Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа. Имеют ли противоревматические препараты хорошие побочные эффекты? ФНО в фармакологии
Фактор некроза опухоли ( ФНО): определение ФНО; значение ФНО; лечение анти-ФНО препаратами; расплата безопасностью за более высокую эффективность
Фактор некроза опухолей (ФНО) - (TNF-альфа, или кахектин), представляет собой негликозилированный белок. Название ФНО произошло от его противоопухолевой активности.
Эффекты:
- ФНО синтезируется активированными макрофагами и обладает цитотоксическим действием, иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектами.
- ФНО участвует в противовирусном, противоопухолевом и трансплантационном иммунитете.
- В отношении некоторых опухолей ФНО обладает цитостатическим и цитолитическим эффектом.
- ФНО стимулирует макрофаги.
- В высокой концентрации ФНО способен повреждать клетки эндотелия и увеличивать микроваскулярную проницаемость, вызывает активирование системы гемостаза и комплемента, за которым следует аккумуляция нейтрофилов и внутрисосудистое микротромбообразование (ДВС-синдром).
- Действие ФНО распространяется на обмен липидов, коагуляцию, чувствительность к инсулину и состояние эндотелия, а также ряд других функций.
- ФНО подавляет рост опухолевых клеток и регулирует ряд обменных процессов, а также активность иммунного ответа на инфекционные агенты, что не позволяет бесконтрольно использовать анти-ФНО препараты и поднимает вопросы об их безопасности.
Каковы механизмы противоопухолевого действия ФНО:
- ФНО оказывает прицельное воздействие на злокачественную клетку через ФНО рецепторы, провоцируя программируемую клеточную смерть или подавляя процесс деления; также стимулирует выработку антигенов в пораженной клетке;
- стимулирует "геморрагический" некроз опухоли (смерть раковых клеток).
- блокирование ангиогенеза - подавление процесса разрастания опухолевых сосудов, повреждение сосудов опухоли без нанесения вреда здоровым сосудам.
Особенности противоопухолевого действия ФНО:
- ФНО действует не на все опухолевые клетки; устойчивые к цитотоксическому действию клетки сами продуцируют эндогенный ФНО и активный ядерный транскрипционный фактор NF-kB.
- ряд клеток обнаруживает дозозависимое действие ФНО, совместное применение цитокинов ФНО и ИФН-гамма во многих случаях дает намного более выраженный эффект, чем при лечении одним из этих препаратов;
- ФНО воздействует на опухолевые клетки, устойчивые к химиопрепаратам, а терапия на базе ФНО в сочетании с химиотерапией позволяет эффективно убивать пораженные клетки.
Диагностика:
| Содержание ФНО понижено при:
| Содержание ФНО повышено при:
| Исследование:
|
|
| Подготовка к исследованию: утром натощак Материал: сыворотка Метод: ИФА Прибор - Microlab Star ELISA. Норма: до 87 пкг/мл Референсные значения: 0 - 8,21 пг/мл. |
| Интерпретация данных | |
| Увеличение концентрации | Снижение концентрации |
|
|
Насколько важны функции ФНО в организме человека?
ФНО играет важную роль в иммунологической защите организма человека от инфекций и контроле опухолевого роста. На основании данных, о 3500 пациентов, получавших терапию антителами против ФНО (Infliximab - Remicade и Adalimumab - Humira), исследование показало, что угнетение ФНО увеличило у этих пациентов развитие серьёзных инфекций в 2 раза и рост опухолей в 3,3 раза.
Выделяют следующие механизмы влияния ФНО:
- Цитотоксическое действие как на опухолевые клетки, так и на клетки, пораженные вирусами.
- Стимулирует образование других активных веществ - лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана.
- Обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием (при активации макрофагов и нейтрофилов).
- Увеличение проницаемости мембран.
- Усиление инсулинорезистентности (эффект приводящий к развитию гипергликемии, возможно вследствие торможения активности тирозинкиназы рецептора инсулина, а также стимуляции липолиза и увеличения концентрации свободных жирных кислот).
- Повреждение эндотелия сосудов и повышение проницаемости капилляров.
- Активация системы гемостаза.
Значение определения ФНО:
ФНО играет важную роль в патогенезе и выборе терапии при различной патологии: септическом шоке, аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит), эндометриозе, ишемических поражениях мозга, рассеянном склерозе, слабоумии у больных СПИДом, остром панкреатите, нейропатиях, алкогольном поражении печени, отторжении трансплантата. ФНО считается одним из важных маркеров повреждения паренхимы печени и наряду с другими цитокинами имеет диагностическое и прогностическое значение при лечении гепатита С.
Повышенный уровень ФНО в крови свидетельствует о тяжелой хронической сердечной недостаточности. Обострение бронхиальной астмы также связано с увеличением выработки ФНО.
Показания к назначению анализа определения уровня ФНО:
- Углублённое исследование иммунного статуса в случае тяжёлого течения острых, хронических, инфекционных и аутоиммунных заболеваний.
- Онкология.
- Тяжёлые механические травмы и ожоги.
- Атеросклеротические поражения сосудов мозга и сердца.
- Ревматоидный артрит и коллагенозы.
- Хроническая патология лёгких.
Активность CD4 Т-клеток воспаления
Для некоторых бактерий (возбудителей туберкулеза, лепры, чумы) макрофаги являются "средой обитания". Оказавшись в результате фагоцитоза в фаголизосомах, возбудители становятся защищенными как от антител, так и от цитотоксических T-лимфоцитов.
Подавляя активность лизосомальных ферментов, эти бактерии активно размножаются внутри клетки и становятся таким образом причиной острого инфекционного процесса. Неслучайно упомянутые в качестве примера заболевания относят к категории особо опасных инфекций.
