Диагностика и лечение хронической гранулематозной болезни. Гранулематозные болезни неясной этиологии
Информация о заболевании" Первичный иммунодефицит.Хроническая гранулематозная болезнь"(ХГБ). Первичные иммунодефициты – это нарушения, связанные с генетическими дефектами в развитии иммунной системы.Чаще всего симптомы проявляются в первые месяцы жизни, в некоторых случаях первые проявления возникают в подростковом возрасте, или, еще реже, у взрослых людей. Сегодня в Международной классификации болезней четко выделено как нозологические единицы 36 первичных иммунодефицитов. Вместе с тем, по данным литературы, описаны их около 80, и для многих из них определен молекулярно- генетический дефект, который лежит в основе нарушения функции иммунной системы. Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) - это первичный иммунодефицит, при котором фагоциты не способны генерировать активные формы кислорода и нарушается «кислородный взрыв», необходимый для уничтожения бактерий и грибов. Развитие ХГБ обусловлено дефектами этих молекул. Морфология нейтрофилов и моноцитов не изменяется, специфический гуморальный и клеточный иммунитет остается в норме. Преобладающий тип наследования - Х-сцепленное (80% больных - мужского пола), девочки составляет примерно 20 %. Патогенез. Процесс прикрепления бактерий и фагоцитоз при хронической гранулематозной болезни протекают нормально, однако захваченные в процессе фагоцитоза микроорганизмы не подвергаются дальнейшему уничтожению. Размножение бактерий подавляется, однако они сохраняют способность выживать внутри клетки, что и поддерживает персистирование инфекционного процесса. Инфекции провоцирует целый ряд грамположительных и грамотрицательных бактерий. Из грамположительных преобладают золотистый стафилококк, грамотрицательные часто представлены видами Serratla marcescens и клебсиеллой. Не содержащие каталазу микроорганизмы, например пневмококк Н. influenzae и стрептококк, редко вызывают тяжелые инфекции у больных хронической гранулематозной болезнью вследствие того, что они вырабатывают перекись водорода, благодаря чему поддаются уничтожению даже неполноценными фагоцитами. Клиническая характеристика. Заболевание проявляется в раннем детстве выраженным увеличением лимфатических узлов, особенно шейных; экзематозным дерматитом, гнойными деструктивными инфекциями дыхательных путей; гепатоспленомегалией с абсцедированием печени; септической лихорадкой; остеомиелитом (обычно мелких костей кистей и стоп); конъюнктивитом, ринитом, язвенным стоматитом, хронической диареей, пapaпроктитом, перикардитом. Заживление абсцессов на коже и слизистых резко замедлено. Выявляют нейтрофильный лейкоцитоз, повышение СОЭ, анемию, повышенную концентрацию иммуноглобулинов в сыворотке. 1/3 больных погибает до 7 лет. Клинические проявления также могут возникать у детей в раннем возрасте (1-1,5 года). Иногда у подростков развиваются гнойные поражения кожи (фурункулы, карбункулы, абсцессы с медленным прогрессированием). Заболевание, как правило, проявляется в виде рецидивирующих инфекционных заболеваний, поражающих органы дыхания, кожу, лимфатические узлы, печень, почки и др. Характерно возникновение лимфаденита, БЦЖита. Помимо этого, у 80-100% больных выявляют абсцессы печени, легких, параректальные абсцессы. Имеет место гепатоспленомегалия. Инфекционные заболевания пищеварительного тракта протекают тяжело, и у 25% детей сальмонеллез может привести к летальному исходу. При хронической гранулематозной болезни у 15-30% больных развивается остеомиелит мелких костей пальцев рук и ног и остеоартрит, вызванный стафилококком или аспергиллами. Нередко гранулематозный процесс приводит к утолщению костей, придавая им вид «вздутых». Гнойный лимфаденит с преимущественным поражением шейных и подмышечных лимфатических узлов выявляют в 75-100% случаев ХГБ. Диагностика. Для иммунодиагностики ХГБ используют тесты, помогающие выявить нарушения фагоцитоза, в частности, с нитросиним тетразолием. В иммунограмме выявляют снижение высвобождения супероксида из стимулированных фагоцитов до 3-30% от нормы. Помимо фагоцитарных нарушений, у большинства больных выявляют повышенный уровень сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG). Лечение. Для профилактики и борьбы с инфекционными заболеваниями, больным с хронической гранулематозной болезнью необходима постоянная антибактериальная терапия. При тяжелых осложнениях назначают внутривенное введение противогрибковых препаратов и антибиотиков. Трансплантация костного мозга – радикальный, но редко применяемый способ лечения заболевания, из-за большой вероятности инфекционных заболеваний. Генная терапия – введение в стволовые клетки костного мозга нормального гена gp91phox. Есть данные об успешных последствиях этой операции и полном излечении от хронической гранулематозной болезни. Но, к сожалению, статистика говорит о том, что такие случаи довольно редки. Кроме того есть сообщения об различных осложнениях вследствие применения генной терапии. Технологии и знания в области генома человека постоянно совершенствуются и есть надежда, что в будущем генная терапия в лечении хронической гранулематозной болезни будет более успешной.
Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) представляет собой синдром, характеризующийся рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекциями, обусловленными нарушением бактерицидной активности фагоцитов и патологическими сдвигами окислительного метаболизма во время фагоцитоза. Морфология нейтрофилов и моноцитов не изменяется, специфический гуморальный и клеточный иммунитет остается в норме.Этиология
Заболевают дети обоего пола, из них девочки составляет примерно 20 %. У большинства мальчиков наследование сцеплено с Х-хромосомой. Например, промежуточные нарушения функции нейтрофилов отмечаются у матерей больных и их родственниц, у которых в периферической крови обнаруживаются две разновидности нейтрофилов, выявляемых при окраске нитроголубым тетразолием. Женщины-носители редко страдают от тяжелых инфекций, однако у некоторых больных хронической гранулематозной болезнью отмечались кожные лимфоцитарные инфильтраты, аналогичные таковым при дискоидной красной волчанке. У большинства больных девочек генетическая передача болезни не установлена; предполагается, однако, что она наследуется по аутосомно-рецессивному типу. С другой стороны, результаты недавно проведенных исследований с помощью метода хемилюминесценции с целью измерения окислительного метаболизма во время фагоцитоза дают основание считать, что у женщин, как и у мужчин, передача заболевания сцеплена с Х-хромосомой. У больных хронической гранулематозной болезнью девочек выявлено существенное снижение хемилюминесценции нейтрофилов (менее 2 % от уровня в контрольной группе). У матерей этих больных и их родственниц во время фагоцитоза интенсивность хемилюминесценции находится на промежуточном уровне. У отцов и здоровых братьев больных эти показатели всегда находятся в пределах нормы. Для объяснения возможности сцепленной с Х-хромосомой передачи хронической гранулематозной болезни лицам женского пола можно воспользоваться гипотезой доктора Мэри Лион1. С помощью гистохимического метода восстановления нитроголубого тетразолия или ауторадиографического метода, основанного на выявлении йодирования бактерий во время фагоцитоза, у матерей больных хронической гранулематозной болезнью (как мальчиков, так и девочек) можно обнаружить две разные популяции нейтрофилов. Нарушение инактивации нормальной Х-хромосомы может сопровождаться появлением многочисленной популяции дефектных фагоцитов и клиническими проявлениями заболевания у женщин. У некоторых больных на эритроцитах отсутствуют антигены системы Келл (фенотип Мак-Лауда), в подобных ситуациях чрезвычайно трудно подобрать совместимую кровь для переливания; у мальчиков антиген Kell отсутствует и на лейкоцитах, что может свидетельствовать о тесной связи антигенов системы Келл с мембранными факторами, активирующими окислительный метаболизм фагоцитирующих клеток. У больных мужского пола отсутствует также цитохром в нейтрофильных лейкоцитах, который необходим для электронного транспорта и восстановления кислорода до супероксида. У больных женского пола цитохром b определяется, что подтверждает самостоятельный характер аномалий окислительного метаболизма у больных с фенотипически сходной хронической гранулематозной болезнью, т. е. ее гетерогенность.Патогенез
Процесс прикрепления бактерий и фагоцитоз при хронической гранулематозной болезни протекают нормально, однако захваченные в процессе фагоцитоза микроорганизмы не подвергаются дальнейшему уничтожению. Размножение бактерий подавляется, однако они сохраняют способность выживать внутри клетки, что и поддерживает персистирование инфекционного процесса. Фагоцитоз не обусловливает повышения потребления кислорода, активности гексозомонофосфатного пути, хемилюминесценции или образования реактивных радикалов кислорода в нейтрофилах и моноцитах. В тех случаях, когда радикалы поступают из поглощенных микроорганизмов, продуцирующих