Для цитирования: Синопальников А.И., Клячкина И.Л. b2-агонисты: роль и место в лечении бронхиальной астмы // РМЖ. 2002. №5. С. 236

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

Введение

Терапия бронхиальной астмы (БА) может быть условно разделена на два основных направления. Первое - симптоматическая терапия, быстро и эффективно купирующая бронхоспазм, ведущий клинический симптом БА. Второе - противовоспалительная терапия, способствующая модификации главного патогенетического механизма заболевания, а именно, воспаления слизистой дыхательных путей (ДП) .

Терапия бронхиальной астмы (БА) может быть условно разделена на два основных направления. Первое - симптоматическая терапия, быстро и эффективно купирующая бронхоспазм, ведущий клинический симптом БА. Второе - противовоспалительная терапия, способствующая модификации главного патогенетического механизма заболевания, а именно, воспаления слизистой дыхательных путей (ДП) .

Центральное место среди средств симптоматического контроля БА, очевидно, занимают b 2 -агонисты, характеризующиеся выраженной бронхолитической активностью (и бронхопротективным действием) и минимальным числом нежелательных побочных явлений при их правильном использовании.

Краткая история b 2 -агонистов

История применения b -агонистов в XX веке - это последовательная разработка и внедрение в клиническую практику лекарственных средств со все более возрастающей b 2 -адренергической селективностью и увеличивающейся продолжительностью действия.

Впервые симпатомиметик адреналин (эпинефрин) был использован в лечении больных БА в 1900 г. . Поначалу адреналин широко применялся как в инъекционной форме, так и в виде ингаляций. Однако неудовлетворенность врачей кратковременностью действия (1-1,5 ч), большим количеством негативных побочных эффектов препарата явилась стимулом к дальнейшему поиску более «привлекательных» лекарственных средств.

В 1940 г. появился изопротеренол - синтетический катехоламин. Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин (при участии фермента катехол-о-метилтрансферазы - КОМТ), и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия (1-1,5 ч), а образующиеся в результате биотрансформации изопротеренола метаболиты (метоксипреналин) обладали b -адреноблокирующим действием. В то же время изопротеренол был свободен от таких нежелательных явлений, присущих адреналину, как головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др. Изучение фармакологических свойств изопротеренола привело к установлению гетерогенности адренорецепторов . По отношению к последним адреналин оказался универсальным прямым a -b -агонистом, а изопротеренол - первым короткодействующим неселективным b -агонистом .

Первым селективным b 2 -агонистом стал появившийся в 1970 г. сальбутамол , характеризовавшийся минимальной и клинически незначимой активностью в отношении a - и b 1 -рецепторов. Он по праву приобрел статус «золотого стандарта» в ряду b 2 -агонистов. За сальбутамолом последовало внедрение в клиническую практику других b 2 -агонистов (тербуталин, фенотерол и др.). Эти препараты оказались столь же эффективны в качестве бронхолитиков, как и неселективные b -агонисты, поскольку бронхолитический эффект симпатомиметиков реализуется только через b 2 -адренорецепторы. Вместе с тем b 2 -агонисты демонстрируют существенно менее выраженное стимулирующее воздействие на сердце (батмотропное, дромотропное, хронотропное) по сравнению с b 1 -b 2 -агонистом изопротеренолом .

Некоторые различия в селективности b 2 -агонистов не имеют серьезного клинического значения. Большая частота нежелательных кардиоваскулярных эффектов при приеме фенотерола (по сравнению с сальбутамолом и тербуталином) может быть объяснена большей эффективной дозой препарата и, отчасти, более быстрой системной абсорбцией. У новых препаратов сохранилось быстродействие (наступление эффекта в первые 3-5 минут после ингаляции), характерное для всех предшествующих b -агонистов при заметном увеличении продолжительности их действия до 4-6 часов (менее выраженном при тяжелой БА). Это улучшало возможности контроля за симптомами БА в течение дня, но «не спасало» от ночных приступов .

Появившаяся возможность приема отдельных b 2 -агонистов внутрь (сальбутамол, тербуталин, формотерол, бамбутерол) в некоторой степени решала проблему контроля ночных приступов БА. Однако необходимость принимать значительно более высокие дозы (почти в 20 раз больше, чем при ингаляционном применении) способствовала появлению нежелательных явлений, связанных со стимуляцией a - и b 1 -адренорецепторов. Кроме того, была выявлена и более низкая терапевтическая эффективность этих препаратов .

Значительно изменило возможности терапии БА появление пролонгированных ингаляционных b 2 -агонистов - сальметерола и формотерола. Первым появился на рынке сальметерол - высокоселективный b 2 -агонист, демонстрирующий продолжительность действия, по крайней мере, в течение 12 часов, но с медленным началом действия. Вскоре к нему «присоединился» формотерол , также являющийся высокоселективным b 2 -агонистом с 12-часовым действием, но со скоростью развития бронходилатационного эффекта, аналогичной таковой сальбутамола . Уже в первые годы применения пролонгированных b 2 -агонистов было отмечено, что они способствуют урежению обострений БА, уменьшению количества госпитализаций, а также снижению потребности в ингаляционных кортикостероидах (ИГКС).

Наиболее эффективным путем введения лекарственных препаратов при БА, в том числе и b 2 -агонистов, признан ингаляционный. Важными преимуществами этого пути являются возможность непосредственной доставки лекарственных препаратов к органу-мишени (что в значительной степени обеспечивает быстродействие бронходилататоров) и минимизация нежелательных эффектов. Из известных в настоящее время средств доставки наиболее часто используются дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), реже дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ) и небулайзеры. Пероральные b 2 -агонисты в виде таблеток или сиропов применяются крайне редко, главным образом как дополнительное средство при частых ночных симптомах БА или высокой потребности в ингаляционных короткодействующих b 2 -агонистах у больных, получающих высокие дозы ИГКС (эквивалентные 1000 мкг беклометазона в сутки и более) .

Механизмы действия b 2 -агонистов

b 2 -агонисты вызывают бронходилатацию в первую очередь в результате непосредственной стимуляции b 2 -адренорецепторов гладких мышц ДП. Доказательства этого механизма были получены как in vitro (при воздействии изопротеренола происходило расслабление бронхов человека и отрезков легочной ткани), так и in vivo (быстрое падение сопротивления ДП после ингаляций бронхолитика) .

Стимуляция b -адренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы, образущей комплекс с G-протеином (рис.1), под воздействием которого повышается содержание внутриклеточного циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ). Последнее приводит к активации специфической киназы (протеинкиназы А), которая фосфорилирует некоторые внутриклеточные белки, в результате чего происходит снижение внутриклеточной концентрации кальция (активное его «перекачивание» из клетки во внеклеточное пространство), тормозится гидролиз фосфоинозитида, ингибируются киназы легких цепей миозина и, наконец, «открываются» большие кальций-активируемые калиевые каналы, обусловливающие реполяризацию (расслабление) гладкомышечных клеток и секвестрацию кальция во внеклеточное депо. Нужно сказать, что b 2 -агонисты могут связываться с калиевыми каналами и непосредственно вызывать релаксацию гладкомышечных клеток независимо от повышения внутриклеточной концентрации цАМФ .