В этой достаточно сложной ситуации в организме тем не менее имеются силы, препятствующие распространению возбудителей, и связаны они в первую очередь с CD4 Т-клетками воспаления.
Участие данного типа лимфоцитов в организации иммунного ответа реализуется через активацию макрофагов. Активированные макрофаги не только справляются с внутриклеточными патогенами, но и приобретают в ряде случаев дополнительные свойства, не связанные с антибактериальным действием, например, способность разрушать раковые клетки.
Для активации макрофагов требуется два сигнала
Первый из них - интерферон-гамма (ИФ-гамма). Это наиболее характерный цитокин, продуцируемый CD4 Т-клетками воспаления. Хелперные T-клетки не секретируют данный цитокин и не могут активировать макрофаги обычным путем.
Вторым сигналом для активации макрофагов служит поверхностный ФНО-альфа , который индуцируется к экспрессии после распознавания Т-клетками воспаления иммуногена на мембране макрофагов. Антитела к ФНО-альфа отменяют действие второго сигнала.
Цитотоксические T-клетки становятся активными сразу после распознавания антигена, реализуя потенциальную готовность молекулярного аппарата к уничтожению клеток-мишеней через процесс апоптоза или некроза. Напротив, CD4 Т-клетки воспаления после распознавания антигена на поверхности макрофагов тратят часы на синтез de novo медиаторов, активирующих макрофаги. Вновь синтезированные цитокины, собранные в микровезикулы, проникают в макрофаги в месте контакта с Т-клетками. Такой прямой путь, как и в случае с цитотоксическими Т-лимфоцитами, наиболее экономичен и функционально оправдан, поскольку не затрагивает соседние, неинфицированные клетки.
В макрофагах, активированных посредством контакта с Т-клетками воспаления и в результате секреции ИФ-гамма, инициируется ряд биохимических изменений, которые обеспечивают данным клеткам сильные антибактериальные свойств.
 |
| На рис.: Функциональная активность CD4 Т-клеток воспаления. Основным объектом действия CD4 Т-клеток воспаления являются инфицированные макрофаги. В результате распознавания иммуногенного комплекса на макрофагах CD4 Т-клетки воспаления экспрессируют на своей поверхности фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа) и усиливают продукцию интерферона-гамма (ИФ-гамма). Совместное действие цитокинов обеспечивает более эффективное образование фаголизосом, накопление кислородных радикалов и окиси азота, обладающих бактерицидными свойствами, усиление экспрессии молекул II класса МНС, повышение продукции фактора некроза опухолей-альфа. Подобная активизация биохимических процессов в макрофагах не только способствует внутриклеточному уничтожению бактерий, но и определяет дополнительное включение Т-клеток в иммунный ответ |
В условиях взаимодействия макрофагов с Т-клетками воспаления наблюдается более эффективное слияние фагосом, захвативших бактерии, с лизосомами - хранителями протеолитических ферментов, разрушающих внутриклеточные патогены. Процесс фагоцитоза сопровождается так называемым кислородным взрывом - образованием кислородных радикалов и окиси азота, обладающих бактерицидной активностью.
В условиях костимуляции ФНО-альфа и ИФ-гамма этот процесс идет гораздо активнее. Кроме того, активированные макрофаги усиливают экспрессию молекул II класса МНС и рецептора ФНО-альфа, что приводит к вовлечению дополнительных наивных Т-клеток. Весь этот комплекс событий обеспечивает достаточно прочный заслон от внутриклеточных патогенов.
Взаимодействующие с макрофагами Т-клетки воспаления не только способствуют усилению внутримакрофагальных биохимических процессов, но при этом сами активируются и выступают в роли организаторов многостороннего иммунного ответа на антиген.
Инфекционный процесс, провоцируемый воспроизводящимися патогенами, отражает борьбу двух сил - собственно возбудителя и иммунной системы хозяина. Например, возбудитель чумы Yersenia pestis обладает способностью к индуцируемому синтезу высокополимеризованного белка I, который начинает экспрессироваться на клеточной стенке при кислом значении рН.
Действительно ли анти-ФНО терапия характеризуется повышенным риском развития тяжелых инфекционных процессов?
Повышенный риск развития инфекций, в том числе, туберкулеза, является основным предметом дискуссий при обсуждении безопасности ингибиторов ФНО.В ранее проведенных исследованиях анти-ФНО терапии не выявлено значимого увеличения частоты развития серьезных инфекций, хотя и были обнаружены факты, указывающие на такую возможность. Анализ данных Немецкого биологического регистра выявил 2-х кратное увеличение риска возникновения серьезных инфекций. В последующих исследованиях зависимость степени риска от времени также сохранялась. Одним из возможных объяснений данной зависимости является предположение о том, что степень риска обусловлена снижением дозы глюкокортикоидов при эффективности анти-ФНО-препаратов, уменьшением при этом тяжести заболевания, а также уменьшением количества восприимчивых пациентов (у пациентов, относящихся к группе высокого риска, инфекции возникали рано, в начале лечения, в результате чего им терапию отменяли, за счет чего лечение продолжалось лишь когорте пациентов с низким риском возникновения инфекций).
В исследовании Grijalva и соавт. абсолютная частота возникновения инфекций в сравнительной группе пациентов была намного выше, чем в других исследованиях пациентов, получавших препараты, модифицирующие течение ревматоидного артрита.
Противопоказания:
Анти-ФНО терапию не следует назначать ослабленным пациентам, а также ранее перенесшим инфекционное заболевание, т.к. в обоих этих случаях у них имеется высокий риск возникновения инфекции.
