Позвоночник

Транспорт лекарственных веществ к месту локализации действия. Темаз всасывание, транспорт, распределение лекарственных веществ. Механизмы всасывания веществ

Свободная Большинство лекарственных веществ в плазме крови лишь и связанная частично находится в свободном виде, остальная же часть свя- форма ЛВ зана с белками-переносчиками. Это связывание имеет обратимый характер и может быть описано схемой:

В соответствии со схемой (2.3) можно определить степень связывания лекарственного препарата как:

Чем больше степень связывания, тем меньше свободного препарата находится в плазме крови и тем меньше вызываемый им терапевтический эффект, т.к. связанный с белком-перено- счиком препарат не может взаимодействовать с эффекторны- ми системами (в частности, рецепторами), т.е. он выполняет роль депо.
Транспорт лекарственных веществ - важный процесс. Кроме того, различные низкомолекулярные биологически активные вещества распространяются в организме, достигая мест своего действия и органов выделения с помощью кровотока. Циркуляция транспортируемого вещества в крови создает условия для его системного действия, причем длительность этого действия часто коррелирует с продолжительностью присутствия препарата в русле крови.
Характер взаимодействия лекарств с транспортными системами крови определяет их фармакологическую активность и селективное накопление в том или ином органе. Несвязанная фракция лекарственного препарата поступает в эфферентные органы и ткани и подвергается метаболизму, тогда как связанная фракция лишь выполняет роль резерва для действующего вещества. Схема влияния белков-перено- счиков на фармакокинетику лекарственных препаратов представлена на рис. 2.4.

Рис. 2.4. Влияние транспортных белков на фармакокинетику лекарственных средств

Только для ряда лекарств существуют специфические белки- переносчики. В качестве примеров специфических транспортных белков можно привести: тироксинсвязывающий глобулин для гормонов щитовидной железы, транскортин для кортизола, кортикостерона и прогестерона, секс-стероидсвязыва- ющий глобулин для тестостерона и эстрадиола, трансферрин для железа и т.д.
Большинство лекарственных веществ не имеют специфических транспортеров в плазме крови, их молекулы транспортируются за счет связывания с неспецифическими транспортными белками плазмы крови, в первую очередь альбуминами. В качестве других неспецифических транспортеров могут выступать клетки крови, в основном эритроциты и тромбоциты.
Сывороточный альбумин
Сывороточный альбумин обладает уникальной способностью связывать практически все экзогенные и эндогенные низкомолекулярные вещества, что, вероятно, обусловлено структурными особенностями молекулы. Интересно отметить, что комплексообразование альбумина с лекарственными веществами приводит к увеличению гидрофобности последних. Это также можно рассматривать как один из факторов, способствующих задержке (депонированию) ЛВ в организме*.
Неспецифический характер связывания ЛВ с альбумином не следует понимать так, будто комплексообразование не зависит от структуры молекулы действующего вещества. Очень часто такая зависимость имеется; иногда введение полярных групп даже усиливает сродство лекарственных веществ к альбумину, а для бензодиазепинов и триптофана взаимодействие с сывороточным альбумином стереоспецифично. Наличие полярных остатков в молекуле лекарственного вещества обуславливает выраженное комплексообразование с молекулой альбумина. В табл. 2.2 перечислены лекарственные вещества, которые при введении в организм в терапевтических дозах более чем на 80% связываются с сывороточным альбумином.
Сывороточный альбумин обладает уникальной способностью связывать многие низкомолекулярные ЛВ. На альбумине обнаруживается по меньшей мере несколько участков связывания лекарств (табл. 2.3). Вещества, связывающиеся с одним и тем же участком, могут вытеснять другие соединения, что приводит к изменению их концентрации в плазме крови. Выделяют следующие основные связывающие участки сывороточного альбумина человека4:

Участок, связывающий жирные кислоты (олеиновую, пальмитиновую, стеариновую, линолеиновую и другие длиноцепочечные жирные кислоты). Эти кислоты нерастворимы в плазме крови при физиологических значениях рН. Связывание жирных кислот с альбумином имеет значение не только для их транспорта, но и для стабильности

Как будет показано в гл. 3, из организма легче выводятся гидрофильные вещества.

альбумина: обезжиренный альбумин неустойчив. На альбумине обнаружено несколько участков, связывающих жирные кислоты с разной степенью специфичности. Вероятно, эти участки не могут связывать другие соединения.

