Полезное

Как выражается реакция трансплантат против хозяина. Реакция "трансплантат против хозяина": общие сведения. Компоненты крови, связанные с пт-ртпх

(БТПХ) - состояние после аллогенной трансплантации органов, тканей, в том числе костного мозга. Состояние БТПХ, возникающее после гемотрансфузии, получило название трансфузионно обусловленной болезни «трансплантат-против-хозяина» (ТО-БТПХ). Несмотря на огромное число гемотрансфузии, которые выполняются во всем мире, в различных клиниках, ТО-БТПХ - достаточно редко встречающаяся патология.

Болезнь «трансплантат-против-хозяина» - тяжелейшее осложнение, чаще всего заканчивающееся летально. Анализ 131 случая развития ТО-БТПХ показал, что смертность от нее составила 90 %.

Минимальная доза лимфоцитов , способная спровоцировать ТО-БТПХ, составляет чуть более 100 функционально активных клеток. Врач, готовящий пациента к гемотрансфузии, должен иметь в виду, что одна доза эритроцитнои массы (а тем более тромбоконцентрата или гранулоцитов) способна вызвать заболевание «трансплантат-против-хозяина».
Наиболее высок риск развития ТО-БТПХ при гемотрансфузии у больных с иммунодепрессией при врожденном или приобретенном (химио- и лучевая терапия) иммунодефиците.

Пародоксально, но в литературе пока не описан ни один случай ТО-БТПХ у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Недавние эксперименты с выборочным снижением уровня CD4+, CD8+ и NK-клеток у реципиента позволяют предположить, что CD4+ участвуют в патогенезе ТО-БТПХ, тогда как CD8+ и NK-клетки относятся к механизмам защиты. Этим можно объяснить отсутствие возникновения ТО-БТПХ у больных СПИДом.

При ТО-БТПХ донорские Т-лимфоциты пролиферируют и приживаются у иммунокомпрометированного хозяина, который неспособен отторгать чужеродные клетки. Полагают, что минимальная доза лимфоцитов, способная вызывать ТО-БТПХ, составляет 107 жизнеспособных клеток. В среднем одна доза концентратов эритроцитов, тромбоцитов или гранулоцитов содержит это количество лимфоцитов.

К группе повышенного риска ТО-БТПХ относят следующие категории:
недоношенные новорожденные;
новорожденные с гемолитической болезнью, получающие внутриматочные или обменные трансфузии;
больные гемобластозами с супрессией костного мозга в результате химио- или лучевой терапии или с иммунной дисфункцией (как при болезни Ходжкина);
иммунокомпрометированные больные, получающие кровь от родителей и родственников первого поколения или HLA-совместимых доноров;
реципиенты аллогенного или аутологичного костного мозга;
больные с выраженным наследственным иммунодефицитным синдромом;
пара реципиент-донор в генетически гомологичных популяциях.

К группе среднего риска ТО-БТПХ относятся пациенты с неходжскиными В-клеточными лимфомами и солидными опухолями.
Низкий уровень риска ТО-БТПХ - у доношенных новорожденных, пациентов со СПИДом и пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

Кроме групп реципиентов, перечисленных выше, ТО-БТПХ описана и у неиммунокомпрометированных больных (беременных женщин, пациентов, перенесших операцию на сердце и сосудах или брюшной полости, а также пациентов с активным ревматоидным артритом и травмами).

Клинические симптомы ТО-БТПХ обычно появляются на 8- 10-й день после трансфузии. Симптомокомплекс включает в себя лихорадку, диарею, повышение уровня функциональных проб печени, а также возникновение характерной сыпи, особенно выраженной на ладонях, и резкой панцитопенией, более глубокой у больных лейкозом. Это объясняется тем, что, в отличие от БТПХ, возникающей при трансплантации костного мозга, гемопоэз при ТО-БТПХ осуществляется клетками реципиента, которые «атакуются» донорскими Т-лимфоцитами.

Диагностика данного осложнения крайне трудна. Достоверным критерием является только обнаружение донорских лимфоцитов в кровотоке и тканях реципиента. Характерные гистологические изменения могут быть обнаружены при биопсии кожи, в которой обнаруживается дегенерация в базальном клеточном слое с его вакуолизацией, разделение дермы и эпидермиса, формирование булл. При биопсии печени возможно обнаружение повышенного количества эозинофилов, а анализ костного мозга выявляет его аплазию с лимфоидной инфильтрацией. Использование нескольких методов диагностики позволяет с большей вероятностью поставить правильный диагноз.

Лечение ТО-БТПХ малоэффективно. В терапию включают препараты ГКС, антитимоцитарный глобулин, циклоспорин и циклофосфамид, а также Т-клеточные моноклональные антитела. Данные препараты иногда используются при БТПХ, возникающей после трансплантации стволовых клеток, но большая эффективность наблюдается при ТО-БТПХ. Таким образом, основное внимание необходимо уделять профилактике, которая заключается в предтрансфузионном гамма-облучении клеточных компонентов крови донора. По данным Национального института здоровья США, среди 8300 больных со злокачественными заболеваниями крови, получавших трансплантацию костного мозга и трансфузии клеточных компонентов крови, не было случаев ТО-БТПХ. До трансфузии компоненты крови облучали гамма-лучами, т. е. лишали донорские клетки иммунологической активности.

При пересадке костного мозга в организм попадают клетки иммунной системы донора. Костный мозг донора распознаёт клетки нового хозяина как чужеродные и реагирует на это. В этом случае говорят о реакции «трансплантат-против-хозяина», что является калькой английского термина «Graft-versus-Horst». Реакция «трансплантат-против-хозяина» встречается только после аллогенной трансплантации.

Чаще всего реакции «трансплантат-против-хозяина» подвержены кожа, желудочно-кишечный тракт и печень:

Кожа

После пересадки костного мозга необходимо тщательно следить за состоянием кожи на ладонях рук, подошвах ног и спине. При этом важно не только как выглядит кожа на указанных участках, но и какие ощущения испытывает пациент. Поэтому пациенту необходимо сразу уведомить медицинский персонал о наличии болей, о жжении, повышенном ощущении тепла, чувстве стянутости кожи в ладонях или подошвах.

При подозрении на реакцию «трансплантат-против-хозяина» при пересадке костного мозга в Германии берут небольшую пробу кожи и проводят гистологическое исследование.

