Полезное

Рациональная антигипертензивная терапия – основа церебропротекции и профилактики когнитивных нарушений. Гипотензивное действие: что это такое

Предпочтительные комбинации

Диуретик + -АБ;

Диуретик + ИАПФ (или блокатор АТ 1);

БКК (дигидропиридинового ряда) + -АБ;

БКК + ИАПФ;

 1 -АБ +-АБ;

Менее предпочтительные комбинации

БКК + диуретик;

-АБ + верапамил или дилтиазем;

БКК +  1 -АБ.

-АБ + диуретик	Вискалдикс (10 мг пиндолола + 10 мг клопамида) Теноретик (100 или 50 мг атенолола + 25 мг хлорталидона) Корзид (40 или 80 мг надолола + 5 мг бендрофлуметиазида) Лопрессор (100 или 50 мг метопролола + 50 или 25 мг гидрохлортиазида)
Диуретик + ИАПФ	Капозид (50 или 25 мг каптоприла + 25 или 15 мг гидрохлортиазида) Вазеретик (10 мг эналаприла + 25 мг гидрохлортиазида) Зесторетик (20 мг лизиноприла + 25 или 12,5 мг гидрохлортиазида)
-АБ + БКК (дигидропиридины)	Нифтен (нифедипин + атенолол)
Ингибитор АПФ + БКК	Тарка (трандолаприл + верапамил)
Блокатор АТ 1 + диуретик	Ко-диован (80 мг или 160 мг диована + гидрохлортиазид)

Лечение аг в особых группах и ситуациях аг в пожилом возрасте

АГ встречается у 30-50% людей старше 60 лет, а в последующие 5 лет её частота в этой группе существенно увеличивается. У больных 40-50 лет, страдающих АГ, продолжительность жизни на 10 лет меньше, чем при отсутствии АГ. До 80 лет частота осложнений АГ зависит от длительности заболевания, в более старшем возрасте этой закономерности не отмечено.

Повышение САД на 10 мм. рт. ст. при его уровне 140 мм. рт. ст. в возрасте старше 60 лет приводит к учащению осложнений на 30%.

Современные рекомендации рассматривают систолическое АД наряду с диастолическим в качестве критерия диагностики, тяжести течения и эффективности антигипертензивной терапии. Это связанно с тем, что в проспективных исследованиях (MRFIT) установлена тесная, независимая от возраста, ассоциация систолического АД с риском развития коронарных, почечных и мозговых осложнений (более сильная, чем в случае диастолического). Недавно было установлено, что ещё больше значение имеет повышенное пульсовое давление.

По мере старения (начиная с 40-45 лет) максимальное АД повышается на 3-6 мм. рт. ст. за 1 году, у мужчин этот процесс идёт постепенно, а у женщин после менопаузы отмечается более значительное повышение конечного систолического АД. В возрасте старше 60 лет ДАД снижается до 70-80 мм. рт. ст. Эти изменения отражают процесс возрастного уплотнения стенок аорты и её ветвей.

NB! Гипертензию нельзя ни в коем случае считать неизбежным результатом старения.

Особенности проявления АГ в пожилом возрасте:

Высокая частота АГ, особенно изолированной систолической;

Давность заболевания;

Скудность объёктивных симптомов;

Функциональная недостаточность мозга, почек;

Высокий процент осложнений (инсульт, инфаркт, сердечная недостаточность);

Гипокинетический тип гемодинамики;

Увеличение ОПС;

Псевдогипертензия – «гипертензия» в результате увеличения жесткости сосудов;

Часто встречается гипертензия белого халата, постпрандиальная и ортостатическая гипотензия;

Меньшая частота симптоматических гипертензий (кроме реноваскулярной); если гипертензия начинается после 60 лет необходимо исключить гипертензию в результате атеросклероза почечных артерий.

Отличия нейрогуморальных факторов, участвующих в генезе АГ у пожилых:

Снижение уровня ренина в плазме крови;

Уменьшение функционирующих -АР при нормальной функции-АР.

Повышение АД у пожилых имеет 2 основные причины:

Изолированная систолическая гипертензия – возникает на фоне предшествующего нормального давления;

ЭГ, имеет место в более молодом возрасте и сохраняется при переходе в более старшую возрастную группу, часто приобретает черты ИСГ.

Причин, рассматривать АГ у пожилых людей, включая изолированную систолическую гипертензию, отдельно от первичной гипертензии нет. Причина – в доказанной эффективности лечения в этой группе в плане снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, по крайней мере, в той же степени, что и у пациентов среднего возраста. При этом необходимо помнить, что ИСГ – симптоматическая гипертензия с известной причиной – уплотнение стенок аорты и крупных эластических артерий.

Лечение ЭГ у пожилых

Лечение АГ у пожилых пациентов следует начинать с немедикаментозных мер, прежде всего ограничения приёма поваренной соли и снижения массы тела. Если целевое давление не достигнуто, показано медикаментозное лечение. Начальные дозы антигипертензивных препаратов должно быть в 2 раза меньше, чем у лиц молодого и среднего возраста. Рекомендуется начинать лечение с диуретиков ввиду их доказанного влияния на заболеваемость и смертность у лиц пожилого возраста.

Учитывая клинические особенности АГ у пожилых людей, с осторожностью следует применять препараты, способные вызвать ортостатическую гипотензию (-АБ) и нарушение когнитивных функций (центральные 2 -АМ).

Целевой уровень АД у пожилых пациентов такой же, как и у молодых, однако в случае тяжёлой, длительно нелеченной систолической гипертензии достаточно снижение систолического АД до 160 мм. рт. ст.

Лечение ИСГ

Принципы медикаментозного лечения больных с ИСГ:

Постепенное снижение АД на 30% (более значительное снижение может способствовать мозговой и почечной недостаточности);

Контроль за лечением посредством измерения АД стоя и лёжа;

Низкая начальная доза антигипертензивных препаратов;

Контроль за функцией почек, электоролитным и углеводным обменами;

Простая терапевтическая модель сочетается с немедикаментозными методами;

Индивидуальный подбор медикаментов с учётом полиморбидности.

Тактика гипотензивной терапии:

До каких цифр следует снижать АД у больных с ИСГ?

Или до нормальных,

Или на 20 мм. рт. ст. если исходное АД в пределах 160-180 мм. рт. ст.,

Или до уровня менее 160 мм. рт. ст., если исходное АД превышало 180 мм. рт. ст.

Если у больного нет ИБС, то чем ниже АД, тем выше продолжительность жизни. Значительное снижение АД при наличии ИБС может вызвать ухудшение коронарного кровообращения. Риск ИМ ниже при ДАД в пределах 90 мм. рт. ст.

Каков должен быть темп снижения АД у пожилых с ИСГ?

При неотложных состояниях следует снижать АД в течение 24 часов;
В остальных случаях нет оснований принимать экстренные меры – в течение нескольких недель – месяцев (быстрое снижение АД – ОНМК).

Особенности медикаментозной терапии ИСГ

Диуретики

В низких дозах (12,5-25 мг гидрохлортиазида однократно утром ежедневно или через день);

Индапамид 2,5 мг/сутки. Уступает ИАПФ и БКК по способности вызывать регресс гипертрофии левого желудочка. В терапевтической дозе диуретические эффекты субклинические. Усиливает защитную функцию эндотелия, предупреждает агрегацию тромбоцитов, снижает чувствительность сосудистой стенки к прессорным агентам. Не снижает толерантности к глюкозе, в том числе у больных СД.

Исследование SystEyrпродемонстрировало способность дигидропиридиновых антагонистов кальция длительного действия предупреждать развитие инсультов в группе пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией.

Средства первого ряда: амлодипин, исрадипин. Также могут использоваться пролонгированные нифедипины:

Формы с 2-х фазным высвобождением лекарственного вещества – адалат SL– содержит микрогранулы быстро (5 мг) и медленно (15 мг) высвобождающегося нифедипина.

Терапевтические системы – GITS(желудочно-кишечная терапевтическая система) – адалат и прокардиаXLпо фармакокинетике отличаются от других пролонгированных форм нифедипина – постоянная концентрация активного вещества без пиков и спадов.

При лечении ИСГ БКК показаны учитывая низкую активность ренина у пожилых, наличие сопутствующих заболеваний (ИБС, СД, БА, заболевания периферических сосудов, подагра).

Амплодипин может быть использован в качестве монотерапии у большинства больных пожилого и старческого возраста (в дозе 5-10 мг). Исрадипин применяется в дозе 2,5-5 мг 1-2 раза в день. Нифедипин ретард в дозе 30 мг 1 раз в сутки.

-АБ

Показаны при лечении ИСГ у больных пожилого и старческого возраста при отсутствии противопоказаний. Препаратами первого ряда являются пропранолол в дозе 20-80 мг 1-2 раза в сутки; атенолол 50-100 мг 1 раз в сутки; метопролол 100 мг 1 раз в сутки; бетаксолол 5-10 мг/сутки.

Ингибиторы АПФ

К препаратам первого ряда относят каптоприл в дозе 25,5; 25 и 50 мг 2-3 раза в день; периндоприл 4 мг 1-2 раза в сутки; эналаприл 5-20 мг 1-2 раза в сутки; рамиприл 2,5-5 мг 1 раз в сутки; трандолаприл 2-4 мг/сутки; фозиноприл 10-20 мг/сутки.

Гипотензивное действие — что это? Этот вопрос часто волнует мужчин и женщин. Гипотензия — состояние, при котором у человека определяется пониженное артериальное давление. В переводе с древнегреческого гипо — под, внизу, и латыни тензио — напряжение. Гипотензивное действие фиксируется тогда, когда показатели АД ниже средних или исходных значений на 20%, а в абсолютных цифрах САД ниже 100 мм рт.ст. у мужчин, а у женщин — ниже 90, а ДАД — ниже 60 мм рт.ст. Такие показатели характерны для первичной гипотензии.

Синдром — показатель расстройства ССС. Подобное состояние отражается на всех других функциях организма и его системах, прежде всего потому, что вызывается ишемия органов и тканей, снижается объем крови, который доставил бы нужное количество питания и кислорода к жизненно-важным органам в первую очередь.

Причины патологии

Гипотензивные состояния всегда мультифакторные. В норме давление очень тесно взаимодействует с головным мозгом: при нормальном АД ткани и органы обеспечиваются достаточным количеством питательных веществ и кислородом, тонус сосудов в норме. Кроме этого, благодаря циркуляции крови в достаточном объеме убираются утилизированные отходы (продукты обмена), которые выбрасываются клетками в кровь, При понижении АД все эти пункты выключаются, мозг без кислорода голодает, питание клеток нарушено, продукты метаболизма задерживаются в русле, они-то и вызывают картину интоксикации при понижении АД. Головной мозг регулирует процесс тем, что включает в работу барорецепторы, которые сужают сосуды, при этом выделяется адреналин. Если функционирование ЦНС дает сбой (например, затянувшийся стресс), компенсаторные механизмы могут быстро истощиться, АД постоянно снижается, не исключено развитие состояния обморока.

Определенные виды инфекций и их возбудители при выделении токсинов способны повреждать барорецепторы. В таких случаях сосуды перестают реагировать на адреналин. Артериальная гипотензия может вызываться:

сердечной недостаточностью;
снижением тонуса сосудов при кровопотерях;
различными видами шока (анафилактический, кардиогенный, болевой) — при них тоже развивается гипотензивный эффект;
быстрым и значительным уменьшением объема циркулирующей крови (ОЦК) при ожогах, кровотечениях;
гипотензивный эффект может быть вызван травмами мозга и сосудов;
превышением доз антигипертензивных средств;
отравлением мухоморами и бледной поганкой;
гипотензивными состояниями у спортсменов по горному и экстремальному спорту;
при инфекциях с осложнениями;
эндокринными патологиями;
при стрессах также наблюдается гипотензивный эффект;
гиповитаминозом;
врожденными патологиями сосудов и органов.

Отдельно можно отметить смену климата, сезона, действие радиации, магнитные бури, тяжелые физические нагрузки.

Классификация заболевания

Что такое гипотензия? Она может быть острой и постоянной, хронической, первичной и вторичной, физиологической и патологической.

Первичная или идиопатическая — носит хронический характер, является отдельной формой НЦД (нейроциркуляторная дистония встречается у 80% больных, при ней нарушается работа вегетативной нервной системы, и она перестает регулировать тонус артерий) — это гипотоническая болезнь. Современное толкование этого явления — невроз при стрессах и травмах психо-эмоционального характера сосудодвигательных центров головного мозга. Первичный тип включает в себя и идиопатическую ортостатическую гипотензию. В переводе — это возникновение коллапсов внезапно, без причин. Провоцирующими факторами становятся недосыпание, хроническая усталость, депрессии, все вегетативные кризы (адинамия, гипотермия, брадикардия, потливость, тошнота, боли в животе, рвота и затруднение дыхания).