перекись водорода (стрептококки и пневмококки), или в результате действия оксидаз, связанных с ними, нейтрофилы сохраняют обычную способность к уничтожению бактерий. Таким образом, к основным нарушениям, лежащим в основе хронической гранулематозной болезни, относятся изменения процесса окислительного метаболизма и выработки окислительных реактивных радикалов во время фагоцитоза. В норме стимуляция активности никотинамидаденин-динуклеотида (НАД) и никотинамидаденин-динуклеотид-фосфата (НАДФ) происходит в тот момент, когда за счет прикрепления частицы изменяется состояние плазматической мембраны фагоцита, что в свою очередь приводит к появлению электронов, необходимых для восстановления кислорода с переводом его в электронно-возбужденное состояние, например в закисное или в форму перекиси водорода. У больных НАД и НАДФ присутствуют в фагоцитирующих клетках, однако в процессе фагоцитоза активность этих коферментов не увеличивается. В таких клетках отсутствует или находится в угнетенном состоянии триггерный механизм повышения активности НАД и НАДФ.Клиника
В первые месяцы жизни дети часто страдают тяжело протекающими инфекциями. Инфицированию подвержены части тела, постоянно контактирующие с бактериями. В областях вокруг носа и рта часто образуются экзематозные очаги, которым сопутствует гнойный аденит, требующий хирургического дренирования.Почти постоянным признаком служит гепатоспленомегалия; очень часто в печени развиваются стафилококковые абсцессы. Нередко присоединяется остеомиелит, как правило, мелких, а также длинных трубчатых костей.
В очагах поражения костей, а также в абсцессах мягких тканей часто обнаруживают грамотрицательные микроорганизмы, такие как Serratia marcescens; поэтому с целью выбора соответствующего антибиотика необходимо проверять чувствительность к нему возбудителей, выделенных на питательных средах. Инфекции провоцирует целый ряд грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Из грамположительных преобладают золотистый стафилококк, грамотрицательные часто представлены видами Serratla marcescens и клебсиеллой. Не содержащие каталазу микроорганизмы, например пневмококк Н.
Influenzae и стрептококк, редко вызывают тяжелые инфекции у больных хронической гранулематозной болезнью вследствие того, что они вырабатывают перекись водорода, благодаря чему поддаются уничтожению даже неполноценными фагоцитами. При хронической гранулематозной болезни часто развивается пневмонит.
Несмотря на проведение соответствующей антибактериальной терапии, в легких на протяжении ряда недель сохраняются инфильтраты, а остаточные изменения выявляются на рентгенограммах грудной клетки в течение многих месяцев. К типичным возбудителям пневмонита относятся золотистый стафилококк и грамотрицательные бактерии, однако в последние годы возбудителями чрезвычайно тяжелых пневмонитов стали аспергиллы.
Гранулематозные очаги и обструктивные осложнения могут распространиться на любой орган. Часто происходит обструкция антрального отдела желудка.
Об этой патологии следует думать во всех случаях, если больной жалуется на стойкую рвоту. В ткани, полученной при биопсии вблизи абсцессов или воспалительных очагов, обычно содержатся скопления макрофагов, в цитоплазме которых определяются жировые вакуоли.
Лечение
Для профилактики и борьбы с инфекционными заболеваниями, больным хронической гранулематозной болезнью необходима постоянная антибактериальная терапия. При тяжелых осложнениях назначают внутривенное введение противогрибковых препаратов и антибиотиков. Трансплантация костного мозга – радикальный, но редко применяемый способ лечения заболевания, из-за большой вероятности инфекционных заболеваний.Генная терапия – введение в стволовые клетки костного мозга нормального гена gp91phox. Есть данные об успешных последствиях этой операции и полном излечении от хронической гранулематозной болезни.