Билирубин-связывающий участок. Непрямой билирубин, образующийся при разрушении гемоглобина, нерастворим в воде. Его транспорт в крови осуществляется альбумином, который имеет несколько связывающих участков для него с разной степенью сродства. Связывание билирубина с альбумином изменяет конформацию последнего, что приводит к изменению его сродства к другим транспортируемым молекулам. Многие лекарственные вещества (варфарин, сульфаниламиды, стероидные гормоны, органические красители, жирные кислоты, рентгеноконтрастные средства и др.) могут вытеснять билирубин из его комплекса с альбумином, что увеличивает его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации непрямого билирубина может сопровождаться симптомами интоксикации и надпеченоч- ной желтухи.
Варфарин-связывающий участок абсорбирует многие эндогенные низкомолекулярные соединения и ЛВ. Связывающая способность участка обладает выраженной стереоспецифичностью, так, L(-)- и R(+)-фенпрокумон имеют различное сродство к этому участку. Основными ЛС, связывающимися варфарин-связывающим участком, являются: варфарин, тестостерон, кортизол, клорфибрат, производные гомопиримидазола, бромсульфталеин, билигност, трийотраст.
Индол-связывающий участок образует комплексы с триптофаном, L-тироксином, бензодиазепиновыми транквилизаторами, ибупрофеном, пенициллинами. Бензодиазепины могут вытеснять другие ЛВ, а также триптофан из их комплекса с сывороточным альбумином, повышая тем самым их концентрацию в плазме крови.

Препарат	Свободная фракция, %	Препарат	Свободная фракция, %
Амитриптилин	4	Тиопентал натрия	13
Варфарин	3	Толбутамид	1
Дезипрамин	8	Фенилбутазон	1
Диазепам	1	Фенопрофен	1
Дигитоксин	10	Фенитоин	9
Доксициклин	7	Фуросемид	3
Имипрамин	4	Хинидин	11
Индометацин	3	Хлордиазепоксид	5
Клофибрат	10	Хлорпропамид	4
Сульфадиметоксин	10	Этакриновая кислота	10
Сульфинпиразон	5	Этакриновая кислота	10

Билирубин- связывающий участок	Варфарин- связывающий участок	Индол- связывающий участок
Альдостерон	Билигност	Диазепам
Бромсульфталеин	Бромсульфталеин	Ибупрофен
Варфарин	Варфарин	Индометацин
Гидрокортизон	Кортизол	Оксазепам
Дезоксикортикостерон	Клорфибрат	Производные пенициллина
Иодипамид	Производные гомопиримидазола	L-тироксин
Кортикостерон	Тестостерон	Хлордиазепоксид
Сульфаниламиды	Эндографин	Флубипрофен
Эстрадиол

Итак -

Наиболее часто ЛВ связываются с сывороточным альбумином, так как его содержание в крови и связывающая емкость значительно выше по сравнению с другими транспортными белками - Р-глобулинами и кислыми гликопротеинами.
Выраженное нарушение связывания ЛВ наблюдается при снижении концентрации альбуминов в крови (гипоальбу- минемия).

Влияние связывания с белками на режимы дозирования

лекарственных веществ

Факторы, В общем случае степень связывания лекарственных препара- определяющие тов с сывороточным альбумином и другими белками плазмы степень связывания крови определяется следующими факторами:
ЛВ белками крови химической структурой лекарственного вещества;

концентрацией лекарственного вещества. Так как транспортные системы крови имеют ограниченную емкость, то чрезмерное повышение концентрации ЛВ приводит к уменьшению степени связывания, увеличению свободной фракции и вероятности развития побочных эффектов (рис. 2.5а);
концентрацией альбумина. Чем больше концентрация альбумина, тем больше лекарственного препарата связывается им (рис. 2.5б). Гипоальбуминемия приводит к уменьшению степени связывания ЛВ и повышению вероятности развития побочных эффектов, особенно тех лекарственных веществ, степень связывания которых высока (дигитоксин, варфа- рин, фенитоин и др.);
наличием других лекарственных веществ, взаимодействующих с альбуминами. Особое внимание следует уделять ЛВ с высокой степенью связывания с альбуминами (см. табл. 2.2), т.к. эти препараты могут вытеснять другие из связи с альбуминами, что может приводить к изменению их эффекта 6 7, а также повышению вероятности развития нежелательных реакций;
наличием веществ эндогенного происхождения, которые могут вытеснять лекарственные вещества из связи с альбуминами. В первую очередь к таким веществам относятся жирные кислоты и билирубин. Вытеснение ЛВ из связи с альбумином приводит к повышению концентрации его свободной фракции и, соответственно, к вероятности развития побочных эффектов.

Можно рассчитать должное изменение дозы лекарственного вещества по сравнению с исходной с тем, чтобы концентрация связанной фракции лекарственного препарата осталась неизменной. В графическом виде эти расчеты представлены на рис. 2.6. Приведенные на рисунке данные верны, если предположить наличие линейной связи между дозой лекарственного вещества и его концентрацией в плазме крови.
Результаты расчетов (рис. 2.6) показывают, что если степень связывания лекарственного вещества с белками крови составляет порядка 99%, то при гипоальбуминемии его дозировку необходимо снижать пропорционально степени снижения концентрации белков крови. При выраженной гипоальбуми- немии эти препараты не должны применяться, т.к. в этих условиях может нарушаться линейная связь между дозой препарата и его концентрацией в плазме крови. Кроме того, даже незначительное превышение концентрации свободной фракции лекарственного вещества может приводить к развитию побочных эффектов.