Противоопухолевый эффект ФНО повышает комбинация ФНО с ИФН-гамма
Сконструированный слитый белок α-фактор некроза опухолей-тимозин-a1 (ФНО-Т) оказывает сильное иммуностимулирующее действие. По спектру и активности действия на опухолевые клетки препарат ФНО-Т не уступает, а на некоторых опухолях превосходит ФНО человека. При этом ФНО-Т имеет в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО, что подтверждено клиническими испытаниями в РОНЦ им. Н. Н. Блохина (Москва) и НИИ Онкологии им. Н. Н. Петрова (Санкт-Петербург). Впервые в мире клиника подтвердила, что присоединение тимозина-a1 к ФНО снизило его общую токсичность и придало ему новые свойства.
ФНО-α (фактор некроза опухоли альфа) играет ключевую роль в запуске и поддержании воспалительного процесса при ревматоидном артрите (РА). Подавление активности ФНО приводит к уменьшению синтеза в организме медиаторов воспаления, за счет чего и достигается необходимый терапевтический эффект в лечении заболевания.
Один из недостатков терапии ингибиторами ФНО-α – высокая стоимость. Однако этот способ лечения имеет и весомые преимущества: доказанная эффективность; безопасность; стойкость достигнутой ремиссии.
Рассмотрим применение ингибиторов ФНО-α в клинической практике на примере широко используемого на протяжении последних 10 лет в США, Канаде и европейских странах препарата под названием этанерцепт. Данный ингибитор ФНО предназначен для подкожного введения, что позволяет пациентам с РА избежать дорогостоящих и длительных госпитализаций.
Этанерцепт применяется в терапии ревматоидного артрита, протекающего с умеренной или высокой активностью воспалительного процесса. Лекарственное средство оказывает стимулирующее воздействие на рецепторы ФНО-α, имеющиеся в организме пациента. В результате рецепторы более активно захватывают избыток ФНО-α, уменьшая тем самым его концентрацию, что и приводит к снижению воспалительного процесса.
Как и другие препараты ингибиторов ФНО–α, этанерцепт существенно отличается по своему фармакологическому действию от иммунодепрессантов, также используемых в некоторых схемах лечения РА. Иммунодепрессанты влияют практически на всю иммунную систему, в то время как ингибиторы ФНО-α активны в отношении конкретных мишеней, представляющих собой определенные участки патогенеза ревматоидного артрита.
Результаты исследований этанерцепта показали, что новый лекарственный препарат – ингибитор ФНО - приводит к значительному уменьшению выраженности симптомов заболевания, достижению стойких и длительных ремиссий. Этанерцепт может применяться как для монотерапии РА (лечение только этим лекарством), так и в составе комплексного лечения. Ингибиторы ФНО можно сочетать с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), иммунодепрессантами (метотрексат), глюкокортикоидами (ГК), а также с обезболивающими препаратами.
Этанерцепт вводится инъекционным путем под кожу. «Уколы» выполняются два раза в неделю. Возможные зоны инъекции: под кожу плеча, передней брюшной стенки или бедра. Госпитализация пациентов для лечения ингибитором ФНО не требуется, инъекции могут производиться медицинской сестрой в процедурном кабинете поликлиники или в домашних условиях.
Следует отметить, что применение ингибиторов ФНО может сопровождаться определенными нежелательными эффектами: лихорадкой, диареей, болями в животе, лейкопенией (снижение количества лейкоцитов), головной болью, головокружением, респираторными нарушениями. Помимо этого в месте укола иногда возникают местные реакции (кожный зуд, и высыпания).
Достоверно не установлено, какое действие оказывают ингибиторы ФНО-α на защитную функцию иммунной системы. Поэтому, пациенты, получающие этанерцепт, должны быть предупреждены о том, что потенциально использование препарата может спровоцировать заражение различными инфекциями. Не следует использовать этанерцепт для лечения пациентов с ослабленной иммунной системой, т.к. в этом случае у пациентов возможно развитие серьезных инфекционных заболеваний, которые чреваты сепсисом и летальным исходом. Противопоказан этанерцепт и больным с определенными заболеваниями сердца (препарат может приводить к возникновению тяжелой сердечно-сосудистой недостаточности). Ингибиторы ФНО-α не предназначены для лечения РА без участия врача.
Внедрение в широкую клиническую практику ингибиторов ФНО-α можно считать одним из крупнейших достижений медицины в вопросе лечения РА за последние десятилетия. Использование лекарственных средств данной группы позволяет добиться ремиссии заболевания или существенного снижения активности воспалительного процесса, даже у пациентов, которые оказывались резистентными (не чувствительными) к другим видам базисной противоревматической терапии. Применение ингибиторов ФНО-α для лечения РА существенно замедляет прогрессирование деструкции (разрушения) пораженных суставов, что подтверждается рентгенологическими методами исследования.
| Препараты, содержащие Этанерцепт (Etanercept, код АТХ L04AB01) | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Название | Форма выпуска | Упаковка, шт | Страна, производитель | Цена в Москве, р | Предложений в Москве |
| Энбрел (Enbrel) | лиофилизат для приготовления раствора для подкожных иньекций 25мг во флаконе | 4 | США, WYETH (Вайет) и Германия, Берингер | 18.790- (средняя 19.000) -29.891 | 83↗ |
| Энбрел (Enbrel) | раствор для подкожных инъекций 50мг/мл 1мл | 4 | Ирландия, WYETH (Вайет) | 33.989- (средняя 39.990↗) -53.964 | 80↗ |
| Препараты, содержащие Инфликсимаб (Infliximab, код АТХ L04AB02) | |||||
| Ремикейд (Remicade) | порошок для инъекций 100мг во флаконе | 1 | Ирландия, Шеринг | 19.498- (средняя 36.440↘) -54.050 | 37↘ |
| Препараты, содержащие Адалимумаб (Adalimumab, код АТХ L04AB04) | |||||
| Хумира (Humira) | раствор для подкожного введения 40мг в шприце | 2 | Германия, Веттер для Эбботт | 84.750- (средняя 124.000↗) -136.200 | 82↗ |
| Препараты, содержащие Цертолизумаба пэгол (Certolizumab pegol, код АТХ L04AB05) | |||||
| Симзия (Simziya) | раствор для подкожного введения 200мг в шприце | 2 | Бельгия, ЮСБ | 44.700- (средняя 67.524↗) -76.065 | 65↗ |
| Препараты, содержащие Голимумаб (Golimumab, код АТХ L04AB06) | |||||
| Симпони (Simponi) | раствор для подкожного введения 50мг в шприце | 1 и 3 | США, Baxter для Янссен | 1 шт 57.900- (средняя 59.860) -75.000, за 3 шт 60.000- (средняя 61.000) - 75.000 | 60↗ |
Энбрел (Этанерцепт) - показания, противопоказания, дозировка
Показания к применению препарата ЭНБРЕЛ
Ревматоидный артрит
В комбинации с метотрексатом Энбрел назначается взрослым при лечении активного ревматоидного артрита средней и высокой степени тяжести, когда ответ на базисные противовоспалительные препараты (БПВП), включая метотрексат, был неадекватным.
