Комбинированные иммунодефициты. Тяжелый комбинированный иммунодефицит у детей: возможные причины, симптомы и способы лечения. Признаки и симптомы

Тяжелый комбинированный иммунодефицит характеризуется отсутствием Т-лимфоцитов и низким, высоким или нормальным количеством В-лимфоцитов и натуральных киллеров. У большинства младенцев развиваются оппортунистические инфекции в течение 1 -3 месяцев жизни. При постановке диагноза важна лимфопения, отсутствие или очень низкое количество Т-лимфоцитов, нарушение пролиферации лимфоцитов при воздействии митогена. Пациенты должны находиться в защищенной среде; единственный способ лечения - трансплантация стволовых клеток костного мозга.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) является следствием мутаций по крайней мере 10 различных генов, которые проявляются 4 формами заболевания. При всех формах Т-лимфоциты отсутствуют (Т-); но в зависимости от формы тяжелого комбинированного иммунодефицита количество В-лимфоцитов и натуральных киллеров может быть низким, или они отсутствуют (В-, NK-), либо нормальным или высоким (В+, NK+). Но даже если уровень В-лимфоцитов нормальный, то из-за отсутствия Т-лимфоцитов они не могут нормально функционировать. Наиболее часто встречается сцепленный с X-хромосомой тип наследования. При этой форме отсутствует у-цепь в белковой молекуле рецептора ИЛ2 (данная цепь является компонентом по крайней мере 6 цитокиновых рецепторов); это наиболее тяжелая форма с фенотипом Т-, В+, NK-. Другие формы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Две наиболее распространенные формы являются результатом недостаточности аденозин дезаминазы АДА, что ведет к апоптозу предшественников В-, Т-лимфоцитов и натуральных киллеров; фенотип этой формы Т-, В-, NK-. При другой форме наблюдается недостаточность а-цепи в белковой молекуле рецептора ИЛ7; фенотип этой формы Т-, В+, NK+.

У большинства детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом к 6 месяцам развиваются кандидоз, пневмония, диарея, приводящие к нарушению развития. У многих после введения материнских лимфоцитов или гемотрансфузии развивается болезнь «трасплантат против хозяина». Другие пациенты доживают до 6-12 месяцев. Может развиться эксфолиативный дерматит как часть синдрома Оменна. Недостаточность АДА может привести к аномалиям костей.

Лечение тяжелого комбинированного иммунодефицита

Диагноз ставится на основании лимфопении, низкого количества или полного отсутствия Т-лимфоцитов, отсутствия пролиферации лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогеном, отсутствия рентгенологической тени тимуса, нарушения развития лимфоидной ткани.

Все формы тяжелого комбинированного иммунодефицита являются фатальными, если не проведена ранняя диагностика и лечение. Вспомогательными методами лечения могут быть введение иммуноглобулина и антибиотиков, включая профилактику Pneumocystis jiroveci (ранее P . carinii ). 90-100 % пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом и его формами показана трансплантация стволовых клеток костного мозга от HLA-идентичного, подобранного по смешанной лейкоцитарной культуре сибса. Если невозможно подобрать HLA-идентичного сибса, используется гаплоидентичный костный мозг одного из родителей с тщательно отмытыми Т-лимфоцитами. Если тяжелый комбинированный иммунодефицит диагностируется до 3-месячного возраста, частота выживания после трансплантации костного мозга любым из названных способов составляет 95 %. Предимплантационная химиотерапия не проводится, так как у реципиента отсутствуют Т-лимфоциты, и поэтому невозможно отторжение трансплантата. Пациентам с АДА-недостаточностью, которым не показана трансплантация костного мозга, вводят полиэтиленгликоль - модифицированный бычий АДА один или два раза в неделю. Генная терапия успешна при сцепленной с Х-хромосомой форме тяжелого комбинированного иммунодефицита, но может вызвать Т-клеточную лейкемию, что ограничивает использование этого метода.

Комбинированные иммунодефициты включают в себя группу заболеваний, клинически и иммунологически характеризующуюся дефектом как Т-, так и В-лимфоцитов. Диагностические критерии обычно включают начало заболевания в раннем возрасте в виде тяжелых, потенциально смертельных инфекций, глубокое нарушение клеточного иммунитета, дефицит антител и лимфопению.

Клинически выявляют: задержку роста и моторного развития, персистируюгцие, вялотекущие, упорные инфекции, вызванные низковирулентными микроорганизмами (например, Candida, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что требует дифференциальной диагностики с ВИЧ-инфекцией у младенцев.

В табл. 283 представлены основные варианты ТКИН.

Обычно в первые три месяца жизни рост и развитие детей более или менее нормальные, особенно если не сделана прививка BCG, но затем замедляются прибавки массы и длины тела, развиваются гипотрофия, стойкие молочница и нарушения трофики кожных покровов, диарея. Характерны: лимфоцитопения, интерстициальная пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, тяжелые инфекционные процессы, обусловленные цитомегалови- русом и другими герпетическими вирусами, аденовирусом, грибами. Трансплацентарная передача материнских лимфоцитов может вызвать реакцию «трансплантат против хозяина» в виде кожной эритематозной или папулезной сыпи и поражения печени.

При лабораторном исследовании выявляют гипогаммаглобулинемию, снижение пролиферативной активности лимфоцитов. Близкое к норме количество лимфоцитов может являться результатом трансплацентарной передачи лимфоцитов от матери.

Таблица 283

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), тип наследования и иммунологические нарушения (Кондратенко И.В., 2004)

Иммунодефицит	Тип наследования	Сывороточные иммуноглобулины	Циркулирующие лимфоциты
			т	В	NK
Ретикулярная дисгенезия	АР	а	и	44	44
RAG1/RAG2 ТКИН	АР	и	а	44	N
Синдром Оменна	АР	и	v/ N	44	N/T
Радиочувствительная	АР	и	44	44	N
Х-сцепленная ТКИН	Х-сцепл.	и	44	N/f	44
Дефицит JAK3	АР	и	44	N/T	44
Дефицит IL-7R	АР	и	44	N/T	N
Дефицит CD45	АР	4	44	N/T	4
Дефицит аденозиндезаминазы	АР	и	44	4	4
Дефицит пуриннуклелзидфосфори- лазы	АР	4/N	44	4/N	4/n
Дефицит ZAP70	АР	4/N	v(wCD8)	N	N
Дефицит CD25	АР		4	N	N
Дефицит CD3r	АР	N	N(vCD3)	N	N
^Дефицит CD3e	АР	N	N(4CD3)	N	N
Дефицит ТАР	АР	N	4(44CD8)	N	N
Дефицит МНС II	АР	N	4(44CD4)	N	N

Примечания: N - норма; і - снижение; 4-і - резкое снижение.