Желудочно-кишечный тракт

При реакции «трансплантат-против-хозяина» возникает понос - жидкий стул зеленоватого цвета без запаха. При появлении первых признаков поноса необходимо сообщить об этом медицинскому персоналу и испражняться в специальную ёмкость, чтобы было возможно следить, сколько жидкости пациент теряет с жидким стулом. Это важно для того, чтобы возместить эту потерю с помощью дополнительной капельницы.

Печень

Поражение печени при реакции «трансплантат-против-хозяина» остается для пациента практически незаметным. Однако оно легко распознается по изменению специальных показателей крови.

Хроническая реакция «трансплантат-против-хозяина» при пересадке костного мозга в Германии

Хроническая реакция «трансплантат-против-хозяина» (Graft-versus-Horst) может возникнуть в период от 3-х до 24-х месяцев после аллогенной трансплантации костного мозга почти у половины пациентов.

На начинающуюся хроническую реакцию «трансплантат-против-хозяина» могут указывать:

Высыпания на коже, изменение ее цвета (красно-коричневатая пигментация), чувство стянутости, появление чешуек
Сухость и боли во рту, боли при глотании
Дискомфорт в пищеварительном тракте, тошнота, понос, отсутствие аппетита, потеря веса
Сухость, раздражение и покраснение глаз
Поредение волос
Ломкость и хрупкость ногтей
Боли в суставах
Постоянно повышенная температура
Быстрая утомляемость

О любом из этих изменений необходимо сразу сообщить лечащему врачу для назначения соответствующего лечения, которое сможет остановить реакцию «трансплантат-против-хозяина» при пересадке костного мозга в Германии.

Посттрансфузионная реакция трансплантат против хозяина (ПТ-РТПХ) — очень редкое, но смертельно опасное осложнение, возникающее после трансфузии компонентов крови. Врачи, сталкивающиеся с трансфузиями компонентов крови, должны иметь в виду возможность развития посттрансфузионной реакции в варианте трансплантат против хозяина для своевременного диагностирования и начала специфической терапии этого осложнения.

Историческая справка

Реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ) впервые наблюдал американский исследователь B. Murphy в 1916 г. Он установил, что в тканях куриных эмбрионов при инокуляции клеток от взрослых животных образуются необычные узелки и, тем самым, по сути, первым описал иммунное воспаление.

Позже, в 1957 г., R. Billingham и L. Brent, а также М. Simonsen независимо друг от друга в опытах на мышах наблюдали, что введение мышиным эмбрионам лимфоидных клеток половозрелых животных вызывает заболевание, характеризующееся специфической клинической картиной и высокой летальностью. Большинство животных умирали от синдрома, сходного с острой РТПХ, в то время как у меньшей части животных развивался синдром, который получил название «Рант-болезнь» или «карликовая болезнь» (runt disease).

В 1959 г. Р. Terasaki установил, что основными эффекторными клетками, ответственными за иммунное воспаление, в реакции РТПХ были донорские лимфоциты. В Японии в 1955 г. Т. Shimoda зарегистрировал 12 пациентов с «послеоперационной эритродермией». Эта новая болезнь характеризовалась эритемой на коже, температурой, тяжелым состоянием пациентов после операции на сердце и гемотрансфузии. Из 12 случаев 6 закончились летальным исходом. Возможно, все эти случаи являются первым клиническим описанием «посттрансфузионной реакции трансплантат против хозяина» (ПТ-РТПХ).

Поскольку культура лимфоцитов периферической крови у реципиентов после гемотрансфузий содержала две популяции лимфоцитов – донора и реципиента, синдром описывался как «возможная РТПХ». Первый случай ПТ-РТПХ, доказанный с помощью биопсии кожи и тканевого типирования, описал в 1968 г. R. Hong.

В 1984 г. Y. Aoki et al. впервые сообщили о развитии «послеоперационной эритродермии» у иммунокомпетентного пациента и обнаружили инфильтрацию донорскими лимфоцитами кожи и костного мозга пациента. Был сделан вывод, что «послеоперационная эритродермия» и РТПХ имеют одни и те же условия возникновения и механизмы. Это исследование повлияло на дальнейшее развитие трансфузиологии.

Т. Sakakibara et al. в 1986 г. доказали наличие лимфоцитов в периферической крови пациента, имеющих иной фенотип HLA (human leucocyte antigens — антигены тканевой совместимости), нежели лимфоциты пациента с ПТ-РТПХ. К. Ito et al. показали, что эритема у иммунокомпетентных пациентов в послеоперационном периоде является одним из симптомов ПТ-РТПХ на основании того, что фенотип лимфоцитов гомозиготного донора отличался от гетерозиготного фенотипа пациента.

В 1988 г. Н. Matsushita et al. сообщили о наличии в коже, селезенке и костном мозге у двух пациенток с ПТ-РТПХ лимфоцитов с половым Y-хроматином доноров-мужчин. В 1989 г. в Японии был проведен анализ историй болезни 63 257 пациентов после операций на сердце (с 1980 по 1985 г.). Обнаружено 96 случаев ПТ-РТПХ (у 1 из 658 пациентов). Из 14 случаев гемотрансфузий у новорожденных 13 из них получали кровь своих отцов. Это наблюдение легло в основу предупреждения риска ПТ-РТПХ при переливании крови от близких родственников.

Эпидемиология

Частота встречаемости ПТ-РТПХ составляет от 0,1 до 1% при трансфузиях в группах риска. Математическая модель рисков, предложенная на сочетании серологических и молекулярно-генетических анализов, показала, что вероятность возникновения ПТ-РТПХ следующая: для белых в США — 1 на 17 700 до 39 000, немцев — 1 на 6 900-48 500, японцев — 1 на 1 600-7 900. При переливаниях компонентов крови (КК) от родителей риск ПТ-РТПХ увеличивается в 21 раз для белых в США, в 18 раз — немцев и в 11 раз — японцев. Среди всех осложнений после гемотрансфузий ПТ-РТПХ занимает последнее место — 0,14%.

Патогенез

Основным механизмом ПТ-РТПХ считается воздействие жизнеспособных донорских лимфоцитов, содержащихся в КК, на ткани реципиента и неспособность иммунной системы хозяина распознать и устранить лимфоциты из-за дефекта клеточного иммунитета или из-за общего HLA-гаплотипа между донором и реципиентом. Как правило, жизнеспособные донорские лимфоциты распознаются и уничтожаются иммунной системой реципиента.

В случае общего гаплотипа донорские лимфоциты несут те же HLA антигены, что и у реципиента, поэтому не распознаются как чужеродные. Одновременно клетки крови и ткани реципиента отличаются по HLA-антигенам, поэтому вызывают иммунный ответ со стороны лимфоцитов донора. В случае иммунодефицитных состояний выраженность иммунного ответа со стороны лимфоцитов донора больше, чем у реципиента, поэтому происходит их неконтролируемая пролиферация.