Рис.1. Молекулярные механизмы, участвующие в бронходилатационном эффекте b 2 -агонистов (объяснения в тексте). К Са - большой кальцийактивируемый калиевый канал; АТФ - аденозинтрифосфат; цАМФ - циклический аденозин-3,5-моносфат

b 2 -агонисты рассматриваются как функциональные антагонисты, обусловливающие обратное развитие бронхоконстрикции вне зависимости от имевшего место констрикторного воздействия. Это обстоятельство представляется чрезвычайно важным, поскольку многие медиаторы (медиаторы воспаления и нейротрансмиттеры) обладают бронхоконстрикторным действием.

В результате воздействия на b -адренорецепторы, локализующиеся в различных отделах ДП (табл. 1), выявляются дополнительные эффекты b 2 -агонистов, которые объясняют возможность профилактического использования препаратов. В их числе угнетение высвобождения медиаторов из клеток воспаления, уменьшение проницаемости капилляров (предотвращение развития отека слизистой бронхов), угнетение холинергической передачи (уменьшение холинергической рефлекторной бронхоконстрикции), модуляция продукции слизи подслизистыми железами и, следовательно, оптимизация мукоцилиарного клиренса (рис. 2).

Рис. 2. Прямой и непрямой бронходилатационный эффект b 2 -агонистов (объяснения в тексте). Э - эозинофил; ТК - тучная клетка; ХН - холинергический нерв; ГмК - гладкомышечная клетка

Согласно микрокинетической диффузионной теории G.Andersen , продолжительность и время начала действия b 2 -агонистов связаны с их физико-химическими свойствами (в первую очередь липофильностью/гидрофильностью молекулы) и особенностями механизма действия. Сальбутамол - гидрофильное соединение. Попадая в водную среду внеклеточного пространства, он быстро проникает в «сердцевину» рецептора и после прекращения связи с ним удаляется путем диффузии (рис. 3). Сальметерол , созданный на основе сальбутамола, высоко липофильный препарат, быстро проникает в мембраны клеток дыхательных путей, выполняющих функцию депо, и затем медленно диффундирует через мембрану рецептора, обусловливая его длительную активацию и более позднее начало действия. Липофильность формотерола меньше, чем у сальметерола, поэтому он образует депо в плазматической мембране, откуда диффундирует во внеклеточную среду и затем одновременно связывается с b -адренорецептором и липидами, что обусловливает и быстроту наступления эффекта, и увеличение его продолжительности (рис. 3). Продолжительный эффект сальметерола и формотерола объясняется их способностью длительное время находиться в бислое клеточных мембран гладкомышечных клеток в непосредственной близости от b 2 -адренорецепторов и взаимодействовать с последними.

Рис. 3. Механизм действия b 2 -агонистов (объяснения в тексте)

При исследовании in vitro спазмированная мышца расслабляется быстрее при добавлении формотерола, нежели сальметерола. Это подтверждает то, что сальметерол является частичным агонистом b 2 -рецепторов относительно формотерола .

Рацематы

Селективные b 2 -агонисты представляют из себя рацемические смеси (50:50) двух оптических изомеров - R и S. Установлено, что фармакологическая активность R-изомеров в 20-100 раз выше, чем S-изомеров. Показано, что R-изомер сальбутамола проявляет свойства бронхолитика. В то же время S-изомер проявляет прямо противоположные свойства: провоспалительное действие, увеличение гиперреактивности ДП, усиление бронхоспазма, кроме того, он значительно медленнее метаболизируется. Недавно был создан новый препарат, содержащий только R-изомер (левалбутерол ). Он существует пока только в растворе для небулайзеров и имеет лучший терапевтический эффект, чем рацемический сальбутамол , так как эквивалентный эффект левалбутерол демонстрирует в дозе, равной 25% рацемической смеси (нет противодействующего S-изомера, уменьшено и количество нежелательных явлений) .

Селективность b 2 -агонистов

Цель применения селективных b 2 -агонистов состоит в том, чтобы обеспечить бронходилатацию и при этом избежать нежелательных явлений, индуцируемых стимуляцией a - и b 1 -рецепторов. В большинстве случаев умеренное применение b 2 -агонистов не ведет к развитию нежелательных эффектов. Однако селективность не может полностью устранить риск их развития, и тому есть несколько объяснений.

Прежде всего, селективность к b 2 -адренорецепторам всегда относительна и дозозависима. Незначительная активация a - и b 1 -адренорецепторов, незаметная при обычных среднетерапевтических дозах, становится клинически значимой при увеличении дозы препарата или частоты его приема в течение дня. Дозозависимый эффект b 2 -агонистов необходимо учитывать при лечении обострений БА, особенно жизнеугрожающих состояний, когда повторные ингаляции в течение короткого времени (нескольких часов) в 5-10 раз превышают допустимую суточную дозу.

b 2 -рецепторы широко представлены в ДП (табл. 1). Плотность их увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов, а у больных БА плотность b 2 -рецепторов в дыхательных путях выше, чем у здоровых. Многочисленные b 2 -адренорецепторы найдены на поверхности тучных клеток, нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов . И в то же время b 2 -рецепторы находят в разнообразных тканях и органах, особенно в левом желудочке, где они составляют 14% всех b -адренорецепторов, и в правом предсердии - 26% всех b -адренорецепторов . Стимуляция этих рецепторов может привести к развитию нежелательных явлений, включая тахикардию, трепетание предсердий и ишемию миокарда. Стимуляция b 2 -рецепторов скелетных мышц может вызвать мышечный тремор. Активация больших калиевых каналов может способствовать развитию гипокалиемии и, как следствие этого - удлинению интервала QT и нарушениям сердечного ритма, в т.ч. фатальным. При системном введении больших доз препаратов могут наблюдаться метаболические эффекты (увеличение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата) .

При стимуляции сосудистых b 2 -рецепторов развивается вазодилатация и возможно снижение диастолического артериального давления. Особенно выражены нежелательные кардиальные эффекты в условиях тяжелой гипоксии во время обострений БА - увеличение венозного возврата (особенно в положении ортопноэ) может вызвать развитие синдрома Bezold-Jarisch с последующей остановкой сердца .

Связь между b 2 -агонистами и воспалением в ДП

В связи с широким использованием b 2 -агонистов короткого действия, а также внедрением в клиническую практику пролонгированных ингаляционных b 2 -агонистов стал особенно актуальным вопрос о том, обладают ли эти препараты противовоспалительным действием. Несомненно, противовоспалительным эффектом b 2 -агонистов, способствующим модификации острого воспаления бронхов, можно считать угнетение высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и уменьшение проницаемости капилляров. В то же время при биопсии слизистой бронхов больных БА, регулярно принимающих b 2 -агонисты, было установлено, что число клеток воспаления, в т.ч. и активированных (макрофаги, эозинофилы, лимфоциты) не уменьшается .

При этом теоретически регулярный прием b 2 -агонистов может даже привести к усугублению воспаления в ДП. Так, обусловливаемая b 2 -агонистами бронходилатация позволяет осуществить более глубокий вдох, результатом чего может стать более массивная экспозиция аллергенов.

Кроме того, регулярное применение b 2 -агонистов может маскировать развивающееся обострение, тем самым задерживая начало или усиление истинной противовоспалительной терапии.