Содержание белков крови, % нормативных значений
Рис. 2.6. Ориентировочное изменение дозировки лекарственных веществ при гипоальбуминемии
Цифры у линий - степень связывания (СС) лекарственного вещества с белками плазмы крови. Для того чтобы найти искомую дозу лекарственного вещества, необходимо по оси Х найти степень гипоальбуминемии, поднять из этой точки перпендикуляр до пересечения с линией, соответствующей СС искомого лекарственного вещества. Значение полученной точки по оси Y даст рекомендуемое значение дозы лекарственного вещества.

Для лекарственных веществ, имеющих низкую степень связывания с белками крови, коррекция дозирования нужна только при выраженной гипоальбуминемии.
Отметим, что кровезамещающие растворы (декстраны, рео- полиглюкин и др.) позволяют восстановить объем циркулирующей крови. Однако при этом они практически не обладают транспортной функцией.

Итак -

К основным факторам, определяющим степень комплексооб- разования ЛВ с белками плазмы крови, относятся: химическая структура и концентрация ЛВ, наличие других лекарственных веществ или эндогенных соединений, которые могут конкурировать за одни места связывания на альбумине.
Степень связывания с белками крови изменяется при гипо- альбуминемии. Наибольшее клиническое значение это может иметь для ЛВ, связывающихся с белками крови более чем на 90%. При гипоальбуминемии дозы таких ЛВ необходимо снижать пропорционально степени снижения концентрации белков крови.

Резюме
Большинство лекарственных веществ находится в плазме крови в связанном виде. ЛВ, находящееся в комплексе с белком, лишено фармакологической активности. Только свободная фракция лекарственного препарата обладает терапевтической активностью.
Свободная и связанная фракции ЛВ находятся в состоянии динамического равновесия. Степень связывания с белками плазмы влияет на объем распределения ЛВ и скорость наступления терапевтического эффекта.
Основной транспортной системой крови является сывороточный альбумин. Может наблюдаться конкуренция лекарственных веществ и эндогенных субстратов (жирные кислоты, билирубин) за связывание с альбуминами, повышающая вероятность развития побочных эффектов.

Механизмы всасывания (механизмы транспорта лекарственных веществ) представлены на рис. 2.3.

Самый частый механизм транспорта лекарственных веществ – пассивная диффузия через мембраны клеток кишечной стенки (энтероцитов). Скорость всасывания в этом случае пропорциональна градиенту концентрации веществ и существенно зависит от их растворимости в мембране (наиболее легко путем пассивной диффузии всасываются липофильные неполярные вещества ).

Рис. 2.3.

А – диффузия; В – фильтрация; С – активный транспорт; D – пиноцитоз

Диффузии, как правило, подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации лекарственного средства определяются pH содержимого желудка и кишечника. Необходимо подчеркнуть, что лекарственные средства путем пассивной диффузии хорошо всасываются и в прямой кишке, что служит основой для введения лекарственных средств ректальным путем. Виды пассивного транспорта представлены на рис. 2.4.

Рис. 2.4.

Вода, электролиты и малые гидрофильные молекулы (например, мочевина) транспортируются в кровь другим механизмом – фильтрацией через поры в эпителии кишечника. Фильтрация через поры имеет значение для всасывания лекарственных средств с молекулярной массой менее 100 Да и осуществляется по градиенту концентрации.

Использует специализированные механизмы клеточных мембран с затратой энергии для переноса определенных ионов или молекул против градиента концентрации. Он характеризуется избирательностью, насыщаемостью. При активном транспорте наблюдается конкуренция веществ за общий транспортный механизм (например, при усвоении некоторых витаминов и минеральных веществ). Степень всасывания зависит от дозы препарата, так как возможен феномен "насыщения белков-переносчиков". Особенности активного транспорта представлены на рис. 2.5.

Основной механизм всасывания ксенобиотиков (синтезированных лекарственных веществ) – пассивная диффузия. Для веществ природного происхождения, таких как аминокислоты, витамины, эссенциальные микроэлементы и др., в организме имеются специализированные активные транспортные механизмы. В этом случае основной путь усвоения – активный транспорт, а пассивная диффузия начинает играть роль только при очень высоких концентрациях.

Лекарственные вещества с большими молекулами или комплексы лекарственного вещества с крупной транспортной молекулой всасываются путем пиноцитоза . При этом происходит инвагинация мембраны клетки кишечного эпителия и образование пузырька (вакуоли), заполненного захваченной жидкостью вместе с лекарством. Вакуоль мигрирует по цитоплазме клетки к противоположной стороне и освобождает содержимое во внутреннюю среду организма. Однако пиноцитоз не имеет существенного значения для всасывания лекарственных средств и используется лишь

в редких случаях (например, при усвоении комплекса цианокобаламина с белком – внутренним фактором Кастла).

Рис. 2.5.

Современные технологии управляемого высвобождения в производстве лекарственных средств используют такие технологические приемы, как:

использование вспомогательных веществ;
гранулирование;
микрокапсулирование;
применение специального прессования;
покрытие оболочками и т.д.