Но, к сожалению, статистика говорит о том, что такие случаи довольно редки. Кроме того есть сообщения об различных осложнениях вследствие применения генной терапии.
Технологии и знания в области генома человека постоянно совершенствуются и есть надежда, что в будущем генная терапия в лечении хронической гранулематозной болезни будет более успешной.
Внимание! Описаное лечение не гарантирует положительного результата. Для более надежной информации ОБЯЗАТЕЛЬНО проконсультируйтесь у специалиста .
Хроническая гранулематозная болезнь детей - наследственная недостаточность бактерицидной функции фагоцитов. Дефект бактерицидной функции макрофагов и нейтрофилов обусловлен недостаточностью ферментов синтеза активных метаболитов кислорода, без участия которых фагоцит не способен разрушить микробную клетку. По той же причине формирующийся в повреждённой ткани гнойный экссудат не обладает литическими свойствами, возникают абсцессы, чаще множественные микроабсцессы (пустулы и апостемы). В тканевых срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, в цитоплазме макрофагов выявляется множество гранул золотистого пигмента (цероида). Пигментированные гистиоциты помогают поставить диагноз.
Клиника. В первые месяцы жизни дети часто страдают тяжело протекающими инфекциями. Инфицированию подвержены части тела, постоянно контактирующие с бактериями. В областях вокруг носа и рта часто образуются экзематозные очаги, которым сопутствует гнойный аденит, требующий хирургического дренирования. Почти постоянным признаком служит гепатоспленомегалия; очень часто в печени развиваются стафилококковые абсцессы. Нередко присоединяется остеомиелит, как правило, мелких, а также длинных трубчатых костей. При хронической гранулематозной болезни часто развивается пневмонит. Гранулематозные очаги и обструктивные осложнения могут распространиться на любой орган. Часто происходит обструкция антрального отдела желудка.
Лечение. Для профилактики необходима постоянная антибактериальная терапия. При тяжелых осложнениях назначают внутривенное введение противогрибковых препаратов и антибиотиков. Трансплантация костного мозга – радикальный, но редко применяемый способ лечения заболевания, из-за большой вероятности инфекционных заболеваний. Генная терапия – введение в стволовые клетки костного мозга нормального гена gp91phox.
13.Синдром Чедиака-Хигаси
Самостоятельная нозологическая форма, которая относится к наследственным патологиям и характеризуется генерализованной клеточной дисфункцией. Причина - мутация гена, ответственного за синтез лизосомальных белков, кроме того, фагоциты у детей, страдающих синдромом Чедиака-Хигаси, обладают склонностью к аутофагоцитозу.
Клиника. Отмечается высокая чувствительность к инфекциям - постоянно рецидивируют отиты, различные легочные заболевания, воспаления миндалин, гнойничковые поражения кожи и т. д. Часто увеличиваются подкожные лимфатические узлы, так же, как размеры печени и селезенки. Нередко развивается анемия. Пигментация кожи лица, туловища и конечностей неравномерная из-за неправильного распределения пигментных клеток. Радужная оболочка глаз прозрачна, с красноватым оттенком, часто возникают воспалительные заболевания органа зрения, светобоязнь, непроизвольные движения глазных яблок.
Диагностика. Сочетанное нарушение пигментации кожных покровов, радужной оболочки и волос, также учитываются частые инфекционные процессы в анамнезе, протекающие в тяжёлой форме и с многочисленными осложнениями. Для подтверждения диагноза необходимо провести иммунодиагностику.
Лечение. Патогенетическое лечение синдрома Чедиака-Хигаси на данный момент не разработано. При выявлении патологии проводится симптоматическая коррекция состояния, инфекционные процессы в обязательном порядке требуют назначения антибактериальных препаратов широкого спектра действия. Для улучшения качества жизни детей с данной патологией необходимо защищать глаза и кожные покровы от воздействия прямых солнечных лучей.
Прогноз. Неблагоприятный прогноз для жизни и здоровья больных. Трансплантация костного мозга позволяет существенно увеличить продолжительность жизни и улучшить её качество.