Потенциальный риск использования b 2 -агонистов

Толерантность

Частое регулярное применение ингаляционных b 2 -агонистов может привести к развитию толерантности (десенситизации) к ним. Накопление цАМФ способствует переходу рецептора в неактивное состояние. Чрезмерно интенсивная стимуляция b -адренорецепторов способствует развитию десенситизации (уменьшению чувствительности рецепторов в результате разобщения рецептора с G-протеином и аденилатциклазой) . При сохранении избыточной стимуляции уменьшается число рецепторов на поверхности клетки («down»-регуляция). Нужно отметить, что b -рецепторы гладких мышц ДП имеют довольно значительный резерв и поэтому они более устойчивы к десенситизации, чем рецепторы нереспираторных зон (например, скелетной мускулатуры или регулирующие метаболизм). Установлено, что у здоровых лиц быстро развивается толерантность к высоким дозам сальбутамола, а к фенотеролу и тербуталину - нет. Вместе с тем у больных БА толерантность к бронхолитическому эффекту b 2 -агонистов появляется редко, гораздо чаще развивается толерантность к их бронхопротективному действию.

Уменьшение бронхопротективного действия b 2 -агонистов при их регулярном, частом применении в равной степени касается и короткодействующих, и пролонгированных препаратов даже на фоне базисной терапии ингаляционными кортикостероидами. В то же время речь идет не о полной потере бронхопротекции, а о небольшом снижении ее первоначального уровня. H.J.van der Woude et al. установили, что на фоне регулярного применения больными БА формотерола и сальметерола бронхолитический эффект последних не снижается, бронхопротективное действие оказывается выше у формотерола, но при этом значительно меньше выражено бронхолитическое действие сальбутамола.

Десенситизация развивается длительно, в течение нескольких дней или недель, в отличие от тахифилаксии, которая развивается очень быстро и не связана с функциональным состоянием рецепторов. Это обстоятельство объясняет снижение эффективности лечения и требует ограничения частоты применения b 2 -агонистов .

Индивидуальную вариабельность ответа на b 2 -агонисты и развития толерантности к их бронходилатирующему эффекту многие исследователи связывают с генетическим полиморфизмом генов. Ген b 2 -адренорецепторов локализуется на 5q хромосоме. Существенное влияние на течение БА и эффективность лечения оказывает изменение аминокислотной последовательности b 2 -адренорецепторов, в частности, перемещение аминокислот в 16 и 27 кодонах. Влияние полиморфизма генов не распространяется на вариабельность бронхопротективного эффекта. Справедливости ради надо отметить, что эти данные подтверждаются не во всех работах .

b 2 -агонисты и смертность больных БА

Серьезные сомнения в безопасности ингаляционных b -агонистов возникли в 60-х годах ХХ столетия, когда в ряде стран, в том числе Англии, Австралии, Новой Зеландии разразилась «эпидемия смертей» среди больных БА . При этом высказывалось предположение о связи между терапией симпатомиметиками и увеличением смертности от БА. Причинно-следственные взаимоотношения между применением b -агонистов (изопротеренола) и возросшей смертностью тогда не были установлены, а по результатам ретроспективных исследований доказать их было практически невозможно. Связь же между приемом фенотерола и повышением смертности от БА в Новой Зеландии в 80-е годы удалось доказать, поскольку было установлено, что этот препарат чаще назначался в случаях фатальной БА, по сравнению с хорошо контролируемым заболеванием. Эта связь была косвенно подтверждена и снижением смертности, совпавшей с отменой широкого приема фенотерола (при общем увеличении продаж других b 2 -агонистов). В этом плане показательны результаты эпидемиологического исследования в Канаде, ставившего своей целью изучить возможную связь между частотой летальных исходов и назначаемыми лекарственными средствами . Было показано, что возрастание частоты летальных исходов ассоциируется с высокодозной терапией любым из доступных ингаляционных b 2 -агонистов. Риск фатального исхода был наибольшим при применении фенотерола, однако при упорядоченном сравнении с эквивалентными дозами сальбутамола показатели смертности достоверно не отличались.

В то же время связь между высокодозной терапией b 2 -агонистами и увеличением смертности от БА надежно доказать не удается, поскольку больные с более тяжелой и плохо контролируемой БА чаще прибегают к помощи высоких доз b 2 -агонистов и, напротив, реже - к помощи эффективных противовоспалительных лекарственных средств. Кроме того, высокие дозы b 2 -агонистов маскируют признаки нарастающего фатального обострения БА .

Режим дозирования

Ингаляционные короткодействующие b 2 -агонисты

Не вызывает сомнений тот факт, что ингаляционные короткодействующие b 2 -агонисты являются препаратами выбора для ситуационного симптоматического контроля БА , а также для предупреждения развития симптомов астмы физического усилия (АФУ). Регулярное же применение ингаляционных b -агонистов может привести к утрате адекватного контроля над течением заболевания. Так, в исследовании, проведенном M.R. Sears et al. в Новой Зеландии , изучались бронхиальная гиперреактивность, утренняя ПСВ, ежедневные симптомы и потребность в ИГКС у пациентов, использующих b 2 -агонисты «по требованию», по сравнению с больными, применяющими фенотерол регулярно 4 раза в день. В группе больных с регулярным приемом фенотерола наблюдался плохой контроль над симптомами БА, кроме того, отмечались более частые и тяжелые обострения по сравнению с группой больных, применяющих b 2 -агонисты «по требованию» в течение полугода. У последних же наблюдались улучшение показателей функции внешнего дыхания, утренней ПСВ, снижение ответа на бронхопровокационную пробу с метахолином. Повышение гиперреактивности бронхов на фоне регулярного приема короткодействующих b 2 -агонистов, скорее всего, связано с наличием S-энантомеров в рацемической смеси препарата .

В отношении сальбутамола подобные закономерности установить не удалось, хотя, как и в случае с фенотеролом, его регулярный прием сопровождался незначительным возрастанием бронхиальной гиперреактивности. Имеются отдельные доказательства того, что регулярное применение сальбутамола сопровождается возрастанием частоты эпизодов АФУ и увеличением выраженности воспаления в ДП .

Короткодействующие b 2 -агонисты должны использоваться (в т.ч. и в рамках монотерапии) только «по требованию». Маловероятно, что обычно рекомендуемый режим дозирования b 2 -агонистов «по требованию» может ухудшить контроль над течением БА, однако при использовании высоких доз препарата ухудшение контроля становится реальным. Более того, многие больные становятся особенно чувствительными к агонистам при наличии полиморфизма b 2 -адренорецепторов, что обусловливает более быстрое ухудшение контроля . Связь, установленная между повышением риска смерти у больных БА и применением высоких доз ингаляционных b 2 -агонистов, отражает лишь степень тяжести заболевания. Возможно также, что высокие дозы ингаляционных b 2 -агонистов оказывают вредоносное воздействие на течение БА . Больные, получающие высокие дозы b 2 -агонистов (более 1,4 баллончика аэрозоля в месяц), безусловно, нуждаются в эффективной противовоспалительной терапии, в т.ч. и с целью уменьшения дозы b 2 -агонистов . При увеличении потребности в бронходилататорах (чаще трех раз в неделю) показано дополнительное назначение противовоспалительных препаратов, а при употреблении b 2 -агонистов более 3-4 раз в день для купирования симптомов - увеличение их дозы.