Дальнейший патогенез по основным этапам соответствует РТПХ после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), который достаточно хорошо изучен. Лимфоциты донора взаимодействуют с антиген-презентирующими клетками реципиента, пролиферируют и дифференцируются в следующие субпопуляции Т-клеток: Tconl, имеющие прямую цитотоксичность за счет секреции гранзимов и перфоринов, Т-хелперы 1,2 и 17-го типов, вызывающие апоптоз преимущественно через сигнальную систему Fas-лиганда.

Активированные Т-клетки также секретируют большое количество цитокинов, основными из которых являются фактор некроза опухоли, интерферон-гамма, интерлейкины 2, 6, 8, 17, которые поддерживают персистенцию РТПХ, а также могут привлекать в очаги воспаления миелоидные клетки реципиента. Типичное поражение кожи, печени, желудочно-кишечного тракта и кроветворной системы обусловлено присутствием в этих органах большого количества антиген-презентирующих клеток.

Кроме того, путем клонирования лимфоцитов периферической крови пациентов с ПТ-РТПХ были получены донорские клоны В-клеток. В-клетки продуцировали цитотоксические IgG, направленные против клеток пациента HLA-класса II. В результате происходит разрушение тканей-мишеней, что находит отражение в клинической картине ПТ-РТПХ.

Этот синдром, при котором донорские лимфоциты атакуют ткани хозяина и вызывают острое иммунное воспаление, является главной проблемой реципиентов аллогенного костного мозга. Он называется «реакцией трансплантат против хозяина». ПТ-РТПХ чаще возникает после гемотрансфузии у иммунокопрометированных пациентов. При определенных обстоятельствах у пациента может возникнуть приобретенный клеточный иммунный дефект либо в результате болезни, либо получаемой терапии (химиотерапия, лучевая терапии, терапия глюкокортикостероидами (ГКС) и др.).

ПТ-РТПХ может возникнуть и у иммунокомпетентных пациентов, когда HLA-гетерозиготный реципиент получает кровь от донора, гомозиготного по одному из гаплотипов пациента. Реципиент в этом случае толерантен к донорским клеткам, донорские лимфоциты приживаются, пролиферируют и реагируют на имеющийся у реципиента антиген.

Группы населения с меньшим количеством HLA-разнообразия, таких как японская популяция, имеют более высокий уровень ПТ-РТПХ за счет более высокой вероятности встречи неродственного донора с гомозиготным гаплотипом и гетерозиготного пациента. Частота ПТ-РТПХ в японской популяции в 10-20 раз выше, чем в Северной Америке.

Клиническая картина

Клиническая картина ПТ-РТПХ и РТПХ после алло-ТГСК имеют много общего. Поражение носит мультисистемный характер. Органы-мишени: кожа, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), печень и костный мозг. Первыми признаками болезни, как правило, являются фебрильная температура более 38°C (у 67,5% пациентов) и сыпь на кожных покровах (у 80,2% больных).

Средний интервал между трансфузией и началом фебрильной лихорадки составляет 4-10 сут. У детей интервал от трансфузии до появления температуры — в среднем 28 сут.

Клиника повреждения кожи может варьировать от сыпи макулопапулезного, эритематозного характера до буллезной сыпи геморрагического характера. Элементы сыпи могут сливаться и поражать обширные участки кожи. Чаще сыпь появляется на туловище, затем распространяется на конечности, ладонные и подошвенные поверхности.

Проявления ПТ-РТПХ со стороны ЖКТ: боли в животе, диарея разной степени выраженности (у 43,1% пациентов), анорексия, тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастральной области. Вовлечение печени является непостоянным симптомом. Гепатомегалия при ПТ-РТПХ встречается в 13,5% случаев, синдром цитолиза (повышение уровня трансаминаз) и/или внутрипеченочный холестаз (повышение уровня щелочной фосфатазы, прямого билирубина) у 66,4% больных.

Несмотря на яркость проявления ПТ-РТПХ со стороны кожи, ЖКТ и печени, основным органом-мишенью для лимфоцитов донора становится костный мозг реципиента. Именно осложнения, связанные с панцитопенией, являются наиболее частой причиной смерти пациентов. Костномозговая недостаточность проявляется в первую очередь лейкопенией, нейтропенией и, как правило, является поздним (медиана 16 сут) симптомом ПТ-РТПХ. У детей интервал от трансфузии до лейкопении больше, чем у взрослых (медиана 43 сут).

Диагностика

Диагноз ПТ-РТПХ основан на сочетании характерных клинических данных, результатах биопсии тканей в соответствии с критериями РТПХ, определении лейкоцитарного химеризма и донорских лимфоцитов в тканях реципиента. Диагностику ПТ-РТПХ следует проводить всем пациентам, у которых в течение 1-2 мес. после переливания КК появляются: высокая температура, высыпания на коже, симптомы со стороны ЖКТ и гепатобилиарной системы, панцитопения.

Гистологические исследования кожи, печени, слизистой толстой кишки проводят при вовлеченности этих органов. Дифференциальный патолого-анатомический диагноз необходимо проводить с токсикодермией и аллергической реакцией на лекарственные препараты.

Характеристика изменения в коже при РТПХ: вакуолизация базальных клеток эпидермиса (I степень); мононуклеарная клеточная инфильтрация и дегенерация базальной мембраны эпидермиса (II степень); формирование булл (III степень); язвенные изменения кожи (IV степень). I и II степени РТПХ кожи являются наиболее распространенными при ПТ-РТПХ. При гистологическом исследовании РТПХ кожи отличительными являются наличие фигур апоптоза, снижение содержания в очаге воспаления Т-регуляторных клеток (при окраске на FOXP3) и клеток Лангерганса (окраска на CD 1а), что отличает этот дерматоз от токсикодермии и реакции на препараты.

При гистологическом исследовании печени отмечают дегенеративные изменения желчных протоков, перипортальную мононуклеарную инфильтрацию.

Гистологические изменения в слизистой толстой кишки включают лимфоцитарную инфильтрацию с апоптозом эпителиальных клеток или тотальную потерю отдельных крипт при тяжелых формах.

Гистологическое исследование костного мозга . Аплазия костного мозга встречается у 22,7% пациентов. Гипоцеллюлярный костный мозг с лимфоцитарной или гистиоцитарной инфильтрацией — у 17,2% больных ПТ-РТПХ. Часто встречается выраженный гемофагоцитоз.