С их помощью можно изменять время распада таблетки, скорость растворения или выделения лекарственного вещества, место выделения и длительность нахождения в определенной зоне желудочно-кишечного тракта (над окном всасывания). А это, в свою очередь, определяет скорость и полноту всасывания, динамику концентрации лекарственного вещества в крови, т.е. биодоступность препарата. Для некоторых препаратов создают таблетки из микрочастиц с адгезивными свойствами, которые "приклеиваются" к слизистой оболочке, или таблетки, разбухающие в желудке настолько, что они плавают на поверхности и (или) не могут пройти через пилорический сфинктер в кишечник. На скорость распада таблеток в желудке влияет способ их производства. Так, обычные (прессованные) таблетки прочнее тритурационных (формованных). Скорость распада зависит и от вспомогательных веществ, используемых для придания необходимых свойств таблетируемой смеси (сыпучесть, пластичность, прессуемость, содержание влаги и т.д.).

Кишечнорастворимые таблетки получают путем покрытия их желудочно-резистентной оболочкой или прессованием гранул или микрокапсул, предварительно покрытых такими оболочками. При необходимости оболочки могут обеспечивать и более длительную задержку растворения, чем на 1 ч, который таблетка проводит в желудке. Оболочка может быть достаточно толстой, например сахарной, которая иногда имеет бо́льшую массу, чем ядро таблетки, содержащее лекарственное вещество. Тонкие пленочные оболочки (менее 10% от массы таблетки) могут выполняться из целлюлозы, полиэтиленгликолей, желатина, гуммиарабика и т.д. Подбором оболочки и введением дополнительных веществ можно достичь замедления нарастания концентрации активного вещества в крови, что важно для снижения риска развития нежелательной реакции, и (или) сдвинуть время достижения максимума на несколько часов, если требуется продлить действие препарата и тем самым сократить кратность приема в целях повышения комплаентности. Таблетки пролонгированного действия (ретард), например, обычно получают прессованием микрогранул лекарственного вещества в биополимерной оболочке или распределением в биополимер- ной матрице. При постепенном (послойном) растворении основы или оболочки высвобождаются очередные порции лекарственного вещества. Современные высокотехнологичные способы доставки позволяют достичь постепенного равномерного высвобождения лекарственного вещества, например за счет создания осмотического давления внутри капсулы с действующим веществом. На этом принципе созданы новые лекарственные формы известных препаратов нифедипина (Коринфар Уно), индапамида (Индапамид ретард-Тева), пирибедила (Проноран®) тамсулозина (Омник Окас), глипизида (Глибенез ретард), тразодона (Триттико). Управляемое (контролируемое) высвобождение может достигаться использованием в таблетках микрокапсул с лекарственным веществом, покрытых специальным полимером. После растворения внешнего слоя внутрь капсулы начинает поступать жидкость и но мере растворения ядра происходят постепенное высвобождение и диффузия лекарственного вещества через мембрану капсулы. Основным фактором, ограничивающим производство и использование подобных лекарственных форм, остается условие необходимости высвобождения всего действующего начала за время прохождения таблеткой основных мест всасывания лекарственных средств в желудочно- кишечном тракте – 4–5 ч.

В последние годы для доставки лекарств применяют системы наночастиц. Наночастицы липидов (липосомы) имеют очевидные преимущества в связи с высокой степенью биосовместимости и универсальностью. Эти системы позволяют создавать фармацевтические препараты для местного, орального, ингаляционного или парентерального пути введения. Проверенная безопасность и эффективность лекарств на основе липосом сделали их привлекательными кандидатами для фармацевтических препаратов, а также вакцин, диагностических средств и нутрицевтики. Липосома в клетке показана на рис. 2.6. Липосомы похожи на пузырьки, которые состоят из многих, нескольких или только одного фосфолипидного бислоя. Полярный характер ядра позволяет улучшить доставку полярных молекул лекарственных веществ, которые необходимо инкапсулировать. Лекарство, инкапсулированное в липосому, представлено на рис. 2.7. Амфифильные и липофильные молекулы растворяются в фосфолипидном бислое в соответствии с их сродством к фосфолипидам. Формирование двухслойных ниосом возможно при участии неионных ПАВ вместо фосфолипидов.

Рис. 2.6.

Рис. 2.7.

Особые технологические проблемы ставят перед разработчиками комбинированные препараты, содержащие несколько активных веществ, требующих для оптимального всасывания различных условий. Разумеется, если требования к месту и времени усвоения для компонентов одинаковы, можно просто таблетировать смесь или при необходимости (например, для ограничения контакта между компонентами при хранении) предварительно гранулировать и капсулировать компоненты. Если компонентам требуются различные отделы ЖКТ для оптимального всасывания, то таблетки прессуют из гранул с разными скоростями растворения. В этом случае возможно также использование технологий многослойного таблетирования или контролируемого высвобождения. Обычно в состав комбинированного лекарственного средства не включают компоненты, отрицательно влияющие на сохранность, усвоение или фармакологическое действие друг друга.

Если компоненты комплексного препарата должны усваиваться в разное время (но в одном месте желудочно-кишечного тракта), то альтернативы раздельному приему нет.