Энбрел может назначаться в виде монотерапии в случае неэффективности или непереносимости метотрексата.
Энбрел показан для лечения тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, не получавших ранее терапии метотрексатом.
Ювенильный идиопатический полиартрит
Лечение активного ювенильного идиопатического полиартрита у детей и подростков в возрасте 4-17 лет, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата.
Псориатический артрит
Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых, когда ответ на терапию НПВП был неадекватным.
Анкилозирующий спондилит
Лечение взрослых с тяжелым активным анкилозирующим спондилитом, у которых традиционная терапия не привела к существенному улучшению.
Лечение взрослых с псориазом умеренной и тяжелой степенью выраженности, у которых имеются противопоказания или непереносимость другой системной терапии, включающей циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапию.
Лечение детей 8 лет и старше с хроническим псориазом тяжелой степенью выраженности, у которых наблюдалась непереносимость или недостаточный ответ на другую системную или фототерапию.
Противопоказания к применению препарата ЭНБРЕЛ
- сепсис или риск возникновения сепсиса;
- активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции (в т.ч. туберкулез);
- беременность;
- период лактации;
- детский возраст до 3 лет (раствор содержит бензиловый спирт);
- повышенная чувствительность к этанерцепту или любому другому компоненту лекарственной формы.
С осторожностью следует назначать препарат при демиелинизирующих заболеваниях, застойной сердечной недостаточности, состояниях иммунодефицита, дискразии крови, заболеваниях, предрасполагающих к развитию или активации инфекций (сахарный диабет, гепатиты).
Режим дозирования
Препарат вводят подкожно. Лечение Энбрелом должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического полиартрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита или псориаза.
Энбрел в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора, в дозировке 25 мг рекомендован пациентам с массой тела менее 62.5 кг, включая детей.
Перед приготовлением восстановленного раствора, первоначальным и последующим введением препарата необходимо внимательно изучить инструкцию по его применению, которая находится в конце данного раздела.
Взрослые
При псориазе рекомендуемая доза - 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю. В качестве альтернативы можно назначать Энбрел по 50 мг 2 раза в неделю на протяжении не более 12 недель. При необходимости продолжения лечения Энбрел может быть назначен в дозе 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю. Терапию Энбрелом следует проводить до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия, как правило, не более 24 недель. Введение препарата следует прекратить, если после 12 недель лечения не наблюдается положительной динамики симптомов.
При необходимости повторного назначения Энбрела, следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Рекомендуется назначать дозу 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.
Длительность терапии у некоторых больных может превышать 24 недели.
У пожилых пациентов (65 лет и старше) нет необходимости корректировать ни дозу, ни способ применения.
При ювенильном идиопатическом артрите у детей 4 лет и старше доза определяется из расчета 0.4 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 25 мг). Препарат вводится 2 раза в неделю с интервалами 3-4 дня между дозами.
При псориазе у детей 8 лет и старше доза определяется из расчета 0.8 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 50 мг). Препарат вводится 1 раз в неделю до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия, как правило, не более 24 недель. Лечение препаратом следует прекратить, если после 12 недель терапии не наблюдается положительной динамики симптомов.
При необходимости повторного назначения Энбрела, следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Доза препарата - 0.8 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 50 мг) 1 раз в неделю. В некоторых случаях продолжительность лечения может составить более 24 недель.
При нарушении функции почек и печени нет необходимости корректировать дозу.
Правила использования препарата
Подготовка к инъекции
Этот препарат нельзя смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими препаратами!
Инструкции по хранению препарата Энбрел, включая восстановленный раствор, находятся в разделе "Условия хранения".
Выбрать чистую хорошо освещенную ровную рабочую поверхность. Извлечь один лоток с набором для инъекции Энбрел из холодильника. Переместить другие лотки обратно в холодильник. В оставшемся лотке должны находиться все предметы, требующиеся для одной инъекции. Список этих предметов приведен ниже. Использовать только перечисленные предметы. Не использовать никакие другие шприцы.
- 1 флакон, содержащий лиофилизат препарата Энбрел;
- 1 шприц, заполненный прозрачным, бесцветным растворителем;
- 2 пустых шприца;
- 5 игл;
- 6 спиртовых салфеток.
Если в лотке нет какого-либо из перечисленных предметов, не использовать данный лоток.
Убедится, что приготовлен ватный тампон для использования после инъекции. Проверить сроки годности на этикетках флакона и шприца. Их не следует использовать после месяца и года, указанных в разделе "Срок годности".
Приготовление дозы препарата Энбрел для инъекции
Взять флакон препарата Энбрел из лотка. Удалить пластиковый колпачок с флакона Энбрел. Не снимать алюминиевое кольцо вокруг горлышка флакона или резиновую пробку. Протереть резиновую пробку на флаконе новой спиртовой салфеткой. После обработки спиртом не касаться пробки руками и не допускать контакта ее с какой-либо поверхностью.