RAG1/RAG2 ТКИН - обусловлена мутацией recombination activating genes (RAG1 и RAG2), инициирующих формирование иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов.

Дефицит CD45 - характеризуется отсутствием трансмембранной протеинкиназы.

Дефицит IL-7R.

Экспрессия рецептора для IL-7 критична для развития Т-лимфоцитов, но не В-лимфоцитов.

Дефицит ТАР (Transporter for Antigen Presentation) характеризуется низкой экспрессией молекул HLA I класса на поверхности клеток, селективным дефицитом IgG2, отсутствием антительного ответа на полисахаридные антигены, тяжелым течением респираторных бактериальных инфекций, гранулематозными поражениями кожи. Возможно позднее клиническое проявление иммунодефицита.

Дефицит CD25 обусловлен мутацией гена a-цепи IL-2, приводит к нарушению пролиферации Т-клеток, апоптоза в тимусе, экспансии аутореактивных клонов и лимфоидной инфильтрации тканей.

Синдром Оменна - вариант ТКИД, характеризующийся развитием вскоре после рождения генерализованной эритродермии, алопеции, деск- вамации эпителия, диареи, гипотрофии, гепатоспленомегалии, гиперэози- нофилии и выраженного подъема концентрации IgE в крови. В крови и тканях повышено количество ТЬ2-клеток. Уровни В-лимфоцитов, иммуноглобулинов А, М, G, продукция IL-2, INFy - резко снижены.

Синдром Незелофа - вариант ТКИД с нормальным уровнем иммуноглобулинов и сохраненной лимфоидной тканью, но резко сниженными уровнями CD4 и CDS-лимфоцитов (при нормальном соотношении между ними), характеризующийся хроническим кандидозом слизистых оболочек и кожи, диареей, гипотрофией из-за мальабсорбции, легочными и другими инфекционными процессами, сепсисом.

Дефицит аденозиндезаминазы (АДА) наследуется аутосомно-рецес- сивно. Генетический дефект вызван мутациями в пределах гена 20-й хромосомы, кодирующего АДА. Прогрессивно снижаются уровни Т- и В-кле- ток и иммуноглобулинов в связи с накоплением токсических метаболитов (бАТФ и S-аденозилгомоцистеина), ингибирующих рибонуклеотидре- дуктазу и, таким образом, синтез ДНК и пролиферацию клеток. С иммунологическими дефектами ассоциированы аномалии хрящей (ребер с расширением их передней части, нарушениями их соеденения с позвонками, утолщением зон роста, лопаток, таза). Диагноз ставят на основании обнаружения в моче дезоксиаденозина и отсутствия в лизатах эритроцитов фермента аденозиндезаминазы.

Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) является результатом мутации гена, локализованного в 14-й хромосоме и ответственного за синтез данного фермента. Токсический метаболит - гуанозинтрифосфат (сПТФ), накапливающийся в результате дефицита фермента, нарушает пролиферацию клеток. Т-лимфоциты более чувствительны к СІГТФ, чем В-лимфоциты, и поражаются в большей степени. В этом состоит иммунологическое различие между дефицитами АДА и ПНФ. Ассоциированными признаками являются: аутоиммунные гемолитические анемии и неврологические симптомы в виде судорог, спастической тетраплегии, атаксии.

Дефицит молекул II класса МНС («синдром лысых лимфоцитов»). Это гетерогенная группа заболеваний (выделено, по крайней мере, 3 подгруппы), обусловленных дефектом в белках, запускающих транскрипцию молекул II класса, в результате чего нарушается функция распознавания антигена с участием СБ4+лимфоцитов. При этом содержание Т- и В-кле- ток существенно не изменено, но уменьшена субпопуляция Т-хелперов, нарушен клеточный иммунитет и синтез антител. Иммунологические расстройства ассоциируются с задержкой развития и затяжной диареей.

Ретикулярная дисгенезия - это редкое, наследуемое по аутосомно-ре- цессивному типу заболевание. Оно является результатом нарушения созревания как лимфоидных, так и миелоидных предшественников (дефект стволовой клетки). Заболевание характеризуется резко выраженной лим- фопенией, гранулоцитопенией, тромбоцитопенией, септическим течением инфекционного процесса с летальным исходом в первые недели жизни.

Дефицит CD3y или CD3e протекает при нормальном содержании в крови Т-, В-клеток и иммуноглобулинов. В связи с различной степенью экспрессии CD3 рецепторов на мембране Т-клеток клинические проявления такого дефицита вариабельны даже в одной семье.

Дефицит CD8 лимфоцитов встречается редко, наследуется аутосом- но-рецессивно, обусловлен мутацией гена, расположенного на 2-й хромосоме, кодирующего протеинкиназу, ассоциированную с і^-цепью Т-клеточ- ного рецептора (ZAP70), и участвующего в передаче сигнала в клетку. Количество CD4+ клеток нормально или повышено, но они функционально неактивны, CD8+ клетки вообще отсутствуют. Клиника типична для ТКИН. Трансплантация костного мозга у некоторых детей привела к коррекции дефицита.

Лимфопролиферативный синдром, сцепленный с Х-хромосомой (болезнь Дункана) - сочетанное расстройство Т- и В-клеточного иммунитета, развивающееся после заражения вирусом Эпстайна-Барр. До контакта с этим возбудителем дефекта иммунитета нет, но после инфицирования, которое может произойти в любом возрасте, развиваются гипогаммаглобулинемия, снижение синтеза у-интерферона и соотношения хелперных/супрессорных клеток, активности клеток - естественных киллеров. Цитотоксические Т-клетки атакуют зараженные вирусом Эпстайна-Барр аутологичные Т-клетки, что приводит к тяжелому течению мононуклеоза с печеночной недостаточностью и смерти в 3/4 случаев.

