Реклама на портале

Симптомы лейкоэнцефалопатии головного мозга: что это такое и как с этим бороться? Вирус JC и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Вич лейкоэнцефалопатия

Лекарственных препаратов, способных остановить развитие заболевания, в настоящее время не существует.

Описание

Лейкоэнцефалопатия – заболевание, характеризующееся стойким разрушением в головном мозге белого вещества. Болезнь развивается быстро и практически всегда приводит к летальному исходу.

Патология впервые описана Людвигом Бинсвангером в 1964 г., поэтому иногда ее называют болезнью Бинсвангера.

Причины

Принято выделять 3 основные причины, приводящие к лейконэнцефалопатии. Это гипоксия, стабильно высокое давление и вирусы. Провоцируют ее возникновение следующие заболевания и состояния:

  • эндокринные нарушения;
  • гипертония;
  • атеросклероз;
  • злокачественные опухоли;
  • туберкулез;
  • ВИЧ и СПИД;
  • патологии позвоночника;
  • генетический фактор;
  • родовая травма;
  • прием препаратов, снижающих иммунную реакцию организма.

Провоцирующее действие вредоносных факторов ведет к демиелинизации пучков нервных волокон. Белое вещество уменьшается в объеме, размягчается, изменяет структуру. В нем появляются кровоизлияния, очаги поражения, кисты.

Часто демиелинизацию вызывают полиомавирусы. В неактивном состоянии они присутствуют в жизни человека постоянно, сохраняясь в почках, костном мозге, селезенке. Ослабление иммунитета приводит к активизации вирусов. Лейкоциты переносят их в центральную нервную систему, где они находят благоприятную среду в мозге, поселяются в нем и разрушают его.

Обычно необратимым изменениям подвергается только белое вещество. Однако есть данные и о том, что, вероятно, перивентрикулярный вид лейкоэнцефалопатии ведет также к поражению серого вещества.

Классификация

Определение основной причины патологии и характера ее течения позволяет выделять несколько типов лейкоэнцефалопатии.

Дисциркуляторная

Основной причиной появления и развития мелкоочаговой лейкоэнцефалопатии сосудистого генеза является поражение сосудов мозга, вызванное гипертонией, травмами, появлением атеросклеротических бляшек, эндокринными заболеваниями, болезнями позвоночника. Кровообращение нарушается из-за сгущения крови и закупорки сосудов. Ухудшающим состояние фактором является алкоголизм и ожирение. Считается, что болезнь развивается при наличии отягчающих наследственных факторов.

Данную патологию называют также прогрессирующей сосудистой лейкоэнцефалопатией. Сначала появляются небольшие очаги поражения сосудов, потом они увеличиваются в размерах, вызывая ухудшение состояния больного. С течением времени нарастают признаки патологии, заметные окружающим. Ухудшается память, снижается интеллект, возникают психоэмоциональные расстройства.

Больной жалуется на тошноту, головную боль, постоянную усталость. Сосудистая мелкоочаговая энцефалопатия характеризуется скачками давления. Человек не может глотать, с трудом пережевывает пищу. Появляется тремор, отличающий болезнь Паркинсона. Утрачивается способность контролировать процессы мочеиспускания и дефекации.

Очаговая энцефалопатия сосудистого генеза регистрируется в основном у мужчин после 55 лет. Ранее данное нарушение было включено в список МКБ, но в дальнейшем его исключили.

Прогрессирующая мультифокальная

Главной особенностью этого типа нарушения считается появление большого количества очагов повреждения. Вызывают воспаление полиомавирус человека 2 (JC polyomavirus). Он обнаруживается у 80% жителей Земли. В скрытом состоянии живет в организме несколько лет, но при ослаблении иммунитета активируется и, попадая в ЦНС, вызывает воспаление.

Провоцирующими заболевание факторами являются СПИД, ВИЧ-инфицирование, длительное применение иммунодепрессантов и лекарств, предназначенных для лечения онкологических заболеваний. Прогрессирующая мультифокальная энцефалопатия диагностируется у половины пациентов со СПИДом и 5% людей с ВИЧ-инфекцией.

Поражение часто имеет асимметричный характер. Признаками ПМЛ являются параличи, парезы, ригидность мышц, тремор, напоминающий болезнь Паркинсона. Лицо приобретает вид маски. Возможна потеря зрения. Проявляются тяжелые когнитивные нарушения, снижение внимания.

Мультифокальная лейкоэнцефалопатия не лечится. Для улучшения состояния больного убирают препараты, подавляющие иммунитет. Если заболевание вызвано пересадкой органа, он подлежит удалению.

Перивентрикулярная

Лейкопатию головного мозга у ребенка вызывает гипоксия, возникшая при родах. Инструментальные методы диагностики позволяют увидеть участки гибели ткани, преимущественно рядом с мозговыми желудочками. Перивентрикулярные волокна несут ответственность за двигательную активность, и их поражение ведет к детскому церебральному параличу. Очаги поражения возникают симметрично, в особо тяжелых случаях обнаруживаются во всех центральных зонах мозга. Поражение характеризуется прохождением 3 стадий:

  • возникновение;
  • развитие, приводящее к структурным изменениям;
  • образование кисты или рубца.

Перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия характеризуется 3 степенями заболевания. Легкая степень характеризуется незначительной выраженностью симптомов. Обычно они проходят через неделю после рождения. Для средней степени характерно повышение внутричерепного давления, возникают судороги. При тяжелой ребенок находится в коме.

Симптомы появляются не сразу, некоторые из них можно заметить только через 6 месяцев после рождения ребенка. Чаще всего обращают на себя внимание парезы и парализация. Наблюдается косоглазие, заторможенность, гиперактивность.

Лечение включает массаж, физиопроцедуры, специальные комплексы упражнений.

Лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом

Основной причиной этого заболевания являются мутации генов, подавляющие белковый синтез. Чаще всего появляется у детей, преимущественно в возрасте от двух до шести лет. К провоцирующим факторам относят сильное психическое напряжение, вызванное травмой или тяжелой болезнью.

В основе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая характеризуется массивной демиелинизацией белого вещества, лежат активация вируса полиомы (JC-вирус) и репликация вируса в мозге. Полагают, что вирус JC достигает ЦНС посредством лейкоцитов и поражает в основном олигодендроциты, образующие миелиновую оболочку. Разрушение миелиновых оболочек макроскопически проявляется мультифокальной демиелинизацией. В наибольшей степени страдает белое вещество полушарий головного мозга, но возможно также поражение мозжечка и серого вещества.

Вирус JC (John Cunningham virus, вирус Джона Каннингема) является ДНК-содержащим двухцепочечным кольцевым вирусом рода Polyomavirus семейства Polyomaviridae (полиомавирусов). JC вирус получил свое название по инициалам пациента, у которого в 1971 году впервые был обнаружен. Капсид вируса содержит три вирусных белка: VP1, VP2 и VP3. Преобладающим является белок VP1, который образует вирусоподобные частицы, вызывающие иммунный ответ организма. Геном вируса разделен на ранний, поздний и некодируемый участки (non-coding control region - NCCR). В соответствии с различиями в NCCR выделяют два типа JC-вирусов – архетип (классическая форма) и прототип (инвазивная форма). Одним из рецепторов JС-вируса является Т-связанный гликопротеин, представленный на поверхности большинства соматических клеток. Кроме того, JC-вирус способен связываться с серотониновыми рецепторами типа SNT, представленными на различных типах клеток, включая почечный эпителий, В-лимфоциты, тромбоциты, глиальные клетки и нейроны. В большинстве этих клеток также определяется ДНК вируса.

JC-вирус распространен повсеместно. Предполагают воздушно-капельный и фекально-оральный пути заражения. Первичное инфицирование происходит в ранний период жизни (в детстве) и протекает асимптомно. Из миндалин и лимфоцитов периферической крови JC-вирус проникает в эпителиальные клетки почек, костный мозг и селезенку, где находится в состоянии персистенции (бессимптомного носительства). Следующая стадия инфекции - реактивация вируса и его распространение в организме с предположительно гематогенным путем попадания в ЦНС. Около 75 - 80% взрослых являются серологически позитивными в отношении вируса, что свидетельствует об инфицировании в прошлом [в детстве] (Love S., 2006).