Поставить флакон в вертикальное положение на чистую ровную поверхность.
Открутить колпачок со шприца с растворителем, не касаясь кончика шприца и не допуская его контакта с какой-либо поверхностью.
Надевание иглы на шприц
Для сохранения ее стерильности, иглу поместили в пластиковую упаковку. Взять одну из игл с лотка. Разломить пломбу на упаковке с иглой, сгибая ее более длинный конец вверх и вниз, пока она не сломается. Снять короткий, широкий конец пластиковой упаковки. Удерживая иглу и упаковку в одной руке, вставить верхушку шприца в отверстие иглы и присоединить его к игле, проворачивая шприц по часовой стрелке до полной фиксации иглы.
Осторожно снять пластиковый колпачок с иглы. Во избежание повреждения иглы не сгибать или не скручивать колпачок при его удалении.
Добавление растворителя к порошку
Во флакон, стоящий в вертикальном положении на ровной поверхности, ввести иглу шприца вертикально вниз через центральное кольцо резиновой пробки на флаконе. Если игла вводиться правильно, чувствуется легкое сопротивление, а затем "провал" в то время, когда игла проходит через центр пробки. Не вводить иглу во флакон под углом, поскольку это может привести к изгибу иглы и/или к неправильному добавлению растворителя во флакон.
Очень медленно давить на поршень шприца, пока весь растворитель не окажется во флаконе. Это поможет предотвратить образование пены (множество пузырьков). После того, как растворитель будет добавлен к препарату Энбрел, поршень может самопроизвольно переместиться вверх.
Удалить шприц, содержавший растворитель, и иглу из флакона и утилизировать их.
Аккуратно, покачать флакон круговыми движениями для растворения порошка. Не встряхивать флакон. Подождать до полного растворения порошка (обычно меньше 10 мин). Раствор должен быть прозрачным или немного опалесцировать, он может быть бесцветным или бледно-желтым, без комков, хлопьев или частиц. Некоторое количество пены может остаться во флаконе - это допускается.
Не вводить Энбрел, если весь порошок во флаконе не растворился за 10 минут.Начать все сначала с другим лотком.
Набор раствора препарата Энбрел из флакона
Количество раствора, которое следует набирать из флакона, определяет лечащий врач.
Взять один из пустых шприцов с лотка и снять с него пластиковую упаковку.
Закрепить новую иглу с лотка на пустом шприце точно так же, как для шприца с растворителем (см. Надевание иглы на шприц).
Во флакон с препаратом Энбрел, стоящий на ровной поверхности, ввести иглу шприца вертикально вниз через центральный круг резиновой пробки на флаконе. Не вводить иглу во флакон под углом, поскольку это может привести к перегибу иглы и/или к неправильному набору раствора из флакона.
Не вынимая иглы, перевернуть флакон вверх дном и держать на уровне глаз. Медленно потянуть за поршень шприца и набрать необходимое количество жидкости в шприц.
По мере того, как уровень жидкости в шприце снижается, может потребоваться частично вынимать иглу из флакона, так, чтобы конец иглы находился в жидкости.
Не вынимая иглы, проверить, нет ли в шприце пузырьков воздуха. Осторожно постучать по шприцу, чтобы переместить пузырьки воздуха кверху шприца ближе к игле. Медленно нажимая на поршень, выпустить пузырьки воздух из шприца во флакон. Если в это время случайно выдавилась часть жидкости во флакон, медленно потянуть поршень на себя и набрать жидкость обратно в шприц. Набрать в шприц содержимое всего флакона, если только иное не было предписано. Для детей набрать только часть содержимого флакона согласно указаниям педиатра. После набора препарата Энбрел из флакона, в шприце может содержаться некоторое количество воздуха.
Извлечь иглу из шприца. Если набрался избыток раствора, не вводить повторно вытащенную из флакона иглу. Если в шприце имеется избыток раствора, удерживая шприц вертикально иглой вверх на уровне глаз, надавить на поршень и выпустить избыточное количество раствора до получения необходимого его объема. Снять и утилизировать иглу.
Взять новую иглу с лотка и закрепить ее на шприце, как указано выше (см. Надевание иглы на шприц). С помощью этой иглы вводить препарат Энбрел.
Выбор места инъекции
Существуют три зоны, куда рекомендуется вводить препарат Энбрел: передняя поверхность средней трети бедра; передняя брюшная стенка, за исключением области в диаметре 5 см от пупка; наружная поверхность плеча. При самостоятельном введении, не следует использовать наружную поверхность плеча.
Каждое следующее введение препарата следует осуществлять в разные области. Расстояние между местами инъекций должно быть не менее 3 см. Не вводить препарат в участки, где кожа болезненна, повреждена, уплотнена или покраснела. Исключать области с рубцами или растяжками. (Удобно записывать места уже проведенных инъекций). Не вводить препарат непосредственно в участки, приподнятые над поверхностью кожи, утолщенные, покрасневшие или в очаги с шелушением ("псориатические бляшки").
Подготовка места инъекции и введение раствора препарата Энбрел
Удерживая шприц иглой вверх, удалить из него пузырьки воздуха, медленно нажимая на поршень для их изгнания.
Обработать место введения препарата Энбрел спиртовой салфеткой. Не прикасаться к обработанному участку кожи до момента инъекции.
После того, как обработанная поверхность кожи подсохла, одной рукой взять кожу в складку. Другой рукой взять шприц, как карандаш.
Быстрым коротким движением введите иглу полностью в кожу под углом от 45° до 90°. Не вводить иглу слишком медленно или с чрезмерным усилием.
