в состав участка допаминового рецептора, к которому прикрепляются нейротрансмиттеры.
2. Железо является компонентом двойного мембранно-липидного слоя, в который включены рецепторы.
3. Железо вовлечено в синтез допамин-2-рецепторов.
Рисунок 1-4
Допаминовые рецепторы.
В условиях дефицита железа, количество или чувствительность Д2-рецепторов снижается. (Youdim с соавторами, 1989).
Влияние Д2-рецепторов на процесс обучения:
Области мозга, в которых, как известно, концентрация железа наиболее высокая, также имеют самую густую сеть нейронов, специфически реагирующих на опиатные пептиды (энкефалины, эндорфины и т.д.). За последние несколько лет стало очевидным, что эндогенные опиатные пептиды вовлечены в процессы памяти и обучения, так как введение таких пептидов вызывает амнезию и забывчивость (Pablo, 1983 и 1985).
Yehuda с соавторами (1988) показал, что у крыс с недостатком железа имеется очевидное увеличение опиатных пептидов. Лежащий в основе этого механизм изучен недостаточно полно, тем не менее, считается, что допамин является ингибитором опиатов. Другими словами, оказалось, что опиаты уменьшают способность к обучению, а допамин является ингибитором опиатов. Чем меньше Д2-рецепторов, тем менее выражен эффект допамина, что влечет за собой увеличение содержания опиатов (см. Рис. 1-5).
Рисунок 1-5
Способность к обучению.
Переработано из материалов Yehuda с соавторами (1988)
Влияние железа на миелинизацию:
Yu с соавторами показали в исследовании на крысятах (1986), что недостаток железа у самки во время беременности и лактации, приводит к снижению миелинизации нервных клеток у крысят по сравнению с потомством крыс, имевших достаточное содержание железа. Очевидно, что если миелиновые оболочки дефектны, то импульсы не могут проходить должным образом, и, в результате, нормальная работа нервных клеток нарушается. Вследствие этого могут развиваться психические нарушения, часто необратимые (см. главу 4.1.2.).
Рисунок 1-6
Нейрон и синапс.
При нарушении целостности миелиновой оболочки нарушается процесс прохождения импульсов и функции нервной клетки. В результате возникают психические отклонения, которые могут быть необратимы.
Преимущественное развитие мозга человека происходит в перинатальном периоде и в первые годы жизни. Поэтому очень важно избежать дефицита железа именно в это время.
Как уже упоминалось ранее, скрытый недостаток железа встречается не только в детском возрасте, но также может развиваться у подростков и молодых женщин. Исследование, проведенное в Японии, показало, что 71,8% школьниц страдают от скрытого недостатка железа уже через три года после начала менструации (Kagamimori с соавторами, 1988).
1.4.2. Симптомы скрытого недостатка железа:
1.5. Диагностика
1.5.1. Методы оценки содержания железа
Такие признаки и симптомы анемии, как бледность кожи и конъюнктивы, слабость, одышка или сниженный аппетит, не являются специфичными и выявляются с трудом. Кроме того, на клиническую диагностику анемии влияют множество факторов, например, толщина кожи и степень ее пигментации. Поэтому, указанные симптомы не могут считаться надежными до тех пор, пока анемия не станет очень тяжелой. Таким образом, для диагностики латентного дефицита железа следует использовать лабораторные тесты (см. Рис. 1-7). Поскольку латентный дефицит железа не упоминается на Рис. 1-7, пожалуйста, посмотрите в главе 1.3.1. показатели, рекомендуемые для изучения начальной стадии анемии, а также ее выраженности.
Рисунок 1-7
Стадии развития железодефицитной анемии.
Схема, иллюстрирующая различные уровни железа в условиях его избытка и недостатка. (Danielson с соавторами, 1996).
Наиболее информативные тесты для диагностики анемии включают оценку общего объема всех эритроцитов (гематокрит) или концентрацию гемоглобина в циркулирующей крови. Оба измерения могут проводиться как в капиллярной крови, получаемой после прокола кожи, так и венозной крови, забираемой путем венепункции (DeMaeyer с соавторами, 1989).
4.3.1. В организме человека содержится 4 – 6 г железа. Из этого количества 65-70% приходится на долю гемоглобина. Значительно меньше Fе находится в составе других гемсодержащих белков (миоглобин, цитохромы), а также металлопротеинов (ферритин, трансферрин). Поэтому обмен железа в организме определяется прежде всего синтезом и распадом гемоглобина эритроцитов. Недостаточное поступление железа в организм проявляется в первую очередь как анемия (железодефицитная). Общая схема обмена железа представлена на рисунке 4.2.
Рисунок 4.2. Обмен железа в организме.
4.3.2. В кишечнике всасывается лишь небольшая часть (около 1/10) имеющегося в пище железа. Транспортной формой железа в крови служит белок плазмы крови трансферрин. Другой белок, участвующий в метаболизме железа – ферритин – служит для депонирования железа, присутствует в большинстве тканей. Железо, освобождающееся при разрушении эритроцитов, может, как правило, повторно использоваться (реутилизироваться) для построения новых молекул хромопротеинов. Однако часть железа теряется организмом, главным образом, с желчью. Эти потери компенсируются поступлением железа с пищей.
4.4. Катаболизм гемоглобина.
4.4.1. Содержание гемоглобина в крови здоровых людей составляет 130-160 г/л. Гемоглобин крови полностью обновляется в течение 120 дней (продолжительность жизни эритроцита).
Разрушение эритроцитов и начальные этапы катаболизма гема происходят в клетках ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС), которые находятся в печени (клетки Купфера), селезёнке, костном мозге. Схема катаболизма гемоглобина в тканях приводится на рисунке 4.3.
Рисунок 4.3. Схема катаболизма гемоглобина в тканях.
4.4.2. Продукты распада гема называют желчными пигментами , так как все они в разных количествах обнаруживаются в желчи. К желчным пигментам относятся: биливердин (зелёного цвета), билирубин (красно-коричневого цвета), уробилиноген и стеркобилиноген (бесцветные), уробилин и стеркобилин (жёлтого цвета). Далее приводятся формулы билирубина и его диглюкуронида.
|
|
Билирубин (свободный или неконъюгированный билирубин) образуется в клетках ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС), транспортируется в гепатоциты. Билирубин нерастворим в воде и растворим в жирах, токсичен, в крови присутствует в виде комплекса с альбумином, не проникает через почечный фильтр. Эта фракция билирубина в плазме крови называется непрямым билирубином, так как взаимодействует с диазореактивом только после осаждения альбуминов. |
|
|
Билирубиндиглюкуронид (связанный или конъюгированный билирубин) образуется в гепатоцитах под действием фермента билирубин-глюкуронилтрансферазы, путём активного транспорта выводится в желчные канальцы. Он хорошо растворим в воде и не растворим в жирах, малотоксичен, в крови не связан с белками плазмы, может проникать через почечный фильтр. Эта фракция билирубина в плазме крови называется прямым билирубином, так как непосредственно может взаимодействовать с диазореактивом. |