Заболевание (ПМЛ) развивается у лиц со сниженным иммунитетом (у иммуно-компрометированных лиц): при неопластических заболеваниях (в основном хроническая лимфоцитарная лейкемия, болезнь Ходжкина, лимфосаркома, миелопролиферативные заболевания), туберкулезе, саркоидозе, при иммунодефиците; может сочетаться со СПИДом, выявляться при лекарственной иммуносупрессии цитостатиками, иммуноклональными антителами (возможно развитие ПМЛ как опасного осложнения и в рамках системного воспалительного ревматического заболевания на фоне иммуносупрессивной терапии). (однако в ряде случаев развитие ПМЛ происходит на при отсутствии тяжелого иммунодефицита). Считается что ПМЛ по сути является оппортунистической вирусной инфекцией. Поскольку для лечения РС используются моноклональные препараты, то ПМЛ может развиться как осложнение этой терапии. В таблице представлен клинические симптомы/знаки (дифференциальный диагноз) обострения РС и ПМЛ (по L .Kappos et al. Lancet 2007; 6 (5): 431–441):

Решению вопроса о назначении пациенту иммуносупрессивных препаратов должно предшествовать проведение исследования концентрации антител к вирусу JC (Love S., 2006).

Клиническая картина ПМЛ характеризуется галопирующим нарастанием неврологического дефицита в сочетании с изменениями личности и нарушениями интеллекта. Несмотря на разнообразие симптомов ПМЛ, обусловленное различной локализацией очагов демиелинизации, можно выделить и ряд общих черт клинической картины. Помимо когнитивных нарушений (от легких нарушений концентрации внимания до деменции) для ПМЛ очень характерны очаговые неврологические симптомы. Чаще наблюдаются моно- и гемипарез, а также нарушения речи и зрения, ПМЛ может привести к слепоте. Поражение ЦНС поначалу иногда проявляется отдельными нарушениями координации движений, но при этом может быстро привести к тяжелой инвалидности. У некоторых больных развиваются эпилептические припадки (примерно у 20% больных). Выпадение чувствительности, лихорадка и головная боль встречаются редко. В финальной стадии заболевания наблюдаются деменция и кома. Течение вариабельно, летальный исход наступает в течение от 3 - 6 до 10 - 12 месяцев после манифестации и еще быстрее у пациентов со СПИДом, если не проводится антиретровирусная терапия.

При подозрении на ПМЛ необходимо в кратчайшие сроки подтвердить диагноз лучевыми методами диагностики. Следует иметь в виду, что компьютерная томография (КТ) головы плохо выявляет очаги пониженной плотности. Магнитно-резонансная томография (МРТ) намного более чувствительна по числу и размерам образований, чем КТ. ПМЛ может развиться в любой части головного мозга, типичной локализации нет. Очаги нередко обнаруживаются в теменной и затылочной областях или перивентрикулярно, однако может страдать и мозжечок.

МРТ-картина характеризуется широко распространенными демиелинизирующими очагами, локализованными в полушариях головного мозга, но иногда в стволе головного мозга и мозжечке и редко в спинном мозге. Очаги сильно варьируют по размеру: от микроскопических очажков демиелинизации до массивных мультифокальных зон деструкции миелиновых и аксоновых цилиндров, вовлекающих большую часть полушария головного мозга или (как было указано выше) мозжечка.

Однако диагноз, поставленный по клинической картине и данным МРТ, не является бесспорным. Важное значение имеет исследование СМЖ. Как правило, если нет сопутствующих инфекций, то признаков неспецифического воспаления в СМЖ не бывает, а общий уровень белка немного повышен. Цитоз обнаруживается редко, если он достигает 100 мкл-1 , диагноз ПМЛ маловероятен. У всех больных нужно исследовать СМЖ на вирус JC. Чувствительность новых исследований на основе ПЦР составляет около 80%, специфичность - более 90%. Тем не менее, отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Количество вируса в крови может колебаться в значительной степени и не коррелировать с размером поражений. На сегодняшний день не во всех регионах России возможна лабораторная диагностика JC-вируса в связи с отсутствием тест-систем, в связи с чем диагноз зачастую ставится при патологоанатомическом исследовании (гистологическое исследование биоптата головного мозга считается стандартом диагностики ПМЛ).

При патоморфологических исследованиях в белом веществе головного мозга выявляются множественные очаги демиелинизации. На границе между белым веществом головного мозга и корой выявляются маленькие округлые очаги демиелинизации с хорошей сохраненностью аксонов. Часто преобладают пенистые макрофаги, лимфоциты редко встречаются. При прогрессировании заболевания в белом веществе головного мозга наблюдаются большие сливные очаги, некоторые с образованием полостей в центре. В глиальных клетках выявляются существенные аномалии. На периферии очагов ядра олигодендроцитов существенно увеличены и содержат аномальные гомогенные амфифильные включения, многие из этих клеток разрушены вследствие демиелинизации. В демиелинизированных очагах также могут выявляться большие астроциты с плеоморфными, гиперхромными ядрами неправильной формы с фигурами митоза, что чаще характерно для злокачественных глиальных опухолей.

В соответствии с рекомендациями экспертов Американской академии неврологии (см. таблицу) диагноз определенной ПМЛ правомочен в тех случаях, когда имеются типичные клинические и нейро-визуализационные данные и в СМЖ определяется JC-вирусная ДНК либо, помимо клинических и МРТ-признаков, выявляются типичные морфологические изменения в биоптате ткани мозга. Диагноз ПМЛ трактуется как вероятный при наличии только клинических и нейровизуализационных изменений, либо только классической патоморфологической триады, либо только вируса в олигодендроцитах при электронной микроскопии или иммуногистохимическом исследовании.

Специфическое лечение ПМЛ не разработано. При развитии данной патологии целесообразно максимально снизить дозу глюкокортикоидов и цитотоксических препаратов. Некоторые авторы предлагают сочетание плазмафереза (5 сеансов через день) с последующим приемом амино- хинолинового препарата мефлоцина и миртазипина (антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина, замедляющий распространение JC-вируса путем блокирования специфических рецепторов).

Литература :

1 . статья «Демиелинизирующие заболевания» Ю.И. Стаднюк, Д.С. Лезина, О.В. Воробьева (журнал «Лечение заболеваний нервной системы» № 2(10), 2012, стр. 14) [читать ];

2 . статья «Инфекция головного мозга вирусом JC (обзор)» A.K. Bag, J.K. Curé, P.R. Chapman, G.H. Roberson, R. Shah (Отделение рентгенологии, кафедра нейрорентгенологии, университет Алабамы при медицинском центре Бирмингема, Бирмингем, Алабама) [читать ];

3 . статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие неврологические проявления реактивации вируса JC» Шмидт Т.Е., Кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Неврологический журнал, № 4, 2014) [читать ];

4 . статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия: ревматологические аспекты (лекция)» Белов Б.С., ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва (журнал «Современная ревматология» №3, 2015) [читать ];

5 . статья «John Cunningham (JC) вирус-ассоциированное поражение головного мозга при ВИЧ-инфекции» Н.В. Мозгалёва, Ю.Г. Пархоменко, О.Ю. Сильвейстрова, Т.С. Скачкова, О.Ю. Шипулина, Ю.Я. Венгеров (журнал «Клиническая и экспериментальная морфология» №1, 2015) [читать ];

6 . статья «Случай развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у больного с сочетанной патологией ВИЧ и туберкулез» Л.В. Проскура, Павлодарский областной центр по профилактике и борьбе со СПИДом, г. Павлодар (журнал «Наука и здравоохранение», №1, 2013) [читать ];

7 . статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (обзор литературы)» М.Н. Захарова, Научный центр неврологии РАМН, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, 9, 2012; Вып. 2) [читать ];

8 . статья «МРТ-диагностика прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии» С.Н. Куликова, В.В. Брюхов, А.В. Переседова, М.В. Кротенкова, И.А. Завалишин; Научный центр неврологии РАМН, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №10, 2013) [читать ];

9 . статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия как осложнение лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза» М.Н. Захарова, Е.В. Лысогорская, М.В. Иванова, И.А. Кочергин, Ю.Е. Коржова; ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №4, 2018 ) [читать ].


© Laesus De Liro

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) - это тяжелое демиелинизирующее заболевание ЦНС. Возбудителем этого заболевания является вирус JC из группы ДНК-содержащих полиомавирусов, который распространен по всему миру.

Свое название вирус получил по инициалам больного по имени Джон Каннингхэм (John Cunningham), от которого этот простой ДНК-вирус был впервые выделен в 1971 г.

Вопреки распространенному заблуждению, вирус JC никак не связан с синдромом Крейтцфельда-Якоба .

Поскольку доля лиц, имеющих антитела к этому вирусу, среди населения достигает 80%, предполагается возможность скрытой пожизненной инфекции.

По-видимому, вирус в основном сохраняется в почках и костях. Реактивация вируса с развитием симптомов инфекции происходит только при нарушении клеточного иммунитета.

В наибольшей степени страдает белое вещество полушарий головного мозга, но возможно также поражение мозжечка и серого вещества.

ПМЛ - классическая оппортунистическая инфекция. Нередко у больных отмечается тяжелый иммунодефицит, однако для развития ПМЛ он не обязателен. В отличие от ЦМВ-инфекции и инфекции, вызванной атипичными микобактериями, ПМЛ не всегда служит признаком терминальной стадии ВИЧ-инфекции.