После того, как игла полностью вошла в кожу, отпустить кожную складку. Освободившейся рукой придерживать основание шприца, чтобы он не двигался. Затем, надавливая на поршень, равномерно медленно ввести весь раствор.
После опорожнения шприца, извлечь иглу из кожи. Удалить иглу под тем же углом, под которым проводилось введение.
Не протирать место введения. При необходимости можно наложить на место введения пластырь.
Хранение раствора препарата Энбрел в период между инъекциями
При использовании двух доз из одного флакона препарата Энбрел, раствор препарата между первым и вторым введением следует хранить в холодильнике (2°-8°С). Флакон должен храниться между введениями в вертикальном положении.
Каждый флакон препарата Энбрел после растворения 25 мг лиофилизата в 1 мл растворителя должен использоваться максимум для двух введений одному и тому же пациенту.
Повторный забор из флакона приготовленного раствора препарата Энбрел
Достать раствор Энбрел из холодильника. Подождать в течение 15-30 минут, чтобы раствор Энбрел во флаконе достиг комнатной температуры. Не разогревать препарат Энбрел никаким другим способом (например, не подогревать его в микроволновой печи или горячей воде).
Новой спиртовой салфеткой, протереть пробку на флаконе препарата Энбрел. После обработки спиртом не касаться пробки руками и не допускать контакта ее с какой-либо поверхностью.
Чтобы подготовить вторую дозу препарата Энбрел из флакона, следовать инструкциям в пункте "Набор раствора Энбрел из флакона" используя новый пустой шприц, иглы и салфетки с лотка.
Если во флаконе недостаточно раствора для еще одной дозы препарата, утилизировать флакон и начать заново с новым лотком.
После набора второй дозы препарата Энбрел из флакона, утилизировать флакон (даже если осталось некоторое количество раствора).
Утилизация отходов
Не допускается повторное использование шприца и иглы! Никогда не надевать обратно колпачок на иглу. Утилизировать иглу и шприц в соответствии с указаниями.
Ремикейд (Инфликсимаб) - показания, противопоказания, дозировка
Показания к применению препарата РЕМИКЕЙД®
- ревматоидный артрит. Лечение больных с ревматоидным артритом в активной форме, у которых проводившееся ранее лечение болезнь-модифицирующими антиревматическими лекарственными средствами, включая метотрексат, было неэффективным, а также лечение больных тяжелым прогрессирующим ревматоидным артритом в активной форме, которым ранее не проводилось лечение метотрексатом или иными болезнь-модифицирующими антиревматическими лекарственными средствами. Лечение проводят в комбинации с метотрексатом. Комбинированное лечение препаратом Ремикейд® и метотрексатом позволяет добиться уменьшения симптомов заболевания, улучшения функционального состояния и замедления прогрессирования повреждения суставов;
- болезнь Крона у взрослых. Лечение больных в возрасте 18 лет и старше с болезнью Крона в активной форме, средней или тяжелой степени, в т.ч. с образованием свищей, при неэффективности, непереносимости или при наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей ГКС и/или иммунодепрессанты (при свищевой форме - антибиотики, иммунодепрессанты и дренаж). Лечение препаратом Ремикейд® способствует уменьшению симптомов заболевания, достижению и поддержанию ремиссии, заживлению слизистых оболочек и закрытию свищей, уменьшению числа свищей, снижению дозы или отмене ГКС, улучшению качества жизни больных;
- болезнь Крона у детей и подростков. Лечение больных детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно, с болезнью Крона в активной форме, средней или тяжелой степени при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей ГКС и/или иммунодепрессанты. Лечение препаратом Ремикейд® способствует уменьшению симптомов заболевания, достижению и поддержанию ремиссии, снижению дозы или отмене ГКС, улучшению качества жизни больных;
- язвенный колит. Лечение больных с язвенным колитом, у которых традиционная терапия была недостаточно эффективна. Лечение препаратом Ремикейд® способствует заживлению слизистой оболочки кишечника, уменьшению симптомов заболевания, снижению дозы или отмене ГКС, уменьшению потребности в стационарном лечении, установлению и поддержанию ремиссии, улучшению качества жизни больных;
- анкилозирующий спондилоартрит. Лечение больных с анкилозирующим спондилоартритом с выраженными аксиальными симптомами и лабораторными признаками воспалительной активности, не ответивших на стандартную терапию. Лечение препаратом Ремикейд® позволяет достигнуть уменьшения симптомов заболевания и улучшения функциональной активности суставов;
- псориатический артрит. Лечение больных с прогрессирующим псориатическим артритом в активной форме. Лечение препаратом Ремикейд® позволяет достигнуть уменьшения симптомов артрита и улучшения функциональной активности пациентов, а также уменьшения степени тяжести псориаза по индексу PASI (учитывает площадь поражения кожи и выраженность симптомов);
- псориаз. Лечение больных с псориазом тяжелой степени, подлежащих системной терапии, а также больных с псориазом средней степени тяжести при неэффективности или наличии противопоказаний к ПУФА-терапии. Лечение препаратом Ремикейд® приводит к уменьшению воспалительных явлений в эпидермисе и нормализации процесса дифференцировки кератиноцитов.
Противопоказания к применению препарата РЕМИКЕЙД®
- тяжелый инфекционный процесс (например, сепсис, абсцесс, туберкулез или иная оппортунистическая инфекция);
- сердечная недостаточность средней или тяжелой степени;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский и подростковый возраст до 18 лет;
- детский возраст до 6 лет (при болезни Крона);
- повышенная чувствительность к инфликсимабу, другим мышиным белкам, а также к любому из компонентов препарата.
Режим дозирования
Введение препарата Ремикейд® должно осуществляться под наблюдением врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или воспалительных заболеваний кишечника.
Препарат вводят внутривенно капельно в течение не менее 2 ч, со скоростью не более 2 мл/мин, с использованием инфузионной системы с встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью (размер пор не более 1.2 мкм).