Прием короткодействующих b 2 -агонистов с целью бронхопротекции также ограничивается «разумными пределами» (не более 3-4 раз в сутки). Бронхопротективные свойства b 2 -агонистов позволяют многим высококвалифицированным спортсменам, страдающим БА, выступать в соревнованиях международного уровня (правила позволяют использовать короткодействующие b 2 -агонисты для профилактики АФУ при условии, что заболевание врачебно верифицировано). Так, например, на Олимпийских играх 1984 г. в Лос-Анджелесе принимали участие 67 спортсменов с АФУ, из которых 41 получил медали разного достоинства . Известно, что пероральные b 2 -агонисты способствуют повышению работоспособности за счет увеличения мышечной массы, белкового и липидного анаболизма, психостимуляции . В исследовании С.Goubart et al. было показано, что влияние ингаляционных b 2 -агонистов у здоровых спортсменов ограничивается лишь небольшой бронходилатацией, которая, впрочем, может вносить существенный вклад в улучшение дыхательной адаптации в начале нагрузки.

Пролонгированные ингаляционные b 2 -агонисты

Доступные в настоящее время пролонгированные ингаляционные b 2 -агонисты - формотерол и сальметерол оказывают свое действие в течение 12 часов с равноценным бронхолитическим эффектом. Тем не менее различия между ними есть. В первую очередь, это быстродействие формотерола (в форме ДПИ), сопоставимое со временем начала действия сальбутамола (в форме ДАИ) , что позволяет использовать формотерол в качестве средства скорой помощи, вместо короткодействующих b 2 -агонистов. В то же время нежелательных явлений при использовании формотерола существенно меньше, чем при применении сальбутамола . Эти препараты могут использоваться в качестве монотерапии у больных с легким течением БА в качестве бронхопротекторов при АФУ. При использовании формотерола чаще 2 раз в неделю «по требованию» необходимо добавлять к лечению ИГКС.

Следует отметить, что монотерапия пролонгированными b 2 -агонистами на регулярной основе не рекомендуется, так как до сих пор нет надежных доказательств их противовоспалительного, модифицирующего заболевание действия .

Есть научно обоснованные доказательства целесообразности комбинированного применения ИГКС и бронходилататоров. Кортикостероиды усиливают экспрессию b 2 -рецепторов и уменьшают потенциальную десенситизацию, в то время как пролонгированные b 2 -агонисты увеличивают чувствительность кортикостероидных рецепторов к ИГКС .

Проведенные к настоящему времени исследования свидетельствуют о возможности более раннего назначения пролонгированных ингаляционных b 2 -агонистов. Так, например, у больных с неадекватным контролем астмы на фоне приема 400-800 мкг ИГКС дополнительное назначение сальметерола обеспечивает более полный и адекватный контроль по сравнению с увеличением дозы ИГКС. Формотерол демонстрирует сходный эффект и одновременно способствует уменьшению частоты обострений заболевания. Эти и ряд других исследований свидетельствуют о том, что добавление пролонгированных ингаляционных b 2 -агонистов к низко-среднедозовой терапии ИГКС у больных с неадекватным контролем БА равноценно удвоению дозы стероидов .

В настоящее время рекомендовано использовать пролонгированные ингаляционные b 2 -агонисты только у больных, одновременно получающих ИГКС. Многообещающими представляются фиксированные комбинации, такие как сальметерол с флютиказоном (Серетид) и формотерол с будесонидом (Симбикорт). При этом отмечается лучшая комплаентность, исключается риск использования только одного из препаратов в рамках длительной терапии заболевания.

Литература:

1. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert Panel Report 2: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; April 1997. NIH publication 97-4051.

2. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. В 2-х томах. Москва: Медицина; 1991 г.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва: Медицина; 1984 г.

4. Show M. B2-agonists, from pharmacological properties to everyday clinical practice. International workshop report (based on a workshop held in London, UK February 28-29, 200)

5. Barnes P.J. b -Agonists, Anticholinergics, and Other Nonsteroid Drugs. In: Albert R., Spiro S., Jett J., editors. Comprehensive Respiratory Medicine. UK:Harcourt Publishers Limited; 2001. p.34.1-34-10

6. Updating guidelines on asthma in adults (editorial). BMJ 2001; 323:1380-1381.

7. Jonson M. b 2 -adrenoceptor agonists: optimal pharmacological profile. In: The role of b 2 -agonists in asthma management. Oxford: The Medicine Group; 1993. p. 6-8.

8. Barnes P.J. beta-adrenergic receptors and their regulation. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152:838-860.

9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulation of Ca 2 + dependent K+-channel activity in tracheal myocytes by phosphorylation. Nature 1989; 341:152-154.

10. Anderson G.P. Long acting inhaled beta-adrenoceptor agonists: the comparative pharmacology of formoterol and salmeterol. Agents Actions Suppl. 1993; 43:253-269.

11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Human cardiac beta-adrenergic receptors: subtype heterogeneity delineated by direct radioligand binding. Life Sci. 1983; 33:467-473.

12. Prior JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Self-poisoning with oral salbutamol. BMJ. 1981; 282:1932.

13. Handley D. The asthma-like pharmacology and toxicology of (S)-isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol. 1999;104: S69-S76.

14. .Jonson M., Coleman R. Mechanisms of action beta-2-adrenoceptor agonists. In: Bisse W., Holgate S., editorials. Asthma and Rhinitis. Blackwell Science; 1995. p.1278-1308.

15. Burggsaf J., Westendorp R.G.J., in’t Veen J.C.C.M et al. Cardiovascular side effects of inhaled salbutamol in hypoxic asthmatic patients. Thorax 2001; 56: 567-569.

16. Van Shayck C.P., Bijl-Hoffland I.D., Closterman S.G.M. et al. Potential masking effect on dispnoea perception by short- and long-acting b 2 -agonists in asthma. ERJ 2002; 19:240-245.

17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Decreased bronchodilating effect of salbutamol in relieving methacholine induced moderate to severe bronchoconstriction during high dose treatment with long acting b 2 agonists. Thorax 2001; 56: 529-535.

18. Nelson HS. Clinical experience with levalbuterol. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S77-S84.

19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. Effects of genetic polymorphism on ex vivo and in vivo function of b 2 -adrenoceptors in asthmatic patients. Chest 1999;115:324-328.

20. Lipworth BJ, Kopelman G.H., Wheatley A.P. et al. b 2 -adrenoceptor promoter polymorphism: extended halotypes and functional effects in peripheral blood mononuclear cells. Thorax 2002; 57: 61-66.

21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Impact of genetic polymorphisms of the b 2 -adrenergic receptor on albuterol bronchodilator pharmacodynamics. Clin Pharm Ther 1999; 65:519-525.

22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. b 2 -adrenergic receptor polymorphisms affect airway responsiveness to salbutamol in asthmatics. J Asthma 1999; 36:583-590.

23. Taylor D.R., Sears M.R., Cockroft D.W. The beta-agonist controversy. Med Clin North Am 1996; 80: 719-748.

24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of beta-agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992; 326:501-506.

25. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990; 336:1391-1396.

26. Handley D. The asthma-like pharmacology and toxicology of (S)-isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S69-S76.

27. Nelson HS. Clinical experience with levalbuterol. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S77-S84.

28. Liggett S.B. Polymorphisms of the b 2 -adrenergic receptor in asthma. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156-162.

29. Voy R.O. The US Olympic Commitee experience with exercise-induced bronchospasm. Med Sci Exerc 1986; 18:328-330.

30. Lafontan M, Berlan M, Prud’hon M. Les agonistes beta-adrenergiques. Mecanismes d’action: lipomobilisation et anabolisme. Reprod Nutr Develop 1988; 28:61-84

31. Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ, et al. Salbutamol, a b 2 -adrenoceptor agonist, increases skeletal muscle strength in young men. Clin Sci 1992; 83: 615-621.