Сублингвальное введение используют для нитроглицерина, потому что препарат немедленно поступает в общий кровоток, минуя кишечную стенку и печень. Однако большинство лекарств нельзя принимать таким способом, потому что они менее активны или обладают раздражающим действием.

Ректальное введение используют в тех случаях, когда больной не может принимать лекарство внутрь из-за тошноты, неспособности глотать или если ему нельзя есть (например, после операции). В ректальной свече ЛС смешано с легкоплавким веществом, которое растворяется после введения в прямую кишку. Тонкая слизистая оболочка прямой кишки хорошо снабжается кровью, поэтому препарат всасывается быстро, минуя печень при первом прохождении.

Инъекционный путь (парентеральное введение ) включает подкожный, внутримышечный и внутривенный способы введения лекарств. В противоположность пероральному введению лекарства, вводимые парентерально, попадают в кровеносное русло, минуя кишечную стенку и печень, поэтому такое введение сопровождается более быстрой и воспроизводимой реакцией. Парентеральное введение используют для следующих ситуаций: больной не может принимать препараты внутрь, ЛС должно попасть в организм быстро и в определенной дозе, а также оно плохо или непредсказуемо всасывается.

При подкожных инъекциях иглу вводят под кожу, и ЛС поступает в капилляры, а затем уносится кровотоком. Подкожное введение используют для многих белковых препаратов, например инсулина, который при приеме внутрь переваривается в ЖКТ. Лекарства для таких инъекций могут представлять собой суспензии или относительно нерастворимые комплексы: это необходимо, чтобы замедлить их поступление в кровь (от нескольких часов до нескольких суток и дольше) и уменьшить частоту введения.

Если надо ввести большой объем ЛС, внутримышечные инъекции предпочтительнее подкожных инъекций. Для таких инъекций используют более длинную иглу.

При внутривенных инъекциях иглу вводят непосредственно в вену. Это труднее выполнить технически по сравнению с другими способами введения, особенно у людей с тонкими, подвижными или склерозированными венами. Внутривенный путь введения однократно инъекционно или непрерывно капельно является самым лучшим способом доставить лекарство по назначению быстро и в точной дозе.

Трансдермальное введение используют для ЛС, которые можно вводить в организм с помощью пластыря, прикладываемого к коже. Такие лекарства, иногда смешанные с химическими веществами, облегчающими проникновение через кожу, попадают в кровоток без инъекции медленно и непрерывно в течение многих часов, дней и даже недель. Однако у некоторых людей на коже в месте контакта с пластырем появляется раздражение. Кроме того, при таком введении лекарство может поступать через кожу недостаточно быстро. Трансдермально вводят только препараты, назначаемые в относительно небольших суточных дозах, например нитроглицерин (от стенокардии), никотин (для отвыкания от курения) и фентанил (для облегчения боли).

Некоторые лекарства, например газы, применяемые для общего наркоза, и средства для лечения бронхиальной астмы в виде аэрозоля, можно вводить в организм ингаляционным путем (вдыханием). Они попадают в легкие и оттуда поступают в кровоток. Так принимают относительно немногие препараты.

Константа скорости абсорбции (К а) характеризует скорость поступления из места введения в кровь.

Схема фармакокинетики лекарственных средств представлена на рис. 2.8.

Рис. 2.8. Фармакокинетика лекарственных средств (схема)

Распределение, метаболизм, выведение лекарственных средств

Распределение изменяется при повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера (менингит, энцефалит, ЧМТ, шок, прием кофеина, эуфиллина) и снижении проницаемости гематоэнцефалического барьера (преднизолон, инсулин).

Гидрофильные соединения хуже проникают через гематоэнцефалический барьер (меньше частота побочных действий на ЦНС).

Распределение изменяется при избыточном накоплении лекарства в тканях (липофильные соединения) в случаях ожирения. Объем распределения препарата (V d) характеризует степень его захвата тканями из плазмы (сыворотки) крови. V d (V d = D/C 0) – условный объем жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в организм дозу препарата (D ), чтобы мв сыворотке крови (С0). Распределение изменяется при гипопротеинемии (гепатит, голодание, гломерулонефрит, пожилой возраст), гиперпротеинемии (болезнь Крона, ревматоидный артрит), гипербилирубинемии.

Фазы биотрансформации лекарственных средств представлены на рис. 2.9. Метаболизм липофильных препаратов изменяется при патологии печени (необходимо снижать дозу препаратов или кратность приемов), одновременном назначении нескольких лекарственных препаратов. Многие витамины, в частности витамин В6, являются кофакторами ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. Так, продукты, богатые витамином В6, увеличивают скорость расщепления леводопы. Это снижает концентрацию допамина в крови. Уменьшается выраженность эффектов противопаркинсонических препаратов. С другой стороны, дефицит витамина В6 может снизить интенсивность метаболизма таких препаратов, как изониазид и др.