HLA-типирование с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) имеет принципиальное значение в диагностике ПТ-РТПХ. Обнаружение донорских клеток или донорской ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), находящихся в периферической крови, костном мозге или в клеточных инфильтратах (в тканях-мишенях) пациента, в сочетании с клинической картиной подтверждает диагноз ПТ-РТПХ. Идентификация донорской ДНК у пациента подтверждает приживление чужеродных клеток.

В ряде случаев, когда у пациента с ПТ-РТПХ развиваются нейтропения и аплазия костного мозга, получить «чистую» ДНК (только ДНК больного) из периферической крови и костного мозга не представляется возможным. В этих случаях в качестве источника ДНК хозяина используют альтернативные ткани, такие как фибробласты кожи, волосы, ногти или клетки, полученные при буккальном соскобе. Если все же выделить ДНК у реципиента невозможно, то в качестве альтернативного источника ДНК могут быть привлечены родственники пациента (родители и сиблинги).

Оценка аллельной дискриминации высокополиморфных маркеров. Определение донорского химеризма выполняется с использованием высокополиморфных маркеров — микросателлитных тандемных повторов (short tandem repeats, STR). После проведения реакции амплификации проводится капиллярный электрофорез с последующим анализом аллельной дискриминации методом фрагментного анализа.

Исследование кариотипа клеток пациента и донора. Выявление Y-хромосом методом ПЦР в образцах тканей пациентов с подозрением на ПТ-РТПХ. Перелитые с клеточными КК лимфоциты могут, оставаясь жизнеспособными, сохраняться в организме хозяина и не вызывать клинику ПТ-РТПХ. Это явление называется микрохимеризмом. Присутствие лимфоцитов донора в организме реципиента без клинической картины не является подтверждением диагноза ПТ-РТПХ.

Смешанный химеризм, то есть присутствие в организме хозяина гемопоэтических клеток донора, регистрируется у пациентов после аллогенной трансплантации ГСК, что является ожидаемым результатом терапии. Микрохимеризм был выявлен у реципиентов после трансплантации солидных органов, но у этих пациентов не обнаружено никаких признаков РТПХ. Присутствие донорских лимфоцитов до 7 сут без признаков РТПХ было исследовано у пациентов, которые перенесли трансфузию препаратов крови после хирургических операций.

Дифференциальная диагностика

ПТ-РТПХ является заболеванием, требующим высокой настороженности. Поскольку ПТ-РТПХ — крайне редкое осложнение, лечащие врачи в первую очередь связывают клиническую симптоматику с реакцией на лекарственные препараты, вирусными экзантемами, аутоиммунными состояниями.

Часто устанавливается в качестве основного сопутствующий диагноз, который является следствием ПТ-РТПХ это инфекционные осложнения на фоне агранулоцитоза: тяжелый сепсис, септический шок с полиорганной недостаточностью. Кроме того, в рутинной клинической практике диагноз ПТ-РТПХ выставляется с задержкой или вовсе верный диагноз не устанавливается.

Поэтому ПТ-РТПХ следует подозревать у всех пациентов с сыпью на коже, лихорадкой, нарушением функции печени, панцитопенией и диареей после недавнего (60 дней) переливания крови в анамнезе. Особенно затруднительно подозревать ПТ-РТПХ у новорожденных детей. Кожные высыпания у пациентов этой категории очень распространены (эритема возникает у 9-12% пациентов) из-за физиологической эритемы новорожденных, использования кувезов для поддержания температуры тела и фототерапии. Покраснение кожных покровов, кожная сыпь могут быть недооценены. А длительный период от трансфузии до первых проявлений ПТ-РТПХ (средний интервал 4 нед.) заставляет расценивать симптомы ПТ-РТПХ как признаки недоношенности или основного заболевания.

Лечение

В качестве терапии ПТ-РТПХ традиционно используют те же препараты, что и для лечения РТПХ после алло-ТГСК: ГСК, ингибиторы кальциневрина (циклоспорин А, такролимус), антитимоцитарный глобулин, внутривенный иммуноглобулин G. В литературе описан единичный случай успешной алло-ТГСК.

Несмотря на попытки использовать новые препараты, такие как антагонисты фактора некроза опухоли-альфа и антитела к рецептору интерелейкина-2, это значимо не улучшило прогноз пациентов с ПТ-РТПХ. Выживаемость как в 1990-х, так и в 2000-х годах не превышала 10%.

Радикальным методом лечения может быть алло-ТГСК. Однако, учитывая быстрое прогрессирование заболевания и неудовлетворительный физический статус пациентов, зачастую оказывается недостаточно времени для HLA-типирования и поиска потенциальных доноров ГКС. Также есть единичные сообщения, что при наличии ранее заготовленного аутологичного костного мозга может быть применена терапия: ГКС, циклоспорин А, далее кондиционирование с использованием высоких доз циклофосфамида, антитимоцитарного глобулина с последующей ауто-ТГСК.

Летальность и причина смерти

Неконтролируемые инфекции — сепсис, кровотечения и множественная органная дисфункция являются наиболее частой причиной смерти. Время наступления летального исхода около 3 нед. после появления первых симптомов ПТ-РТПХ или 51 день от трансфузии КК. Летальность больных при развитии ПТ-РТПХ составляет от 90 до 100%.

Компоненты крови, связанные с ПТ-РТПХ

К настоящему времени не доказано, что КК, которые подверглись замораживанию, могут стать причиной ПТ-РТПХ, хотя они и содержат жизнеспособные лимфоциты после размораживания. Использование свежей крови является дополнительным фактором риска развития ПТ-РТПХ. Переливание свежей крови (со сроком хранения менее 3 сут) вызывало ПТ-РТПХ чаще, чем кровь, которая хранилась в течение длительного времени (более 7 сут).

Возможно, это связано с тем, что жизнеспособные лимфоциты подвергаются апоптозу и теряют пролиферативную способность. Количество лимфоцитов не снижается, но активность поверхностных антигенов популяции лимфоцитов CD3, CD4, CD28, CD2, CD45 быстро уменьшается в течение первых 24 ч и продолжает снижаться до 20% от исходного уровня к 9-м сут в условиях хранения при 4°С. Через 3 нед. хранения жизнеспособные Т-клетки в консервированной крови не обнаруживали. 62% пациента с ПТ-РТПХ получали кровь со сроком хранения менее 72 ч.