Вторичная или симптоматическая гипотензия, как симптом, появляется при следующих заболеваниях:

Травмы спинного мозга, гипотиреоз, сахарный диабет, гипотензивный синдром при ЧМТ, ВЧД.
Остеохондроз шейного отдела, желудочная язва, аритмии, опухоли, инфекции, при гипофункции коры надпочечников, коллапсе, шоках, патологии ССС — сужения митрального клапана, аорты.
Заболевания крови (тромбоцитопеническая пурпура, анемии), хронические длительно протекающие инфекции, дрожательный паралич, повышенная неконтролируемая доза гипотензивных лекарств.
Гепатиты и цирроз печени, хронические интоксикации различного генеза, болезни почек и развившаяся при этом ХПН, гиповитаминоз группы В, ограниченный недостаточный прием (питье) воды, подвывих шейных позвонков при кувырках).

Гипотензия может отмечаться в следующих случаях:

при беременности (из-за низкого тонуса артерий — гипотензивный синдром);
у молодых женщин, подростков с астенической конституцией;
у спортсменов;
у пожилых людей может снижаться АД при атеросклерозе;
при голодании;
у детей при умственном переутомлении, гиподинамии.

Физиологическая патология может быть наследственной, гипотензивное действие для жителей севера, высокогорных районов, тропиков — это нормальное явление. У спортсменов патология хроническая, все органы и системы уже адаптировались и приспособились к ней, она развивается постепенно, поэтому нарушений кровообращения здесь нет.

Существует также понятие управляемая гипотензия (контролируемая), которая заключается в намеренном снижении АД с помощью медикаментов. Необходимость ее создания диктовалась проводимыми хирургическими операциями большого масштаба для уменьшения кровопотерь. Управляемая гипотензия была привлекательна тем, что масса клинических и экспериментальных наблюдений показали, что при снижении уровня АД уменьшается кровоточивость раны — это и послужило предпосылкой для создания метода, примененного впервые в 1948 г.

В настоящее время управляемая гипотензия широко используется в нейрохирургии при удалении опухолей мозга, кардиологии, при интубации трахеи, эндопротезировании тазобедренного сустава, пробуждении после операций. Показанием для ее проведения является угроза значительных кровопотерь при травматичных и просто сложных операциях. Управляемая гипотензия долгое время обеспечивалась применением ганглиоблокаторов. Сегодня используют и другие препараты. Основные требования к ним — это возможность быстрого эффективного снижения АД на короткое время и без грозных последствий. Управляемая гипотензия используется и для снижения риска разрыва аневризм мозговых сосудов, артериовенозных мальформациях, когда нет практически капиллярной сети и др. Они достигаются воздействием на различные пути регуляции АД.

Острая симптоматическая форма гипотензии развивается внезапно, быстро, одномоментно. Наблюдается при кровопотерях, коллапсе, отравлениях, анафилактическом и септическом, кардиогенном шоке, ИМ, блокадах, миокардитах, тромбозах, при обезвоживании в результате поносов, рвоте, сепсисе (в неприспособленном к этому организме нарушается кровоток). Гипотензивная терапия применяется не только при АГ, она используется при нарушениях работы печени, при болезнях почек, нарушениях ритма и др. Последствия для организма имеет только острая форма заболевания, когда имеются признаки обескровливания и гипоксии тканей и органов, во всех других случаях каких-либо угроз для жизни патология не несет.

Симптоматические проявления

К симптомам относятся:

вялость, особенно по утрам;
слабость, утомляемость, снижение работоспособности;
рассеянность внимания, снижение памяти;
тупые боли в висках и лобной части головы, головокружения, шум в ушах;
бледность кожи;
метеочувствительность (особенно к жаре), признаки нарушенной терморегуляции — в любое время года влажные холодные конечности (руки и ноги);
повышенная потливость;
брадикардия;
сонливость, обмороки;
неспособность переносить поездки на транспорте из-за склонности к укачиваниям.

Гипотензивные состояния для восстановления нормального самочувствия требуют более длительного сна — 10-12 часов. И все равно по утрам такие люди просыпаются вялыми. Нередко у них отмечается склонность к метеоризму, запорам, отрыжке воздухом, беспричинным ноющим болям в животе. Длительная гипотензия у молодых женщин может вызывать нарушения менструального цикла.

Первая помощь при обмороках и коллапсе

Обморок (кратковременная потеря сознания из-за недостаточного притока крови к мозгу) может пройти и сам, но коллапс требует вмешательства врачей. При нарушениях ритма сердца, обезвоживании, анемии, гипогликемии, сильных потрясениях, при длительном стоянии, возрастании нагрузок у гипотоников токже развивается острая гипотензия, что и приводит к обморокам. Предвестниками являются шум в ушах, головокружение, потемнение в глазах, резкая слабость, поверхностное дыхание.

Мышечный тонус снижается, и человек медленно оседает на пол. Наблюдается обильная потливость, тошнота, побледнение. В итоге наступает потеря сознания. АД при этом падает, кожа приобретает серый оттенок. Длится обморок несколько секунд. Первая помощь при этом — придание телу горизонтального положения с приподнятым ножным концом. Если человек очнулся, не стоит его сразу усаживать, иначе последует новый обморок. Но если человек не приходит в сознание больше 10 минут, надо вызвать скорую.

В отличие от обморока, коллапс — острая сосудистая недостаточность, при которой резко падает тонус сосудов. Причиной в основном являются ИМ, тромбоэмболия, большая кровопотеря, токсический шок, отравление и инфекции (например, тяжелое течение гриппа), иногда гипотензивная терапия. У больных жалобы на слабость, звон в ушах, головокружение, одышку, озноб. Лицо бледное, кожа покрыта липким холодным потом, показатели АД низкие.

Отличие коллапса в том, что больной в сознании, но апатичен. Может быть и ортостатическая гипотония (развивается после длительного лежания, сидения на корточках и последующего резкого подъема), симптомы ее похожи на обморочные, может быть нарушение сознания. При коллапсе вызывают скорую, больной лежит с приподнятыми ногами, его надо согреть, укрыть одеялом, при возможности дать кусочек шоколада, накапать кордиамин.

Диагностические мероприятия

Для проведения диагностики собирается анамнез с целью выявления причин гипотензии и давности ее появления. Для правильной оценки уровня АД требуется трехкратное его измерение с интервалом в 5 мин. Также проводят его суточный мониторинг с измерением давления каждые 3-4 часа. Обследуется работа и состояние ССС, эндокринной и нервной систем. В крови определяются электролиты, глюкоза, холестерин, назначается ЭКГ, ЭхоКГ, ЭЭГ.

Как лечить гипотензию?

При вторичной гипотензии нужно проводить лечение основного заболевания. Сочетание медикаментов и других методов — это комплексность лечения, практикуется прежде всего потому, что лекарств для лечения не так уж и много, и они не всегда дают желаемый эффект, к тому же их нельзя принимать постоянно.

К немедикаментозным методам относятся:

психотерапия, нормализация сна и отдыха;
массаж воротниковой зоны;
ароматерапия;
водные процедуры, прежде всего, это различные виды душа, проведение гидромассажа, бальнеотерапия (скипидарные, жемчужные, радоновые, минеральные ванны);
иглорефлексотерапия, физиолечение — криотерапия, УФО, электрофорез с кофеином и мезатоном, сульфатом магния, электросон;

Широкое применения находят следующие гипотензивные препараты:

Холинолитики — Скополамин, Саррацин, Платифиллин.
Церебропротекторы — Сермион, Кавинтон, Солкосерил, Актовегин, Фенибут.
Ноотропы — Пантогам, Церебролизин, аминокислота Глицин, Тиоцетам. Имеют свойства улучшать кровообращение коры головного мозга.
Применяют витамины и антиоксаиданты, транквилизаторы.
Растительные адаптогены-стимуляторы — настойка Лимонника, Элеутерококк, Заманиха, Женьшень, Аралия, Родиола розовая.
Препарты с содержанием кофеина — Цитрамон, Пенталгин, Цитрапар, Алгон, Пердолан. Доза и длительность определяются врачом.

Острые гипотензивные состояния с падением АД хорошо снимаются кардиотониками — Кордиамин, сосудосуживающими — Мезатон, Дофамин, Кофеин, Мидодрин, Флудрокортизон, Эфедра, глюкокортикоидами, солевыми и коллоидными растворами.

Профилактика патологического состояния

Профилактика гипотензии включает:

Закаливание сосудов — стенки артерий при этом укрепляются, что способствует сохранению их эластичности.
Соблюдение режима дня, зарядка по утрам.
Занятия спортом (большой теннис, паркур, прыжки с парашютом, бокс не рекомендуются), исключение стрессов, пребывание на свежем воздухе не менее 2 часов ежедневно.
Выполнение массажа, обливаний, контрастного душа — эти процедуры вызывают приток крови к определенным участкам тела, за счет этого повышается общее давление крови.
Растительные стимуляторы (нормотимики) — настойки элеутерококка, женьшеня, лимонника оказывают общее мягкое тонизирующее действие. Эти препараты не повышают давление выше нормы. Они безвредны и показаны даже беременным, но бесконтрольно принимать их нельзя, т.к. может наступить истощение нервной системы. Во всем нужна мера.
Соблюдение необходимой гидратации — желательно зеленый чай, лекарственные сборы из толокнянки, почек березы и листьев брусники, ромашка, мелисса, полынь, шиповник, дягиль, татарник. Осторожнее следует быть с травами, дающими гипотензивный эффект — это пустырник, валериана, астрагал, мята.
Если нет недостаточности кровообращения, можно немного увеличить потребление соли. Необходим полноценный отдых и сон не менее 10-12 часов.

При артериальной гипотонии не рекомендуется злоупотреблять кофе — это не то, что будет вас лечить, к нему развивается привыкание. После резкого сужения сосудов он вызывает стойкий сосудорасширяющий эффект и приводит к истончению стенки артериол. Аналогично действует никотин, поэтому следует отказаться от курения. Больным с гипотонией нужно постоянно иметь при себе тонометр, наблюдаться у кардиолога, предупреждать патологии сердца. Если гипотензия не вызывает ухудшение самочувствия, то лечение не требуется.

Инструкция по применению «Лизиноприла»

«Лизиноприл» – медицинское средство из категории ингибиторов АПФ. Действует оно антигипертензивно, прописывается при высоком давлении. Инструкция по применению «Лизиноприла» в подробностях описывает данное лекарство.

Состав и форма производства

Медикамент производится в таблетированной форме оранжевого, розового или белого цвета по 2,5; 5; 10 и 20 миллиграмм.

Таблетка состоит из дигидрата лизиноприла и дополнительных компонентов.

Терапевтическое действие

«Лизиноприл» – средство от давления. Воздействует на деятельность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. АПФ – это ангиотензинпревращающий фермент. «Лизиноприл» принадлежит к группе блокаторов, то есть он задерживает, приостанавливает процесс, выполняемый АПФ, в результате которого ангиотензин-1 превращается в ангиотнезин-2. В итоге падает выделение альдостерона – стероидного гормона, который в большом количестве удерживает соль и жидкость, тем самым повышает давление. Из-за приостановки АПФ ослабляется разрушение брадикинина. Лекарство умножает процесс образования простагландиновых веществ. Медикамент ослабляет общее сопротивление сосудистой системы, легочное капиллярное давление, увеличивает количество крови в минуту и укрепляет выносливость сердечной мышцы. Лекарственное средство также способствует расширению артерий (более, чем вен). Его продолжительный прием устраняет патологическое утолщение миокарда и наружных артериальных тканей, оптимизирует кровоток миокарда при ишемии.

Блокаторы АПФ сокращают случаи смерти пациентов от сердечных патологий, уменьшают риск образования инфаркта, нарушения кровотока мозга, осложнений сердечно-сосудистых болезней. Останавливается нарушение способности мышцы левого желудочка расслабляться. После принятия лекарство понижает давление через 6 часов. Этот эффект держится 24 часа. Срок действия зависит от объема принятого лекарства. Действие начинается спустя час, предельный эффект – после 6 – 7 часов. Давление нормализуется спустя 1 – 2 месяца.

В случае резкой отмены медикамента давление может повышаться.

Кроме давления, «Лизиноприл» способствует понижению альбуминурии – выделения белка с мочой.

У больных с патологически высоким уровнем глюкозы лекарственное средство нормализует функцию нарушенного эндотелия.

«Лизиноприл» не изменяет уровень сахара у диабетиков и не увеличивает риск возникновения гликемии.

Фармакокинетика

После принятия лекарства около 25 % усваивается в ЖКТ. Пища не препятствует всасыванию медикамента. «Лизиноприл» почти не реагирует на белковые соединения в кровяной плазме. Всасываемость сквозь плаценту и гематоэнцефалическую преграду незначительна. Препарат не изменяется в организме и выходит с помощью почек в первоначальном виде.

Показания

Показаниями к применению «Лизиноприла» являются:

повышенное давление – как единственный симптом или в комплексе с иными препаратами;
хроническая разновидность сердечной недостаточности;
инфаркт сердечной мышцы в самом начале с постоянным уровнем гемодинамики – для поддержки этого уровня и предупреждения расстройства деятельности левой камеры сердца;
склероз почечных сосудов при диабете; уменьшение протеинурии (выхода белка с мочой) у инсулинозависимых больных с нормальным давлением и неинсулинозависимых с гипертензией.