Радиочувствительная ТКИН идентифицирована в 1998 г. и характеризуется нарушением восстановления разрывов ДНК, происходящих при рекомбинации генов иммуноглобулинов и TCR. У больных нарушена ак-

тивность ДНК-зависимой и других протеинкиназ, отвечающих также за репарацию разрывов ДНК, индуцированных радиацией. Ген назван Artemis.

Специфический дефект. Нарушение дифференцирования ствольной клетки в В- и Т-лимфоциты. Аутосомно-рецессивный тип. Специфический дефект. Мутация гена тирозинкиназы ZAP-70 - трансдуктора сигналу в Т-лімфоцитах, необходимого для их пролиферации. Характерное отсутствие CD8+ клеток в периферической крови. Клинические особенности. Рецидивирующие инфекционные заболевания, исхудания, задержка развития. Характерны лимфопения и гипоплазия тимуса. Количество и функция Т-лимфоцитов снижены. Гипогаммаглобулинемия, снижение уровня В-лимфоцитов. Снижены кожные тесты и продукция антител. Больные умирают в первые 1-2 года жизни от вирусной, бактериальной, протозойной инфекции или микоза.

Синдром Луи-Бар, атаксия -- телеангиэктазия с аутосомно-рецессивным типом наследования. Специфический дефект. Нарушение функции Т- и В-лимфоцитов. Снижен уровень Ig А, Ig E и IgG. Гипоплазия тимуса, селезенки, лимфатических узлов, миндалин. Клинические особенности. Телеангиектазия кожных покровов и глаз; прогрессирующая атаксия мозжечка; рецидивирующая инфекция околоносовых пазух и легких вирусной и бактериальной природы; бронхоэктатическая болезнь; повышен уровень альфа-фетопротеина. В перспективе - поражение нервной, эндокринной, сосудистой систем, злокачественные опухоли. Заболевание чаще диагностируется в 5-7-летнем возрасте одинаково часто у мальчиков и девочек. У половины больных отмечается отставание в умственном развитии, адинамия, ограниченность интересов. Некоторые больные доживают до 20 и даже 40 лет.

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО, ИД сцеплен с Х-хромосомой) - первичное иммунодефицитное состояние Х-сцепленного типа, проявляющееся триадой симптомов, определяющихся у мальчиков с раннего возраста: 1) повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям (частые ОРЗ, бронхолегочные инфекции, инфекции Лор-органов, кожи, слизистых, мочевыводящих путей и ЖКТ); 2) геморрагическим синдромом, обусловленным тромбоцитопенией; 3). атопическим дерматитом и экземой. Специфический дефект. Нарушена активация CD4+ и CD8+ клеток. Нарушение продукции IgM к капсульным бактериям (пневмококки). Уровень IgG в норме. Уровень IgА и IgE повышен. Изогемагглютинины снижены или отсутствуют. Количество В-лимфоцитов, как правило, в норме. Клинические особенности. Первые проявления возможны из 2 - 5 месячного возраста, наблюдается триада - экзема, тромбоцитопения, частые пиогенные инфекционные заболевания. Впоследствии развиваются аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, геморрагический синдром (мелена, пурпура, носовые кровотечения). С возрастом возможна стабилизация состояния.

Синдром Нимегена является формой комбинированного иммунодефицита эндемической для Украины. Характерен аутосомно-рецисивний тип наследования - мутация гена, который размещен на 8 хромосоме. Нарушение репарации ведет к накоплению повреждений ДНК. Дети с синдромом Нимегена часто бывают славянского происхождения. Клиническая картина: микроцефалия, которая с возрастом прогрессирует. Повреждение головного мозга: субарахноидальные кисты, агенезия мозолистого тела, гидроцефалия; «птицеподобное» лицо - низкий лоб, выступающие скулы, большой нос, сравнительно большие и диспластические уши. Задержка физического развития, задержка формирования вторичных половых признаков, олигофрения. Нарушение пигментации в виде пятен “кофе с молоком”. Иногда теленгектазии, пигментные невусы, капиллярные или кавернозные гемангиомы. Преждевременная седина. Аномалии развития других систем. Рецидивирующие инфекции дыхательных путей, из формирования бронхоэктазов. Причина смерти - злокачественные образования: лимфомома, острый лимфобластный лейкоз, лимфогранулематоз. первичный иммунодефицит генетический комплемент

Иммунодефицит с повышенным уровнем иммуноглобулина М (сцепленный с Х-хромосомой). Х-сцепленная форма иммунной недостаточности с аномалией лиганда CD40 и гипериммуноглобулинемией М является комбинированным первичным иммунодефицитом. Специфический дефект. Отсутствие на Т-хелперах CD40 лиганда. Взаимодействие Т-и В-лимфоцитов за счет контакта молекул Сd40лиганд - CD40 является критическим событием, необходимым для переключения В-клеток из синтеза IgM на синтез иммуноглобулинов других изотипов и формирования клонов плазматических клеток соответствующей специфичности. Низкие уровни IgG, Но и Е. Клинические особенности. Болеют мальчики. Характерные рецидивирующие бактериальные инфекции, повышена частота оппортунистичных инфекций, в частности, обусловленных Pneumocystis carinii.

Синдром Гуда - тяжелый комбинированный иммунодефицит. Тип наследования не установлен. Гистологически - задержка развития тимуса. Клиническая картина: рецидивирующие бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; склонность к злокачественным опухолям.