Существует риск ПТ-РТПХ при трансфузии клеточных продуктов, таких как тромбоциты со сроком хранения до 5 сут и гранулоциты, которые переливали в течение 24 ч после заготовки. Трансфузия гранулоцитов имеет повышенный риск развития ПТ-РТПХ из-за содержания большого количества (5-10 х 10х9) жизнеспособных лимфоцитов. Как правило, трансфузию гранулоцитов осуществляют пациентам с нейтропенией и иммуносупрессией.

Трансфузия свежей плазмы с относительно небольшим количеством лимфоцитов (1,5 х 10х5) также может быть причиной ПТ-РТПХ. Трансфузия свежезамороженной плазмы, криопреципитата, фракционированных продуктов, таких как альбумин, концентратов факторов свертывания, внутривенного иммуноглобулина не несет рисков развития ПТ-РТПХ.

Нет никаких документально подтвержденных случаев ПТ-РТПХ после переливания криоконсервированных эритроцитов несмотря на большое количество лимфоцитов (1 х 10х7/л).

Любые КК от родственных доноров несут более высокий риск развития ПТ-РТПХ в связи с общим гаплотипом между донором и реципиентом. Расчеты показали, что доноры второй степени родства представляют больший риск развития ПТ-РТПХ, чем доноры первой степени родства (сиблинги, родители, дети). Этот риск усиливается в группах населения с менее HLA-разнообразными гаплотипами, такими как японская популяция. Этим объясняется полный запрет на переливание крови от родственников в Японии.

Профилактика

Поскольку эффективной терапии не существует, профилактика ПТ-РТПХ имеет первостепенное значение. Необходимо выявлять пациентов группы риска, которым требуется переливать только облученные КК. Радиация подавляет пролиферацию лимфоцитов донора и является единственным эффективным методом профилактики ПТ-РТПХ.

Облучение проводят с помощью специальных аппаратов, содержащих гамма-излучающий источник с длительным периодом полураспада или рентгеновского облучения с использованием линейного ускорителя. Доза облучения выбрана таким образом, чтобы не влиять на функцию эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов, но в то же время она должна подавлять реактивность лимфоцитов. Лимфоциты более радиочувствительны, чем другие клетки компонентов крови.

Исследования показали, что облучение КК в дозе 25-50 Гр безопасно для реципиентов и полностью ингибирует пролиферацию Т-клеток и предотвращает ПТ-РТПХ. Однако радиация все же может влиять на мембрану эритроцитов, что проявляется выходом калия и гемоглобина из клетки, концентрации которых значительно возрастают (К+ с 55 до 100 ммоль/л) к 35-му дню хранения облученного продукта.

По этой причине КК для педиатрических трансфузий или для обменного переливания крови должны быть облучены только перед применением. Эти эффекты облучения на клеточные продукты крови лежат в основе рекомендаций — эритроциты облучать до 14 дней после получения и хранить в течение последующих 14 дней после облучения. Если эритроциты облучены в первые 24 ч после получения, срок хранения эритроцитов — 28 сут (необлученная кровь хранится 42 дня). Облучение в дозе 25-35 Гр с 1 -й по 5-й день не оказывает влияния на качество тромбоцитов при хранении в течение 7 дней. Гранулоциты могут умеренно снижать свою хемотаксисную функцию при низких дозах 5 Гр, этот эффект становится клинически значимым только при дозах, превышающих 10 Гр. Фагоцитоз и бактерицидная функция гранулоцитов снижаются при дозах облучения больше 40 Гр.

Рекомендации по дозе облучения продуктов крови, показаниям для разных групп пациентов несколько различаются в Великобритании, США и Японии. Требуемая доза для облучения КК в США (American Association of Blood Banks (AABB) и Великобритании (British Council for Standards in Haematology (BCSH) 2010) — 25 Гр, в Японии – от 15 до 50 Гр. Однако показания для ее облучения в Японии намного шире, чем в США и в Европе.

В Японии рекомендовано облучение КК при проведении трансфузий: пациентам после сердечно-сосудистых операций — с 1992 г., онкологических операций — с 1995 г., реципиентам старше 65 лет, пациентам с массивной потерей крови или тяжелой травмой. Эффективность профилактического облучения можно увидеть на примере данных из Японии. С 1981 по 1986 г. операции на сердце перенесли более 60 000 больных, среди них у 96 пациентов регистрировали ПТ-РТПХ (0,15%). Число случаев росло до 1990 г. После ужесточения профилактических мероприятий отмечали снижение ПТ-РТПХ.

Применение лейкоцитарных фильтров не может рассматриваться в качестве альтернативы облучению КК, несмотря на то, что фильтр задерживает до 99,9% лейкоцитов. Впервые ПТ-РТПХ после лейкофильтрации у пациента с болезнью Ходжкина зарегистрировали в 1992 г. В качестве альтернативы облучению для подавления пролиферации донорских лимфоцитов в настоящее время разрабатываются протоколы с применением фотохимических методов. Ультрафиолетовое облучение плазмы крови, тромбоцитов, обработанных псораленом, ведет к инактивации патогенов (вирусов и бактерий) и ингибированию пролиферации Т-клеток.

Заключение

Переливание КК является неизбежным терапевтическим мероприятием в жизни многих людей. Для того, чтобы гарантировать безопасность трансфузий, необходимо в первую очередь знать клиническую картину, диагностику, патогенез, терапию и способы профилактики осложнений, которыми может сопровождаться этот метод терапии.

До 90-х годов XX в. из 14 083 опрошенных в Японии врачей 47,4% не понимали, что ПТ-РТПХ может произойти у иммунокомпетентных реципиентов. С целью профилактики ПТ-РТПХ сотни тысяч экземпляров брошюр с описанием синдрома ПТ-РТПХ были распространены среди врачей.

Несмотря на целый ряд патофизиологических и терапевтических подходов к терапии, ПТ-РТПХ сопровождается высокой летальностью. Поэтому распространение информации среди врачей об этиопатогенезе, клинической картине ПТ-РТПХ и применение профилактических мероприятий являются единственным методом снижения частоты этого посттрансфузионного осложнения.