Инструкция по применению и дозирование

Согласно инструкции по применению «Лизиноприла», таблетки употребляют, не связывая с принятием еды. При гипертензии больным, не использующим иные средства, предписывают по 5 мг однократно в течение 24 часов. Если улучшение не наступает, дозу поднимают раз в два – три дня на 5 мг до 20 – 40 мг за 24 часа. Доза свыше 40 мг не должна употребляться. Систематическая дозировка – 20 мг. Предельно допустимая – 40 мг.

Результат от приема заметен спустя 2 – 4 недели после старта применения. При неполноте действия препарат можно дополнять другими гипотензивными лекарствами.

Если ранее пациент лечился мочегонными, то их использование прекращают за 2 – 3 дня до начала приема «Лизиноприла». Если это условие не выполняется, первоначальная доза препарата должна равняться 5 мг в сутки. При этом обязателен медицинский контроль в первый день, поскольку есть риск сильного снижения давления.

Люди с гипертензией реноваскулярной формы и иными патологиями, связанными с повышенной деятельностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, к приему препарата приступают также с 2,5 – 5 мг в день под наблюдением врача (измерение давления, контроль деятельности почек, баланс кровяного калия). Анализируя динамику АД, врач обозначает терапевтическую дозу.

При неизменной артериальной гипертензии предписывают продолжительное лечение в количестве 10 – 15 мг в 24 часа.

При сердечной недостаточности к терапии приступают с 2,5 мг один раз в день, ступенчато поднимая дозу на 2,5 мг спустя 3 – 5 дней до объема 5 – 20 мг. У этих пациентов максимальная доза 20 мг в сутки.

У пожилых пациентов отмечается сильное долгосрочное снижение давления, что объясняется низким темпом выделения. Поэтому для данного типа больных приступают к терапии с 2,5 мг в 24 часа.

При остром инфаркте миокарда вкупе с иными средствами предписывают 5 мг в первый день. Через сутки – еще 5 мг, через два дня – 10 мг, потом 10 мг в день. Этим больным рекомендуется пить таблетки не менее полутора месяцев. В самом начале лечения и сразу после острого инфаркта миокарда пациентам с низкой первой отметкой в давлении предписывают 2,5 мг. При падении АД дневную дозу в 5 мг на время устанавливают в 2,5 мг.

Если наблюдается многочасовое падение АД (ниже 90 более одного часа), прием «Лизиноприла» полностью прекращают.

При диабетической нефропатии положена доза в 10 миллиграмм одноразово в сутки. В случае потребности дозу поднимают до 20 мг. У пациентов с неинсулинзависимым диабетом второй цифры давления менее 75 достигают сидя. У инсулинзависимых больных стремятся к отметке давления меньше 90 сидя.

Побочные действия

После «Лизиноприла» возможно появление негативных эффектов, таких как:

боль в голове;
состояние слабости;
жидкий стул;
кашель;
рвота, тошнота;
аллергические высыпания на коже;
ангионевротическая реакция;
сильное снижение давления;
ортостатическая гипотензия;
почечные расстройства;
нарушение сердечного ритма;
тахикардия;
состояние усталости;
сонливость;
судороги;
снижение лейкоцитов, нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов, тромбоцитов;
инфаркт;
цереброваскулярная болезнь;
ощущение сухости во рту;
патологическое снижение веса;
затрудненное пищеварение;
вкусовые расстройства;
боль в животе;
потливость;
зуд кожи;
потеря волос;
расстройства деятельности почек;
малый объем мочи;
непроникновение жидкости в мочевой пузырь;
астения;
неустойчивость психики;
слабая потенция;
мышечная боль;
лихорадочные состояния.

Противопоказания

ангионевротическая реакция;
отек Квинке;
детский период до 18 лет;
лактозная непереносимость;
индивидуальная реакция на блокаторы АПФ.

Нежелателен прием лекарства при:

избыточном уровне калия;
коллагенозе;
подагре;
токсическом угнетении костного мозга;
малом количестве натрия;
гиперурикемии.

Осторожно применяется медикамент у диабетиков, пациентов преклонного возраста, при сердечной недостаточности, ишемии, расстройствах почек и кровотока мозга.

Время беременности и лактации

Беременным «Лизиноприл» отменяют. Блокаторы АПФ во 2 половине вынашивания ребёнка вредны для плода: снижают давление, провоцируют почечные расстройства, гиперкалиемию, недоразвитие черепа, могут вызвать смерть. Данных об опасном действии на малыша в 1 триместре нет. Если известно, что новорожденный был под влиянием «Лизиноприла», нужно усилить врачебное наблюдение за ним, контролировать давление, олигурию, гиперкалиемию. Лекарство способно проходить сквозь плаценту.

Исследования, подтверждающие диффузию препарата в женское молоко, не проводились. Поэтому лечение «Лизиноприлом» женщинам, осуществляющим лактацию, следует остановить.

Особые указания

Симптоматическая гипотензия

Обычно снижение давления достигается при сокращении количества жидкости после терапии мочегонными, отказа от соленых продуктов, при диализе, жидком стуле. У пациентов с сердечной недостаточностью может быть сильное падение давления. Это часто происходит у пациентов с тяжелой разновидностью сердечной недостаточности как результат приема диуретиков, низкого объема натрия или расстройства почечной деятельности. У этой группы пациентов прием «Лизиноприла» должен контролировать врач. Это также касается пациентов с ишемией и дисфункциями сосудов головного мозга.

Транзиторная гипотензивная реакция не ограничивает прием следующей дозы лекарства.

У больных с сердечной недостаточностью при нормальном или пониженном давлении лекарство может понизить давление. Это не считается поводом для отмены таблеток.

Перед началом лечения нужно нормализовать уровень натрия и восполнить утраченный объем жидкости.

У больных с сужением почечных сосудов, а также при дефиците воды и натрия «Лизиноприл» может нарушить деятельность почек вплоть до прекращения их функционирования.

Острый инфаркт миокарда

Назначается обычная терапия: ферменты, разрушающие тромбы; «Аспирин»; вещества, связывающие бета-адренорецепторы. «Лизиноприл» используется вкупе с внутривенным «Нитроглицерином».

Оперативные вмешательства

При употреблении различных гипотензивных препаратов таблетки «Лизиноприла» могут сильно снизить давление.

У лиц преклонного возраста обычная дозировка формирует более высокий объем вещества в крови. Поэтому следует с большой внимательностью прописывать дозировку.

Необходимо отслеживать состояние крови, поскольку есть опасность снижения лейкоцитов. При приеме лекарства в процессе диализа с мембраной из полиакрилонитрила есть опасность анафилактического ответа. Поэтому необходимо выбрать другое средство для снижения АД или иной вид мембраны.

Автовождение

Исследований о влиянии лекарства на автовождение и координацию механизмов не проводилось, поэтому важно действовать предусмотрительно.

Лекарственные сочетания

«Лизиноприл» принимается осторожно с:

мочегонными, не выводящими калий; непосредственно с калием: есть опасность формирования избыточного его количества;
мочегонными: возникает суммарный антигипертензивный результат;
лекарствами, понижающими давление;
нестероидными и другими гормонами;
литием;
лекарствами, нейтрализующими пищеварительную кислоту.

Алкоголь повышает действие лекарства. Прием алкоголя следует прекратить, поскольку «Лизиноприл» умножает токсичность спиртного.

При лечении гипертонии по методу Неумывакина многие пациенты отмечали выраженное улучшение состояния здоровья. Гипертоническая болезнь всегда имеет серьезный прогноз, сопровождается сильными болями в голове, утомляемостью, головокружениями и проявлениями тахикардии. Опасность патологии заключается в длительном латентном течении недуга, когда первые ощутимые симптомы появляются на поздних стадиях развития.

Артериальная гипертензия часто возникает как вторичный процесс на фоне хронической почечной или печеночной недостаточности, в результате других заболеваний органов или систем. Адекватная гипотензивная терапия позволяет значительно облегчить течение болезни, снизить риски острых сердечных состояний, улучшить качество жизни пациента.

Профессор Неумывакин и путь к выздоровлению
Медико-оздоровительный центр
Причины гипертонии по Неумывакину
Лечение гипертонии перекисью
Преимущества и особенности перекиси
Схема лечения
Меры предосторожности
Нежелательные последствия
Передозировка перекисью
Возможные противопоказания

Профессор Неумывакин и путь к выздоровлению

Неумывакин И.П. имеет статус доктора медицинских наук, его профессорский стаж более 35 лет. В годы становления советской астронавтики заведовал здоровьем космонавтов, участвовал в их подготовке к полетам. Во время службы в качестве врача на космодроме создал целое отделение на борту космического корабля. Помимо консервативного лечения, особый интерес доктора вызывали нетрадиционные методики.

Немногим позже профессор вместе со своими единомышленниками положит основу собственному оздоровительному центру, который подарил здоровье тысячи пациентам с сердечной недостаточностью.

Основное направление – устранение симптомов острой и хронической сердечной недостаточности. Основа лечения патологии заключается в снижении артериального давления, восстановление сердечных ритмов, включая повышение фракции сердечного выброса (%).

Сам доктор, имея в анамнез заболевания сердечно-сосудистой системы и артериальную гипертензию, принимает перекись водорода. Лечение гипертонии перекисью водорода – инновационная методика, которая анатомо-биологически подтверждает право на официальное существование способа лечения, но фактически так и не была принята коллегами доктора.

Медико-оздоровительный центр

И.П. Неумывакин основал свою клинику в Кировской области, близ поселка Боровица. Центр оздоровления небольшой, но имеет штат высококвалифицированных специалистов. В месяц больница способна принять 27-30 больных. За 3 недели проведенного курса практически все пациенты прекращают медикаментозную коррекцию высокого давления. Единственное, что требуется этим людям — абсолютное соблюдение всех рекомендаций специалистов.

В центре предлагают немедикаментозные методы воздействия на организм пациента:

фитолечение,
лечебная физкультура,
обучение питьевому режиму,
терапия перекисью водорода.

Центр стал особенно популярен среди пациентов с осложненным кардиологическим анамнезом не только в Кировской области, но и во многих других регионах России.

Причины гипертонии по Неумывакину

Кровеносная система человеческого организма представляется сложной комбинацией артерий, капилляров, вен и сосудистых переплетений. Под влиянием естественных физиологических процессов старения организма, а также при влиянии негативных эндогенных и экзогенных факторов, происходит «загрязнение» сосудов шлаками, холестериновыми отложениями. Сосудистые просвет становятся узкими, местами склерозированными, что значительно ухудшает их проводимость.

Повышение артериального давления пропорционально качеству проводимости сосудистых просветов. Систематическая гипертензия провоцирует снижение эластичности сосудов, приводя к деструктивно-дистрофическим процессам в их стенках.

Лечение гипертонии перекисью

Терапевтические мероприятия следует начинать только после тщательного обследования пациента. Проводят целый ряд инструментальных и лабораторных методов исследований для дифференциации хронической артериальной гипертензии от других сосудистых заболеваний. Если имеет место гипертензия типичного генеза, без явных этиологических осложнений (например, тяжелые сочетанные патологии), то можно прибегнуть к методу доктора Неумывакина.

Согласно профессорской теории, перекись водорода регулярно продуцируется организмом, но ее объема не хватает для эффективной борьбы против различных заболеваний. Постоянное применение перекиси водорода перорально и наружно позволяет восполнить недостающие объемы вещества. Именно благодаря перекиси водорода, начинают гибнуть патогенные микроорганизмы, повышается текучесть крови, улучшается общее самочувствие пациента.

Преимущества и особенности перекиси

Перекиси водорода уделяется особенное внимание в консервативной медицине. Доказано, что без перекиси водорода невозможно нормальное существование человека. При ее постоянном недостатке человеческий организм буквально становится мишенью для различных патогенных агентов. Перекись с формулой H2O2 обладает дезинфицирующими свойствами, обеззараживает раны. Для сердечно-сосудистой системы перекись водорода оказывает следующее действие:

очищение от зашлакованности;
нормализация артериального давления;
разрушение и выведение холестериновых бляшек;
насыщение крови кислородом;
укрепление стенок малых и крупных сосудов.

На фоне приема перекиси водорода проходит симптомокомплекс гипертензии, улучшается общее самочувствие пациента. Правильное составление схемы лечения согласно весу и возрасту пациента, а также клиническому анамнезу пациента, обеспечивает достижение нужных терапевтических результатов.

Схема лечения

Для приема внутрь подойдет перекись (раствор 3%). Перед применением необходимо развести перекись в теплой чистой воде и выпить залпом. При необходимости повышения дозы рекомендуется снижать объем воды до 40 мл. Воду с перекисью водорода следует пить натощак после пробуждения. Существует определенная схема приема перекиси водорода по Неумывакину:

1-е сутки – 1 капля в 50 мл воды;
2-е сутки – 2 капли в 50 мл воды;
3-и сутки – 3 капли в 50 мл воды.