Метафизарная хондродисплазия Мак-К"юзика (синдром коротконогих карликов, синдром хрящево-волосистой гипоплазии). Для иммунодефицита с синдромом коротконогих карликов характерен аутосомно-рецисивний тип наследования. Клинические особенности: непропорциональное телосложение с момента рождения, конечности коротки и толсты, низкорослость, вокруг шеи, конечностей выраженные кожные складки, зубы малых размеров, неправильной формы, сплющивания тел позвонков, поясничный лордоз, сплющивание грудной клетки, искривления нижних ребер наружу, искривление нижних конечностей, гипермобильность суставов, которая сопровождается расширением амплитуды движений, дефекты формирования волос. Синдром кишечной мальабсорбции, целиакия, рецидивирующие инфекционные заболевания.

Синдром Чедиака - Стейнбринка - Хигаси. Специфический дефект. Потеря нейтрофилами способности высвобождать лизосомальные ферменты при сохранении способности к слиянию фагосом и лизосом. Нарушение хемотаксиса. Клинические особенности. Характеризуется альбинизмом, фоточувствительностью кожи и тяжелыми рецидивирующими пиогенными инфекциями, которые вызваны, прежде всего, стрепто- и стафилококками. У таких больных нейтрофилы содержат гигантские лізосоми, которые хранят способность сливаться с фагосомами, но теряют способность высвобождать ферменты, которые содержатся в них. Как следствие этого развивается нарушение переваривающей способности микроорганизмов.

Синдром гипериммуноглобулинемии Е (синдром Джоба). Специфический дефект. Снижена продукция интерферона гамма Т-хелперами 1-го типа. Повышена продукция IgE >1000 МЕ/МЛ при наличии в анамнезе дерматита и повторных глубоких гнойных инфекций с “холодным” течением; высвобождается гистамин который нарушает хемотаксис нейтрофилов. Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими, так называемыми холодными абсцессами кожи и подкожной клетчатки, лимфоузлов, повторными гнойными отитами с холодным течением, хронической экземой. Абсцессы получили название холодных из-за отсутствия нормальной воспалительной реакции. Особую опасность представляют тяжелые эпизоды острых пневмоний, в т.ч. деструктивных (в 50%) с исходом в пневмоцеле (в 50%), абсцессы печени. Характерными соматическими признаками являются атипичный “атопический дерматит”, диспластические черты лица, спонтанные переломы трубчатых костищ (Табл. 8).

Опыт лечения больных с первичными иммунодефицитами позволил установить существование определенных ассоциаций между видом иммунодефицита, возбудителем и клиническими проявлениями. Для дефицита гуморальной и фагоцитарной систем иммунитета характерное наличие внеклеточной бактериальной инфекции, а для дефицита клеточного звена иммунитета - внутриклеточная бактериальная инфекция, а также вирусная, протозойная инфекция и микоз.

Физиологический иммунодефицит раннего детства Несовершенство иммунной системы у детей первых лет (особенно первых месяцев) жизни стало причиной выделения физиологичного иммунодефицита раннего детства, которое касается в той или иной мере всех звеньев иммунитета.

Установлено, что недостаточность питания матери в период внутриутробного развития плода приводит к нарушению развития иммунной системы (прежде всего это отображается на размерах и функциях тимуса), что после рождения и в зрелом возрасте может быть причиной негативных последствий для человека.

В период развития плода свыше 22 недель гестации под воздействием пищевых алергенів матери у эмбриона может развиться сенсибилизация, способная в будущем оказаться атопическими реакциями на этот конкретный аллерген.

В период раннего постнатального дозревания иммунная система ребенка находится под благотворным влиянием грудного молока, которое содержит, кроме необходимых питательных веществ, разные цитокини и гормоны, которые контролируют правильное развитие иммунной системы новорожденного. К ним относится, в частности, пролактин. Недостаток в этот период витаминов, минеральных солей, микроэлементов и антиоксидантов в рационе матери может привести к развитию недостаточности иммунной системы новорожденного.

В период после отлучения от груди под воздействием пищевых продуктов происходит поляризация функции Т-хелперів 1-го и 2-го типа, развивается толерантність к пищевым продуктам, закладывается основа для проявлений атопии.

Дефицит компонентов системы комплемента. Первичный дефицит компонентов системы комплемента встречается реже, чем другие первичные иммунодефициты: частота их составляет всего 1% общего количества первичных иммунодефицитов. Генетические дефекты описаны для большинства компонентов комплемента - Clq, Clr, Cls, С2, С4, СЗ, С5, С6, С7, С8 и С9. Все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу; гетерозиготы могут быть обнаружены при лабораторном обследовании: у них уровень дефектного белка комплемента снижен наполовину по сравнению с нормой. Наиболее часто в человеческой популяции оказывается дефицит С2: приблизительно один из 100 человек является гетерозиготным за дефектом этого белка. У представителей японской национальности наиболее часто оказывается дефицит Clq: приблизительно один из пятидесяти является гетерозиготным. Самым частым клиническим симптомом, который ассоциируется с дефектами ранних компонентов комплемента (С1, С2, С4), является иммунокомплексные заболевание. Тогда как врожденные дефекты поздних компонентов комплемента (от С5 к С8) ассоциируются с рецидивирующей гонококовой инфекцией. Дефицит СЗ клинически оказывается рецидивирующей пиогенной инфекцией. Таким образом, найденные клинико-иммунологические ассоциации подтверждают важность системы комплемента: 1) в элиминации и/або солюбилизации (разрушении) иммунных комплексов; 2) в антибактериальной защите; 3) в механизмах опсонизации. В клиническом плане важными являются также врожденные дефекты ингибиторов системы комплемента: С1-ингибитора и СЗb-инактиватора (фактор I). Дефицит С1-ингибитора клинически оказывается врожденным ангионевротическим отеком. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Такие больные склонны к рецидивирующим атакам подкожных отеков, которые могут локализоваться в любой части тела. В таблице 5 приведены клинические проявления, связанные с дефицитом разных компонентов комплемента.