Хотя, как правило, ПМЛ развивается при количестве лимфоцитов CD4 менее 100 мкл –1 , она возможна и при количестве лимфоцитов CD4 более 200 мкл –1 .

Диагностика

  • МРТ. При МРТ обычно выявляются очаги повышенной интенсивности сигнала на T2-взвешенных изображениях и последовательности FLAIR; эти очаги имеют сниженную интенсивность на T1-взвшенных изображениях, как правило, не усиливаются гадолинием и не вызывают масс-эффект.

Восстановление иммунитета на фоне АРТ может привести к выраженному воспалительному компоненту с существенным усилением контрастирования. Поражения серого вещества не типичны, поскольку это лейкоэнцефалопатия. Также следует отметить, что очаги почти всегда располагаются асимметрично.

Во многих случаях МРТ позволяет отличить ПМЛ от церебрального токсоплазмоза и лимфомы. Однако классические - обширные, затрагивающие все полушарие - очаги поражения, которые обычно описываются в литературе, обнаруживаются не всегда. Развитие ПМЛ начинается с маленького очага, поэтому наличие одного или нескольких маленьких очагов, расположенных вдали друг от друга, не позволяет исключить диагноз. ПМЛ может развиться в любой части головного мозга, типичной локализации нет. Очаги нередко обнаруживаются в теменной и затылочной областях или перивентрикулярно, однако могут обнаруживаться и в мозжечке. Важно, чтобы МР-томограммы обязательно посмотрел специалист по лучевой диагностике (или врач-клиницист), имеющий опыт в диагностике ПМЛ. Но даже в этом случае ПМЛ бывает трудно отличить от инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа, и ВИЧ-лейкоэнцефалопатии.

Таким образом, клиническая картина и данные, полученные с помощью лучевых методов диагностики, не позволяют поставить точный диагноз.

  • Для уточнения диагноза необходимо выполнить исследование СМЖ. Как правило, если нет сопутствующих инфекций, то в СМЖ отсутствуют признаки неспецифического воспаления, хотя общий уровень белка часто немного повышен. Цитоз обнаруживается редко, и, если он достигает 100/3, диагноз ПМЛ маловероятен.
  • У всех больных нужно исследовать СМЖ на вирус JC. Чувствительность новых методик на основе ПЦР составляет около 80%, а специфичность - более 90%. Образец СМЖ для исследования нужно направить в лабораторию, имеющую опыт выявления вируса JC. При характерных клинической картине и результатах, полученных с помощью лучевых методов диагностики, в сочетании с положительным результатом ПЦР на вирус JC диагноз ПМЛ можно установить с достаточной степенью вероятности. В этих случаях выполнять биопсию головного мозга сегодня не рекомендуется. Тем не менее, отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Уровень вирусной нагрузки JC в СМЖ может колебаться в значительной степени и не коррелировать с распространенностью поражений К сожалению, ПЦР на вирус JC в настоящее время стала менее информативной, поскольку на фоне АРТ концентрация вируса в СМЖ у многих пациентов очень низкая или даже неопределимая.
  • Некоторым больным может потребоваться проведение стереотаксической биопсии головного мозга.

Лечение

Специфического лечения ПМЛ не существует. Рекомендуется своевременное назначение

ЛЕКЦИЯ/ОБЗОР

© ШМИДТ Т.Е., 2014

УДК 616.831-022:578.835.15]-036.1

прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие неврологические проявления реактивации вируса jc

Шмидт Т.Е.

Кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Вирус JC (eJC) в латентном состоянии присутствует в организме многих людей. Иммунодефицит может приводить к его активации, следствием чего является развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и некоторых других форм поражения центральной нервной системы. Наиболее часто это происходит при СПИДе. В последнее время клинические проявления реактивации JC описаны при проведении терапии, сопровождающейся иммуносупрессией. В статье представлены данные литературы, касающиеся клинических и нейровизуализаци-онных проявлений ПМЛ, развивающейся на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии СПИДа и применения натализумаба при ведении пациентов с рассеянным склерозом, а также признаки воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ) при этом заболевании.

Ключевые слова: вирус JC, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, СПИД, рассеянный склероз, натализумаб, воспалительный синдром восстановления иммунитета.

PROGRESSIVE MULTIFOCAL LEÜKOENCEPHALOPATHY AND OTHER NEUROLOGICAL SYMPTOMS OF ACTIVE JC VIRUS

Neurological and neurosurgical department of I.M. Sechenov First Moscow State medical university

JC virus can exist in latent state in human bodies of many people. It can be activated in subjects with immunodeficiency and manifest with progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) and some other neurological symptoms of central nervous system disorder. Most frequently people with AIDS suffer from JC virus. Reactivation of JC virus has recently been seen on immunosuppressive therapy. The article presents literature review of clinical and neuroimaging symptoms ofPML associated with high-active HIV antiretrovirus therapy and natalizumab therapy of multiple sclerosis. The article also presents the inflammatory syndrome of immunity recovery.

Key words: JC virus, progressive multifocal leukoencephalopathy, AIDS, multiple sclerosis, natalizumab, inflammatory syndrome of immunity recovery

В 1974 г. из мозга пациента, умершего от ход-жкинской лимфомы, B. Padgett и сотрудниками был выделен неизвестный до тех пор вирус, относящийся к семейству полиома-вирусов . По инициалам погибшего больного - John Cunningham - он получил название вирус JC ^JC). Однако клиническая картина вызываемого им заболевания была описана K. Astrom и соавт. под названием «прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия» (ПМЛ) еще в 1958 г., как осложнение хронического лимфо-лейкоза и ходжкинской лимфомы . вJC поражает только людей, и экспериментальной модели ПМЛ не существует. «Историю» ПМЛ можно разделить на 3 периода. Первый - до 80-х годов прошлого столетия - ПМЛ рассматривалась как проявление чрезвычайно редкой оппортунистической инфекции, развивающееся при злокачественных гематологических заболеваниях и заболеваниях соединительной ткани. С 1958 по 1984 г. было описано только 230 случаев

Шмидт Татьяна Евгеньевна - канд.мед.наук, доц. каф. нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, e-mail: [email protected]

ПМЛ. Второй период - появление СПИДа привело к широкому распространению иммунодефицита, и с 1979 по 1994 г. число случаев ПМЛ возросло в 50 раз. Однако, хотя ВИЧ-инфицирование является причиной ПМЛ почти в 80% случаев, ПМЛ по неизвестной пока причине развивается лишь у небольшой части пациентов со СПИдом, несмотря на то что большинство из них инфицированы вJC. Третий период - внедрение в клиническую практику препаратов моноклональных антител привело к появлению случаев развития ПМЛ и в отсутствие СПИда. Такими препаратами являются: натализумаб (тиза-бри), применяемый для лечения рассеянного склероза и болезни Крона, ритуксимаб (маптера), рекомендуемый для лечения оптикомиелита, неходжкинской лимфомы, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (СКВ) и аутоиммунных гематологических заболеваний, и эфализумаб (раптива), используемый для лечения псориаза .

Предполагается, что вJC попадает в организм человека как воздушно-капельным путем, так и через желудочно-кишечный тракт с зараженной водой. Первичное инфицирование происходит асимптомно, в дальнейшем вирус находится в организме в латентном состоянии, и у 50-60% лиц в возрасте от 20 до

50 лет вырабатываются антитела к вJC. Для реактивации вируса необходимо выраженное нарушение Т-клеточного иммунитета. Помимо СПИДа, ПМЛ, обусловленная вJC, описана при злокачественных заболеваниях крови (13%), после трансплантации органов (5%), при аутоиммунных заболеваниях, для лечения которых применяются иммуномодуляторы и иммуносупрессоры (3%) .

Применение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРВТ) при СПИДе привело к снижению частоты развития ПМЛ с 0,7 на 100 больных в год в 1994 г. до 0,07 в 2001-2002 гг. Выживаемость в течение года пациентов с ПМЛ на фоне СПИДа также возросла с 30 до 38-62%, однако ПМЛ по-прежнему остается второй по частоте причиной смерти при этом заболевании после неходжкинской лимфомы. ПМЛ встречается при хронической лимфоцитарной лимфоме, болезни Ходжкина, макроглобулинемии Вальденстрема, множественной миеломе. Основными факторами риска ПМЛ при этих заболеваниях являются лечение пуриновыми аналогами (меркапто-пурин, фопурин, пури-нетол) и пересадка стволовых клеток. Недавно описаны 37 случаев развития ПМЛ при ревматических заболеваниях. Все пациенты до возникновения этого неврологического осложнения получали иммуносупрессивную терапию. Наиболее часто (в 65% наблюдений) ПМЛ возникала у пациентов с СКВ. Также отмечены случаи ПМЛ при ревматоидном артрите, гранулематозе Вегенера, дер-матомиозите, полимиозите и склеродермии. Трансплантация органов приводит к ятрогенному иммунодефициту и как следствие этого возможности возникновения ПМЛ. В среднем она развивается через 17 мес после трансплантации и несколько позже -после пересадки почки, так как эта операция сопряжена с меньшей иммуносупрессией. ПМЛ описана и при идиопатическом синдроме иммунодефицита (идиопатическая CD4-лимфоцитопения) .