Наращение дозировки следует делать 10 суток, доводя объем до 10 капель на 50 мл чистой воды. После первого курса нужно прервать прием на 10 дней. На 11-й, 12-й, 13-й день нужно пить по 10 капель в 50 мл чистой воды, после чего сделать перерыв на 3 дня. По методу профессора Неумывакина можно лечить и детей, соблюдая строгую дозировку:

от года до 4 лет – 1 капля воды на 200 мл воды;
5-10 лет – 2-4 капли на 200 мл воды;
11-15 лет – 6-9 капель на 200 мл воды.

Дети старше 15 лет вовсе могут использовать взрослую схему приема. Перед началом лечения следует сделать профилактическую чистку организма от шлаков и токсинов. При чрезмерной зашлакованности организма эффект от лечения перекисью будет слабым.

Меры предосторожности

Перед лечением нужно проконсультироваться с лечащим специалистом, особенно при гипертонии сложной природы. Важно правильно подготовить организм, чтобы избежать негативных последствий. К сожалению, эффективность метода имеет и оборотную сторону, сопряженную с осложнениями и побочными явлениями.

Нежелательные последствия

Сочетание перекиси водорода и артериальной гипертензии – нетипичное состояние для организма. Прием перекиси способствует насыщению крови кислородом, поэтому у некоторых пациентов наступает кратковременное ухудшение самочувствия. Наблюдаются следующие эффекты:

учащение пульса и сонливость;
упадок сил, недомогание:
изжога и метеоризм;
расстройства стула;
кожные реакции в виде зуда, сыпи.

Иногда в первые дни терапии могут появиться симптомы, идентичные типичной простуде. Уже спустя неделю перекись восстанавливает защитные ресурсы организма, способствует угнетению патогенной деятельности множества микроорганизмов.

Ощущения больных в начале курса лечения перекисью водорода часто напоминают состояние при простуде. Н2О2 вызывает рост иммунитета, который запускает активное уничтожение болезнетворных бактерий. Образуются токсины, отравляющие весь организм. Из-за этого человек чувствует себя изможденным и вялым.

Передозировка перекисью

Симптомы превышения допустимой дозировки вызывают проявления побочных реакций организма. Классическими признаками являются сонливость и тошнота. Лечение передозировки предусматривает некоторый перерыв в курсе лечения, после чего следует пересмотреть допустимые объемы перекиси водорода.

Возможные противопоказания

После попадания в общий кровоток перекись распадается на кислород и воду. Оба эти вещества не приносят вреда организму, так как являются естественными для человека. Основным противопоказанием к лечению являются:

подготовка к трансплантации внутренних органов;
состояние после пересадки внутренних органов.

Гипертоническая болезнь — опасная для жизни человека патология. На сегодняшний день существует действенная классическая медикаментозная схема лечения (Моноприл, Амлодипин и диуретические препараты, например, Диувер, Гипотиазид). Гипертензия излечима, если правильно выбирать метод лечения. Выбирать методику лечения следует только с лечащим врачом, особенно при отягощенном течении общего анамнеза пациента.

Для цитирования: Карпов Ю.А., Старостин И.В. Комбинированная антигипертензивная терапия:современное состояние // РМЖ. 2012. №25. С. 1283

Повышение уровня артериального давления (АД) является результатом сложного взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды, ведущего к активации и/или подавлению систем регуляции АД. Сложность механизмов, обеспечивающих контроль АД, о которой впервые заговорил Ирвин Пэйдж (Irvine Page), существенным образом влияет на различия в индивидуальной чувствительности к антигипертензивной терапии . Огромное число вариантов артериальной гипертензии (АГ) делает практически невозможным, за малым исключением, определение конкретного варианта повышения АД в повседневной практике врача, который принимает решение о выборе лечения.

АГ является гемодинамическим нарушением по определению, и рост периферического сосудистого сопротивления - отличительная гемодинамическая особенность повышенного уровня АД. Понимание этого факта привело к открытию и разработке специального класса вазодилататоров с целенаправленным механизмом действия, хотя многие из ранее используемых антигипертензивных средств также обладали вазодилатирующим действием, например, за счет блокады активности симпатической нервной системы. Первым неспецифическим вазодилататором был гидралазин, за ним последовали вазодилататоры, блокирующие кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов (антагонисты кальция - АК), постсинаптические α-адренорецепторы периферических нейронов симпатической нервной системы (α-блокаторы) и блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА); наконец, последними появились прямые ингибиторы ренина (ПИР).
Вазодилатирующий эффект присущ и тиазидным диуретикам (ТД), которые, уменьшая содержание натрия в гладкомышечных клетках сосудов, уменьшают их чувствительность к вазопрессорам - катехоламинам и др. При использовании антигипертензивных средств в разнородной популяции больных АГ селективность действующих веществ и другие их особенности приводят к непредсказуемому снижению АД у каждого конкретного больного. Например, назначение иАПФ больному с гиперактивацией РААС вследствие стеноза почечной артерии приведет к значительному снижению АД и нарушению функции почек . В свою очередь, назначение иАПФ пожилым людям и лицам негроидной расы (у которых в большинстве случаев отмечается пониженный уровень активности РААС) приведет лишь к небольшому снижению АД . Чаще всего «фенотип» АГ у конкретного больного остается неуточненным.
В недавно проведенном метаанализе 354 плацебо-контролируемых исследований различных режимов антигипертензивной монотерапии у специально не отбиравшихся больных АГ (n=56 000) показано среднее снижение (скорректированное с учетом плацебо) систолического АД на 9,1 мм рт.ст. и диастолического АД - на 5,5 мм рт.ст. . За этими средними значениями скрывается большой разброс индивидуальных реакций на антигипертензивную терапию - от снижения САД на 20-30 мм рт.ст. и до полного отсутствия эффекта, а иногда - даже некоторого повышения АД .
Второй фактор, определяющий индивидуальную реакцию на антигипертензивную монотерапию, - индивидуальные различия систем контррегуляции АД, активируемых в ответ на снижение его уровня. В некоторых случаях подобная реакция может полностью компенсировать снижение АД. Таким образом, использование антигипертензивной монотерапии далеко не всегда дает удовлетворительный результат. Каким должен быть следующий шаг в подобной ситуации? Следует ли увеличить дозу, заменить препарат или использовать комбинацию антигипертензивных средств?
Обоснование применения
комбинированной антигипертензивной терапии
Основание для использования комбинированной терапии при АГ достаточно очевидно. Во-первых, в отличие от назначаемой вслепую монотерапии сочетание препаратов, действующих на разные системы регуляции АД, значительно повышает вероятность его эффективного снижения. Во-вторых, назначение комбинации препаратов можно расценивать как попытку заблокировать активацию контррегуляторных систем, противодействующих снижению АД на фоне применения монотерапии (рис. 1).
В-третьих, значительная часть популяции больных АГ страдает так называемой умеренной или выраженной АГ (2-й стадии) , к этой группе можно отнести больных с систолическим АД более 160 мм рт.ст. и/или диастолическим АД более 100 мм рт.ст., что составляет около 15-20% от всех больных АГ. Именно данные больные находятся в группе наиболее высокого риска сердечно-сосудистых событий. Повышение АД на каждые 20 мм рт.ст. удваивает риск подобных событий.
Риск АГ увеличивается с возрастом, причем также возрастает и доля больных с АГ 2-й стадии. С возрастом связано и повышение доли больных с изолированной систолической АГ, которая является причиной потери эластичности сосудов и росте сосудистого сопротивления.
Несмотря на некоторые различия в рекомендациях, в части из них комбинированное лечение относится к терапии первого ряда, правда, лишь при определенных условиях. Подобное место комбинированной терапии является закономерным ввиду рисков тяжелой АГ, признания неизбежности использования двойной (а иногда и тройной) терапии для достижения целевых значений АД менее 140/90 мм рт.ст. и необходимости быстро снизить АД до более приемлемого уровня для снижения имеющихся рисков.
При систолическом АД, превышающем целевые значения на 20 мм рт.ст., и/или диастолическом АД, превышающем целевые значения на 10 мм рт.ст., Объединенный национальный комитет по профилактике, диагностике и лечению высокого АД США (JNC-7) рекомендует начинать антигипертензивную терапию с комбинации из двух препаратов. Подобные рекомендации содержатся и в последних российских рекомендациях, причем рекомендация по применению комбинированной антигипертензивной терапии первого ряда распространяется и на больных с более низкими уровнями АД, имеющих множественные факторы риска, повреждение органов-мишеней, сахарный диабет, заболевания почек или ассоциированные сердечно-сосудистые заболевания .
Существуют опасения, что применение более чем одного антигипертензивного препарата в начале лечения может в ряде случаев спровоцировать клинически значимую гипотонию и повысить риск коронарных событий. Анализ исследований по лечению АГ предоставил некоторые доказательства существования J-образной связи между снижением АД и сердечно-сосудистым риском, однако, по всей видимости, это относится к больным из группы высокого риска, в том числе при наличии известной ИБС, когда выраженное снижение АД может привести к ухудшению перфузии миокарда . Больные с неосложненной АГ низкие значения АД переносят удовлетворительно, как, например, в исследовании Systolic hypertension in Elderly («Систолическая гипертензия у пожилых»), где в группе активного лечения удалось снизить систолическое АД до 60 мм рт.ст. . Продолжающиеся исследования, спланированные для сравнения начала антигипертензивной терапии с двойной и последовательной монотерапией, позволят оценить безопасность нового подхода.
В-четвертых, по сравнению с монотерапией комбинированная терапия позволяет добиться снижения вариабельности АД . Дополнительный анализ нескольких рандомизированных исследований показал, что вариабельность систолического АД от визита к визиту является сильным и независимым от среднего АД предиктором инфаркта миокарда и инсульта . Обращает на себя внимание, что наибольшую эффективность в уменьшении подобной вариабельности АД и риска инсульта проявили АК и диуретики. β-блокаторы, наоборот, дозозависимым образом увеличивали вариабельность систолического АД и показали наименьшую эффективность в профилактике инсульта. Добавление АК или, в меньшей степени, диуретика к ингибитору РААС снижает вариабельность систолического АД, что является дополнительным аргументом в поддержку комбинированной терапии.
Комбинации препаратов
Существует 7 классов антигипертензивных препаратов, каждый из которых включает по несколько представителей, поэтому существует большое количество комбинаций (табл. 1). Ниже будут представлены комбинации в соответствии с их делением на рациональные (предпочтительные), возможные (приемлемые) и неприемлемые или неэффективные. Отнесение комбинации к той или иной группе зависит от данных по исходам, антигипертензивной эффективности, безопасности и переносимости.
Рациональные (предпочтительные) комбинации
Ингибиторы РААС и диуретики. В настоящее время данная комбинация наиболее часто используется в клинической практике. Значительное число исследований с факториальным дизайном показало дополнительное снижение АД при использовании комбинации ТД и иАПФ, БРА или ПИР. Диуретики уменьшают объем внутрисосудистой жидкости, активируют РААС, что тормозит выведение соли и воды, а также противодействует вазодилатации. Добавление к диуретику ингибитора РААС ослабляет действие этого контррегуляторного механизма. Кроме того, применение диуретика способно вызвать гипокалиемию и нарушение толерантности к глюкозе, а блокаторы РААС способны ослабить это нежелательное действие. Показано, что хлорталидон эффективнее снижает АД, чем гидрохлоротиазид, т.к. имеет бо́льшую продолжительность действия, поэтому именно хлорталидону следует отдавать предпочтение в качестве второго компонента в комбинации с ингибитором РААС. Большинство ингибиторов РААС доступны в фиксированной комбинации с гидрохлоротиазидом.
Недавно закончено исследование гипертензии у больных старческого возраста (старше 80 лет) (HYVET, Hypertension in the Very Elderly), в котором оценивалась эффективность тиазидоподобного диуретика индапамида. К этому диуретику для усиления антигипертензивного действия присоединялся иАПФ периндоприл у 75% больных. Показано 30% снижение частоты инсультов и 64% снижение сердечной недостаточности при использовании этой комбинации в сравнении с плацебо.

С применением комбинации иАПФ и диуретика был осуществлен проект ЭПИГРАФ под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов. Этот проект состоял из двух многоцентровых исследований - ЭПИГРАФ-1 и ЭПИГРАФ-2. Данный проект ценен тем, что он способствовал созданию нефиксированной комбинации Энзикс («Штада»), содержащей два препарата в одном блистере - эналаприл (иАПФ) и индапамид (диуретик), что позволяет при необходимости менять их дозировки и соотнести время приема с циркадным ритмом АД, иметь 2 препарата в одной упаковке, а не пользоваться двумя отдельными. Препарат выпускается в трех формах: Энзикс - 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида; Энзикс Дуо - 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 10 мг эналаприла; Энзикс Дуо форте - 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 20 мг эналаприла. Различные дозировки позволяют корригировать терапию в зависимости от степени тяжести и риска АГ, переносимости лекарственных препаратов.
В исследовании, проведенном на Украине, изучалось влияние длительной терапии нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс, Энзикс Дуо) на суточный профиль АД и параметры ремоделирования ЛЖ, его систолическую и диастолическую функцию, а также качество жизни пациентов со стабильной АГ. Результаты исследования показали, что у больных АГ длительный прием комбинации эналаприла и индапамида (Энзикс, Энзикс Дуо) значительно улучшает показатели величины и скорости утреннего подъема АД и позитивно влияет на вариабельность АД. Также полученные данные свидетельствовали о том, что длительный прием нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс, Энзикс Дуо) оказывает отчетливый антигипертензивный эффект, приводит к обратному развитию ремоделирования ЛЖ и улучшению его диастолической функции, повышению качества жизни наряду с хорошим профилем безопасности и переносимости.