Врожденный ангионевротический отек Одним из клинических примеров первичного дефекта в системе комплемента является врожденный ангионевротический отек, обусловленный недостаточностью ингибитора первого компонента комплемента, - С1-ингибитора (С1-инг). Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Основным клиническим симптомом заболевания является рецидивирующий отек кожи и слизевых оболочек без признаков воспаления. Самая частая локализация отека: конечности, лицо, слизистая оболочка полости рта, желудка и кишок. глотки (зева), гортани. Клинические особенности врожденной формы ангионевротического отека, отличающие его от аллергической формы такого отека: 1) ограниченность по площади; 2) плотная консистенция; 3) белая расцветка; 4) относительная безболезненность при локализации в коже; боль, тошнота и диарея при отеке слизевой оболочки желудка и кишок; 5) отсутствие зуда; 6) редкое наличие макуло-папулезной и эритематозной сыпи, которая не зудит; 7) отсутствие ассоциации с крапивницей.

Отек слизевой оболочки кишок может быть причиной непроходимости, а отек слизевой оболочки верхних дыхательных путей - привести к асфиксии.

К факторам, которые провоцируют развитие отека, относятся: 1) травма: а) манипуляции с зубами; б) тонзиллэктомия; в) эндотрахеальные манипуляции; г) случайная травма; 2) физическое перенапряжение; 3) менструация; 4) беременность; 5) эмоциональный шок; 6) тревога, стресс. В 1/3 случая причинные факторы развития отека не установлены. Достаточно часто больные указывают на то, что за несколько часов до развития отека в этом месте они чувствуют колотье или ощущение сжатия.

Длительность ангионевротического отека, как правило, 24-72 часа. Этот признак также можно использовать для дифференциальной диагностики с аллергическим ангионевротическим отеком, для которого характерное более быстрое исчезновение.

Частота появления отека у разных больных варьирует. Некоторые больные не имеют отеков в течение нескольких лет, но вслед за этим могут переносить его неоднократно в течение короткого времени. В других отеки развиваются постоянно. Интересно, что в последние два триместра беременности и во время родов ангионевротический отек не развивается.

Тяжёлый комбинированный иммунодефицит

Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) , (также известен как алимфоцитоз, синдром Глянцмана-Риникера, синдром тяжёлого комбинированного иммунодефицита, и тимическая алимфоплазия ) - это генетическое заболевание , при котором повреждаются оба типа "оружия" (B-лимфоциты и T-лимфоциты) адаптивной иммунной системы в результате дефекта одного из нескольких возможных генов. ТКИД - это тяжёлая форма наследственного иммунодефицита . ТКИД также известен как синдром мальчика в пузыре , так как больные крайне уязвимы перед инфекционными болезнями и вынуждены находиться в стерильной среде. Одним из таких больных был Дэвид Веттер. ТКИД является результатом настолько сильного повреждения иммунной системы, что последняя считается практически отсутствующей.

Симптомами ТКИД могут являться хроническая диарея , ушные инфекции, возвратный пневмоцистоз, обильные кандидозы полости рта. Без лечения, в случае, если не было произведено успешной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток , дети с ТКИД обычно умирают в течение первого года жизни от тяжёлых возвратных инфекций.

Распространённость

Наиболее часто цитируемый показатель распространённости ТКИД составляет примерно 1 на 100,000 родившихся, хотя некоторыми такие данные рассматриваются как недооценка истинной распространённости . В Австралии сообщается о такой частоте встречаемости, как 1 на 65,000 родившихся .

Недавно проведённые исследования показали, что в популяции Навахо 1 ребёнок из каждых 2,500 наследует тяжёлый комбинированный иммунодефицит. Это является причиной значительного процента заболеваемости и смертности среди детей данной народности . Текущие исследования выявили аналогичную картину у племён Апачи .

Типы

Тип	Описание
X-сцепленный тяжёлый иммунодефицит (X-ТКИД)	Наиболее распространённый тип ТКИД, возникающий из-за мутаций в гене, кодирующем общие гамма-цепи, белок которых является общим для рецепторов интерлейкинов IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 и IL-21. Перечисленные интерлейкины и их рецепторы вовлечены в процессы развития T- и B-лимфоцитов. В результате мутаций происходят дисфункции общей гамма-цепи, и, как следствие, дефект распространяется на процесс сигнализации интерлейкина. Происходит почти полный отказ иммунной системы как со стороны развития, так и со стороны функционирования, с отсутствием или очень малым количеством T-лимфоцитов , NK-клеток и нефункциональными B-лимфоцитами . Общая гамма-цепь кодируется геном IL-2 рецепторов гамма, который находится на X-хромосоме. По этой причине иммунодефицит, вызванный мутациями в IL-2, известен как X-сцепленный ТКИД. Наследуется по рецессивному типу.
Дефицит аденозиндеаминазы	Второй по распространённости тип ТКИД после X-ТКИД. Его причиной является дефект фермента аденозиндеамиазы (АДА), который необходим для расщепления пуринов . Недостаток АДА провоцирует накопление дАТФ. Этот метаболит ингибирует активность рибонуклеотидредуктазы, фермента, участвующего в преобразовании рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды. Эффективность иммунной системы зависит от пролиферации лимфоцитов и, следовательно, синтеза дНТФ. Если рибонуклеотидредуктаза не способна нормально функционировать, пролиферация лимфоцитов блокируется, а иммунная система компрометируется.
Синдром Оменна	Производство иммуноглобулинов требует участия рекомбинантного фермента, полученногог от рекомбинации генов, активирующих RAG-1 и RAG-2. Эти ферменты участвуют в первом этапе V(D)J рекомбинации , в котором сегменты B-лимфоцитов или ДНК T-лимфоцитов перестраиваются, создавая новые T- или B-клеточный рецепторы. Некоторые мутации RAG-1 или RAG-2 продотвращают процесс V(D)J рекомбинации, тем самым приводя к возникновения ТКТД .
Синдром голых лимфоцитов	MHC класса II не экспрессируется на поверхности антигенпредставляющих клеток . Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Дефицит JAK3	JAK3 является ферментом, который выступает посредником трансдукции через общую гамма-цепь. Мутация гена JAK3 также вызывает ТКИД .
Дефицит DCLRE1C/Artemis	Несмотря на то, что исследователями было идентифицировано около дюжины генов, вызывающих ТКИД, население Навахо и Апачи страдает наиболее тяжёлой формой заболевания. Это связано с отсутствием гена DCLRE1C/Artemis. Без этого гена организм ребёнка не в состоянии восстановить ДНК или вырабатывать антитела.