У. Hayashi и соавт. описали ПМЛ у пациента с синдромом Шегрена , а S.De Raedt и соавт.

ПМЛ как первое проявление саркоидоза . В этих 2 наблюдениях пациенты до развития ПМЛ не получали никакой иммуномодулирующей или им-муносупрессивной терапии. Таким образом, если до недавнего времени угнетение клеточного иммунитета считалось абсолютно необходимым для развития ПМЛ, то к настоящему времени имеются описания ПМЛ даже у иммунокомпетентных пациентов. Известны случаи развития этого заболевания при циррозе печени, почечной недостаточности, псориазе, дерматомиозите и даже при беременности .

Выделяют три фазы развития ПМЛ. Первая -клинически асимптомное инфицирование. Вторая

Персистирование вJC в латентном состоянии в почках, костном мозге и, возможно, в селезенке. Третья

Реактивация вируса и проникновение его в ЦНС, сроки которого и точные пути распространения вJC неизвестны. Не исключено, что это может случиться на любой стадии: первичного инфицирования, во время персистирования вируса на периферии или во

время реактивации вJC при нарушении клеточного иммунитета. В центральной нервной системе (ЦНС) вJC вызывает лизис олигодендроцитов, что приводит к массивной демиелинизации. Особо высок риск развития ПМЛ у пациентов с нарушением клеточного, а не гуморального иммунитета. Эффекторными клетками клеточного иммунитета являются CD8+ Т-лимфоциты, называемые также цитотоксическими Т-лимфоцитами. При распознавании ими вирусного эпитопа они убивают клетки, инфицированные вирусом. Наличие CD8+ Т-лимфоцитов снижает риск развития ПМЛ, а в случае ее развития улучшает прогноз. Тесная связь ПМЛ с ВИЧ-инфекцией, а также возможность ее развития при идиопатиче-ской CD4+- лимфоцитопении указывает на то, что и CD4+ Т-лимфоциты также защищают организм от ее возникновения. Это подтверждается тем, что после проведения ВААРВТ на фоне восстановления числа CD4+- и CD8+-лимфоцитов наступает ремиссия .

До недавнего времени ПМЛ была единственным проявлением поражения ЦНС вJC. Она не имеет каких-либо специфичных клинических проявлений, но сопровождается типичными морфологическими и нейровизуализационными изменениями. Внедрение в клиническую практику ВААРВТ привело к изменениям как клинической, так и морфологической и нейровизуализационной картины ПМЛ. Недавно выделены и описаны 3 новые клинические формы JC-инфекции ЦНС - гранулярно-клеточная нейроно-патия, менингоэнцефалит, ассоциированный с вJC, и JC-энце фалопатия.

Основным морфологическим проявлением ПМЛ является демиелинизация, которая постепенно захватывает обширную зону головного мозга. В тяжелых случаях в ее центре возникает некротическая полость. В зоне демиелинизации обнаруживается лизис олигодендроцитов, которые становятся набухшими, содержащими увеличенные ядра и белки вJC. Инфицированные олигодендроциты преимущественно располагаются по краям очага демиелинизации; вJC также поражает и астроциты, которые иногда содержат гиперхроматические ядра, что напоминает неопластические клетки. Морфологи называют их неправильными, странными астроцита-ми. Характерной чертой очагов поражения является отсутствие признаков воспаления .

Клинические признаки классической ПМЛ неспецифичны. Примерно в 25% случаев она является первым проявлением СПИДа. Наиболее часто ПМЛ представлена гемипарезом или гемисоматосенсор-ными расстройствами. Однако в зависимости от локализации патологического процесса могут развиваться нарушения зрения, афазия, апраксия, атаксия, дисметрия и т.д. Симптоматика обычно нарастает постепенно по мере увеличения в размерах очага повреждения. Примерно у 20% больных отмечаются эпилептические припадки, что объясняется близостью очагов к коре. Достаточно типичны когнитивные нарушения вплоть до деменции. В клинической картине симптоматика поражения полушарий голов-

ного мозга встречается в 10 раз чаще, чем стволовая. Как правило, клинические проявления нарастают в течение нескольких дней или недель, но иногда могут возникнуть остро, что требует проведения дифференциальной диагностики с инсультом.

МРТ обнаруживает крупные гиперинтенсивные в Т2-режиме и гипоинтенсивные в Т1-режиме очаги, не накапливающие контраст и располагающиеся в основном субкортикально .

При более редкой воспалительной форме ПМЛ реактивация вJC сопровождается выраженной воспалительной реакцией. В этих случаях в очагах выявляется диффузная или локальная периваскулярная инфильтрация CD3 и CD4 Т-клетками, моноцитами или макрофагами, В-лимфоцитами и плазматическими клетками. При МРТ визуализируются очаги, накапливающие контрастное вещество, и/или выявляется масс-эффект с вазогенным отеком. Воспалительная ПМЛ обычно развивается во время так называемого воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ) (см. ниже) у больных со СПИДом после лечения ВААРВТ или при отмене препаратов моноклональных антител. Она проявляется усугублением симптомов классической ПМЛ. Такой вариант ПМЛ может возникать и в отсутствие СПИДа, в этих случаях она имеет худший прогноз .

Как при классической, так и при воспалительной форме ПМЛ нередко в патологический процесс вовлекаются средние ножки мозжечка и прилежащие отделы варолиева моста и/или полушария мозжечка. Однако имеется и особый вариант поражения мозжечка при инфицировании вJC - гранулярно-кле-точная нейронопатия. При этом поражаются только гранулярные нейроны, а олигодендроциты не страдают. Клинически заболевание проявляется изолированной мозжечковой симптоматикой. В начале болезни МРТ не выявляет никакой патологии, а позже выявляются атрофия мозжечка и гиперинтенсивные в Т2-режиме очаги серповидной формы .

K. Blake и соавт. в 1992 г. впервые описали менин-гоэнцефалит, ассоциированный с JC, у иммуноком-петентной пациентки. Впоследствии ДНК вJC была обнаружена в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у 2 из 89 пациентов с менингитами. При этом оба пациента не имели ВИЧ. J. Viallard и соавт. описали пациентку с СКВ, у которой развился острый менингит без предшествующих энцефалита или ПМЛ. При тщательном обследовании в ЦСЖ была обнаружена ДНК вJC. Таким образом, при подозрении на инфекционный процесс в ЦНС при СКВ необходимо проводить исследование ЦСЖ на ДНК вJC .

Еще одним недавно описанным вариантом поражения ЦНС вJC является JC-энцефалопатия. С. Wuthrich и соавт. описали пациента с нарушением высших психических функций при отсутствии какой-либо очаговой симптоматики. На поздней стадии заболевания МРТ выявляла гиперинтенсивные в Т2-режиме очаги в белом веществе головного мозга, не накапливающие контрастное вещество в Т1-режиме. Гистологически были обнаружены инфицированные

пирамидные нейроны коры головного мозга, «неправильные, странные» астроциты, расположенные в корковом сером веществе и участки некроза на границе серого и белого вещества .

Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) впервые был описан в 1992 г. как парадоксальное ухудшение состояния ВИЧ-инфицированных пациентов в ответ на поведение ВААРВТ. Диагноз ВСВИ ставился на основании следующих критериев: у ВИЧ-инфицированного больного, получающего ВААРВТ, снижается уровень ВИЧ-1-РНК, увеличивается количество СD4+ и имеется клиническая симптоматика, заставляющая думать о воспалительном процессе, а не об ожидаемом течении ранее диагностированной оппортунистической инфекции или токсическом действии препарата. Выделяют асимптомный ВСВИ, ВСВИ с клиническими проявлениями и катастрофический ВСВИ. При ВСВИ с клиническими проявлениями происходит парадоксальное нарастание неврологического дефицита, а при катастрофическом ВСВИ

Резкое ухудшение состояния, сопровождающееся отеком мозга, развитием комы и/или другими признаками вклинения. Факторами риска ВСВИ являются длительность и степень иммунодефицита, а также скорость восстановления иммунитета. ВСВИ при ПМЛ на фоне СПИДа встречается в 17% случаев и может развиться в любую из двух фаз иммунного восстановления после начала ВААРВТ. Первая

Через 2-3 нед при увеличении числа СD4+- клеток, вторая, развивающаяся через 4-6 нед, является результатом пролиферации наивных Т-клеток, но может возникнуть даже через 4 года после начала терапии. При ВСВИ в воспалительном инфильтрате доминируют СD8+ Т-лимфоциты. ПМЛ и ВСВИ могут возникать одновременно при начале ВААРВТ или ухудшать симптоматику ранее развившейся ПМЛ. Воспалительная природа очагов объясняет накопление контраста. Но, хотя это является маркером развития ВСВИ, контрастирование очагов при проведении МРТ обнаруживается только у 56% пациентов. Таким образом, отсутствие накопления контраста при клиническом ухудшении не может исключить диагноз ВСВИ. Лечение ВСВИ состоит в проведении внутривенной кортикостероидной пульс-терапии (по 1 г в течение 5 дней) с последующим перораль-ным назначением преднизолона в течение 1-2 мес и временном прекращении антивирусной терапии. Имеются сообщения и об эффективном применении внутривенного иммуноглобулина О. В тяжелых случаях может понадобиться искусственная вентиляция легких. Так как у большинства пациентов с ВСВИ развиваются генерализованные судорожные припадки, профилактически назначают антиконвульсанты, чаще - леветирацетам .