О. В. Голощапов, И. С. Моисеев, Д. Э. Певцов

Реакция тканевой несовместимости (болезнь "трансплантат против хозяина")

Болезнь "трансплантат против хозяина", или реакция тканевой несовместимости, развивается в тех случаях, когда аллогенные зрелые Т-лимфоциты пересаживаются реципиенту с дефицитом иммунной системы, не способной бороться с инородными тканями и вызвать реакцию их отторжения (реакцию "хозяин против трансплантата"). В таких случаях пересаженные клетки распознают "хозяина" (реципиента) как инородную ткань и начинается реакция "трансплантат против хозяина". Такая реакция наблюдается у 10-80% реципиентов с аллогенной трансплантацией костного мозга (в зависимости от степени тканевой несовместимости, количества Т-лимфоцитов в пересаженных тканях, возраста реципиента и профилактических мероприятий). Реакция "трансплантат против хозяина" хотя и редко, но все же встречается при пересадке органов, особенно печени и тонкой кишки, вследствие большого числа лимфоцитов в этих органах. Как правило, органами-мишенями при развитии реакции "трансплантат против хозяина" являются иммунная система, кожа, печень и тонкая кишка реципиента. Важность своевременного выявления реакции "трансплантат против хозяина" у пациентов с болями в животе состоит в том, что в таких случаях не требуется оперативное вмешательство до тех пор, пока не развиваются тяжелые осложнения, например перфорация кишки.

Острая реакция "трансплантат против хозяина" обычно развивается в течение первых двух месяцев после трансплантации. Прежде всего при этом поражается кожа. Появляется зудящая макулопапулезная сыпь, в основном на коже ладоней, подошв и ушей. Постепенно развивается эритродермия (покраснение и шелушение) кожи всего тела. Симптомы, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта и печени, появляются позже. У таких пациентов постепенно развиваются отсутствие аппетита, рвота, боли в животе и вздутие его. На обзорных рентгенограммах живота выявляются признаки паралитического илеуса. Печень при пальпации живота, как правило, безболезненна, но биохимическое исследование крови выявляет гипербилирубинемию, повышение уровня щелочной фосфатазы и аминотрансфераз. Иммунная система реципиента подвергается "нападению" инородных Т-лимфоцитов трансплантата, что приводит к развитию состояния выраженного иммунодефицита, которое усиливается действием иммуносупрессивных препаратов, применяемых для лечения реакции "трансплантат против хозяина". Такие пациенты становятся восприимчивыми ко многим оппортунистическим (условно-патогенным) инфекциям, которые могут в дальнейшем осложнить течение заболевания.

Хроническая реакция "трансплантат против хозяина" обычно развивается позже двух месяцев после аллогенной трансплантации костного мозга и может быть как продолжением острой реакции, так и возникать впервые. При этом основными клиническими проявлениями заболевания являются кожные поражения, холестатические заболевания печени и иммунодефицит-ное состояние. Желудочно-кишечный тракт при этом поражается редко, за исключением развития дисфагии вследствие выраженной сухости во рту (так называемый синдром сухости слизистых оболочек, или синдром Шегрена ) и тяжелого воспаления слизистой оболочки пищевода.

И, наконец, изо логичная, или сингенная, реакция "трансплантат против хозяина" описана у реципиентов, которым выполнена аутологичная трансплантация костного мозга. Такая реакция представляет собой форму аутоиммунного заболевания, склонна к самоограничению и проявляется преимущественно поражениями кожи. Если у таких пациентов возникают симптомы заболевания желудочно-кишечного тракта, они, как правило, являются проявлениями осложнений основного заболевания, химиотерапии или развития оппортунистических (условно-патогенных) инфекций.

Что такое РТПХ? Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) – патологический процесс в организме реципиента после трансплантации иммунокомпетентных тканей, обусловленный иммунологической реакцией донорской ткани против тканей реципиента

Немного истории 1956 год – Barnes et al. описали у животных РТПО при алло-ТГСК. Несмотря на снижение частоты рецидивов, такие реципиенты умирали от «синдрома истощения» («wasting syndrom») Сегодня этот синдром известен, как РТПХ 1957 год – первая ТГСК у человека была выполнена E. D. Thomas В последующие 10 лет было заявлено о 200 случаях ТГСК: 5 успешных трансплантаций Почти в 100% случаев летальность в раннем посттрансплантационном периоде (100 дн.) была обусловлена именно РТПХ 1970 -е – систематическое HLA-типирование и использование иммуносупрессивных препаратов уменьшили частоту острой РТПХ после родственных ТГСК до 10% (летальность в позднем периоде составляет более 70% На сегодняшний день летальность, связанная с РТПХ, составляет 15 -40%

Основные условия возникновения РТПХ (R. E. Billingham, 1967) 1. Попадание иммунокомпетентных клеток донора (зрелых Т-клеток) в организм хозяина (подобная ситуация возможна также при трансплантации солидных органов) 2. Иммуно-скопрометированный статус реципиента 3. Антигенное несоответствие тканей донора и реципиента (не возникает при аутологичной и сингенной трансплантации)

Классификация РТПХ Острая РТПХ (о. РТПХ) развивается в первые 100 дней после алло-ТГСК Хроническая РТПХ (хр. РТПХ) – после 100 дней с момента алло-ТГСК v первичную (в случае, если в остром периоде не наблюдалось признаков РТПХ); v рецидивирующую (если у пациента развилась острая РТПХ, которую удалось купировать ранее); v прогредиентную (если острая РТПХ продолжается и после +100 дня после ТГСК). В настоящее время также выделяют overlap-синдром (перекрестный синдром), который может иметь признаки и острой, и хронической РТПХ вне зависимости от сроков развития.

Патофизиология острой РТПХ! Острая РТПХ представляет собой избыточную, но нормальную воспалительную реакцию в ответ на аллоантигены со стороны лимфоцитов донора Фазы острой РТПХ: 1. Активация антигенпрезентирующих клеток 2. Активация, дифференцировка и миграция донорских Тлимфоцитов 3. Эффекторная фаза

Первая фаза о. РТПХ активация антиген-презентирующих клеток (АПК) К активации АПК приводит: значительное повреждение тканей в ходе предшествующей химиотерапии, лучевой терапии, инфекционных процессов и кондиционирования «цитокиновая буря» – секреция повреждёнными тканями провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1) увеличение экспрессии молекул адгезии, ко-стимулирующих молекул, антигенов MHC, градиента хемокинов – так называемых «сигналов опасности» Среди АПК, наиболее важную роль в инициации о. РТПХ играют дендритные клетки. На фоне отсутствия профессиональных АПК гемопоэтического происхождения, их роль могут выполнять: мезенхимные стволовые клетки эндотелиальные, эпителиальные клетки клетки соединительной ткани