Обнаружение

В нескольких штатах США проводятся экспериментальные исследования для диагностики ТКИД у новорождённых при помощи иссечения рекомбинантных T-лимфоцитов. По состоянию на 1 февраля 2009 года, В Висконсине и Массачусетсе проводится скрининг новорожденных на предмет выявления ТКИД , . В Мичигане скрининг на ТКИД начался в октябре 2011 года . Однако стандартизированное тестирование на ТКИД в настоящее время недоступно в связи с разнообразием генетического дефекта у новорожденных. Некоторые формы ТКИД могут быть обнаружены путём секвенирования ДНК плода, если есть основания подозревать данное заболевание. В противном случае, ТКИд не диагностируется примерно до 6 месяцев. Как правило, на его наличие могут указывать рецидивирующие инфекции. Задержка в обнаружении ТКИД обусловлена тем, что у новорожденных в течение первых нескольких недель жизни присутствуют антитела матери, и дети с ТКИД выглядят здоровыми.

Лечение

Наиболее распространённым методом лечения ТКИД является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток , которая проходит успешно либо при участии неродственного донора, либо при участии полу-совместимого донора, которым может являться один из родителей. Последний вид трансплантации носит название "гаплоидентичной" и был усовершенствован в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке, а также в Медицинском центре дьюкского университета, где в настоящее время проведено наибольшее количество подобных пересадок . При гаплоидентичной пересадке костного мозга необходимо наличие донорского костного мозга, чтобы избежать гомологичной реакции при использовании всех зрелых T-клеток . Следовательно, функциональность иммунной системы развивается дольше у пациента, получающего костный мозг. Дэвид Веттер, один из первых, кому была проведена подобная операция, в итоге умер от вируса Эпштейна-Барр , которым был заражён костный мозг, пересаженный от его сестры. Сегодня пересадка, сделанная в первые 3 месяца жизни ребёнка, умеет высокий уровень успешности. Также врачи успешно проводили внутриутробную трансплантацию, сделанную до рождения ребёнка, с использованием пуповинной крови, богатой стволовыми клетками. Внутриутробная трансплантация позволяет иммунной системе плода развиваться в стерильной среде матки . Однако такое осложнение, как гомологичная болезнь, довольно сложно обнаружить . Совсем недавно в качестве альтернативы пересадке костного мозга была предложена генотерапия . В 1990 году 4-летняя Ашанти де Сильва стала первой пациенткой, которая успешно прошла курс генной терапии. Исследователи собрали образцы крови Ашанти, изолировали некоторые белые кровяные клетки, а затем использовали вирус, чтобы вставить в них здоровые аденозиндезаминазы (АДА). Затем эти клетки вводились обратно и начинали производить нормальный фермент. Дефицит АДА компенсировался дополнительными еженедельными инъекциями . Тем не менее испытания были остановлены. В 2000 году обнаружилось, что 2 из 10 пациентов в результате генотерапии заболели лейкозом в результате введения гена, несущего ретровирус, возле онкогена . В 2007 году у 4 из 10 пациентов также был диагностирован лейкоз . В настоящее время работы в области генной терапии направлены на изменение вирусного вектора, чтобы уменьшить вероятность онкогенеза .

Есть также некоторые нелечебные методы борьбы с ТКИД. Обратная изоляция предполагает использование ламинарного потока воздуха и механических барьеров (для избежания физического контакта с другими людьми), чтобы изолировать пациента от любых вредных патогенных микроорганизмов, присутствующих во внешней среде .

Примечания

1. Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatology: 2-Volume Set. St. Louis: Mosby. ISBN 1-4160-2999-0
2. NEWBORN SCREENING FOR PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASE
3. Yee A, De Ravin SS, Elliott E, Ziegler JB (2008). "Severe combined immunodeficiency: A national surveillance study". Pediatr Allergy Immunol 19 (4): 298–302. doi:10.1111/j.1399-3038.2007.00646.x. PMID 18221464
4. a b "News From Indian Country - A rare and once-baffling disease forces Navajo parents to cope". Retrieved 2008-03-01
5. a b Li L, Moshous D, Zhou Y et al. (2002). "A founder mutation in Artemis, an SNM1-like protein, causes SCID in Athabascan-speaking Native Americans". J. Immunol. 168 (12): 6323–9. PMID 12055248
6. Haq IJ, Steinberg LJ, Hoenig M et al. (2007). "GvHD-associated cytokine polymorphisms do not associate with Omenn syndrome rather than T-B- SCID in patients with defects in RAG genes". Clin. Immunol. 124 (2): 165–9. doi:10.1016/j.clim.2007.04.013. PMID 17572155
7. Pesu M, Candotti F, Husa M, Hofmann SR, Notarangelo LD, O"Shea JJ (2005). "Jak3, severe combined immunodeficiency, and a new class of immunosuppressive drugs". Immunol. Rev. 203: 127–42. doi:10.1111/j.0105-2896.2005.00220.x. PMID 15661026
8. "Wisconsin First State in Nation to Screen All Newborns for Severe Combined Immune Deficiency (SCID) or "Bubble Boy Disease""
9. "NEWBORN SCREENING FOR PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASE"
10. "MDCH Adds Severe Combined Immunodeficiency (SCID) to Newborn Screening"
11. "Severe Combined Immunodeficiency (SCID): Immunodeficiency Disorders: Merck Manual Professional". Retrieved 2008-03-01
12. a b Chinen J, Buckley RH (2010). "Transplantation immunology: solid organ and bone marrow". J. Allergy Clin. Immunol. 125 (2 Suppl 2): S324-35
13. Vickers, Peter S. (2009). Severe combined immune deficiency: early hospitalisation and isolation. Hoboken NJ: John Wiley & Sons, 29-47. ISBN 978-0-470-74557-1
14. Buckley RH (2004). "Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and approaches to immune reconstitution". Annu. Rev. Immunol. 22 (1): 625-655