Ранняя диагностика ПМЛ или другой вJС-ассоциированной инфекции ЦНС очень важна. Несмотря на то что определение ДНК вJС в ЦСЖ обладает высокой чувствительностью и МРТ обнаруживает специфические для ПМЛ изменения (см. ниже), стандартом диагностики ПМЛ должно быть иссле-

дование биоптата мозга. Чувствительность этого метода составляет 64-90%, а его специфичность - 100%. Следует заметить, однако, что осложнения процедуры проведения биопсии вещества головного мозга встречаются в 2,9% случаев, а летальные исходы отмечены в 8,4%. Таким образом, в подавляющем большинстве случаев диагноз ПМЛ ставится на основании определении ДНК вJC методом поли-меразной цепной реакции (ПЦР) в ЦСЖ и данных нейровизуализации. До внедрения в клиническую практику ВААРВТ чувствительность упомянутого исследования ЦСЖ оценивалась в 72-92%, а его специфичность - в 92-100%. Однако в ряде случаев ПЦР может быть отрицательной в связи с тем, что проведение ВААРВТ снижает репликацию вируса, и чувствительность метода при использовании его у ВИЧ-инфицированных пациентов снизилась до 5881%. В отсутствие ВААРВТ также не исключено получение ложноотрицательного результата ПЦР, что объясняют возможным полиморфизмом ДНК вJC. Исходя из вышесказанного, становится понятным, что большое значение для диагностики как достоверной, так и вероятной ПМЛ имеет нейровизуали-зация . M.Whiteman и соавт. в 1993 г. впервые систематизировали типичные МРТ-признаки ПМЛ. Обычно это сливные, двусторонние, но асимметричные, чаще супратенториальные очаги в белом веществе головного мозга. Однако может быть и одностороннее поражение, возможно также формирование лишь одного очага. Такой единичный очаг, ограниченный субкортикальными и-образными волокнами, может быть ошибочно принят за инсульт. Наиболее часто в патологический процесс вовлекаются теменные и затылочные доли, реже - лобные, а также мозолистое тело. Поражение белого вещества начинается с подкорковых областей, так как там имеется наибольший кровоток, а затем эта зона может распространяться на глубинные отделы белого вещества - в семиовальный центр и перивен-трикулярно, что, впрочем, встречается нечасто. Вовлечение внутренней и наружной капсул также нетипично для ПМЛ. В патологический процесс могут вовлекаться средние ножки мозжечка и прилежащие участки варолиева моста и мозжечка. Из варолиева моста очаги могут распространяться в средний мозг или продолговатый мозг. Изолированное поражение белого вещества мозжечка или продолговатого мозга встречается крайне редко. Несмотря на явное превалирование поражения белого вещества, при ПМЛ может страдать и серое вещество. Наиболее часто повреждается зрительный бугор, реже - базальные ганглии. В Т1-режиме очаги ПМЛ гипоинтенсив-ны и не накапливают контраст, в Т2-режиме они гиперинтенсивны. При прогрессировании или инволюции очагов в центре их могут образовываться некротические полости или микроцисты . При проведении позитронной эмиссионной томографии в большинстве случаев обнаруживаются участки пониженного метаболизма. МР-спектроскопия выявляет в очагах повышенное содержание холина и лактата, снижение уровня ^ацетиласпартата и

увеличенное соотношение холин/креатинина . Диагноз достоверной ПМЛ ставится в тех случаях, когда имеются типичные клинические и нейровизу-ализационные данные и в ЦСЖ определяется ДНК вJC либо если помимо клинических и данных МРТ, обнаруживаются типичные морфологические изменения в биоптате ткани мозга. Вероятной ПМЛ считается при наличии только клинических и нейрови-зуализационных изменений. Морфологическим подтверждением диагноза гранулярной нейронопатии и вJC-энцефалопатии является обнаружение вJC-ДНК в пораженных нейронах .

Вовлечение спинного мозга при ПМЛ чрезвычайно редко. Имеются лишь единичные случаи подобных находок, обнаруживаемых при патолого-ана-томическом исследовании. Как и в головном мозге, спинальные очаги ПМЛ ограничиваются поражением белого вещества. Имеется описание поражения боковых и передних канатиков спинного мозга на всем протяжении у пациента с лимфоцитопенией. Описаний МРТ-картины спинальной ПМЛ нет .

МРТ при воспалительной ПМЛ обнаруживает накопление контраста в режиме Т1 и/или частое наличие масс-эффекта.

При JC-гранулярно-клеточной нейронопатии на МРТ можно видеть изолированное поражение внутреннего слоя гранулярных клеток мозжечка без вовлечения белого вещества. На поздних стадиях развивается атрофия мозжечка.

При JC-менингите нет никаких специфических изменений на МРТ.

Очаги при JC-энцефалопатии в отличие от таковых при ПМЛ изначально располагаются в сером веществе полушарий, а затем по мере прогрессиро-вания заболевания распространяются на субкортикальное белое вещество. Эти очаги, как и при ПМЛ, не накапливают контраст.

ПМЛ может развиваться у пациентов с рассеянным склерозом (РС) при лечении их натализумабом (тизабри) - препаратом моноклональных антител к молекулам адгезии. Натализумаб предотвращает связывание аутоагрессивных Т-лимфоцитов с эндотели-альными клетками сосудов гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что препятствует их проникновению в ЦНС. Кроме того, натализумаб влияет на дифферен-цировку Т- и В-лимфоцитов. Препарат оказался весьма эффективным при лечении ремиттирующего РС, значительно снижая как клиническую, так и нейро-визуализационную активность заболевания. При этом натализумаб хорошо переносится. К декабрю 2012 г. свыше 100 тыс. пациентов получали этот препарат, и среди них более 20 тыс. применяли его более 4 лет.

Однако применение натализумаба приводит к им-муносупрессии, что и является причиной возможного развития ПМЛ. К концу 2012 г. было известно о 312 случаях ПМЛ, возникшей на фоне применения этого препарата. Следует отметить, что летальность при натализумаб-ассоциированной ПМЛ ниже, чем при ПМЛ другой этиологии, и составляет примерно 20%, хотя у большинства выживших пациентов остается грубый неврологический дефицит. Выде-

ляют 3 основные фактора риска развития ПМЛ при лечении натализумабом: 1) наличие антител к вJС,

2) предыдущее применение иммуносупрессоров,

3) длительность применения препарата свыше 24 мес. При наличии антител к вJС без предыдущего применения иммуносупрессоров и длительности лечения менее 24 мес вероятность развития ПМЛ составляет 0,56:1000. В случае предшествующего использования иммуносупрессоров и при длительности применения натализумаба более 24 мес эта вероятность возрастает до 11,1:1000. В отсутствие антител к вJС не зарегистрировано ни одного случая ПМЛ . Клиническая картина ПМЛ, вызванной применением натализумаба, как правило, проявляется следующей триадой: когнитивные расстройства, нарушение зрения и двигательные нарушения. Начальным проявлением ПМЛ могут быть только изолированные легкие когнитивные нарушения. Но в любом случае появление новой симптоматики у пациента, получающего натализумаб, делает облигат-ным исключение ПМЛ.

Зачастую при ПМЛ изменения в белом веществе головного мозга обнаруживаются на МРТ до появления ее клинических симптомов. Вот почему при лечении натализумабом необходимо регулярное проведение нейровизуализации - каждые 3 мес, если длительность терапии натализумабом превышает 24 мес. Особенно это важно для пациентов с выраженной инвалидизацией, так как на этом фоне незначительное нарастание симптоматики может быть незаметным. Своевременное начало лечения ПМЛ значительно улучшает прогноз. Выживаемость при ПМЛ, возникшей на фоне применения натализума-ба, достигает 70-80%, что значительно больше, чем при ПМЛ, развившейся на фоне СПИДа. Лучший прогноз имеют пациенты молодого возраста, с меньшим функциональным дефицитом, низким уровнем антител к вJС и меньшим объемом поражения мозга, выявляемым на МРТ при постановке диагноза ПМЛ .