32. Price AH, Clissold SP. Salbutamol in the 1980s. A reappraisal of its clinical efficacy. Drugs 1989; 38: 77-122.

33. Goubault C, Perault M-C, Leleu et al. Effects of inhaled salbutamol in exercising non-asthmatic athletes Thorax 2001; 56: 675-679.

34. Seberova E, Hartman P, Veverka J, et al. Formoterol given by Turbuhaler® had a rapid onset of action as salbutamol given by pMDI. Program and abstracts of the 1999 International Conference of the American Thoracic Society; April 23-28, 1999; San Diego, California. Abstract A637.

35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. et al. The effects of regular inhaled formoterol, budesonide, and placebo on mucosal inflammation and clinical indices of mild asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158:79-86.

36. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet. 1994; 334:219-224.

Страницы: 1

Пролонгированные beta2-агонисты: место в терапии обструктивных болезней легких

С.Н.Авдеев, З.Р.Айсанов
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва

Список сокращений

А гонисты b 2 -адренергических рецепторов ( b 2 -агонисты) являются самыми эффективными бронхорасширяющими препаратами, известными на сегодняшний день. Данные препараты способны быстро и эффективно уменьшить одышку, связанную с бронхоконстрикцией, и поэтому находят широкое применение при терапии наиболее распространенных обструктивных заболеваниях легких – бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Совершенствование b 2 -адренергических бронходилататоров шло по трем основным направлениям: создание селективных препаратов с большим сродством к b 2 -рецепторам, прямая доставка препарата к органу-мишени для снижения активации рецепторов в других тканях и создание препаратов длительного действия. Одним из заметных достижений в области создания b 2 -агонистов стало внедрение в клиническую практику b 2 -агонистов длительного действия (более 12 ч) – сальметерола и формотерола, каждый из которых уже показал свою высокую эффективность при БА и при ХОБЛ.

Описание препаратов и механизм действия

Формотерол был синтезирован на основе фенилэтаноламина и изначально использовался как оральный препарат, позже было обнаружено, что он обладает длительным эффектом при ингаляционном пути введения. Сальметерол, относящийся к классу салигенинов, был создан на основе сальбутамола. Его пролонгированный эффект был достигнут в результате удлинения липофильного "хвоста" (рис. 1).

Механизм действия пролонгированных b 2 -агонистов на уровне рецепторов отличается от действия b 2 -агонистов короткого действия. Согласно микрокинетической диффузионной гипотезе G.Anderson липофильность сальметерола и формотерола является наиболее важным фактором, объясняющим их отличия от других препаратов данного класса. Вследствие своей очень высокой липофильности сальметерол быстро проникает в мембраны клеток дыхательных путей, и эти мембраны выполняют функцию депо для препарата. Данный эффект снижает скорость поступления сальметерола к гладким мышцам и функциональным b 2 -рецепторам, так как сначала препарат проникает в мембраны других (негладкомышечных) клеток. Формотерол по сравнению с сальметеролом обладает много меньшей липофильностью, поэтому значительная доля молекул препарата остается в водной фазе и более быстро проходит через стенку дыхательных путей к b 2 -рецепторам гладких мышц, что ведет к быстрому развитию бронхорасширяющего эффекта. Продолжительный эффект сальметерола и формотерола объясняется их способностью длительное время находиться в би-слое клеточных мембран гладкомышечных клеток, в непосредственной близости от b 2 -рецепторов и взаимодействовать с этими рецепторами (рис. 2).
Таблица 1. Селективность некоторых агонистов b 2 -адренергических рецепторов

Препарат	Активность* гладкомышечные клетки бронхов ( b 2 -рецептор)	Активность* сердечная ткань ( b 1 -рецептор)	Отношение селективности
Изопреналин
Фенотерол		0,005
Сальбутамол	0,55	0,0004	1375
Формотерол	20,0	0,05
Сальметерол		0,0001	85 000
*Активность по отношению к изопреналину (= 1,0)

Рис. 1. Химическая структура агонистов b 2 -адренергических рецепторов.

Существует еще одна гипотеза продолжительного действия сальметерола (гипотеза якорной связи): возможно, что длинный липофильный "хвост" препарата взаимодействует со специфической гидрофобной связывающей областью b 2 -рецептора, попеременно и длительно связывая активный сайт области рецептора.
Оба препарата относятся к высокоселективным агонистам b 2 -адренергических рецепторов (табл. 1). Несмотря на сходный фармакологический профиль, данные препараты имеют и определенные различия. Основным отличием препаратов является скорость развития терапевтического эффекта: начало действия формотерола такое же быстрое, как у сальбутамола – через 1–3 мин после ингаляции, в то время как эффект сальметерола появляется через 10–20 мин (рис. 3). Продолжительность бронхорасширяющего эффекта двух препаратов примерно одинаковая – более 12 ч (рис. 4), хотя in vitro действие формотерола более короткое, чем у сальметерола. Интересно также отметить зависимость продолжительности действия формотерола от его дозы: М.Palmquist и соав. показали, что повышение объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ 1 ) выше 15% после ингаляции формотерола продолжалось 244, 337 и 459 мин при использовании доз препарата 6, 12 и 24 мкг соответственно.
Сальметерол и формотерол различаются по своему максимальному эффекту расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей. Сальметерол является парциальным (частичным) агонистом b 2 -рецепторов. Несмотря на то что сальметерол обладает внутренней активностью (intrinsic activity), он не способен вызвать полное расслабление сокращенной гладкой мускулатуры по сравнению с полным агонистом – формотеролом. Кроме того, полный агонист формотерол обладает большим бронхопротективным эффектом против прямых бронхоконстрикторных стимулов. Более высокая бронходилатирующая эффективность формотерола может быть ассоциирована с большим числом побочных эффектов, включая более выраженный и снижение сывороточного калия. Однако в отличие от бронхорасширяющего системный эффект формотерола довольно короткий и не превышает таковой у сальбутамола или тербуталина. Клиническое значение данных различий сальметерола и формотерола пока неясно, хотя теоретически возможно, что полный агонист формотерол может оказаться более эффективным бронхорасширяющим препаратом у больных с тяжелыми формами БА и ХОБЛ. Также возможно, что парциальный агонист сальметерол может препятствовать развитию бронхорасширяющего действия b 2 -агонистов короткого действия (сальбутамола), хотя проведенные клинические исследования не подтверждают данной гипотезы.
Сальметерол выпускается в виде дозированного ингалятора и в виде порошковых ингаляторов, формотерол только в форме порошковых ингаляторов.
Сходства и различия b 2 -агонистов короткого и длительного действия представлены в табл. 2.