Лечение ревматоидного артрита
Начальная разовая доза препарата Ремикейд® составляет 3 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения (инициирующая фаза лечения), и далее каждые 8 недель (поддерживающая фаза лечения). При отсутствии эффекта после 12 недель лечения следует рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения терапии. Лечение препаратом Ремикейд® следует проводить одновременно с применением метотрексата.
Лечение тяжелой или средней степени тяжести активной болезни Крона у взрослых
Ремикейд® вводят однократно в дозе 5 мг/кг. При отсутствии эффекта в течение 2 недель после первого введения повторное назначение препарата Ремикейд® не представляется целесообразным. Для пациентов, имевших положительный эффект после первого введения препарата Ремикейд®, лечение можно продолжить, при этом следует выбрать один из двух возможных вариантов стратегии лечения:
- препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и затем каждые 8 недель; в поддерживающую фазу лечения некоторым пациентам для достижения эффекта от лечения может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг;
- препарат вводят повторно в той же дозе только при рецидиве заболевания, при условии, что после первого введения прошло не более 16 недель (из-за повышенного риска развития аллергических реакций замедленного типа).
Общая длительность курса лечения препаратом Ремикейд® определяется лечащим врачом.
Лечение тяжелой или средней степени тяжести активной болезни Крона у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно
Первоначальная доза препарата Ремикейд® составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения и далее - каждые 8 недель. У некоторых пациентов для достижения эффекта от лечения может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг. Лечение препаратом Ремикейд® следует проводить одновременно с применением иммуномодуляторов - 6-меркаптопурина, азатиоприна или метотрексата. При отсутствии эффекта от лечения в течение 10 недель дальнейшее применение препарата Ремикейд® не рекомендуется. При наличии ответа на терапию препаратом Ремикейд® общая длительность курса лечения определяется лечащим врачом.
Лечение болезни Крона с образованием свищей у взрослых
Ремикейд® вводят в разовой дозе 5 мг/кг, затем введение препарата в той же дозе производят через 2 недели и 6 недель после первого введения. При отсутствии эффекта после введения этих трех доз продолжение лечения препаратом Ремикейд® представляется нецелесообразным. При наличии эффекта лечение можно продолжить, при этом следует выбрать один из двух возможных вариантов лечения:
- препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и затем каждые 8 недель;
- препарат вводят повторно в той же дозе - при рецидиве заболевания, при условии, что после первого введения прошло не более 16 недель (из-за повышенного риска развития аллергических реакций замедленного типа).
Общая длительность курса лечения препаратом Ремикейд® определяется лечащим врачом.
Сравнительных исследований указанных двух вариантов лечения болезни Крона не проводилось. Имеющиеся данные о применении препарата по второму варианту стратегии лечения - повторном введении в случае рецидива - ограничены.
Лечение язвенного колита
Первоначальная доза препарата составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 8 недель. У некоторых пациентов для достижения эффекта может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг. Имеющиеся данные свидетельствуют о наступлении эффекта от терапии в срок до 14 недель. Если в течение этого времени эффекта не наступило, следует тщательно взвесить вопрос о целесообразности продолжения лечения. При наличии ответа на терапию общая длительность курса лечения препаратом Ремикейд® определяется лечащим врачом.
Лечение анкилозирующего спондилоартрита
Первоначальная доза препарата Ремикейд® составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 6-8 недель. При отсутствии эффекта в течение 6 недель (после введения двух доз) продолжать лечение не рекомендуется.
Лечение псориатического артрита
Первоначальная доза препарата Ремикейд® составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 6-8 недель. Лечение можно проводить в комбинации с метотрексатом или без метотрексата (при непереносимости или при наличии противопоказаний), общая длительность курса лечения определяется лечащим врачом.
Лечение псориаза
Первоначальная доза препарата Ремикейд® составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 8 недель. При отсутствии эффекта в течение 14 недель (после введения четырех доз) продолжать лечение не рекомендуется. Общая длительность курса лечения препаратом Ремикейд® определяется лечащим врачом.
Повторное назначение препарата Ремикейд® при ревматоидном артрите и болезни Крона
В случае рецидива заболевания Ремикейд® может быть снова назначен в течение 16 недель после введения последней дозы. Повторное применение препарата через 2-4 года после введения последней дозы у 10 пациентов с болезнью Крона сопровождалось развитием аллергических реакций замедленного типа. Риск развития этих реакций в интервале 16 недель-2 года не известен. Поэтому проведение повторного лечения с интервалом более 16 недель не рекомендуется.
Повторное назначение препарата Ремикейд® при язвенном колите
Повторное назначение препарата Ремикейд® при анкилозирующем спондилоартрите
Эффективность и безопасность препарата при его повторном применении по иной схеме (не каждые 6-8 недель) до настоящего времени не установлены.
Повторное назначение препарата Ремикейд® при псориатическом артрите
Эффективность и безопасность препарата при его повторном применении по иной схеме (не каждые 8 недель) до настоящего времени не установлены.
Повторное назначение препарата Ремикейд® при псориазе
Опыт эпизодического применения препарата Ремикейд® у пациентов с псориазом по прошествии периода без лечения показывает, что терапия может оказаться менее эффективной и сопровождаться более высокой частотой инфузионных реакций по сравнению с указанно выше схемой применения.
Правила приготовления инфузионного раствора
2. Содержимое каждого флакона растворить в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21 калибра (0.8 мм) или меньшего. Перед введением растворителя с флакона снимают пластиковую крышку и протирают пробку 70% раствором этилового спирта. Иглу шприца вводят во флакон через центр резиновой пробки, струю воды направляют по стенке флакона.
Не используйте флакон при отсутствии в нем вакуума (определяется при прокалывании иглой пробки флакона).