Многоочаговое поражение ЦНС с прогрессирующим течением характерно для многих заболеваний. Основой дифференциальной диагностики ПМЛ являются нейровизуализационные методы. Проведенное сравнение МРТ пациентов с ПМЛ и РС показало, что крупные, сливные очаги, гиперинтенсивные в Т2-режиме при ПМЛ, обнаруживаются в 74% наблюдений, тогда как при РС - только в 2%; вовлечение глубокого серого вещества - в 31% по сравнению с 7%; серповидные очаги в мозжечке при ПМЛ встречались в 23% наблюдений и не выявлялись при РС. Перивентрикулярное расположение очагов, обнаруживающееся при РС в 89% наблюдений, при ПМЛ отмечены только в 9%, а характерные для РС «пальцы Доусона» (61%) лишь изредка встречаются при ПМЛ (2% наблюдений). Помощь в дифференциальной диагностике с РС может оказать и метод трансфер-магнитизации (переноса намагниченности), выявляющий в очагах РС признаки ремиели-низации, тогда как повреждение в очагах ПМЛ необратимо. Следует помнить, что при ПМЛ никогда

не поражается зрительный нерв, образуются только ретрохиазмальные очаги, а также практически никогда не бывает спинальной симптоматики. T. Yousry и соавт. полагают, что для очагов ПМЛ в отличие от очагов РС характерны следующие признаки: 1) диффузное субкортикальное, а не перивентрикулярное поражение белого вещества; 2) постоянное увеличение очага, ограниченного белым веществом; 3) отсутствие масс-эффекта даже при очень крупном очаге; 4) диффузное увеличение гиперинтенсивности в Т2-режиме - недавно вовлеченные зоны более гипе-ринтенсивны, чем ранее вовлеченные; 5) резкое нарастание гипоинтенсивности в изначально изо- или гипоинтенсивных в Т1-режиме очагах (что является плохим прогностическим признаком); 6) отсутствие накопления контраста даже в крупных очагах. При лечении РС натализумабом картина МРТ может отличаться. В одной серии наблюдения за 28 пациентами у 43% из них при постановке диагноза ПМЛ отмечалось накопление контраста. Это предполагает, что имеется воспалительный ответ на применение натализумаба и не следует рассматривать появление новых контрастируемых очагов как обострение РС. Параллельно с очаговыми изменениями при ПМЛ нарастает атрофия головного мозга.

У пациентов с РС и натализумаб-ассоциирован-ной ПМЛ ВСВИ развивается чаще, чем при СПИДе, и клинические проявления его более тяжелые. Это может объясняться тем, что при отсутствии изначального иммунодефицита у пациентов с РС при отмене натализумаба происходит более быстрое поступление лимфоцитов из крови в ЦНС. При развитии ВСВИ МРТ выявляет увеличение в размерах ранее существующих очагов и накопление контраста в них .

ВИЧ-инфицирование часто приводит к поражению ЦНС с развитием ВИЧ-энцефалита, что обычно случается на поздней стадии, но в 10% случаев оно может быть манифестацией этой инфекции. Неврологические проявления вариабельны и в целом называются когнитивными расстройствами - HIV-Associated Neurocognitive disorder - HAND. Очаги повреждения располагаются главным образом в подкорковом сером веществе и в базальных ганглиях, что, как полагают, является основой развития прогрессирующей подкорковой деменции, которая может быть выявлена при нейропсихологическом обследовании уже на ранней стадии. МРТ обнаруживает атрофию головного мозга и поражение белого вещества. У пациентов со СПИдом появление на МРТ асимметричных двусторонних, множественных очагов, вовлекающих подкорковое белое вещество при отсутствии общей атрофии головного мозга, говорит о развитии у них ПМЛ, тогда как диффузные симметричные двусторонние очаги, не захватывающие подкорковое белое вещество (U-волокна), и атрофия мозга свидетельствуют о ВИЧ-энцефалите .

В ряде случаев необходимо проводить дифференциальную диагностику ПМЛ с одним из вариантов митохондриальных энцефалопатий - синдромом MELAS. Этот синдром клинически проявляется

одним или несколькими из следующих признаков: эпилептические припадки, когнитивные нарушения, утомляемость, мышечная слабость и инсультоподоб-ные эпизоды. Симптоматика последних может быть как обратимой, так и необратимой. Обычными проявлениями инсультоподобных эпизодов являются гемипарезы, гемианопсия или корковая слепота. На МРТ обычно обнаруживается поражение затылочных долей головного мозга с большим вовлечением коры, чем подкоркового белого вещества. Очаги поражения крупные, сливные, обычно асимметричные. В коре головного мозга при проведении МРТ в режиме Т1 может выявляться накопление контрастного вещества. На КТ можно видеть отложения кальция в бледном шаре и хвостатом ядре, что помогает правильной диагностике .

Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ) - обычно монофазное заболевание, развитию которого часто предшествует какое-нибудь вирусное заболевание. ОРЭМ характеризуется острым началом с эпилептическими припадками и быстрым прогрес-сированием нарушения сознания до сомноленции и комы. Очаговая неврологическая симптоматика разнообразна. На МРТ множественные асимметричные двусторонние очаги, накапливающие контраст в режиме Т1. Повторное проведение МРТ через некоторое время выявляет отсутствие новых очагов и разрешение старых. Также могут обнаруживаться очаги в спинном мозге .

На большой серии аутопсий М. Post и соавт. показали, что корреляции между размерами, локализацией, интенсивностью МР-сигнала, атрофией мозга, гидроцефалией и выживаемостью при ПМЛ нет. Однако выявлена связь между вероятностью летального исхода и наличием масс-эффекта. Вовлечение базальных ганглиев и ствола мозга в 2 раза увеличивает риск наступления такого финала. Кроме того, имеется прямая корреляция между высоким уровнем антител к вJC и плохим исходом. Лучший прогноз отмечен при наличии множественных дискретных, а не сливных очагов .

Специфического лечения ПМЛ не существует. Рекомендуется прекращение применения таких иммуносупрессоров, как кортикостероиды и цито-статики, или уменьшение их дозы, как, например, после пересадки почки. При ПМЛ, развившейся на фоне применения натализумаба, необходимо отменить введение препарата и проводить плазмаферез или иммуноабсорбцию для его выведения. Рекомендуется проведение 5 сеансов плазмафереза через день. Плазмаферез или иммуноабсорбцию следует сочетать с введением кортикостероидов для предупреждения развития ВСВИ. Хотя рандомизированных исследований по лечению ПМЛ нет, некоторые авторы предлагают в течение 3 следующих за плаз-маферезом дней назначать 250 мг мефлоцина (затем этот препарат применяют 1 раз в неделю) и 30 мг миртазапина. Мефлоцин - антималярийный препарат, как было показано in vitro, замедляет репликацию вJC. Миртазапин - антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина - замедляет распро-

странение bJC, блокируя 5-НТ2-рецепторы, которые являются мишенями для bJC .

Таким образом, при появлении признаков очагового или мультифокального поражения белого вещества головного мозга, особенно у пациентов с им-муносупрессией, следует иметь в виду возможность развития ПМЛ и своевременно начинать адекватную терапию этого потенциально фатального заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Padgett B., Walker D., Zu Rhein G. et al. Cultivation of papova-like virus from human brain with progressive multifocal leucoen-cephalopathy. Lancet. 1971; 29: 1257-60.

2. Astrom K., Mancall E., Richardson E. Progressive multifocal leucoencephalopathy: a hithero unrecognized complication of chronic lymphatic leukemia and Hodgkin,s disease. Brain. 1958. 81: 93-111.

3. Cinque P., Vago L., Dahl H. et al. Polymerase chain reaction on cerebrospinal fluid for diagnosis of virus-associated opportunistic diseases of central nervous system in HIV-infected patients. AIDS. 1996; 10: 951-8.

4. Lewden C., May T., Rosenthal E. et al. Changes in causes of death among adults infected HIV between 2000 and 2005. J. Ac-quir. Immune Defic. Syndr. 2008; 48: 590-8.

5. Mocroft A., Sterne J., Egger M. et al. Variable impact on mortality of AIDS-defining events diagnosed during combination antiretroviral therapy. Clin. Inf. Dis. 2009; 48: 1138-51.

6. Bag A., Cure J., Chapman P. et al. JC virus infection of brain. Am. J. Neuroradiol. 2010; 31: 1564-76.

7. Sahraian M., Radue E., Eshaghi A. et al. Progressive multifocal leucoencephalopathy; a review of the neuroimaging features and differential diagnosis. Eur. J. Neurol. 2012; 19: 1060-9.