В классическом варианте отсутствует реакции как гуморального (не синтезтруются иммуноглобулины), так и клеточного иммунитета (нет Т-клеток и естественных киллеров - NK-клеток); выявляются алимфоплазия или лимфопения (относится как к B-лимфоцитами, так и к T-лимфоцитам). Характерна низкая устойчивость к бактериальным, грибковым, протозойным, вирусным инфекциям. Введение живых вакцин таким лицам должно быть исключено. Смерть пациентов наступает к концу первого года жизни (если не проведена трансплантация костного мозга). Примерно у 70% больных В-лимфоциты присутствуют (в том числепри мутациях генов ИЛ, недостаточности аденозиндезаминазы, синдроме голых лимфоцитов ). Возможные варианты синдрома:

Недостаточность аденозиндезаминазы (КФ 3.5.4.4, три изоформы, дефектные варианты - *102700, 20q12–q13.11, дефект гена ADA , известно не менее 30 аллелей,). Является причиной 50% случаев тяжёлого комбинированного иммунодефицита. Проявления: B- и T-клеточный иммунодефицит, CD4+-лимфопения, тромбоцитопеническая пурпура, гепатоспленомегалия, повторяющиеся бактериальные, вирусные, грибковые инфекции (преимущественно бронхолёгочные), часты различные дисплазии костного скелета.

Агаммаглобулинемия швейцарского типа (см. статью «Агаммаглобулинемии» в приложении «Справочник терминов»).

Дефицит транскобаламина II (*275350, 22q12–q13, дефекты генов TCN2 , TC2 , p), транспортного белка витамина В 12 . Проявления: тяжёлая мегалобластная анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, геморрагический диатез, тяжёлая диарея, язвенный стоматит, повторные инфекции, агаммаглобулинемия.

Синдром голых лимфоцитов (#209920, 600005, 600006, 601863, 601861, в том числе дефекты генов MHC2TA , RFX5 , RFXAP , C2TA , все p). Термин применяют по отношению к тяжёлому комбинированному иммунодефициту с отсутствием экспрессии ряда генов MHC класса II (отсутствуют Аг HLA на поверхности лимфоидных клеток). Проявления: хроническая диарея, синдром мальабсорбции, кандидоз, бактериальные инфекции, интерстициальная пневмония. Лабораторно: пангипогаммаглобулинемия, отсутствуют стимулируемая Аг пролиферация лимфоцитов и клеточноопосредованная цитотоксичность.

Вариабельный общий иммунодефицит

Вариабельный общий иммунодефицит (*240500) - первичный иммунодефицит многофакторной этиологии; наблюдают в любом возрасте у лиц обоих полов; общее количество Ig обычно меньше 300 мг%, количество B-лимфоцитов часто в пределах нормы, отсутствуют плазматические клетки; клеточный иммунитет (Т-лимфоцитарный), как правило, не изменён; сопровождается частыми гнойными инфекциями, иногда развиваются аутоиммунные заболевания.

Синдром Незелофа

Незелофа синдром (*242700, p) - группа спорадических первичных ИДС, характеризующаяся повторными бактериальными, грибковыми, протозойными и вирусными инфекциями. Наблюдается гипоплазия вилочковой железы, угнетение клеточного (T-лимфоцитарного) и гуморального (B-лимфоцитарного) иммунитета, хотя содержание Ig может быть в пределах нормы. Синонимы: тимусная алимфоплазия незелофского типа, клеточный иммунодефицит с нарушенным синтезом Ig, аплазия тимуса.

Синдром ДиДжорджи

См. статью «Синдром ДиДжорджи » в приложении «Справочник терминов».

Синдром Йова

При синдроме Йова (243700, p) наблюдается высокий уровень IgE, низкое содержание IgA, кожная гиперчувствительность к Аг Staphylococcus aureus и Candida albicans , эозинофилия, дефекты хемотаксиса лейкоцитов, постоянные стафилококковые инфекции кожи (холодные абсцессы, дерматиты), кандидоз кожи и слизистых оболочек, другие инфекции.

Примечание: Йов - библейский персонаж. В книге Йова сказано «Сатана... поразил Йова язвами от стоп до макушки».

ПОСЛЕДСТВИЯ ИММУНОДЕФИЦИТОВ

К числу наиболее опасных последствий ИДС относят:

–аутоагрессивные иммунные заболевания;

–сывороточную болезнь при лечении γ- глобулином;

–злокачественные новообразования (например, при гипогаммаглобулинемии нередко развивается тимома);

–тяжёлые инфекции;

– реакцию «трансплантат против хозяина» (в результате повторных гемотрансфузий или пересадки костного мозга у пациентов с тяжёлыми комбинированными иммунодефицитами).

Принципы терапии ИДС

Общая тактика лечения определяется типом иммунодефицита:

При тяжёлых T-клеточных ИДС показана трансплантация костного мозга.

В-клеточные ИДС требуют внутривенного введения препаратов иммуноглобулинов.

Пациентам с иммунодефицитом противопоказана вакцинация живыми вакцинами.

При клеточном иммунодефиците противопоказано переливание свежей крови и препаратов крови.

Перед хирургическими или стоматологическими вмешательствами пациентам с ИДС вводят соответствующие антибиотики.

Лекарственная терапия

Практически при всех формах ИДС необходимо назначение:

–антибиотиков (для профилактики и лечения инфекций);

–иммуностимуляторов (например, левамизола, аскорбиновой кислоты) для улучшения функции лейкоцитов.

При гуморальных и комбинированных иммунодефицитах проводится заместительная терапия препаратами соответствующих иммуноглобулинов.

При недостаточности энзимов иммуноцитов и развитии ИДС обеспечивается заместительная терапия ферментами.

Пациентам с ИДС проводится генная терапия (например, вводят корригированные T‑лимфоциты пациента).

ВИЧ-инфекциЯ и СПИД

ВИЧ-инфекция - заболевание, вызываемое вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ).

Вирусы поражают лимфоциты, макрофаги, нервные, эпителиальные и многие другие клетки. Проявляется медленно прогрессирующим иммунодефицитом: от бессимптомного носительства до тяжёлых и смертельных заболеваний.

Синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) - вторичный иммунодефицитный синдром, развивающийся в результате ВИЧ-инфекции.