Общий клиренс препарата (С1 t) характеризует скорость очищения организма от лекарственного препарата. Выделяют почечный (Сlr) и внепочечный (Cl er) клиренсы, которые отражают выведение лекарственного вещества соответственно с мочой и другими путями (прежде всего с желчью). Общий клиренс является суммой почечного и внепочечного клиренса. Период полувыведения (T 1/2) – время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови, зависит от константы скорости элиминации (T 1/2 = 0,693/K el). Константы скорости элиминации (К еl) и экскреции (К ел) характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения, скорость выведения с мочой, калом, слюной и др. Элиминация гидрофобных препаратов изменяется при патологии печени (необходимо снижать дозу препаратов или кратность приемов), сердечной недостаточности.

Элиминация препаратов изменяется при одновременном назначении лекарственных препаратов, тормозящих активность микросомальных ферментов печени (циметидин) Экскреция гидрофильных препаратов изменяется при изменениях pH мочи, снижении активной канальцевой секреции (гипоксия, инфекция, интоксикация). Реабсорбция и секреция электролитов и неэлектролитов в нефроне представлены на рис. 2.10.

Кузнецова Н. В. Клиническая фармакология. М., 2013.
Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология. М.: Бином, 1998.

Большинство процессов жизнедеятельности, таких, как всасывание, выделение, проведение нервного импульса, мышечное сокращение, синтез АТФ, поддержание постоянства ионного состава и содержания воды связано с переносом веществ через мембраны. Этот процесс в биологических системах получил название транспорта . Обмен веществ между клеткой и окружающей её средой происходит постоянно. Механизмы транспорта веществ в клетку и из неё зависят от размеров транспортируемых частиц. Малые молекулы и ионы транспортируются клеткой непосредственно через мембрану в форме пассивного и активного транспорта.

Пассивный транспорт осуществляется без затрат энергии, по градиенту концентрации путем простой диффузии, фильтрации, осмоса или облегченной диффузии.

Диффузия – проникновение веществ через мембрану по градиенту концентрации (из области, где их концентрация выше, в область, где их концентрация ниже); этот процесс происходит без затрат энергии вследствие хаотического движения молекул. Диффузный транспорт веществ (вода, ионы) осуществляется при участии интегральных белков мембраны, в которых имеются молекулярные поры (каналы, через которые проходят растворенные молекулы и ионы), либо при участии липидной фазы (для жирорастворимых веществ). С помощью диффузии в клетку проникают растворенные молекулы кислорода и углекислого газа, а также яды и лекарственные препараты.

Рис. Виды транспорта через мембрану.1 – простая диффузия; 2 – диффузия через мембранные каналы; 3 – облегченная диффузия с помощью белков-переносчиков; 4 – активный транспорт.

Облегченная диффузия. Транспорт веществ через липидный бислой с помощью простой диффузии совершается с малой скоростью, особенно в случае заряженных частиц, и почти не контролируется. Поэтому в процессе эволюции для некоторых веществ появились специфические мембранные каналы и мембранные переносчики, которые способствуют повышению скорости переноса и, кроме того, осуществляют селективный транспорт. Пассивный транспорт веществ с помощью переносчиков называется облегченной диффузией . Специальные белки-переносчики (пермеаза) встроены в мембрану. Пермеазы избирательно связываются с тем или иным ионом или молекулой и переносят их через мембрану. При этом частицы перемещаются быстрее, чем при обычной диффузии.

Осмос – поступление в клетки воды из гипотонического раствора .

Фильтрация - просачивание веществ поры в сторону меньших значений давления. Примером фильтрации в организме является перенос воды через стенки кровеносных сосудов, выдавливание плазмы крови в почечные канальцы.

Рис. Движение катионов по электрохимическому градиенту.

Активный транспорт. Если бы в клетках существовал только пассивный транспорт, то концентрации, давления и др. величины вне и внутри клетки сравнялись бы. Поэтому существует другой механизм, работающий в направлении против электрохимического градиента и происходящий с затратой энергии клеткой. Перенос молекул и ионов против электрохимического градиента, осуществляемый клеткой за счет энергии метаболических процессов, называется активным транспортом.Он присущ только биологическим мембранам. Активный перенос вещества через мембрану происходит за счет свободной энергии, высвобождающейся в ходе химических реакций внутри клетки. Активный транспорт в организме создает градиенты концентраций, электректрических потенциалов, давлений, т.е. поддерживает жизнь в организме.

Активный транспорт заключается в перемещении веществ против градиента концентрации с помощью транспортных белков (порины, АТФ-азы и др.), образующих мембранные насосы, с затратой энергии АТФ (калий-натриевый насос, регуляция концентрации в клетках ионов кальция и магния, поступление моносахаридов, нуклеотидов, аминокислот). Изучены 3 основные системы активного транспорта, которые обеспечивают перенос ионов Na, K, Ca, H через мембрану.

Механизм. Ионы К + и Na + неравномерно распределены по разные стороны мембраны: концентрация Na + снаружи > ионов K + , а внутри клетки K + > Na + . Эти ионы диффундируют через мембрану по направлению электрохимического градиента, что приводит к его выравниванию. Na-K насосы входят в состав цитоплазматических мембран и работают за счет энергии гидролиза молекул АТФ с образованием молекул АДФ и неорганического фосфата Ф н : АТФ=АДФ+Ф н. Насос работает обратимо: градиенты концентраций ионов способствуют синтезу молекул АТФ из мол-л АДФ и Ф н: АДФ+Ф н =АТФ.