8. Garcia-Suarez J., deMiguel D., Krsnik I. et al. Changes in the natural history of progressive multifocal leucoencephalopathy in HIV-negative lymphoproliferative disorders; impact of novel therapies. Am. J. Haematol. 2005; 80: 271-81.

9. Shitrit D., Lev N., Bar-Gil-Shitrit A. et al. Progressive multifocal leucoencephalopathy in transplant recipients. Transplant. Int. 2005; 17: 658-65.

10. Van Assche G., Van Ranst M., Sciot R. et al. Progressive multi-focal leucoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn,s disease. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 362-8.

11. Haider S., Nafziger D., Gutierrez J. et al. Progressive multifocal leucoencephalopathy and idiopathic CD4+lymphocytopenia. Clin. Infect. Dis. 2000; 31: 120-2.

12. Weber T. Progressive multifocal leucoencephalopathy. Neurol. Clin. 2008; 26: 833-54.

13. Hayashi Y., Kimura A., Kato S. et al. Progressive multifocal leucoencephalopathy and CD4+ T- lymphocytopenia in a patient with Sjogren syndrome. J. Neurol. Sci. 2008; 268: 195-8.

14. De Raedt S., Lacor P., Michotte A. et al. Progressive multifocal leucoencephalopathy as first manifestation of sarcoidosis. Clin. Neurol. Neurosurg. 2008; 110: 186-9.

15. Lednicky J., Vilchez R., Keitel W. et al. Polyomavirus JCV excretion and genotype analysis in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy. AIDS. 2003; 17: 801-7.

16. Tan C., Dezube B., Bhargava P. et al. Detection of JC virus DNA and proteins in the bone marrow of HIV-positive and HIV-negative patients;inplication for viral latency and neurotropic transformation. J. Infect. Dis. 2009; 199: 881-8.

17. Cinque P., Koralnik I., Gerevini S. et al. Progressive multifocal leucoencephalopathy in HIV-1 infection. Lancet Infect. Dis. 2009; 9: 625-36.

18. Jensen P., Major E. A classification scheme for human polyoma-virus JCV variants based on the nucleotide sequence of the non-coding regulatory region. J. Neurovirol. 2001; 7: 280-7.

19. Lima M., Marzocchetti A., Autissier P. et al. Frequency and phe-notype of JC virus-specific CD8+T lymphocytes in the peripheral blood of patients with progressive multifocal leucoencephalopa-thy. J. Virol. 2007; 81: 3361-8.

20. Berger J., Pall I., Lanska D. et al. Progressive multifocal leucoen-cephalopathy in patients with HIV infection. J. Neurovirol. 1998; 4: 65-68.

21. Lima M., Drislane F., Koralnik I. Seizures and their outcome in progressive multifocal leucoencephalopathy. Neurology. 2006; 66: 262-4.

22. Richardson E. Progressive multifocal leucoencephalopathy. N. Engl. J. Med. 1961; 265: 815-23.

23. Huang D., Cossoy M., Li M. et al. Inflammatory progressive multifocal leucoencephalopathy in human immunodeficiency virus-negative patients. Ann. Neurol. 2007; 62: 34-9.

24. Miralles P., Berenguer J., Lacruz C. et al. Inflammatory reactions in progressive multifocal leucoencephalopathy after high active antiretroviral therapy. AIDS. 2001; 15: 1900-2.

25. Koralnik I., Wuthrich C., Dang X. et al. JC virus granule cell nueronopathy: a novel clinical syndrome distinct from progressive multifocal leucoencephalopathy. Ann. Neurol. 2005; 57: 576-80.

26. Villard J., Ellie E., Lazaro E. et al. JC virus meningitis in a patient with systemic lupus erythamatosus. Lupus. 2005; 14: 964-6.

27. Wuthrich C., Dang X., Westmoreland S. et al. Fulminant JC virus encephalopathy with productive infection of cortical pyramidal neurons. Ann. Neurol. 2009; 65: 742-8.

28. Shelburne S., Montes M., Hamill R. Immune reconstitution inflammatory syndrome: more answers, more questions. Antimi-crob. Chemother. 2006; 57: 167-70.

29. Riedel D., Pardo C., McArthur J. et al. Therapy insight: CNS manifestation of HIV-associated immune reconstitution inflammatory syndrome. Nature Clin. Prac. Neurol. 2006; 2: 557-65.

30. Cinque P., Pierotti C., Vigano M. et al. The good and evil of HAART in HIV-related progressive multifocal leucoencepha-

lopathy. J. Neurovirol. 2001; 7: 358-363.

31. Tan K., Roda R., Mai V. PML-IRIS in patients with HIV infection: clinical manifestation and treatment with steroids. Neurology. 2009; 72: 1458-64.

32. Cinque P., Scapellini P., Vago L. et al. Diagnosis of central nervous system complications in HIV-infected patients: cerebrospinal fluid analysis by the polymerase chain reaction. AIDS. 1997; 11: 1-17.

33. Whiteman M., Post M., Berger J. et al. Progressive multi-focal leucoencephalopathy in 47 HIV-seropositive patients: neu-roimaging with clinical and pathologic correlation. Radiology. 1993; 187: 233-40.

34. Bloomgren G., Richman S., Hotermans C. et al. Risk of natal-izumab-associated progressive multifocal leucoencephalopathy. N. Engl. Med. 2012; 366: 1870-80.

35. Linda H., von Heijne A. Presymtomatic diagnosis with MRI and adequate treatment ameliorate the outcome after natalizumab-associated progressive multifocal leucoencephalopathy. Front. Neurol. 2001...; 4: 1-6.

36. Boster A., Hreha S., Berger J., Wanke P. Progressive multifocal leucoencephalopathy and relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch. Neurol. 2009; 66: 593-9.

37. Antinori A., Arendt G., Becker J. et al. Update reseach nosology for HIV-associated neurocognitive disorders. Neurology. 2007; 69: 1789-99.

38. Rosen L., Phillips S., Enzmann D. MRI in MELAS syndrome. Neuroradiology. 1990; 32: 168-71.

39. Okun M., Millar B., Watson R. Early diagnostic MRI in acute disseminated encephalomyelitis. South. Med. J. 2000; 93: 793-6.

40. Post M., Yiannoutsos C., Simpson D. et al. Progressive multifocal leucoencephalopathy in AIDS: are there any MR findings useful to patient management and predictive of patient survival? Am. J. Neuroradiol. 1999; 20: 1896-906.

41. Steiner I., Berger J. Update on progressive multifocal leucoencephalopathy. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2012; 12: 680-6.

Классическая лейкоэнцефалопатия – это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, вызванное инфекцией полиомавирусом человека 2-го типа, поражающее преимущественно белое вещество головного мозга и сопровождающееся демиелинизацией – разрушением миелиновой оболочки нервных волокон. Оно возникает у людей с иммунодефицитами.

Выраженная лейкоэнцефалопатия проявляется психическими, неврологическими расстройствами и симптомами интоксикации на фоне размножения вируса. Клиника также проявляется общемозговыми и менингеальными симптомами.

Впервые вирус, вызвавший заболевание, был выявлен в 1971 году. Как самостоятельное заболевание прогрессирующая лейкоэнцефалопатия была выделена в 1958 году. Вирус JC, названный в честь первого пациента John Cunningham, носят порядка 80% населения планеты. Однако из-за нормальной работы иммунной системы инфекция не проявляется и протекает в латентном состоянии.

В середине XX столетия частота заболеваемости составляла 1 случай на 1 миллион населения. К концу 90-х годов встречаемость снизилась до одного случая на 200 тысяч населения. После введения нового метода лечения ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия) прогрессирующая лейкоэнцефалопатия головного мозга стала встречается у одного пациента с ВИЧ-инфекцией из 1000.

Кроме вирусной лейкоэнцефалопатии существуют и другие разновидности поражения белового вещества со своей природой и клинической картиной. Они рассмотрены в пункте «классификация».

Причины

В основе развития лейкоэнцефалопатии лежит реактивация вируса вследствие ухудшения работы иммунитета. У 80% пациентов, которым поставлен диагноз лейкоэнцефалопатии, болеют СПИДом или являются переносчиками ВИЧ-инфекции. 20% остальных пациентов страдают злокачественными опухолями, ходжкинскими и неходжскинскими лимфомами.

Вирус JC – оппортунистическая инфекция. Это значит, что у здоровых людей она не проявляется, а начинает размножаться при условии сниженного иммунитета. Вирус передается воздушно-капельным и фекально-оральным путем, что говорит об его распространенности среди населения планеты.

Первичное попадание инфекции в здоровый организм не вызывает симптомов, а носительство протекает латентно. В организме здорового человека, а именно в почках, костном мозге и селезенке вирус находится в состоянии персистенции, то есть он просто находится на «сохранении» у здорового организма.