Вторая фаза о. РТПХ Активация, дифференцировка и миграция донорских Т-лимфоцитов К дифференцировке и активации донорских Т-лимфоцитов приводит: Взаимодействие с праймированными АПК (наибольшее значение имеют АПК хозяина, а не донора Действие провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1) Взаимодействия ТCR с аллоантигеном представленном на МНС недостаточно для активации Т-клеток. Необходима также костимуляция между костимуляторными молекулами Т-клеток и их лигандами на АПК. Сигналы опасности, генерируемые в первой фазе, улучшают эти взаимодействия. T-клетки АПК Адгезия T-клетки АПК Узнавание T-клетки АПК Костимуляция T-клетки АПК Неизвестно ICAMs LFA-1 TCR/CD 4 MHC II CD 28 CD 80/86 CD 154 (CD 40 L) CD 40 LFA-1 ICAMs TCR/CD 8 MHC I CD 152 (CTLA-4) CD 80/86 CD 134 (OX 40) CD 134 L (OX 40 L) CD 2 (LFA-2) LFA-3 ICOS B 7 H/B 7 RP-1 CD 137 (4 -1 BB) CD 137 L (41 BBL) PD-1 PD-L 1, PD-L 2 HVEM LIGHT

Вторая фаза о. РТПХ Активация, дифференцировка и миграция донорских Т-лимфоцитов При наличии антигенного несоответствия донора и реципиента в системах HLA I класса происходит преимущественная дифференцировка донорских лимфоцитов в CD 8+ T-клетки, при несоответствии в HLA II класса - в CD 4+ T-клетки. Активация Т-лимфоцитов обеспечивает запуск каскада провоспалительных цитокинов, в частности IL-2. Под влиянием IL-2 аллореактивные донорские Т-лимфоциты дифференцируются в эффекторные клетки. Т-лимфоциты дифференцируются в Th 1 под влиянием соответствующей костимуляции и необходимых провоспалительных сигналов (IL-1, 2 и IF-γ). Дисбаланс в системе Th 1/Th 17 (относительно большое количество Th 1 и малое - Th 17) прямо связан с риском развития РТПХ, а также коррелирует с тяжестью клинических проявлений.

Третья фаза о. РТПХ Эффекторная фаза Наиболее сильная иммунная реакция развивается в отношении: клеток базального слоя эпидермиса волосяных луковиц крипт тонкой кишки гепатоцитов Именно они становятся мишенями для NK-клеток Механизмы цитотоксического действия NK-клеток: цитотоксические молекулы (перфорины, гранзим В и др.) Fas-Fas лигандное взаимодействие (на гепатоциты/эпителий протоков) Цитокиновое эффекторное звено: IF-γ (повышает экспрессию хемокиновых рецепторов, а также усиливает чувствительность макрофагов и моноцитов к липополисахаридам (ЛПС) TNFα, IL-2 ЛПС (ещё более стимулируют выработку провоспалительных цитокинов) Экспериментальные данные также показывают, что активированные NK донора могут уменьшить РТПХ путем элиминации АПК хозяина или секреции TGFbeta

Роль CD 4+ CD 25+ FOXP 3 Т-лимфоцитов Т-лимфоциты с фенотипом CD 4+CD 25+ FOXP 3 являются регуляторными Т -лимфоцитами (Тreg) и вырабатывают иммуносупрессивные цитокины, такие как IL-10, TGF-β Имеются данные о том, что в биоптатах кожи у пациентов с РТПХ, в сравнении с нормальной кожей, регистрируется значимое снижение Тreg лимфоцитов, и чем это количество меньше, тем тяжелее течение РТПХ В то же время, пациенты с большим количеством Тreg значительно лучше поддаются терапии, направленной на купирование РТПХ. ! Продуцируемый Th 1 -клетками IL-2 , оказывающий провоспалительное действие при РТПХ и являющийся мишенью терапии профилактике РТПХ (такролимус, циклоспорин), оказывает решающее активирующее влияние на функцию Тreg (кластер дифференцировки CD 25 соответствует рецептору IL-2)

Клинические проявления о. РТПХ В ходе развития острой РТПХ наиболее часто поражаются кожа, ЖКТ и печень Клинические симптомы со стороны кожи проявляются: эритематозная, макулопапулёзная сыпь на ладонях и подошвах эпидермолиз Со стороны печени: тяжесть в правом подреберье повышение уровня: ü прямого билирубина ü щелочной фосфатазы ü АЛТ, АСТ, Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота анорексия диарея спастические абдоминальные боли острая кишечная непроходимость кровотечения

Стадии о. РТПХ по H. Glucksberg (1974) Орган Кожа Печень Концентрация прямого билирубина: Площадь поражения поверхности тела: Стадии ЖКТ Стадия 0: 15 мг/д (>256 мкмоль/л) Cуточный объем потери жидкости при диарее: Стадия 0: 500 мл/день Стадия 2: >1000 мл/день Стадия 3: >1500 мл/день Стадия 4: ОКН, кровотечения Стадия о. РТПХ Кожа Печень ЖКТ I 1 -2 0 0 II 1 -3 1 и/или 1 III 2 -3 2 -4 и/или 2 -3 IV 2 -4 и/или 2 -4

A – стадия 1 B, C – стадия 2 D – стадия 3 E – стадия 4 Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V. , MD… ; Duncan, Karynne O. , MD; Ko, Christine J. , MD. Published January 1, 2014. Pages 374 -380. © 2014.

Kuten-Shorrer, Michal, DMD; Woo, Sook-Bin, DMD, MMSc; Treister, Nathaniel S. , DMD, DMSc. . Published April 1, 2014. Volume 58, Issue 2. Pages 351 -368. © 2014. Brinster, Nooshin K. , MD; Liu, Vincent, MD… ; Diwan, A. Hafeez, MD, Ph. D; Mc. Kee, Phillip H. , MD, FRCPath. . Published January 2, 2011. Pages 42 -43. © 2011. Kittanamongkolchai, Wonngarm, MD; Srivali, Narat, MD… ; Ratanapo, Supawat, MD; Cheungpasitporn, Wisit, MD; Leonardo, James M. , MD. . Published April 1, 2013. Volume 31, Issue 4. Pages 748 -749. © 2013.

РХПГ-ассоциированный ангиоматоз правой верхней конечности у 58 -и летней женщины, прогрессировавший в течение 1 года, несмотря на терапию ритуксимабом, микофентолата мофетилом и преднизолоном Первый визит (A), 1 месяц (B) и 2 месяца (C) после начала лечения сиролимусом Kaffenberger, Benjamin H. , MD; Zuo, Rena C. , BA… ; Gru, Alejandro, MD; Plotner, Alisha N. , MD; Sweeney, Sarah A. , MD; Devine, Steven M. , MD; Hymes, Sharon R. , MD; Cowen, Edward W. , MD, MHSc. . Published October 1, 2014. Volume 71, Issue 4. Pages 745 -753. © 2014.