Ингибиторы РААС и антагонисты кальция. Комбинирование АК с ингибитором АПФ, АРБ или ПИР позволяет добиться дополнительного снижения АД. Периферические отеки - обычное дозозависимое нежелательное явление, наблюдаемое при монотерапии дигидропиридиновыми АК. Ослабить выраженность данного нежелательного явления можно за счет добавления к АК ингибитора РААС. Согласно результатам недавно проведенного метаанализа, иАПФ более эффективны в этом отношении, чем БРА . Согласно результатам исследования ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension Trial, Исследование по изучению применения комбинированной терапии для предотвращения сердечно-сосудистых событий у пациентов с систолической АГ), фиксированная комбинация иАПФ беназеприла с АК амлодипином эффективнее в отношении снижения заболеваемости и смертности, чем фиксированная комбинация иАПФ с гидрохлоротиазидом . В целом иАПФ и БРА показали одинаковое снижение частоты достижения конечных точек, хотя существует предположение, что иАПФ обладают несколько более выраженным кардиопротективным действием, а БРА лучше защищают от инсультов.
В международном исследовании INVEST сравнивали два режима антигипертензивной терапии: верапамил, к которому при необходимости добавлялся трандолаприл, и атенолол, к которому при необходимости добавляли гидрохлоротиазид . В исследование было включено 22 576 больных АГ с установленным диагнозом ИБС, наблюдение осуществлялось на протяжении 2,7 лет. Главная комбинированная конечная точка, представленная сердечно-сосудистыми событиями, была достигнута в обеих группах с одинаковой частотой. По всей видимости, это можно объяснить тем, что недостатки схемы лечения, включавшей β-блокатор при АГ, компенсировались преимуществами β-блокаторов при ИБС.
b-блокаторы и диуретики. Эту комбинацию не все эксперты относят к числу рациональных. Вместе с тем показано, что присоединение диуретиков к β-блокаторам вызывает усиление антигипертензивного эффекта в популяциях с низкорениновой АГ. Хотя оба класса препаратов имеют схожие побочные эффекты в виде нарушения толерантности к глюкозе, развития сахарного диабета и нарушения половой функции, однако реальное клиническое значение «метаболических» побочных явлений сильно преувеличено, и исследования по изучению конечных точек показали, что применение подобной комбинации приводит к снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности .
Возможные (приемлемые) комбинации
Блокаторы кальциевых каналов и диуретики. Большинство врачей не всегда комбинируют АК с диуретиками. Однако в исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial) к амлодипину, при его недостаточной эффективности, добавляли гидрохлоротиазид, и подобная комбинация хорошо переносилась больными, хотя в сравнении с группой валсартана риск обнаружения сахарного диабета и гиперкалиемии повышался . Тем не менее в группе амлодипина сокращение заболеваемости и смертности оказалось не меньше, чем в группе валсартана.
Блокаторы кальциевых каналов и β-блокаторы. Комбинация β-блокатора с дигидропиридиновым АК оказывает дополнительный эффект на снижение АД и в целом переносится довольно хорошо. И наоборот, β-блокаторы не следует комбинировать с недигидропиридиновыми АК, такими как верапамил и дилтиазем. Сочетание отрицательного хронотропного эффекта обоих классов препаратов может привести к развитию брадикардии или блокады сердца, вплоть до полной поперечной, и к смерти больного.
Двойная блокада кальциевых каналов. В недавно проведенном метаанализе показано, что комбинация дигидропиридинового АК с верапамилом или дилтиаземом ведет к дополнительному снижению АД без существенного увеличения частоты нежелательных явлений . Подобная комбинированная терапия может быть использована у больных с документированными ангионевротическими отеками на фоне приема ингибиторов РААС, а также у больных с выраженной почечной недостаточностью, сопровождающейся риском гиперкалиемии. Однако данных об отдаленной безопасности и исходах на фоне подобной терапии на настоящий момент нет.
Двойная блокада РААС. Применение этой комбинации основано на усилении АД-снижающего действия, что было доказано в целом ряде исследований. Однако значимость этой комбинации уменьшилась в связи с неподтвержденной безопасностью по данным длительных исследований. В исследовании ONTARGET у больных, получавших комбинированную терапию телмисартаном и рамиприлом, отмечено больше нежелательных явлений, а число сердечно-сосудистых событий, несмотря на некоторое дополнительное снижение АД, не уменьшилось по сравнению с монотерапией. Таким образом, в подобной комбинации у больных с высоким риском развития неблагоприятных событий нет особого смысла. Однако в связи с тем, что блокада РААС посредством иАПФ или БРА повышает активность ренина плазмы, было высказано предположение об эффективности добавления прямого ингибитора ренина. В двойном слепом исследовании комбинации алискирена и БРА, проведенном у 1797 больных, выявлено небольшое, но статистически значимое снижение АД. Примечательно, что в открытом проспективном перекрестном исследовании больных с резистентной АГ антагонист альдостерона спиронолактон эффективнее снижал АД, чем двойная блокада РААС . Применение комбинации ПИР с ингибитором АПФ или БРА в исследовании ALTITUDE (Aliskiren Trialin Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease End points, Исследование алискирена у больных сахарным диабетом 2 типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) по результатам промежуточного анализа в 2012 г. оказалось нецелесообразным из-за увеличения риска развития нежелательных событий, и исследование было досрочно прекращено. По-видимому, целесообразно комбинации иАПФ с БРА перевести в группу нерекомендуемых комбинаций.
Неприемлемые и неэффективные комбинации
Блокаторы РААС и β-блокаторы. Комбинацию данных классов препаратов часто используют у больных, перенесших инфаркт миокарда, а также у больных с сердечной недостаточностью, т.к. было показано, что они снижают частоту повторных инфарктов и улучшают выживаемость. Однако данная комбинация не дает какого-либо дополнительного снижения АД в сравнении с монотерапией этими препаратами. Таким образом, использовать комбинацию ингибитора РААС и β-блокатора для лечения АГ как таковой нецелесообразно.
β-блокаторы и препараты с центральным антиадренергическим действием. Комбинирование β-блокаторов с антиадренергическими препаратами центрального действия, такими как клонидин, дает минимальное дополнительное снижение АД или вообще не дает никакой пользы. Более того, при использовании подобной комбинации даже наблюдались реакции с чрезмерным повышением АД .
Другие классы препаратов в комбинированной терапии: α-блокаторы и спиронолактон
Антагонисты α-адренорецепторов широко используются в качестве дополнительной терапии для достижения целевых значений АД. Появление лекарственных форм с продленным высвобождением лекарственного вещества улучшило профиль переносимости этих препаратов. Данные обсервационного анализа исследования ASCOT (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, Англо-скандинавское исследование сердечных исходов) показали, что доксазозин в лекарственной форме желудочно-кишечной терапевтической системы, используемый как третий ряд терапии, снижает АД и вызывает умеренное снижение липидов сыворотки . В отличие от полученных ранее в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, Исследование по антигипертензивной и липидснижающей терапии для предотвращения сердечной атаки) данных, применение доксазозина в исследовании ASCOT не показало связи с увеличением частоты сердечной недостаточности.
Терапия, состоящая из 4 антигипертензивных препаратов, часто требуется больным с резистентной к лечению препаратами в максимальных дозах или тройной антигипертензивной терапии, включающей блокатор РААС, АК и тиазидный диуретик, АГ (невозможность достичь целевых значений <140/90 мм рт.ст.). Недавние сообщения свидетельствуют об эффективности добавления спиронолактона к тройной терапии, заключающейся в снижении АД в среднем на 22/9,5 мм рт.ст. Таким образом, спиронолактон может быть рекомендован в качестве компонента антигипертензивной терапии у больных с резистентной АГ.
Нежелательные явления. Существуют данные, свидетельствующие о том, что выраженность отеков, связанных с применением дигидропиридиновых АК, может быть уменьшена при добавлении к лечению блокаторов РААС, которые также могут снизить частоту гипокалиемии, вызываемой приемом ТД. С другой стороны, применение β-блокаторов ассоциировано с увеличением частоты выявления сахарного диабета (СД), а при использовании комбинации ТД с β-блокаторами вероятно более существенное увеличение частоты впервые выявленного СД, однако парадоксальным образом это не увеличивает частоту связанных с таким сахарным диабетом сердечно-сосудистых конечных точек, как было показано в исследовании ALLHAT. В рекомендациях NICE приводятся данные метаанализа, выявившего увеличение частоты вновь диагностированного СД при использовании β-блокаторов и ТД в сравнении с более «новыми» препаратами .
Полученные выводы исходят из предположения об отсутствии различий в долгосрочной заболеваемости и смертности между препаратами в рамках одного класса. Среди АК наибольшая доказательная база имеется у амлодипина. В исследованиях, посвященных изучению иАПФ и БРА в составе комбинированной терапии у больных АГ и другими сердчно-сосудистыми заболеваниями, изучались различные представители данных классов, и каких-либо различий между ними выявлено не было. Существует мнение, что среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков наибольшую доказательную базу в отношении долгосрочных преимуществ имеет хлорталидон в средних дозах (в сравнении с другими ТД в меньших дозах). К сожалению, проведение дальнейших исследований, направленных на сравнение препаратов данного класса, кажется маловероятным.
Самым часто используемым в исследованиях препаратом среди β-блокаторов был атенолол, и было неоднократно сказано, что если бы в испытаниях использовались другие представители данного класса, то и результаты были бы другими. Это представляется маловероятным, т.к. нежелательные явления, выявленные в исследовании ASCOT и заключавшиеся во влиянии на вариабельность АД и повышении центрального интрааортального давления по сравнению с амлодипином (и то и другое ассоциируется с повышением сердечно-сосудистого риска), вероятнее всего, возникают при использовании большинства β-блокаторов . Исследования, посвященные изучению воздействия терапии β-блокаторами с дополнительными фармакологическими свойствами (например, β-1, β-2 и α-блокатора карведилола) на отдаленные исходы у больных с АГ, проведены не были.
Фиксированные комбинации
и их преимущества по влиянию на прогноз
В недавнем обзоре потенциальных преимуществ комбинаций с фиксированными дозами (КФД) над соответствующими лекарственными средствами, принимаемыми по отдельности, показано, что применение КФД ассоциируется со значительным улучшением приверженности и незначительным увеличением длительности приема препаратов. Степень приверженности к лечению с использованием КФД, по данным метаанализа 9 исследований, выше на 26% в сравнении с приемом тех же лекарственных средств по отдельности .
По данным исследований, содержащих информацию о значениях АД, применение КФД ассоциировано с незначительным дополнительным снижением систолического и диастолического АД (4,1 и 3,1 мм рт.ст. соответственно) . В случае сохранения на протяжении длительного времени подобные различия в АД могут вылиться в реальные преимущества по сердечно-сосудистым исходам.
Заключение
Большая часть пациентов с АГ нуждаются в терапии двумя и более препаратами из разных классов антигипертензивных средств для достижения целевых значений АД. Комбинированная антигипертензивная терапия должна назначаться пациентам с АД выше целевых значений более чем на 20/10 мм рт.ст. Следует использовать рациональные (предпочтительные) и возможные (приемлемые) комбинации препаратов. Фиксированные комбинации повышают приверженность терапии, что увеличивает частоту достижения целевых цифр АД.