Когда работа иммунной системы ухудшилась, например, человек заразился ВИЧ-инфекцией, общая и специфическая резистентность иммунных механизмов падает. Начинается реактивация вируса. Он активно размножается и попадает в ток крови, откуда через гематоэнцефалический барьер переносится в белое вещество головного мозга. Он живет в олигодендроцитах и астроцитах, которые, в результате своей жизнедеятельности, разрушает. В клетку вирус JC попадет через связывание с клеточными рецепторами – серотониновый 5-гидрокситриптамин-2А рецептор. После разрушения олигодендроцитов начинается активный процесс демиелинизации, развивается мультифокальная энцефалопатия головного мозга.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия под микроскопом проявляется разрушением олигодендроцитов. В клетках обнаруживаются остатки вирусов и увеличенные ядра. Астроциты увеличиваются в размере. На разрезе в мозге обнаруживаются очаги демиелинизации. В этих же участках наблюдаются небольшие полости.

Классификация

Белое вещество разрушается не только в результате вирусной инфекции или иммуносупрессии.

Дисциркуляторная лейкоэнцефалопатия

Энцефалопатия в общем понимании – это постепенное разрушение вещества головного мозга вследствие нарушения кровообращения, часто на фоне сосудистых патологией: артериальной гипертензии и атеросклероза. Энцефалопатия сопровождается масштабными изменениями вещества. В спектр поражения также входит белое вещество мозга. Чаще это диффузная лейкоэнцефалопатия. Она характеризуется разрушением белового вещества в большей части головного мозга.

Лейкоэнцефалопатия головного мозга сосудистого генеза сопровождается образованием мелких инфарктов белого вещества. В процессе развития болезни возникают очаги демиелинизации, погибают олигодендроциты и астроциты. В этих же областях на месте микроинфаркта обнаруживаются кисты и отек вокруг сосудов в результате воспаления.

Мелкоочаговая лейкоэнцефалопатия вероятно сосудистого генеза в последствии сопровождается глиозом – замещением нормальной рабочей нервной ткани аналогом соединительной ткани. Глиоз – это очаги мало- или вовсе нефункциональной ткани.

Подвид дисциркуляторной энцефалопатии – микроангиопатическая лейкоэнцефалопатия. Белая ткань разрушается вследствие поражения или закупорки мелких сосудов: артериол и капилляров.

Мелкоочаговая и перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия

Современное название патологии – перивентрикулярная лейкомаляция. Заболевание сопровождается образованием очагов омертвелой ткани в белом веществе мозга. Встречается у детей и является одной из причин детского церебрального паралича. Лейкоэнцефалопатия головного мозга у детей встречается обычно у мертворожденных.

Лейкомаляция, или размягчение белого вещества, возникает вследствие гипоксии и ишемии головного мозга. Обычно ассоциируется с пониженным артериальным давлением у ребенка, нарушением дыхания сразу после родов или осложнениями в виде инфекции. Перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия головного мозга у ребенка может развиться вследствие недоношенности или вредных привычек матери, из-за чего у ребенка в период внутриутробного развития была интоксикация.

У мертвого ребенка может встречается комбинированный вариант – многоочаговая и перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия сосудистого генеза. Это сочетание сосудистых нарушений, например, врожденных пороков сердца и нарушения дыхания после рождения.

Токсическая лейкоэнцефалопатия

Развивается вследствие приема токсических веществ, например, инъекционных наркотиков или вследствие интоксикации продуктами распада. Также может возникнуть в результате заболеваний печени, при которых в головной мозг проникает продукты метаболизма токсических веществ, разрушающих белое вещество. Разновидность – задняя обратимая лейкоэнцефалопатия. Это вторичная реакция на нарушение циркуляции, обычно на фоне резкого изменения кровяного давления с последующим застоем крови в головном мозгу. В результате возникает гиперперфузия. Развивается отек мозга, локализирующийся в области затылка.

Лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом

Это генетически обусловленное заболевание, вызванное мутацией генов группы EIF. В норме они кодируют синтез белка, однако после мутации их функция теряется и количество синтезируемого белка снижается на 70%. Обнаруживается у детей.

Классификация по масштабу:

  • Мелкоочаговая неспецифическая лейкоэнцефалопатия. В белом веществе возникают мелкие очаги или микроинфаркты.
  • Многоочаговая лейкоэнцефалопатия. То же, что и предыдущее, однако очаги достигают больших размеров и их много.
  • Диффузная лейкоэнцефалопатия. Характеризуется слабовыраженным поражением белого вещества по всей области головного мозга.

Симптомы

Клиническая картина классической прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии состоит из неврологических, психических, инфекционных и общемозговых симптомов. Интоксикационный синдром сопровождается головными болями, усталостью, раздражительностью и лихорадкой. Неврологические симптомы лейкоэнцефалопатии:

  1. раздражение оболочек головного мозга: светобоязнь, головные боли, тошнота и рвота, ригидность мускулов шеи и специфическая поза лягавой собаки;
  2. ослабление или полное исчезновение мышечной силы на конечностях одной стороны тела;
  3. одностороннее выпадение зрения или снижение его точности;
  4. нарушение сознания и коматозное состояние.

К нервнопсихическим расстройствам относится деменция. У больных рассеивается внимания, снижается объем кратковременной памяти. Пациенты становятся апатичными, вялыми, безучастными. Со временем у них вовсе утрачивается интерес к внешнему миру. У 20% больных встречаются судорожные припадки.

Клиническая картина может дополняться воспалением ткани головного мозга и очаговой симптоматикой. Так, например, единичные неспецифические очаги лейкоэнцефалопатии в лобных долях может сопровождаться расторможением поведения и трудностями в контроле эмоциональных реакций. Родственники и близкие часто жалуются на странные и импульсивные поступки больного, не имеющие адекватного объяснения.

Лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом клинически разделяется на такие стадии:

  • младенческая;
  • детская;
  • поздняя.

Младенческий вариант диагностируется до первого года жизни. После рождения объективно выявляются неврологические нарушения и сочетающиеся приобретенные или врожденные поражения внутренних органов.

Детская форма встречается в возрасте от 2 до 6 лет. Она возникает вследствие внешних факторов, чаще это нейроинфекции или стресс. Клиническая картина характеризуется быстрым нарастанием дефицитарной неврологической симптоматикой, понижением артериального давления и нарушением сознания, вплоть до коматозного состояния.

Поздняя лейкоэнцефалопатия диагностируется после 16 лет. Проявляется преимущественно неврологической симптоматикой: нарушается работа мозжечка и пирамидного тракта. Позднее наслаивается эпилепсия. К старости формируется слабоумие. У больных отмечаются и психические расстройства: депрессия, инволюционные психозы, мигрень и резкое снижение либидо. У женщин поздний вариант сопровождается гормональными нарушениями. Фиксируется дисменорея, бесплодие, ранняя менопауза. Диагностика затрудняется тем, что у женщин на первый план выступают именно неврологические нарушения, а не общемозговые и неврологические симптомы.

Признаки сосудистой лейкоэнцефалопатии:

  1. Нейропсихологические расстройства. Сюда входит нарушение поведения, расстройство когнитивных функций, нарушение эмоционально-волевой сферы.
  2. Двигательные расстройства. Нарушаются сложные осознанные движения, также может наблюдаться очаговая симптоматика в виде гемипареза или гемиплегии.
  3. Вегетативные расстройства: снижение аппетита, гипергидроз, диарея или запор, одышка, сердцебиение, головокружение.

Диагностика

В основе диагностики классической лейкоэнцефалопатии – выявление ДНК вируса путем полимеразной цепной реакции. В диагностику также включается магнитно-резонансная томография и исследование спинномозговой жидкости. Однако изменения цереброспинального ликвора неспецифичны и часто отражают типовые изменения при воспалении.

Очаги повышенной интенсивности, располагающиеся асимметрично в области белого вещества лобных и затылочных долей. МР картина перивентрикулярной мелкоочаговой лейкоэнцефалопатии: на Т1 режиме очаги низкой интенсивности. Очаги также обнаруживаются в коре головного мозга, стволовых отделах и мозжечке.

Способы лечения

Лечения, устраняющего причину болезни, нет. Основная цель терапии – воздействовать на патологический процесс при помощи глюкокортикоидов и цитотоксических средств. Лечение также дополняется препаратами, которые стимулируют работу иммунной системы. Вторая ветка терапии – устранение симптомов.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный. Сколько живут: с момента постановки диагноза больные живут в среднем от 3 до 20 месяцев.

Профилактика

Людям, у которых в семье были больные нейродегенеративными заболеваниями, показана превентивная диагностика на предмет наличия вируса JC. Однако из-за высокой встречаемости вируса трудно определить прогноз развития недуга. В 2013 году организация «Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов» разработала опросник, с помощью которого можно заподозрить ранние нарушения зрения, чувствительности, эмоций, речи и походки и, если результат теста позитивный, направить человека на обследование.