Следует осторожно перемешать раствор вращением флакона до полного растворения лиофилизированного порошка. Избегать продолжительного и колебательного перемешивания.
Не встряхивать. При растворении возможно образование пены, в этом случае раствору следует дать постоять в течение 5 мин.
Полученный раствор должен быть бесцветным или слабо желтого цвета и опалесцирующим. В нем может присутствовать небольшое количество мелких полупрозрачных частиц, поскольку инфликсимаб является белком. Раствор, в котором присутствуют темные частицы, а также с измененным цветом применению не подлежит.
3. Довести общий объем приготовленной дозы раствора препарата Ремикейд® до 250 мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешка, содержащего 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида, удаляют объем, равный объему приготовленного раствора препарата Ремикейд® на воде для инъекций. После этого медленно добавляют ранее приготовленный раствор препарата Ремикейд® в бутылку или инфузионный мешок с 0.9% раствором натрия хлорида и осторожно перемешивают. Нельзя вводить препарат неразведенным!
4. В связи с отсутствием в препарате консерванта введение инфузионного раствора должно быть начато как можно скорее и не позже 3 ч после его приготовления.
5. Не следует вводить Ремикейд® совместно с какими-либо другими лекарственными средствами через одну инфузионную систему.
6. Инфузионный раствор перед началом введения должен быть проверен визуально. В случае наличия непрозрачных частиц, посторонних включений и измененного цвета он не подлежит применению.
7. Неиспользованная часть инфузионного раствора дальнейшему применению не подлежит и должна быть уничтожена.
Фактор некроза опухоли альфа (TNF-ᵅ) представляет собой белок, состоящий из 157 аминокислот. Это первый многофункциональный цитокин семейства TFN, чьи свойства были определены для лечения рака. Его биологическая активность регулируется TNF-альфа растворимыми рецепторами 1 и 2.
Природное влияние прямо выражено стимуляцией выработки интерлейкина-1, способного на клеточном уровне распознавать здоровые и пораженные онкологией структуры. В связи с этим, фактор некроза опухоли-альфа влияет на онкологическую клетку через ее поверхность.
ФНО-альфа в организме, в основном, производится активными макрофагами, Т-лимфоцитами и естественными киллерами пораженных тканей. Он играет ключевую роль в апоптозе и размножении клеток.
Однако влияние этого природного элемента плотно связано с токсичностью вещества. Поэтому на сегодняшнее время используются более эффективные и менее токсичные варианты фактора некроза опухоли, к примеру, такие как Тимозин-альфа. Онкологи, также, разрабатывают способы непосредственной подачи фактора некроза к опухоли, без затрагивания иных тканей и без включения в общий кровоток.
Фактор некроза опухоли-альфа и раковые заболевания
На сегодняшнее время исследовано влияние этого элемента, а также его антагонистов и последующих биологических элементов на такие формы онкологических поражений, как:
Злокачественные образования желудка и груди :
Фактор некроза опухоли-альфа приводит к гибели потенциально раковых клеток.
Немелкоклеточный рак легких :
ФНО-альфа защищает организм от воздействия разнообразных патогенов, чем препятствует возникновению заболевания.
Саркома и меланома :
При этих видах онкологических заболеваний особенно эффективный фактор некроза опухоли-альфа рекомбинантный.
Онкообразования матки и яичников :
Также являются чувствительны к этому элементу.
За счет своей способности к уничтожению кровоснабжения опухоли фактор некроза опухоли-альфа также может быть использован для клинической терапии метастатического рака.
Препараты
Фактор некроза опухоли-альфа относится к цитокинам. Они способны препятствовать опухолевой активности не только путем противодействия аномальным клеткам, но и за счет объединения с главными клеточными механизмами. Поэтому при создании препаратов используются такие виды лекарственных средств, представленных ингибиторами ФНО:
- Моноклональные антитела («Инфликсимаб», адалимумаб «Humira», ритуксимаб, представлен препаратом «Ритуксан»);
- Рекомбинантные белки, что включают иммуноглобулиновые домены и ФНО-рецепторы, в частности интерферон-1 и 2 (этанерцепт «Enbrel», голимумаб «Simponi»).
Среди русских препаратов цитокинической группы выделяются «Рефнот», «Реаферон», «Роферон», «Интрон» и другие.
Цена
Стоимость препаратов цитокинической группы непосредственно зависит от страны-изготовителя. Лекарственные средства европейского и американского происхождения будут гораздо дороже, нежели русские и украинские.
Однако это совсем не значит, что отечественные фармацевтические препараты по специфике действия будут отличаться от импортных. Так, к примеру, наведем сравнительные цены на упаковки препарата одинаковой вместимости 100 тис. ед.:
- препараты с содержанием моноклональных антител (Россия): 1 флакон – от 1500 руб. до 2000 руб.; 5 флаконов ‒ от 10000 руб. до 12000 руб.;
- лекарственные средства с моноклональными антителами (Украина): 1 флакон ‒ от 500 грн. до 800 грн.; на 5 флаконов цена составляет от 2000 грн. до 3500 грн.;
- рекомбинантный: стоимость в России за один флакон составляет от 2000 руб. до 3000 руб. В Украине цена выше: от 1000 грн. до 1800 грн. что связано с необходимостью транспортировки;
- цена на импортные средства с содержанием фактора некроза опухоли-альфа на один флакон колеблется от 1000 у.е. до 1300 у.е.
Где купить фактор некроза опухоли-альфа?
Препараты с содержанием фактора некроза опухоли-альфа можно приобрести практически во всех странах мира. В отечественной фармакологии лекарственные средства цитокинической группы продаются в аптеках крупных городов. Но в большинстве случаев препараты выдаются пациенту только по рецепту врача и предварительному заказу.
Больные стран СНГ могут приобрести препарат русского производителя, поскольку цена на импортные средства в разы больше.