Литература
1. Page I.H. The MOSAIC theory // Hypertension Mechanisms. - New York: Grune and Stratton, 1987. P. 910-923.
2. Mimran A., Ribstein J., Du Cailar G. Converting enzyme inhibitors and renal function in essential and renovascular hypertension // Am. J. Hypertens. 1991. Vol. 4 (Suppl. 1). 7S-14S.
3. Dickerson J.E., Hingorani A.D., Ashby M.J. et al. Optimisation of antihypertensive treatment by cross-over rotation of four major classes // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 2008-2013.
4. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials // BMJ. 2003. Vol. 326. P. 1427-1435.
5. Attwood S., Bird R., Burch K. et al. Within-patient correlation between the antihypertensive effects of atenolol, lisinoprill and nifedepin // Hypertens. 1994. Vol. 12. P. 1053-1060.
6. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh Report of the joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertens. 2003. Vol. 42. P. 1206-1252.
7. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. - 2010. - № 3. - C. 5-26.
8. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R. et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with artery disease be dangerous? // Ann. Intern. Med. 2006. Vol. 144. P. 884-894.
9. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Programme (SHEP) // JAMA. 1991. Vol. 265. P. 3255-3264.
10. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 895-905.
11. Nice guidelines. Management of hypertension in adults in primary care. 2007. www.nice.org.uk.
12. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients /// NEJM. 2008.Vol. 359. P. 2417-2428.
13. Julius S., Kjeldsen S.E., Brrunner H. et al. VALUE Trial. VALUE trial: Long-term blood pressure trends in 13,449 patients with hypertension and high cardiovascular risk // Am. J. Hypertens. 2003. Vol. 7. P. 544-548.
14. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 1213-1225.
15. Makani H., Bangalore S., Romero J. et al. Effect of rennin-angiotensin-system blockade on calcium channel blockers associated peripheral edema // Am. J. Med. 2011. Vol. 124. P. 128-135.
16. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al. INVEST Investigators. A calcium antagonist vs. a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // JAMA. 2003. Vol. 290. P. 2805-2819.
17. Alviar C.L., Devarapally S., Romero J. et al. Efficacy and Safety of Dual Calcium Channel Blocker Trerapy for the Treatment of Hypertension: A Meta-analysis // ASH. 2010.
18. Alvares-Alvares B. Management of resistant arterial hypertension: role of spironolactone versus double blockade of the rennin-angiotensin-aldosterone syste // J. Hypertens. 2010. jul 21. .
19. Bailey R.R., Neale T.J. Rapid clonidine withdrawal with blood pressure overshoot exaggerated by beta-blockade // BMJ. 1976. Vol. 6015. P. 942-943.
20. Chapman N., Chang C.L., Dahlof B. et al. For the ASCOT Investigators. Effect of doxazosin gastrointestinal therapeutic system as third-line antihypertensive therapy on blood pressure and lipids in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 42-48.
21. Chapman N., Dobson J., Wilson S. et al. On behalf of the ASCOT Trial Investigators. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension // Hypertens. 2007. Vol. 49. P. 839-845.
22. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Compliance, safety and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis // Hypertens. 2010. Vol. 55. P. 399-407.
23. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis // Am. J. Med. 2007. Vol. 120. P. 713-719.

Catad_tema Артериальная гипертензия - статьи

Место комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертонии

Ж. Д. Кобалава
Российский университет дружбы народов

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2001, 10 (3)

ХОРОШО ИЗВЕСТНО, что нормализация АД при артериальной гипертонии достигается очень редко. Лучшие показатели, достигнутые в США и Франции, составляют 27 и 33% соответственно. В большинстве других регионов показатель колеблется в пределах 5-10%. Еще в 1989 году данные исследования Glasgow Blood Pressure Clinic подтвердили доминирующую роль достигнутого в результате лечения уровня АД в прогнозе артериальной гипертонии (АГ) и отчетливо продемонстрировали высокие показатели сердечнососудистой смертности и заболеваемости при недостаточной степени его снижения. Позднее эти положения были подтверждены в исследовании НОТ . Комбинированная схема применения антигипертензивных средств как инструмент нормализации повышенного АД всегда присутствовала в фармакотерапевтическом арсенале АГ . Однако взгляды на место комбинированной терапии в лечении АГ повторно пересматривались. Первые фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов (резерпин + гидралазин + гидрохлоротиазид; альфа-метилдопа+гидрохлоротиазид; гидрохлоротиазид + калийсберегающие диуретики) появились в начале 60-х годов. В 70-е и 80-е годы ведущее место заняли комбинации диуретика, как правило, в высокой дозе, с бета-адреноблокаторами или препаратами центрального действия. Однако вскоре, в связи с появлением новых классов препаратов, популярность комбинированной терапии существенно снизилась. Ей на смену пришла тактика дифференцированного выбора препаратов с применением их в максимальных дозах в режиме Монотерапии. Монотерапия высокими дозами антигипертензивных средств нередко приводила к активации контррегуляторных механизмов, повышающих АД, и/или развитию нежелательных явлений. В связи с этим не удивительно, что в последующее десятилетие не оправдалались надежды на более высокую антигипертензивную активность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов кальция, и маятник отношения к комбинированной терапии вернулся в исходную позицию, т.е. была признана ее необходимость большинству пациентов с АГ. Новый виток в эволюции данного подхода связан с появлением фиксированных низкодозовых комбинаций аптигипертензивных препаратов в конце 90-х годов. Это были комбинации, не содержащие диуретик (антагонист кальция + ингибитор АПФ; дигидропиридиновый антагонист кальция + бета-адреноблокатор) или содержащие его в низких дозах. Уже в 1997 году в списке антигипертензивных препаратов в докладе Объединенного национального комитета США (VI) было представлено 29 фиксированных комбинаций . Целесообразность низкодозовой комбинированной рациональной антигипертензивной терапии, особенно у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, была подтверждена в последних рекомендациях ВОЗ/Международного общества по артериальной гипертонии (1999) и ДАГ-1 (2000) .

Таким образом, в истории комбинированной антигипертензивной терапии можно выделить следующие этапы: I - использование комбинаций, содержащих производные раувольфии и/или компоненты в высоких дозах; II - использование комбинаций диуретиков в высоких или средних дозах с бета-адреноблокаторами, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ и III - преимущественное использование фиксированных комбинаций без диуретиков (бета-адреноблокатор + диги-дропиридиновый антагонист кальция; антагонист кальция + ингибитор АПФ) или содержащих диуретики в низких дозах (гидрохлоротиазид 6,25-12,5 мг; индапа-мид 0,625 мг)

Рациональная комбинированная терапия должна отвечать ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов; вклад каждого из них в ожидаемый результат; разные, но взаимодополняющие механизмы действия; более высокая эффективность по сравнению с таковой Монотерапии каждым из компонентов; сбалансированность компонентов по биодос тупности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; воздействие на универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД; уменьшение количества нежелательных явлении и улучшение переносимости. В табл. 1 приведены нежелательные последствия применения основных классов препаратов и возможности их устранения при добавлении второго препарата.

ТАБЛИЦА 1. Нежелательные явления антигипертензивных средств и возможности их устранения

Препарат А	Возможные эффекты препарата А	Корригирующий препарат
Дигидропиридиновые АК	Активация СНС, сердцебиение	Бета-блокатор
Дигидропиридиновые АК	Периферические отеки	Ингибиторы АПФ
Диуретик	Гипокалиемия, гипомагниемия, инсулинорезистентность (?), активация РАС и/или СНС	Ингибиторы АПФ, блокаторы АТ 1 -рецепторов
Антиадренергические препараты	Задержка жидкости, отеки, псевдорезистентность	Диуретик
Диуретик	Дислипидемия	Альфа-блокатор
Бета-блокатор	Задержка натрия, снижение сердечного выброса и почечного кровотока	Диуретик
Бета-блокатор	Периферический вазоспазм	Антагонист кальция
Альфа-блокатор	Вазодилатация, гипотония первой дозы, постуральная гипотония	Бета-блокатор
Примечание: АК - антагонист кальция, РАС - ренин-ангиотензиновая система, СНС - симпатическая нервная система

Применение комбинации двух препаратов, имеющих сходные фармакодинамические свойства, может привести к различным последствиям с точки зрения количественных параметров взаимодействия: сенситизации (0+1=1,5); аддитивному действию (1+1=1,75); суммированию (1+1=2) и потенциированию эффекта (1+1=3). В связи с этим достаточно условно можно выделить рациональные и нерациональные комбинации антигипертензивных препаратов (табл. 2).

ТАБЛИЦА 2. Возможные комбинации антигипертензивных препаратов

Установленные рациональные комбинации

Возможные рациональные комбинации

Возможные, но менее рациональные комбинации

Нерациональные комбинации

Комбинации, рациональность которых требует уточнения

ТАБЛИЦА 3. Неблагоприятные последствия комбинированного применения гипотензивных препаратов

Препарат А	Препарат Б	Неблагоприятные эффекты, усиливаемые препаратом Б
Диуретик	Вазодилататоры	Гипокалиемия
Недигидропиридиновые АК	Бета-блокатор	Атриовентрикулярная блокада, брадикардия
Альфа-блокатор	Диуретик	Гипотония первой дозы, постуральная гипотония
Ингибитор АПФ	Диуретик	Уменьшение скорости клубочковой фильтрации
Ингибитор АПФ	Калийсберегающий диуретик	Гиперкалиемия
Диуретик	Бета-блокатор	Гипергликемия, дислипидемия
Гидралазин	Дигидропиридиновые АК	Сердцебиение, ишемия миокарда
Дигидропиридиновый АК	Альфа- блокатор	Гипотония
Ингибитор АПФ	Альфа-блокатор	Гипотония

Существуют разные способы использования комбинированной терапии. Два, три препарата и более можно назначать последовательно, постепенно титруя дозы компонентов. После достижения целевого АД подобранная комбинация может быть использована для длительной поддерживающей терапии. Очень ценными для рационального лечения являются фиксированные комбинированные препараты, для создания которых применяют усовершенствованные лекарственные формы. К достоинствам низкодозовых комбинированных антигипертензивных препаратов можно отнести следующие: простота и удобство приема для пациента; облегчение титрования доз; простота прописывания препарата; повышение приверженности пациентов; уменьшение частоты нежелательных явлений за счет снижения доз компонентов; снижение риска использования нерациональных комбинаций; уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме; уменьшение цены. Недостатками являются фиксированные дозы компонентов, трудности в идентификации причины нежелательных явлений, отсутствие уверенности в необходимости всех применяемых компонентов. Дополнительными требованиями к комбинированным препаратам являются отсутствие непредсказуемых фармако кинетических взаимодействий и оптимальное соотношение остаточного и максимального эффектов. Рациональный подбор компонентов создает предпосылки для назначения один раз в сутки препаратов, которые при Монотерапии приходится применять два или даже три раза в сутки (некоторые бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция).

Тиазидный диуретик + калийсберегающий диуретик: амилорид+гидрохлоротиазид, спиронолактон + гидрохло-ротиазид, триамтерен + гидрохлоротиазид (Триампур). Такая комбинация позволяет предупредить потерю калия и магния, однако в настоящее время практически не применяется, учитывая наличие ингибиторов АПФ, которые позволяют не только эффективно предупредить гипокалиемию и гипомагниемию, но и лучше переносятся.

Тиазидный диуретик + бета-адреноблокатор: Теноретик (атенолол 50 или 100 мг + хлорталидон 25 мг), Лопрессор (метопролол 50 или 100 мг + гидрохлоротиазид 25 или 50 мг) и Индерид (пропранолол 40 или 80 мг + гидрохлоротиазид 25мг). Комбинация двух наиболее хорошо изученных классов антигипертензивных средств. Бета-адреноблокатор модулирует следующие возможные последствия применения диуретика: тахикардию, гипокалиемию и активацию ренин-ангиотензиновой системы. Диуретик способен устранить задержку натрия, обусловленную бета-адреноблокатором. Имеются данные о том, что подобная комбинация обеспечивает контроль АД в 75% случаев. Тем не менее, необходимо уточнение последствий длительного применения этой комбинации из-за возможного неблагоприятного воздействия компонентов на липидный, углеводный, пуриновый обмен, а также сексуальную активность.

Диуретик + ингибитор АПФ или блокатор AT -рецепторов. Высоко эффективные комбинации, обеспечивающие воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию ренин-ангиотензинговой системы. Эффективность таких комбинаций продемонстрирована при низко-, нормо- и высокорениновой АГ, в том числе у пациентов, не отвечающих на блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (например, у афро-американцев). Частота контроля АГ повышается до 80%. Блокаторы ренин-ангиотензиновой системы устраняют гипокалиемию, гипомагниемию, дислипидемию, нарушения углеводного обмена, которые могут развиться при Монотерапии диуретиками. Применение блокатора AT 1 -рецепторов лозартана способствует снижению уровня мочевой кислоты. Подобные комбинации весьма перспективны у пациентов с гипертрофией левого желудочка и диабетической нефропатий. Наиболее известными комбинированными препаратами такого состава являются Капозид (каптоприл 25 или 50 мг + гидрохлоротиазид 15 или 25 мг), Ко-Ренитек (эналаприл 10 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг), Гизаар (лозартан 50 мг + гидрохлоротиазид 12,5мг). Дополнительный благоприятный потенциал имеет Нолипрел, представляющий собой комбинацию периндоприла 2 мг с метаболически нейтральным диуретиком индапамидом 0,625 мг.