СПИД является одним из наиболее клинически значимых иммунодефицитов. Этот синдром был описан в научной литературе в 1981 г. американскими исследователями. Однако ретроспективный анализ свидетельствует о том, что СПИД поражал людей и ранее. Первые случаи синдрома официально были зарегистрированы в США, Африке и на Гаити. В последние годы, когда налажены методы диагностики СПИДа, выяснилось, что каждые 12–14 мес число зарегистрированных случаев синдрома удваивается. Соотношение инфицированных лиц (положительный тест на появление АТ к вирусу СПИД) к заболевшим колеблется от 50:1 до 100:1.

ЭТИОЛОГИЯ

Возбудители (вирусы иммунодефицита человека [ВИЧ] рода Retrovirus подсемейства Lentivirinae семейства Retroviridae ) ВИЧ погибают при температуре 56 °С в течение 30 мин, но устойчивы к низким температурам; быстро разрушаются под действием этанола, эфира, ацетона и дезинфицирующих средств. В крови и других биологических средах при обычных условиях сохраняют жизнеспособность в течение нескольких суток. Известно два типа вируса.

ВИЧ-1 (HIV-1) - основной возбудитель ВИЧ-инфекции и СПИДа (ранее был известен как HTLV-III или LAV) в Северной и Южной Америке, Европе, Азии, Центральной, Южной и Восточной Африке.

ВИЧ-2 (HIV-2) - менее вирулентный вирус; редко вызывает типичные проявления СПИДа; основной возбудитель СПИДа в Западной Африке.

Наибольшее распространение СПИД имеет среди четырех групп риска:

–гомо‑ и гетеросексуальных мужчин и женщин (более 50%);

–наркоманов, вводящих наркотики внутривенно и пользующихся коллективными шприцами (около 30%);

–лиц, которым часто переливают кровь и трансплантируют торганы или ткани (больные анемиями, около 3%);

–детей родителей, больных СПИДом.

Эпидемиология

Источник инфекции: человек в любой стадии инфекционного процесса.

Вирус выделяют из крови, спермы, влагалищного секрета, материнского молока (эти жидкости определяют пути передачи вируса), слюны.

Пути передачи: половой, парентеральный, трансплацентарный, через материнское молоко.

ПАТОГЕНЕЗ

Вирус иммунодефицита человека поражает в основном клетки, имеющие на своей поверхности дифференцировочный антигенный маркер – гликопротеин СD4 + (моноциты, макрофаги, другие лейкоциты и клетки, экспрессирующие СD4-подобные молекулы). Вирус реплицируется в клетках-мишенях в течение различных промежутков времени в небольших количествах.

Циркуляция ВИЧ в крови выявляется в различные сроки после инфицирования. Обычно вирусемия достигает пика к 10–20 сут после заражения и продолжается до появления специфических АТ (до периода сероконверсии).

Инфицирование СD4 + -клеток не сопровождается цитопатическим эффектом, и клетки становятся персистивной системой для возбудителя.

В течение различных периодов времени (до 10–15 лет) у ВИЧ-инфицированных симптомы болезни отсутствуют. В этот период система иммунобиологического надзора организма эффективно сдерживает репродукцию возбудителя.

Ииммуноглобулины различных классов не способны оказывать протективный эффект и не предотвращают развития инфекции.

Клеточные иммунные реакции способны либо блокировать репродукцию возбудителя, либо предотвратить проявления инфекции. Цитотоксические реакции доминируют у ВИЧ-инфицированных с длительным отсутствием клинических проявлений.

Ключевым звеном патогенеза СПИД`а является иммуносупрессия. Она обусловлена, в основном, уменьшением количества циркулирующих СD4 + -лимфоцитов.

Уменьшение количества циркулирующих СD4 + T-клеток создаёт условия для репликации интегрированного в геном клеток ВИЧ. Репликацию ВИЧ in vitro активирует митотическая или антигенная стимуляция инфицированных Т-клеток или сопутствующая герпетическая инфекция.

Главная причина уменьшения числа Т-клеток - проявление цитопатического эффекта, вызванного репликацией вируса. Заражение Т-клеток in vitro не всегда продуктивно; вирусный геном в интегрированном состоянии может оставаться неэкспрессированным в течение долгого периода времени, в то время как число Т-клеток постоянно уменьшается.

Появление вирусных антигенов: гликопротеинов в мембране инфицированных клеток - пусковой механизм для запуска иммунных процессов, направленных против таких клеток. Основные механизмы реализации: 1) активация цитотоксических Т-клеток и 2) реакция АТ-зависимой цитотоксичности.

Накопление неинтегрированной вирусной ДНК в инфицированных клетках обусловливает бурную репликацию ВИЧ и гибель этих клеток.

Учитывая, что ВИЧ инфицирует клетки-предшественники в тимусе и костном мозге, это приводит к подавлению их регенерации, к уменьшению пула СD4 + -лимфоцитов и к лейкопении.

Снижение числа СD4 + -лимфоцитов сопровождается падением активности ТН 1 -субпопуляции Т-клеток (однако доказательств того, что возрастает активность клеток ТН 2 , нет). Дисбаланс между субпопуляциями клеток ТН 1 и ТН 2 предшествует развитию СПИДа.

Активность цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров также существенно снижена. Это связано с дефицитом Т-хелперов. Ответ В-клеток тоже ослабевает по мере численного сокращения ТН 2 -субпопуляции

Дефект регуляторных механизмов приводит к продукции В-клетками иммуноглобулинов с низкой специфичностью к Аг ВИЧ, а также синтезу иммуноглоблинов перекрёстно реагирующих с ядерными, тромбоцитарными и лимфоцитарными аутоантигенами. Это обусловливает развитие цитопенических реакций – тромбоцитопений и лейкопений).

Кроме того, имеются механизмы, позволяющие ВИЧ избегать действия факторов иммунного надзора К ним относятся, помимо прочего, интеграция генома ВИЧ в ДНК хозяина с минимальной экспрессией вирусных генов и постоянные мутации ВИЧ в эпитопе gp120 (обратная транскриптаза ВИЧ работает с ошибками и лишена корригирующей активности).