Основные препараты для профилактики и лечения о. РТПХ Препарат Механизм действия Глюкокортикостероиды Прямая лимфоцитотоксичность, подавляет провоспалительные цитокины, такие как TNF-α Метатрексат Циклоспорин А Такролимус (FK 506) Микофентолата мофетил Сиролимус Антитимоцитарный глобулин(ATG) Антиметаболит: ингибирует пролиферацию Тклеток Подавляет образование и выход из клеток IL-2 и его связывание со специфическими рецепторами. Нарушает дифференцировку и пролиферацию Тклеток Ca 2 + - зависимое ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции. Подавляет образование IL-2 Ингибирует синтез пуринов de novo m. TOR – ингибитор – подавление активации лимфоцитов Поликлональный иммуноглобулин

Хроническая РТПХ (хр. РТПХ) – после 100 дней с момента алло-ТГСК первичную (в случае, если в остром периоде не наблюдалось признаков РТПХ); рецидивирующую (если у пациента развилась острая РТПХ, которую удалось купировать ранее); прогредиентную (если острая РТПХ продолжается и после +100 дня после ТГСК) Наличие о. РТПХ любой степени тяжести повышает вероятность развития хр. РТПХ (его частота составляет 30 -60%) Считается, что в основе хр. РТПХ лежат механизмы аутоиммунного повреждения, связанные с нарушением отрицательной селекции Тклеток. Образование аутореактивных клонов Т-клеток при хр. РТПХ связано с повреждением тимуса различной этиологии: о. РТПХ кондиционирование возрастная инволюция и атрофия

Дерматологические проявления хр. РТПХ Сухой кератоконъюнктивит, блефарит Светочувствительная сыпь, похожая на волчаночную эритему или дерматомиозит Проявления схожие со склероатрофическим лишаём Нарушение потоотделения Ксеродермоподобные проявления Проявления схожие с плоским лишаём Алопеция (часто рубцовая) Поражение полости рта Пойкилодермия Фолликулярноподобный кератоз Леопардоподобная гиперпигментация Ксероз Витилиго-подобная лейкодерма Дистрофия ногтей Склеродермоподобные проявления Фасциит, подкожный склероз Вовлечение гениталий Псориазоформные проявления Язвенные поражения Ихтиозоподобные проявления Ангиоматозные папулы Экзематозные проявления с подошвенным гиперкератозом

A – плоский лишай-подобная форма с поствоспалительной гиперпигментацией B – лишай-подобная форма (ранняя) C – лишай-подобная форма (поздняя) Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V. , MD… ; Duncan, Karynne O. , MD; Ko, Christine J. , MD. Published January 1, 2014. Pages 374 -380. © 2014.

D, E – склеродермоподобная форма F – эозинофильно-фасциитоподобная форма Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V. , MD… ; Duncan, Karynne O. , MD; Ko, Christine J. , MD. Published January 1, 2014. Pages 374 -380. © 2014.

Клинические проявления хр. РТПХ Сухой синдром Облитерирующий бронхиолит Повышение уровня билирубина, трансаминаз Пищеводные стриктуры, стенозы, с развитием одинофагии Кардиомиопатия, нарушения ритма, гидроперикард Миозиты, миалгии Нефротический синдром Тошнота, рвота Тромбоцитопения, лимфопения, эозинофилия, образование аутоантител Нейропатия Экзокринная недостаточность поджелудочной железы Диарея Ригидность и контрактуры суставов в связи с их склерозированием и развитием артритов

Клинические проявления хр. РТПХ Офтальмологические Необратимое повреждение слёзных желёз приводит ксерофтальмии, жжению, светобоязни. Конъюнктивиты при хр. РТПХ редки, но имеют плохой прогноз к Ротовая полость Поражение слюнных желёз приводит к ксеростомии. При осмотре выявляется эритема, с небольшим числом белых бляшек Гастроинтестинальные Возможно развитие одинофагии, вследствие поражения пищевода и образования стриктур. Симптомы поражения ЖКТ неспецифичны. Как правило, пациенты со стойкими гастроинтестинальными симптомами имеют и острое, и хроническое поражение

a - Стадия I поражения глаз при хр. РТПХ: конъюнктивальная гиперемия; b - Стадия II: конъюнктивальная гиперемия с хемозом c – Стадия III: псевдомембранозный конъюнктивит; d – Стадия IV псевдомембранозный конъюнктивит со слущиванием эпителия роговицы. Kim, Stella K. ; Kim, Rosa Y. ; Dana, M. Reza. . Published January 2, 2008. Pages 4821 -4830. © 2008.

Cowen, Edward W. . Published January 1, 2012. Pages 753 -760. e 1. © 2012. Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V. , MD… ; Duncan, Karynne O. , MD; Ko, Christine J. , MD. Published January 1, 2014. Pages 374 -380. © 2014.

Клинические проявления хр. РТПХ Со стороны печени Типичны симптомы холестаза с щелочной фосфатазы и билирубина повышением концентрации Лёгочные Кашель и одышка на фоне облитерирующего бронхиолита, либо вследствие склерозирующих процессов в грудной клетке с интактными лёгкими Кроветворение Цитопения вследствие повреждения стромы костного мозга. Описаны также: аутоиммунная нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Тромбоцитопения в момент хр. РТПХ диагноза ассоциируется с плохим прогнозом

Клинические проявления хр. РТПХ Иммунологические Хр. РТПХ по своей сути иммунодепрессивное состояние. Пациенты подвержены риску инвазивных грибковых инфекций и пневмоцистной пневмонии Опорно-двигательный аппарат Вовлечение фасций, как правило, связано с изменениями кожи. Фасциит может привести к серьезному ограничению диапазона движения Мышечные спазмы являются частой жалобой у больных с хр. РТПХ, однако миозит встречается редко Частыми симптомами поражения ОДА являются асептический некроз, остеопения и остеопороз вследствие нахождения многих пациентов на стероидной терапии

Лечение хр. РТПХ Хр. РТПХ оказывает значительное влияние на качество жизни, вследствие частого вовлечения нескольких органов и требует длительной иммуносупрессивной терапии Современные методы лечения хр. РТПХ имеют ограниченную эффективность, ни один препарат не был одобрен FDA для использования при хр. РТПХ Наиболее часто используемыми препаратами являются циклоспорин А и преднизолон Экспериментальные методы лечения включают: псорален + ультрафиолет A микофентолата мофетил талидомид экстракорпоральный фотоферез Пентостатин Ацитретин