Ингибитор АПФ + антагонист кальция. Ингибиторы АПФ нейтрализуют возможную активацию симпатоадреналовой системы под действием антагонистов кальция. По способности к активации этой системы антагонисты кальция располагаются в следующем порядке (по убыванию): дигидропиридины короткого действия, дигидропиридины длительного действия, не-дигидропиридиновые антагонисты кальция. Обладая венодилатирующими свойствами, ингибиторы АПФ уменьшают частоту периферических отеков, развивающихся в результате артериолярной дилатации под влиянием антагонистов кальция. С другой стороны на-трийуретическое действие антагонистов кальция создает отрицательный баланс натрия и усиливают гипотензив-ное действие ингибиторов АПФ. Имеется обнадеживающий опыт клинического применения подобных комбинаций. В частности в исследовании FACET лучшие показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности были достигнуты именно в группе больных, получавших фозиноприл и амлодипин. В исследовании НОТ антагонист кальция фелодипин уже на второй ступени дополнялся ингибитором АПФ в малой дозе. Именно это крупнейшее исследование, в котором изучалось влияние комбинированной антигипертензивной терапии на риск неблагоприятных исходов, продемонстрировало возможность достижения целевого диасто-лического АД более чем у 90% пациентов. Последний год широко обсуждаются результаты исследования HOPE, которые представляют большой интерес и с точки зрения эффективности комбинированной терапии при АГ в группах высокого риска. АД было повышено у 47% больных, включенных в это исследование; большинство из них страдали также ИБС. Частота комбинированного применения рамиприла с антагонистами кальция составила 47%, с бета-адреноблокаторами - 40%, диуретиками - 25%. Комбинация антагониста кальция и ингибитора АПФ привлекательна с точки зрения усиления не только кардиопротективного, но и нефропро-тективного эффекта . В настоящее время существует несколько фиксированных комбинаций препаратов этих классов: Лотрель (амлодипин 2,5 или 5 мг + беназеприл 10 или 20 мг), Тарка (верапамил ER + трандолаприл в следующих дозах в мг - 180/2, 240/1, 240/2, 240/4), Лексель (фелодипин 5 мг + эналаприл 5 мг).

Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + бета-адреноблокатор. Данная комбинация рациональна с позиции гемодинамического и метаболического взаимодействия . Многочисленные данные свидетельствуют не только о теоретической обоснованности, но и практической ценности комбинации высоко вазоселективного дигидропиридинового антагониста кальция фелодипина и кардиоселективного (3-адреноблокатора метопролола в дозах 5 и 50 мг (Логимакс) . Компоненты хорошо изучены в многоцентровых клинических исследованиях. В исследованиях HAPPPY, MAPHY, MERIT HF продемонстрированы следующие эффекты метопролола и метопролола SR: достоверное снижение общей и сердечно-сосудистой смертности, в том числе при сердечной недостаточности; выраженное кардиопротективное действие при лечении и профилактике инфаркта миокарда; отсутствие влияния на углеводный и липидный обмен. Антагонист кальция фелодипин по доказательной базе занимает одну из лидирующих позиций не только в своем классе препаратов, но и среди всех антигипертензивных препаратов. В клинических исследованиях НОТ, V-HeFT, STOP-HYPERTENSTON-2 установлены следующие эффекты фелодипина: снижение общего периферического сосудистого сопротивления и нагрузки на миокард; увеличение сердечного выброса в покое и при физической нагрузке; повышение толерантности к физической нагрузке; значимое снижение гипертрофии левого желудочка; улучшение реологических свойств крови; 24-часовой контроль АД при однократном применении в сутки; высокая эффективность и хорошая переносимость при всех стадиях АГ, независимо от возраста; эффективность при часто сопутствующих АГ состояниях, таких как ИБС, сахарный диабет, облитерирующий эндартериит; отсутствие противопоказаний (кроме гиперчувствительности) и самое главное, отчетливое благоприятное влияние на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, в том числе в группах высокого риска (у пожилых людей, больных сахарным диабетом). Возможность применения метопролола и фелодипина в относительно низких дозах позволяет компонентам Логимакса в полной мере проявить кардиоселективные и вазоселективные свойства. Логимакс является уникальной лекарственной формой, обеспечивающей контролируемое высвобождение активных лекарственных веществ на протяжении 24 ч. Фелодипин представляет собой гелевый матрикс, содержащий микрокапсулы метопролола. После контакта с жидкой средой происходит формирование гелевой оболочки, при постепенном разрушении которой происходит высвобождение фелодипина и микрокапсул с метопрололом.

Место комбинированной терапии в современном лечении артериальной гипертонии

Первоначальный выбор тактики медикаментозного лечения АГ часто играет критическую роль в дальнейшей судьбе пациента. Удачный выбор является залогом для высокой приверженности к лечению, неудачный - означает отсутствие контроля АД и/или невыполнение предписаний врача. Выбор начальной схемы медикаментозной коррекции АГ остается эмпирическим. В соответствии с традиционным алгоритмом лечение считают целесообразным начинать с одного препарата в минимальной дозе. В последующем дозу его увеличивают или добавляют второй препарат. Однако такой подход вряд ли можно считать всегда обоснованным. Современные препараты, предназначенные для базовой терапии АГ, полностью проявляют свой потенциал через 4-6 недель, поэтому подбор антигипертензивной терапии может растянуться на долгие месяцы, требуя повторных визитов, а нередко и дополнительных обследований. Определенные показания для преимущественного назначения препаратов (табл. 5) не позволяют сократить этот период из-за вариабельной индивидуальной переносимости.

ТАБЛИЦА 5. Установленные показания для преимущественного использования определенных антигипертензивных препаратов

Ранее длительную Монотерапию настоятельно рекомендовали пациентам с так называемой "мягкой" АГ. Принимая во внимание современную клиническую трактовку АГ с позиций уровня риска, такая рекомендация может быть распространена лишь на небольшую группу пациентов с низким уровнем сердечно-сосудистого риска. У пациентов с высоким и очень высоким риском следует чаще прибегать к использованию фиксированных комбинаций уже на первой ступени лечения. Немаловажное значение имеет предполагаемая приверженность пациентов к лечению АГ (табл. 6). Если она низкая, то также следует более активно рекомендовать применение фиксированных комбинаций.

ТАБЛИЦА 6. Факторы, влияющие на приверженность к лечению

Таким образом, в настоящее время мы можем использовать два принципиальных подхода к медикаментозному лечению АГ: последовательная Монотерапия до выбора эффективного и хорошо переносимого средства или комбинированная терапия в режиме последовательного назначения препаратов или использования фиксированных комбинаций антигипертензивных средств. Оба подхода имеют достоинства и недостатки. Современные представления о патогенезе АГ привлекают внимание к фиксированным низкодозовым комбинациям, которые позволяют увеличить эффективность лечения, уменьшить риск нежелательных явлений и повысить приверженность пациента к лечению и, следовательно оптимизировать терапию у большого количества пациентов. Тем не менее, необходимы дальнейшие крупномасштабные контролируемые исследования для изучения влияния этих относительно новых препаратов на информативные промежуточные показатели и отдаленный прогноз.

Литература

I Задионченко B.C., Хруленко С.Б. Антигипертензивная терапия у больных артериальной гипертонией с метаболическими факторами риска. Клин. фармакол. тер., 2001, 10 (3), 28-32.
2. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000. (под ред. В.С.Моисеева). Москва, "Форте Арт", 2001, 208 с.
3. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ 1). Клин. фармакол. тер., 2000, 9 (3), 5-31.
4. Dahlof В., Hosie J. for the Swedish/United Kingdom Study Group. Antihypertensive efficacy and tolerability of a fixed combination ofmetoprolol and felodipine in comparison with the individual substances in monotherapy. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1990, 16, 910-916.
5. Hansson L, Himmelman A. Calcium antagonists in antihypertensive combination therapy. J. Cardiovase. Pharmacol., 1991, 18 (10), S76-S80.
6. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S. et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet, 1998, 351, 1755-1762.
7. Opie L., Mcsserii F. Combination drug therapy for hypertension. Authors Publishing House. 1997.
8. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch. Intern. Med., 1997, 157, 2413-2446.
9. Sica D., Ripley E. Low-dose fixed-combination antihypertensive therapy in hypertension. A companion to the Brenner and Rectors" The Kidney. W.B.Saunders, 2000, 497-504.
10. World Health Organization-International Society of Hypertension. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. Guidelines subcommittee. J. Hypertens., 1999, 17, 151-183.

С начала XX века сочетание артериальной гипертензии (АГ) с ожирением и сахарным диабетом (СД) являлось предметом активного внимания теоретической и практической медицины. Многолетний поиск причин, объединяющих эти заболевания, позволил в 1988 г. G. Reaven высказать предположение о том, что в развитии такого патофизиологического состояния, объединяющего АГ, нарушение углеводного, липидного обменов и ожирение, важную роль играют инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ) . В последующем множество проведенных исследований подтвердили связь известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и ИР. В настоящее время «метаболический синдром» (МС) по-прежнему является объектом пристального внимания врачей разных специальностей. Критерии диагностики МС постоянно претерпевают изменения, периодически дополняются новыми характеристиками, однако неизменно со времен G. Reaven в него включаются повышение артериального давления (АД), нарушение углеводного обмена, дислипидемия и ожирение .

В 2007 г. Всероссийское научное общество кардиологов разработало следующие критерии МС: абдоминальное ожирение (окружность талии более 80 см у женщин и 94 см у мужчин), АГ, повышение уровня триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (< 1,0 ммоль/л у мужчин; < 1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (> 3,0 ммоль/л), гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (глюкоза в плазме через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л) .

Патогенез АГ при МС. Нарушение утилизации глюкозы и повышение ее содержания в крови в результате инсулинорезистентности оказывают стимулирующее действие на бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы и являются основной причиной развития адаптивной ГИ. Патогенетическая роль ГИ в возникновении АГ при МС в настоящее время не вызывает сомнений и хорошо документирована. Имеются убедительные доказательства непосредственного участия хронического избытка инсулина в манифестации АГ как в виде прямого влияния на тонус гладких мышц сосудов и активность бета-адренорецепторов сосудистой стенки, так и в усилении реабсорбции воды и натрия в почках, повышении активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. Наряду с этим доказано стимулирующее действие инсулина на процессы пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов сосудистой стенки. Однако не только изменениями метаболизма и архитектоники сосудистой стенки обусловлено воздействие ГИ на становление АГ, но и влиянием на эндотелий сосудов и тромбоциты в виде усиления продукции эндотелина, тромбоксана А2, простагландина F2 и уменьшения секреции простациклина и оксида азота .

Терапия АГ при МС. Согласно третьему пересмотру российских рекомендаций по АГ основной целью лечения больных АГ по-прежнему остается максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них . Поскольку больные с МС относятся к категории лиц с высоким уровнем риска, эффективность антигипертензивной терапии должна определяться не только способностью препарата снижать уровень артериального давления, но и возможностью оказывать максимальное влияние на суммарный сердечно-сосудистый риск. Кроме того, при подборе антигипертензивной терапии должны учитываться и возможные отрицательные метаболические эффекты ряда препаратов. Как показало известное исследование TROPHY, эффективность низких доз тиазидных диуретиков у пациентов с ожирением в большинстве случаев оказывается недостаточной. Для достижения адекватного антигипертензивного эффекта требуется существенное повышение дозы препарата. Однако больным с нарушениями углеводного обмена назначение высоких доз препаратов нежелательно в связи с усугублением инсулинорезистентности и отрицательным действием на другие виды метаболизма. Диуретикам свойственно вызывать гипергликемию, гиперлипидемию, гиперурикемию, гипокалиемию, гиперкальциемию.

Блокаторам бета-адренорецепторов также свойственно ухудшение липидного профиля и усугубление инсулинорезистентности, поэтому они вряд ли могут считаться препаратами выбора у больных с МС. Подобные проатерогенные и продиабетогенные эффекты антигипертензивной терапии нежелательны, поскольку в долгосрочной перспективе могут повысить риск развития СД и снизить эффективность терапии в плане профилактики ССО. Кроме того, как показывают исследования, по способности вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка и замедлять снижение скорости клубочковой фильтрации бета-блокаторы существенно уступают ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонистам кальция (АК) и антагонистам рецепторов к ангиотензину II (АТII), которые в целом являются метаболически нейтральными и не оказывают отрицательного влияния на чувствительность тканей к инсулину .

Ингибиторы АПФ весьма перспективная группа в лечении больных с АГ и МС, поскольку патогенетическая обоснованность их применения связана с активацией ренина-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при ИР. Кроме того, механизм их действия предрасполагает ко многим положительным эффектам, доказанным в крупномасштабных рандомизированных исследованиях. Так, известны уменьшение ИР и улучшение гликемического контроля; отсутствие отрицательного влияния на липидный и пуриновый обмены (исследования CAPPP, FASET, ABCD, HOPE, UKPDS). Получены вазопротективное, антиатеросклеротическое (SECURE-HOPE-substudy), а также нефропротективное действие иАПФ при диабетической и недиабетической нефропатии (FACET, MICRO-HOPE, REIN, EUCLID, AIPRI, BRILLIANT). Обоснованы коррекция эндотелиальной дисфункции, благоприятное воздействие на тромбоцитарный гемостаз и фибринолиз (TREND) .

Не менее перспективными препаратами для лечения больных с АГ и МС являются АК пролонгированного действия, главное достоинство которых — метаболически нейтральное действие на углеводный, липидный, пуриновый обмен при высокой антигипертензивной активности. В основе антигипертензивного действия АК лежит способность вызывать периферическую вазодилятацию посредством инактивации потенциал-зависимых кальциевых каналов стенки сосудов.