Na + /К + -насос представляет собой трансмембранный белок, способный к конформационным изменениям, вследствие чего он может присоединять как «K + », так и «Na + ». За один цикл работы насос выводит из клетки три «Na + » и заводит два «К + » за счет энергии молекулы АТФ. На работу натрий-калиевого насоса тратится почти треть всей энергии, необходимой для жизнедеятельности клетки.

Через мембрану могут переноситься не только отдельные молекулы, но и твердые тела (фагоцитоз ), растворы (пиноцитоз ). Фагоцитоз – захват и поглощение крупных частиц (клеток, частей клеток, макромолекул) и пиноцитоз – захват и поглощение жидкого материала (раствор, коллоидный раствор, суспензия). Образующиеся пиноцитозные вакуоли имеют размеры от 0,01 до 1-2 мкм. Затем вакуоль погружается в цитоплазму и отшнуровывается. При этом стенка пиноцитозной вакуоли полностью сохраняет структуру породившей ее плазматической мембраны.

Если вещество транспортируется внутрь клетки, то такой вид транспорта называется эндоцитозом (перенос в клетку путем прямого пино-или фагоцитоза), если наружу, то – экзоцитозом (перенос из клетки путем обратного пино - или фагоцитоза). В первом случае на наружной стороне мембраны образуется впячивание, которое постепенно превращается в пузырек. Пузырек отрывается от мембраны внутри клетки. Такой пузырек содержит в себе транспортируемое вещество, окруженное билипидной оболочкой (везикулой). В дальнейшем везикула сливается с какой-нибудь клеточной органеллой и выпускает в неё своё содержимое. В случае экзоцитоза процесс происходит в обратной последовательности: везикула подходит к мембране с внутренней стороны клетки, сливается с ней и выбрасывает своё содержимое в межклеточное пространство.

Пиноцитоз и фагоцитоз – принципиально сходные процессы, в которых можно выделить четыре фазы: поступление веществ путем пино-или фагоцитоза, их расщепление под действием ферментов выделяемых лизосомами, перенос продуктов расщепления в цитоплазму (вследствие изменения проницаемости мембран вакуолей) и выделение наружу продуктов обмена. К фагоцитозу способны многие простейшие, некоторые лейкоциты. Пиноцитоз наблюдается в эпителиальных клетках кишечника, в эндотелии кровеносных капилляров.

Основные вопросы для обсуждения

Всасывание лекарственных веществ из места введения в кровь. Механизмы всасывания. Факторы, влияющие на процесс всасывания. Транспорт лекарственных веществ с кровью.

Значение связывания лекарственных веществ с белками плазмы крови.

Распределение лекарственных веществ в организме. Факторы, влияющие на распределение лекарственных веществ в организме. Гистогематнческие барьеры. 1ематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Круги циркуляции лекарственных веществ; энтерогепатический круг циркуляции и его значение. Фармакокинетические показатели, характеризующие процессы всасывания и распределения. Биодоступность лекарственных веществ и методы ее расчета.

Определение исходного уровня

Инструкция: выберите один или несколько правильных ответов для предложенных ниже тестовых вопросов.

Вариант I

А. Всасывание лекарственных веществ. Б. Распределение лекарственных веществ в организме. В. Взаимодействие с мишенями в организме. Г Фармакологические эффекты. Д. Метаболизм. Е. Выведение.

2. Основной механизм всасывание лекарственных веществ из ЖК"Г в кровь:

А. Фильтрация. Б. Пассивная диффузия. В. Активный транспорт. Г. Пиноцитоз.

3. При повышении ионизации слабых электролитов их всасывание «з ЖК"Г в кровь:

А. Усиливается. Б. Снижается. В. Не изменяется.

4. Всасывание лекарственных веществ по механизму пассивной диффузии:

5. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы крови:

А. Фармакологически активные. Б. Фармакологически неактивные. В. Медленно метаболизируются, Г. Не выводятся почками.

Вариант 2

1. Понятие «фармакокинетика» включает:

А. Всасывание лекарственных веществ. Б. Депонирование лекарственных веществ. В. Локализацию действия. Г Биотрансформацию. Д. Экскрецию.

2. Через гистогематические барьеры легче проникают:

А. Полярные гидрофильные вещества. Б. Неполярные липофильные вещества.

3. Из Ж КТ в кровь хорошо всасываются:

А. Ионизированные молекулы. Б. Пеионизированные молекулы. В. Гидрофильные молекулы. Г. Липофильные молекулы.

4. Всасывание лекарственных веществ по механизму актив* к ого транспорта:

А. Сопровождается затратой метаболической энергии. Б. Не сопровождается затратой метаболической энергии.

5. Лекарственные вещества, не связанные с белками плазмы крови:

А. Оказывают фармакологические эффекты. Б. Не оказывают фармакологических эффектов. В. Выводятся почками. Г. Не выводятся почками.