Пролонгированные b 2 -агонисты при БА
Пролонгированные b 2 -агонисты благодаря улучшенному фармакологическому профилю имеют особые преимущества при терапии больных БА. Сальметерол и формотерол обладают бронходилатирующим и бронхопротективными эффектами продолжительностью более 12 ч, что дает возможность назначать эти препараты для терапии ночной астмы. Кроме того, пролонгированные препараты обеспечивают лучший контроль симптомов и функциональных легочных показателей у больных БА по сравнению с b 2 -агонистами короткого действия, улучшают качество жизни больных БА, обладают выраженным протективным эффектом при астме физического усилия.
Влияние пролонгированных b 2 -агонистов на симптомы и функциональные показатели
Эффективность пролонгированных b 2 -агонистов при БА была доказана многочисленными контролируемыми исследованиями. В трех сходных по своему дизайну Североамериканских, рандомизированных двойных слепых исследованиях у 784 больных БА легкого и среднего течения на протяжении 12 нед проводили сравнение эффективности сальметерола в дозе 42 мкг (эквивалентно дозе 50 мкг в Европе) 2 раза в сутки, сальбутамола 180 мкг (эквивалентно дозе 200 мкг в Европе) 4 раза в сутки и плацебо. Около половины всех больных БА принимали ингаляционные стероиды. Терапия сальметеролом оказалась более эффективной по влиянию на утренние и вечерние показатели пиковой объемной скорости (ПОС), клинические симптомы БА, потребность в симпатомиметиках короткого действия, причем эффективность сальметерола не уменьшалась к концу периода исследования.
Сходные результаты были получены также в крупном многоцентровом Европейском исследовании, включавшем 667 больных БА средней тяжести, однако в данном исследовании около 77% больных принимали кортикостероиды, 50% использовали высокие дозы (более 1000 мкг) ингаляционных стероидов и около 15% принимали оральные стероиды. В Европейском исследовании также сравнивали сальметерол и сальбутамол. Снижение вариабельности показателя ПОС было отмечено только у больных, принимавших сальметерол, и, особенно важно, повышение ОФВ 1 после ингаляции сальметерола наблюдали на протяжении всех 12 мес терапии, т.е. препарат обеспечивал продолжительный контроль БА.
Изучение эффективности другого пролонгированного b 2 -агониста формотерола проводили в двух рандомизированных слепых исследованиях, включавших в общей сложности 449 больных БА. В данных исследованиях на протяжении 12 нед сравнивали формотерол в дозах 12 мкг 2 раза в сутки и сальбутамол 200 мкг 4 раза в сутки. Терапия формотеролом приводила к улучшению клинических симптомов астмы, повышению утренних показателей ПОС, уменьшению дневной вариабельности ПОС, и в одном из исследований общее число тических атак в неделю было значительно ниже у больных, принимавших формотерол, по сравнению с сальбутамолом (1,7 и 2,8 соответственно, p < 0,05). Последующее наблюдение за больными, продолжающими прием формотерола в течение 12 мес, показали, что эффект, достигнутый к концу 3 мес терапии, поддерживается на том же уровне длительное время.
Влияние пролонгированных b 2 -агонистов на качество жизни
Важнейшим параметром оценки эффективности медикаментозных препаратов является качество жизни, основанное на субъективной оценке пациентом своего состояния. Кроме влияния на симптомы и функциональные показатели пролонгированные b 2 -агонисты способны также улучшить качество жизни больных. В крупном рандомизированном двойном слепом исследовании J.Kemp и соавт. изучали влияние терапии сальметеролом и плацебо на качество жизни, оцениваемое по анкете Asthma Quality of Life, в течение 12 нед у 506 больных БА, принимавших ингаляционные кортикостероиды (ИКС). Терапия сальметеролом по сравнению с плацебо привела к достоверному улучшению общей оценки качества жизни больных (1,08 и 0,61 баллов соответственно) и отдельных показателей: ограничение активности (0,91 и 0,54 баллов), симптомы астмы (1,28 и 0,71 баллов), эмоциональное благополучие (1,17 и 0,65 баллов), толерантность к внешним стимулам (0,84 и 0,47 баллов). Улучшение качества жизни больных сопровождалось улучшением функциональных показателей, симптомов астмы и снижением потребности в бронходилататорах короткого действия.
Изучению влияния комбинации формотерола и будесонида на качество жизни больных БА, включенных в исследование FACET, было посвящено исследование Е.Juniper, (детали исследования FACET описаны ниже). Качество жизни (оцененное по опроснику Asthma Quality of Life) улучшилось только у больных, получавших комбинированную терапию (на 0,21 балла; p = 0,028), и данное улучшение сохранялось в течение 12 мес активной терапии. Изменения показателей качества жизни коррелировали с улучшением клинических показателей (максимальный коэффициент корреляции – r = 0,51). Во многих исследованиях пациенты предпочитали использование пролонгированных b 2 -агонистов препаратам короткого действия.
Пролонгированные b 2 -агонисты при ночной астме
Ночные симптомы (кашель, удушье, диспноэ) являются одной из сложных проблем для многих больных БА. В одном из исследований было показано, что 73% больных БА просыпаются из-за симптомов астмы как минимум 1 раз в неделю и 39% пациентов просыпаются каждую ночь. Пролонгированные теофиллины и оральные медленно высвобождающиеся b 2 -агонисты способны уменьшить бронхиальную обструкцию в ночное время, однако не улучшают качество сна.
Результаты исследования M.Kraft и соавт. показали, что терапия сальметеролом 100 мкг 2 раза в день в течение 6 нед уменьшала число ночных пробуждений больных БА (0,9 + 0,1 против 0,4 + 0,1 в группе плацебо), кроме того, число ночей с пробуждениями достоверно снизилось (до 30,6% при терапии сальметеролом и до 69,8% при назначении плацебо). Исследования С.Brambilla и соавт., М.Fitzpatrick и соавт. также продемонстрировали способность сальметерола снижать число ночных пробуждений и улучшать ранние утренние показатели ПОС у больных БА, более того, сальметерол улучшал архитектуру сна у больных БА, приводя к удлинению 4-й стадии сна.
Пролонгированные b 2 -агонисты при астме физического усилия
Физическое усилие является важным триггером БА, особенно у детей и подростков. Препаратами выбора для профилактики астмы физического усилия (постнагрузочного бронхоспазма) являются b 2 -агонисты. Хотя препараты короткого действия (например, сальбутамол) способны обеспечить эффективную защиту от развития бронхоспазма или уменьшить его выраженность, продолжительность протективного действия сальбутамола не превышает 2 ч. Пролонгированные препараты сальметерол и формотерол обладают протективным эффектом, не уступающим сальбутамолу, однако продолжительность данного эффекта достигает 12 ч, что позволяет рекомендовать использование пролонгированных b 2 -агонистов в утреннее время для профилактики астмы физического усилия в течение всего дня.
Длительный протективный эффект пролонгированных симпатомиметиков был доказан в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании J.Kemp и соавт., сравнивавших влияние сальметерола, сальбутамола и плацебо на симптомы астмы физического усилия у 161 больных БА. В ходе исследования всем больным однократно утром назначался один из препаратов, а затем 3 раза в день с интервалом 6 ч проводили тест с интенсивной физической нагрузкой. Плацебо не оказало никакого протективного влияния, сальбутамол обеспечивал защиту лишь против первой нагрузки, в то время как сальметерол предупреждал развитие бронхоспазма после всех трех нагрузочных тестов.
Однако все данные об эффективности пролонгированных препаратов при астме физического усилия получены в кратковременных исследованиях. Более продолжительные наблюдения показывают, что протективный эффект b 2 -агонистов длительного действия может полностью ослабевать уже к концу 4-й недели регулярной терапии, что было показано при монотерапии сальметеролом больных с астмой физического усилия. Таким образом, пролонгированные b 2 -агонисты при астме физического усилия могут быть рекомендованы только для эпизодического использования.
Сочетание пролонгированных b 2 -агонистов и ИКС