Несомненная эффективность использования АК различных групп весьма убедительно продемонстрирована в многочисленных международных многоцентровых исследованиях. Наряду с высокой антигипертензивной активностью доказано благоприятное влияние на частоту фатальных и нефатальных инсультов, инфаркта миокарда, внезапной смерти, смерти от сердечно-сосудистых причин (SHE, SHC, NORDIL, VHAT, ALLHAT, HOT, NICS-EH, АССТ, STOP-Hypertension 2, VALUE, SYST-EUR). Обнаружено снижение ИР, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина, нормализация инсулинового ответа на гликемическую нагрузку. Показано замедление прогрессирования атеросклеротического процесса вне зависимости от гипотензивного эффекта (INSIGHT, ELSA, CAMELOT). Зарегистрировано также антиспастическое действие АК и влияние на ишемию миокарда (САРЕ). Отмечено нефропротекторное, вазопротекторное действие (PREVENT, INSIGHT, ELSA MIDAS). Кроме того, обоснована регрессия гипертрофии левого желудочка (TOMH). Чрезвычайно перспективным в настоящее время видится применение АК III поколения — амлодипина, кардио- и нефропротекторное действие которого сопоставимо с иАПФ .

Таким образом, современные требования, предъявляемые к антигипертензивной терапии, первоочередной задачей которой, несомненно, является адекватное снижение АД, базируются, как минимум, на ее метаболической нейтральности, а также на возможности оказывать дополнительные благоприятные эффекты в отношении кластера сопутствующих метаболических изменений.

Поскольку больные с МС входят в группу высокого риска, то основной стратегией лечения АГ является комбинированная терапия с применением препаратов разных групп . Важными преимуществами комбинированной терапии являются: возможность потенцирования антигипертензивного эффекта как за счет разнонаправленного действия препаратов на совокупность индивидуальных прессорных механизмов развития АГ у конкретного больного, так и за счет взаимного подавления контррегуляторных механизмов, снижающих их эффективность; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов за счет меньших доз комбинируемых препаратов; обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска и числа ССО.

В последнее время наблюдается неподдельный интерес к использованию в клинической практике комбинации иАПФ с дигидропиридиновыми АК. Основополагающим в данном аспекте стало закончившееся в 2004 году исследование АSCOT-BPLA, которое убедительно продемонстрировало значительное и достоверно большее влияние комбинации «дигидропиридиновый АК (амлодипин 5-10 мг/сут) плюс иАПФ (периндоприл 4-8 мг/сут)» по сравнению с комбинацией «бета-блокатор (атенолол 50-100 мг/сут) плюс диуретик (бендрофлуметиазид 1,25-2,5 мг/сут)» не только на уровень АД, но и на развитие сердечно-сосудистых осложнений. Так, было отмечено снижение на 11% случаев смерти от всех причин, на 13% — нефатального инфаркта миокарда и всех случаев смерти от ишемической болезни сердца (ИБС), на 24% — всех случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам, на 23% — фатальных и нефатальных инсультов, на 13% — нефатальных инфарктов миокарда, фатальных исходов ИБС, фатальной и нефатальной сердечной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии («общая коронарная точка»), на 16% — всех сердечно-сосудистых событий и процедур реваскуляризации. Более того, на 30% ниже оказалась вероятность развития новых случаев СД в группе больных, получавших амлодипин и периндоприл, что доказало безопасность комбинации «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» .

Взаимодополняющее действие иАПФ и АК заключается в возможном эффективном влиянии на звенья патогенеза АГ при МС. Ренин-ангиотензиновая система (РАС) и симпатическая нервная система (СНС) являются системами интерактивными, обеспечивающими тонкую регуляцию деятельности сердца и сосудов на разных уровнях: центральном, барорецепторном, надпочечниковом, постсинаптическом АТI-рецепторов. АТII, связываясь с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов СНС, повышает уровень пресинаптического высвобождения норадреналина, вызывая тем самым вазоконстрикцию и повышение периферического сопротивления сосудов. Наряду с этим, действуя постсинаптически, усиливает сократительный ответ на стимуляцию альфа-адренорецепторов сосудов. Далее формируется порочный круг: АТII активирует эфферентную симпатическую активность, что приводит к стимуляции бета-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек и способствует образованию ренина почками. В результате происходит увеличение количества АТII, облегчающего высвобождение норадреналина в адренергических синапсах надпочечников. Именно повышение симпатического тонуса патофизиологически связано с формированием ГИ, которая является одним из ключевых механизмов изменений, развивающихся при МС.

На определенном этапе вполне успешной антигипертензивной терапии снижение АД нередко способствует рефлекторной активации СНС и РАС. В результате эффективность антигипертензивной терапии снижается. Кроме того, важнейшим гемодинамическим последствием автономного дисбаланса может стать повышение потребности миокарда в кислороде, являющееся важным предрасполагающим фактором формирования осложнений, что особенно важно при наличии у больных гипертрофии левого желудочка, коронарного атеросклероза, эндотелиальной дисфункции.

Дигидропиридиновые АК (особенно короткодействующая форма нифедипина), снижая АД, вызывают достаточно выраженную вазодилятацию, которая становится причиной рефлекторной активации СНС. Наличие у дигидропиридиновых АК собственного натрийуретического действия может способствовать компенсаторному повышению активности РАС. Добавление к терапии иАПФ позволяет преодолеть активацию САС и РАС, усиливая, таким образом, гипотензивный эффект АК. При низкорениновой форме АГ, когда активность иАПФ недостаточна, добавление к терапии дигидропиридинового АК обеспечивает некоторое повышение активности РАС и, таким образом, усиливает действие иАПФ.

Управление сердечно-сосудистым риском предполагает помимо снижения АД воздействие на возможные механизмы поражения органов-мишеней на этапах сердечно-сосудистого и ренального континуумов. В связи с этим комбинация «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» вполне обоснована, поскольку имеются убедительные данные о значимом нефропротективном действии комбинации АК и иАПФ. Так, показана эффективность комбинации верапамила с иАПФ трандолаприлом у больных с диабетической нефропатией (EDICTA, TRAVEND, BENEDICT). Имеются данные об уменьшении выраженности микроальбуминурии у больных СД на фоне применения нитрендипина (SYST-EUR), более медленном снижении почечной функции при применении нифедипина в виде гастроинтестинальной терапевтической системы (INSIGHT) . Интересны также результаты двойного слепого рандомизированного клинического исследования (РКИ), в котором у больных СД 1-го типа и нефропатией, находившихся на постоянной терапии максимальными дозами лизиноприла, наблюдалось достоверное снижение отношения альбумин/креатинин в моче на 54% при добавлении к основному лечению амлодипина (10 мг/сут) и на 56% — при добавлении к лечению кандесартана (16 мг/сут). При этом уменьшение альбуминурии в обеих группах не коррелировало со степенью снижения АД, что доказывает собственно нефропротективный эффект препаратов .

Возможность существенного антиатеросклеротического эффекта при применении комбинации «дигидропиридиновый АК и иАПФ» также перспективна. Сегодня антиатерогенные свойства АК являются их наиболее значимым клиническим преимуществом и зарегистрированы абсолютно у всех представителей этого класса. Поэтому фиксированная комбинация «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» вполне способна обеспечить органопротекцию у больных с АГ и МС.

Комбинация дигидропиридинового АК и иАПФ позволяет также предупреждать появление некоторых неблагоприятных эффектов, свойственных входящим в них компонентам. Так, несомненным достоинством указанной комбинации является способность иАПФ профилактировать отечность голеней, развивающуюся на фоне приема АК и являющуюся следствием артериолярной вазодилятации, приводящей к внутрикапиллярной гипертензии и усилению экссудации жидкости из капилляров в интерстициальное пространство. Поскольку повышения объема циркулирующей плазмы и задержки натрия на фоне применения АК в связи с их собственным натрийуретическим действием не происходит, отеки не уменьшаются при использовании диуретиков, но развиваются реже при назначении препаратов с венодилятирующими свойствами, в частности, иАПФ.

Такие дозозависимые эффекты АК, как рефлекторная тахикардия, головные боли, приливы и покраснение лица, также являющиеся результатом артериолярной вазодилятации, реже возникают на фоне совместного применения АК и иАПФ, поскольку фиксированные комбинации позволяют использовать АК в меньших дозах без потери общей антигипертензивной эффективности .

Таким образом, как предсказывал еще в 1992 г. F. Messerli , получение высокоэффективной фиксированной комбинации метаболически нейтральных дигидропиридинового АК и иАПФ действительно может стать «роллс-ройсом» современной антигипертензивной терапии у пациентов с МС.

Среди существующих в настоящее время комбинаций дигидропиридинового АК и иАПФ особый интерес представляет фиксированная комбинация амлодипина (Нормодипин) 5 мг и лизиноприла (Диротон) 10 мг, недавно зарегистрированная в России под наименованием Экватор®.

Наиболее интересные данные об использовании комбинации амлодипина и лизиноприла в препарате Экватор® были получены в ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования HAMLET, в котором изучалась эффективность и безопасность новой фиксированной комбинации . В исследование были включены 195 больных (109 мужчин и 86 женщин) с нелеченной или плохо контролируемой АГ I-II степени (АД 140-179/90-99 мм рт. ст.) в возрасте 18-65 лет (средний возраст 48,6 ± 10 лет), индексом массы тела 27,7 ± 3,7 кг/м2. Критерии исключения: симптоматическая АГ; наличие в анамнезе инфаркта или мозгового инсульта в течение трех предшествовавших исследованию месяцев. Кроме того, больных не включали в исследование, если у них имелись хроническая почечная недостаточность, злокачественные новообразования, тяжелые заболевания печени или легких, гиперкалиемия, ожирение (индекс массы тела > 35 кг/м2).

В течение вводного периода продолжительностью 14 дней пациенты принимали плацебо. В дальнейшем больных распределяли в группу приема лизиноприла по 10 мг/сут, или группу амлодипина (5 мг/сут), или группу приема лизиноприла в сочетании с амлодипином в тех же дозах. Продолжительность наблюдения составила 8 недель. Уровень АД измеряли в день включения (-14 день), в начале исследования (0 день), а также к концу 2-й и 8-й недели приема препаратов. В качестве критериев положительного ответа на лечение являлось снижение уровня АД не менее чем на 20/10 мм рт. ст.

Досрочно прекратили прием препаратов в связи с нежелательными явлениями 3 пациента (один — в связи с головной болью, второй — в связи с повышением АД в период приема плацебо, третий — в связи с необходимостью внутрисердечного исследования и предстоящей операцией на сердце). В группе лизиноприла жалобы, связанные с лечением, были выявлены у 8 больных, не связанные с лечением — в 5 случаях. В группе амлодипина нежелательные эффекты, связанные с терапией, отметили 9, а не связанные с терапией — 7 больных. В группе комбинированной терапии у 7 пациентов отмечались явления, вероятно связанные с терапией, и у 7 — не были обусловлены приемом препарата. Хотя имеющиеся во всех группах жалобы не препятствовали продолжению лечения.

К концу наблюдения в группе амлодипина АД снизилось со 155,4 ± 10,2/97,7 ± 4,9 до 140,8 ± 13,7/86,3 ± 7,1 мм рт. ст.; в группе лизиноприла — со 156,4 ± 10,4/97,3 ± 5,7 до 139,8 ± 12,9/87,2 ± 7,7 мм рт. ст.; в группе комбинированной терапии — со 156,4 ± 9,6/97,5 ± 5,0 до 136,3 ± 11,9/86,0 ± 6,6 мм рт. ст.

Причем в группе комбинированной терапии систолическое АД (САД) снижалось достоверно значимее по сравнению с группой амлодипина (-20,1 ± 13,6 и -14,7 ± 13,0 мм рт. ст. соответственно). Снижение САД в группе комбинированной терапии также превосходило изменения давления в группе лизиноприла (-16,8 ± 10,2), однако различия были статистически недостоверны. Статистически достоверны были различия между группой комбинированной терапии и обобщенной группой, получавшей любой вид монотерапии (р < 0,0236). Максимальный эффект препаратов в отношении диастолического АД (ДАД) не показал статистически достоверных различий между тремя группами.

К концу исследования доля лиц, достигших целевого уровня АД, согласно установленным критериям, была достоверно больше в группе комбинированной терапии по сравнению с группой амлодипина (90,1% против 79,3%; р = 0,0333) или лизиноприла (75,8%; р = 0,0080), а также по сравнению с обобщенными данными больных, получавших любой вид монотерапии (р = 0,0098). Статистически достоверных различий между двумя группами больных, получавших монотерапию, выявлено не было.

Исследование HAMLET — единственное РКИ, оценившее антигипертензивную эффективность фиксированной комбинации двух хорошо изученных препаратов лизиноприла и амлодипина (Экватор®). Безусловно, аддитивный органопротективный эффект препарата не может основываться на простом суммировании эффектов, полученных в самостоятельных исследованиях с участием амлодипина и лизиноприла. Очевидно, в этой области еще предстоят дополнительные исследования. Однако уже сегодня высокий антигипертензивный эффект и хороший профиль переносимости позволяет рекомендовать препарат Экватор® к применению в клинической практике у пациентов с АГ и МС. Что ждет нас в пути? Имея опыт, надеемся, что применение фиксированной комбинации обеспечит многократное потенцирование органопротективных свойств входящих в нее компонентов, сведет к минимуму частоту побочных реакций, что очень важно для повышения приверженности больных АГ к лечению и снижения риска ССО.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

М. И. Щупина , кандидат медицинских наук, доцент
ОмГМА, Омск