Самостоятельная работа

Задание I. Заполните таблицу:

Механизмы всасывания лекарственных веществ в кровь и их характеристика

Задание 2. Заполните таблицу. На основании данных таблицы определите, какие из препаратов могут применяться как средства:

А. Для купирования приступов стенокардии. Б. Для профилактики и лечения стенокардии.

Задание 3. Заполните таблицу.

Фармакокинетические показатели

На основании фармакокинетических показателей обсудите с преподавателем вопросы о:

Скорости и полноте всасывания;

Быстроте развития максимального фармакологического эффекта;

Уровне свободных и связанных молекул в плазме крови;

Распределении в органах и тканях и возможности применения их при беременности и лактации.

Задание 4. Ситуационная задача.

Здоровым добровольцам вводили аторвастатин (липримар) внутривенно 1 мл 1 % раствора и перорально в таблетках в дозе 10 мг.

Площадь под кривой (А11С) «концентрация в крови - время» при в/в введении составляла 44,5мкг/мин/мл*\ а при пе- роральном - 43,2 мкг/мин/мл-1.

Рассчитайте биодоступность таблеток аторвастатина (ли- примара).

Экспериментальная работа

Опыт 1. Два изолированных желудка крысы заполняют

0, 2% раствором ацетилсалициловой кислоты и 5% раствором анальгина. рН среды в желудке, равный 2, устанавливают 0,1 н. раствором НС). Два изолированных отрезка тонкой кишки крысы (длиной 5-8 см) также заполняют 0,2% раствором ацетилсалициловой кислоты и 5% раствором анальгина. Значение рН среды в кишечнике, равное 8,0. устанавливают 2% раствором №НСО,. Желудки и отрезки тонкой кишки, заполненные ацетилсалициловой кислотой, помещают в химические стаканчика с 0,9% раствором №С1, куда добавляют индикаторы РеС1ч. Желудки и отрезки тонкой кишки, заполненные раствором анальгина, помещают в стаканчик с приготовленным ранее индикатором (5 мл 95% этилового спирта + 0,5 мл разведенной НС1 + 5 мл 0,1 н. раствора ЭД03). О скорости и полноте всасывания лекарственных веществ судят по времени появления окрашивания и его интенсивности. Результаты записывают в таблицу и делают вывод о зависимости всасывания лекарственных веществ из желудка и кишечника от их кислотно-основных свойств:

Лекар ственное вещество	Кислотно- основные свойства	Ионизация		Интенсивность окрашивания через
		рН	рН	5 мни		30 мин		60 мин
		рН	рН	Ж	К	Ж	К	Ж	К
Анальгин
Ацетилса лициловая

Контроль усвоения темы (тестовые задания)

Инструкция; выберите один или несколько правильных ответов для предложенных ниже тестовых вопросов, вариант /

/. Какой механизм всасывания лекарственных веществ сопровождается затратой метаболической энергии Т Л. Пиноцитоз. В. Ультрафильтрация. В. Пассивная диффузия. Г. Активный транспорт.

2. Молекулы лекарственных веществу связанные с 6елками плазмы крови:

A. Фармакологически активны. Г>. Выводятся почками.

B.Фармакологически неактивны. Г. Не выводятся ночками. Д. Создают депо препарата в крови.

3. При увеличении диссоциированных молекул лекарственного вещества его всасывание из ЖКТ:

Л. Уменьшается. В. Увеличивается.

4. Лекарственные вещества из организма матери в организм плода переходят через:

А. Гематоэнцефалический барьер. Б. Плацентарный барьер. В. Гематоофтальмический барьер.

5. Гидрофильные лекарственные вещества распределяются преимущественно в:

А. Межклеточной жидкости. Б. Почках. В. Жировых депо.

6. Количество неизмененного лекарственного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно введенной дозы препарата называется:

А. Всасывание. Б. Экскреция. В. Биотрансформация. Г. Биодоступность.

7. Как изменится эффект дигоксина при одновременном назначении с диклофенаком, если известно, что последний вытесняет дигоксин из комплекса с белками плазмы?

А. Увеличится. Б. Уменьшится. В. Не изменился.

8. Какие факторы влияют на распределение лекарственных веществ в организме*

А. Физико-химические свойства. Б. Способность проникать через гистогематические барьеры. В. Скорость кровотока в органах и тканях. Г. Способность связываться с белками плазмы крови. Д. Все верно.

9. Лекарственные вещества основного характера, принятые перора,гъно, оптимально всасываются в:

А. Желудке. Б. Двенадцатиперстной кишке. В. На всем протяжении Ж КТ.

Вариант 2

1. Для какого механизма всасывания характерны выпячивание мембраны клетки, захват мельчайших капелек жидкости или твердых частиц и переход их внутрь клетки?

А. Пассивная диффузия. Б. Активный транспорт. В. Фильтрация. Г. Пиноцитоз.

2. Лекарственные вещества кислого характера, принятые перорально, оптимально всасываются в:

А. Желудке. Б. Двенадцатиперстной кишке. В. Прямой кишке. Г На всем протяжении ЖКТ.

3. Лекарственные вещества из крови в клетки мозга переходит через.