В настоящее время доказано, что наиболее эффективными препаратами для контроля БА являются ИКС. ИКС в рекомендуемых дозах хорошо переносятся и считаются безопасными препаратами. Однако с целью снижения потенциала развития побочных реакций для контроля БА необходим подбор минимально возможных эффективных доз ИКС. Часто, когда БА не контролируется назначенными дозами ИКС, возникает вопрос: следует ли повысить дозы ИКС либо добавить другой препарат? Чаще всего таким препаратом являются b 2 -агонисты длительного действия, пролонгированные теофиллины, антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Пролонгированные b 2 -агонисты в настоящее время считаются более эффективными препаратами для комбинации с ИКС. Научное обоснование такой комбинации вытекает из комплементарных эффектов ИКС и b 2 -агонистов. Стероиды повышают экспрессию гена b 2 -рецептора и уменьшают потенциал для развития десентизации рецептора, в то время как b 2 -агонисты активируют неактивные глюкокортикоидные рецепторы, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации.
Большое число исследований сравнивали эффективность комбинации сальметерола с ИКС и ИКС в двойной дозе. В одном из первых исследований, проведенном A.Greening и соавт., у 426 больных БА, не контролировавшейся бекламетазоном в суточных дозах до 400 мкг, на протяжении 6 мес сравнивали два режима терапии: 1000 мкг бекламетазона либо 400 мкг бекламетазона плюс 100 мкг сальметерола. Несмотря на то что оба режима повысили утренние значения ПОС, снизили дневную вариабельность ПОС, уменьшили дневные и ночные симптомы, данные изменения были достоверно лучше у больных, принимавших комбинацию препаратов. Число побочных реакций было одинаковым в обеих группах больных.
Многоцентровое исследование A.Woolcock и соавт. включало 738 больных с более тяжелой БА, имеющих симптомы, несмотря на прием беклометазона 1000 мкг/сут. В течение 6 мес сравнивали три режима терапии: 1) беклометазон 2000 мкг/сут; 2) беклометазон 1000 мкг/сутки и сальметерол 100 мкг/сут; 3) беклометазон 1000 мкг/сут и сальметерол 200 мкг/сут. Улучшение функциональных показателей, уменьшение ночных симптомов и снижение использования по потребности b 2 -агонистов короткого действия были значительно более выражены в группах больных, принимавших сальметерол. Однако ни в одной из групп терапия не приводила к достоверному снижению бронхиальной гиперреактивности. Оба приведенных исследования показали способность дополнительного приема сальметерола приводить к улучшению клинических симптомов и функциональных показателей, однако влияние такой терапии на количество обострений БА не рассматривалось. Некоторые исследователи высказывали сомнения по поводу рациональности такого подхода, так как существовала опасность, что b 2 -агонисты длительного действия могут "замаскировать" снижение контроля воспаления БА и привести к развитию более тяжелых обострений БА. Однако последующие исследования не подтвердили "маскирование" воспаления, так как были получены данные даже о снижении числа обострений БА на фоне комбинированной терапии.
Метанализ MIASMA, посвященный изучению сравнения комбинаций сальметерола и ИКС (бекламетазона и флютиказона) с повышенными дозами ИКС, рассматривал влияние режимов терапии на частоту обострения БА. В метанализ было включено 9 исследований длительностью более 12 нед (общее число больных – 3685). Данный анализ показал, что комбинированная терапия по сравнению с удвоенными дозами ИКС приводит к большему улучшению функциональных показателей, достоверному снижению бессимптомных дней и ночей (р < 0,001). Кроме того, у больных, принимавших ИКС и сальметерол, по сравнению с пациентами, принимавшими повышенные дозы ИКС, было выявлено достоверное уменьшение общего числа обострений БА на 2,73% (p = 0,020), а также числа умеренных и тяжелых обострений на 2,42% (p = 0,029).
В крупном многоцентровом FACET, включавшем 852 больных БА, в течение 1 года проводили сравнение эффективности комбинации формотерола и будесонида и удвоенных доз будесонида. Все пациенты были распределены на 4 группы: 1) будесонид в дозе 400 мкг/сут; 2) будесонид в дозе 400 мкг/сут плюс формотерол 24 мкг/сут; 3) будесонид в дозе 800 мкг/сут; 4) будесонид в дозе 800 мкг/сут плюс формотерол 24 мкг/сут. У больных, принимавших комбинацию препаратов, наблюдали более значительное улучшение дневных и ночных симптомов, повышение показателей ОФВ 1 и ПОС. Число тяжелых и легких обострений БА было снижено на фоне приема высокой дозы будесонида на 49 и 37% соответственно, на фоне приема низких доз будесонида и формотерола на 26 и 40% соответственно, однако наибольшее уменьшение обострений наблюдали у больных, принимавших высокие дозы будесонида и формотерол (на 63 и 62%).
Доказательства отсутствия "маскирования" воспаления на фоне приема комбинированной терапии b 2 -агонистов длительного действия с ИКС, кроме отсутствия повышения числа обострений, были недавно подтверждены данными морфологических исследований. M.Sue-Chu и соавт. в 12-недельном проспективном исследовании показали, что терапия сальметеролом 100 мкг/сут и флютиказоном 400 мкг/сут по сравнению терапией будесонидом в низких дозах (400 мкг/сут) у больных БА приводила к большему снижению активности воспаления дыхательных путей, по данным биопсии бронхов: уменьшение числа тучных клеток в подслизистом слое (p < 0,05) и IL-4 pos-клеток в слизистой бронхов (p < 0,01).
Высокая эффективность при БА комбинированной терапии b 2 -агонистов длительного действия с ИКС послужили предпосылкой к созданию фиксированных комбинаций препаратов, например, сальметерол/флютиказона пропионат 50/100, 50/250, 50/500 и будесонид/формотерол 160/4,5, 320/9). Проведенные клинические исследования также подтвердили эффективность данных комплексных препаратов по сравнению с монотерапией ИКС или монотерапией пролонгированными b 2 -агонистами.
Оказывают ли пролонгированные b 2 -агонисты влияние на летальность больных БА?
В последние годы широко обсуждается связь регулярного приема ингаляционных b 2 -агонистов и риска неблагоприятных исходов при БА. Исследования, проведенные методом случай-контроль в Новой Зеландии и Канаде, показали, что риск летальных исходов значительно повышен у больных, регулярно принимающих b 2 -агонисты. Объяснением этого феномена является персистенция воспаления в дыхательных путях и риск развития обострения БА, несмотря на бронхолитический эффект препаратов. Учитывая длительный бронхолитический эффект пролонгированных b 2 -агонистов и некоторое, с течением времени, ослабление бронхопротективного эффекта препаратов, возникает опасение: не увеличивают ли данные препараты летальность больных БА?
На основе анализа историй болезни 61 000 больных БА, из которых 2,708 получали терапию сальметеролом, S.Lanes и соавт. показали, что терапия пролонгированными симпатомиметиками не приводит к большему риску поступлений больных в отделения неотложной помощи, госпитализаций по поводу обострения БА или поступлению в отделения интенсивной терапии. Другое исследование, проведенное методом случай-контроль в Великобритании, также не выявило влияния сальметерола на развитие околофатальной БА у больных с тяжелой хронической астмой (относительный риск – ОР – 1,42; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,49-4,10; p = 0,52). В недавнем обзоре R.Beasley и соавт., посвященном влиянию использования b 2 -агонистов на летальность и болезненность больных БА, также не было подтверждено, что b 2 -агонисты длительного действия значительно ухудшают контроль БА либо увеличивают частоту тяжелых обострений. Таким образом, на основе накопленных данных есть основания считать пролонгированные b 2 -агонисты безопасными препаратами при длительной терапии больных БА.
Показания к приему пролонгированных b 2 -агонистов
В настоящее время пролонгированные b 2 -агонисты рекомендуются больным БА, уже принимающих ИКС в низких дозах и все еще имеющих симптомы БА чаще 1 раза в день, ночные симптомы чаще 1 раза в неделю и показатели ПОС или ОФВ 1 < 80% от должных значений. Альтернативным подходом может быть повышение доз ИКС, однако, учитывая более безопасный профиль и высокую эффективность комбинации ИКС и b 2 -агонистов длительного действия, сочетанная терапия более предпочтительна. Для контроля течения БА рекомендовано двукратное назначение препаратов (сальметерол по 50 мкг или формотерол по 12 мкг), причем только в сочетании с ИКС. Возможно также и эпизодическое (ситуационное) использование препаратов данного класса в таких ситуациях, как

Эти препараты, обладая бронхоспазмолитическим действием, являются препаратами первого ряда при лечении приступов БА.

САЛЬБУТАМОЛ (вентолин, сальбен, небулы вентолина и 0,1% раствор сальгима для небулайзерной терапии)– селективный агонист бета-2 адренорецепторов.

Бронхорасширяющий эффект сальбутамола наступает через 4-5 минут. Действие препарата постепенно возрастает до своего максимума к 40-60 минуте. Период полувыведения 3-4 часа, а продолжительность действия составляет 4-5 часов.

Способ применения : С помощью небулайзера небулы по 2,5 мл, содержащая 2,5 мг сальбутамола сульфата в физиологическом растворе. Назначаются 1-2 небулы (2,5 – 5,0 мг) на ингаляцию в неразбавленном виде. Если улучшения не наступает, проводят повторные ингаляции сальбутамола по 2,5 мг каждые 20 минут в течение часа. Кроме того препарат используется в виде ДАИ (спейсера), спейсера или дискхайлера (100 мкг на ингаляцию по 1-2 вдоха) или циклохайлера (200 мкг на ингаляцию по 1 вдоху).

ФЕНОТЕРОЛ (беротекН)ираствор беротека для небулайзерной терапии – селективный бета-2–агонист короткого действия. Бронхолитический эффект наступает через 3-4 минуты и достигает максимума действия к 45 минуте. Период полувыведения 3-4 часа, а продолжительность действия фенотерола составляет 5-6 часов.

Способ применения: С помощью небулайзера – по 0,5-1,5 мл раствора фенотерола в физиологическом растворе в течение 5-10 минут. Если улучшения не наступает, проводят повторные ингаляции той же дозы препарата каждые 20 минут. Детям 0,5 –1,0 мл (10-20 капель) на 1 ингаляцию. Используется беротекН также в виде ДАИ (100 мкг по 1-2 вдоху).

Побочные эффекты. При применении бета-2-агонистов возможнытремор рук, возбуждение, головная боль, компенсаторное увеличение ЧСС, нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия. Побочные эффекты более ожидаемы у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в старших возрастных группах и у детей; при неоднократном применении бронхоспазмолитика, зависят от дозы и способа введения препарата.

Относительные противопоказания к применению ингаляционных бета-2-агонистов - тиреотоксикоз, пороки сердца, тахиаритмия и выраженная тахикардия, острая коронарная патология, декомпенсированный сахарный диабет, повышенная чувствительность к бета-адреномиметикам.

Холинолитические средства

ИПРАТРОПИУМ БРОМИД (атровент)- антихолинергическое средство с очень низкой, (не более 10%) биодоступностью, что обуславливает хорошую переносимость препарата. Ипратропиум бромид применяется в случае неэффективности бета-2-агонистов, как дополнительное средство с целью усиления их бронхолитического действия, при индивидуальной непереносимости бета-2-агонистов, с у больных с хроническим бронхитом.

Способ применения: Ингаляционно – с помощью небулайзера – по 1,0 – 2,0 мл (0,25- 0,5 мг). При необходимости повторяют через 30-40 мин.С помощью ДАИ или спейсера 40-80 мкг.

Комбинированные препараты

БЕРОДУАЛ - комбинированный бронхоспазмолитический препарат, содержащий два бронхорасширяющих вещества фенотерол и ипратропиум бромид. Одна доза беродуала содержит 0,05 мг фенотерола и 0,02 мг ипратропиума бромида.

Способ применения: С помощью небулайзера для купирования приступа ингалируют раствор беродуала 1-4 мл в физиологическом растворе 5-10 минут. Если улучшение не наступает, проводят повторную ингаляцию через 20 минут. Доза препарата разводится в физиологическом растворе.С помощью ДАИ - 1-2 вдоха, при необходимости через 5 минут – еще 2 дозы, последующую ингаляцию проводить не ранее, чем через 2 часа.

Системные глюкокортикоиды

тяжелое и жизнеугрожающее обострение БА

купирование приступа удушья у пациента с гормонально-зависимой формой БА

анамнестические указания на необходимость применения глюкокортикоидов для купирования обострения БА в прошлом.

Побочные эффекты: артериальная гипертензия, возбуждение, аритмия, язвенные кровотечения

Противопоказания : Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, тяжелая форма артериальной гипертензии, почечная недостаточность.

ПРЕДНИЗОЛОН является дегидрированным аналогом гидрокортизона и относится к синтетическим глюкокортикостероидным гормонам. Период полувыведения 2-4 часа, продолжительность действия 18-36 часов. Вводится парентерально взрослым в дозе не менее 60 мг, детям – парентерально или внутрь 1-2 мг/кг.

МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОН (солумедрол, метипред) Негалогеновый производный преднизолона, обладающий большей противовоспалительной (5 мг преднизолона эквивалентны 4 мг метилпреднизолона) и существенно меньшей минералокортикоидной активностью.

Препарат характеризуется коротким, как и у преднизолона, периодом полувыведения, более слабой стимуляцией психики и аппетита. Для терапии обострений бронхиальной астмы используется как и преднизолон, но в меньших дозах (из расчета метилпреднизолон-преднизолон как 4: 5).

Могут быть эффективны ингаляционные глюкокортикоиды (будесонид). Целесообразно использовать ингаляционные глюкокортикоиды через небулайзер.

Ингаляционные глюкокортикоиды

БУДЕСОНИД (пульмикорт) - суспензия для небулайзера в пластиковых контейнерах 0,25-0,5 мг (2 мл).

При биотрансформации будесонид в печени, образует метаболиты с низкой глюкокортикостероидной активностью.

Пульмикорт суспензию для небулайзера можно разбавлять физиологическим раствором, а также смешивать с растворами сальбутамола и ипратропиума бромида. Доза для взрослых – 0,5 мг (2 мл), детям – 0,5 мг (1 мл) дважды через 30 мин.

Метилксантины

ЭУФИЛЛИН представляет собой комбинацию теофиллина (80%), определяющего фармакодинамику препарата, и этилендиамина (20%), обусловливающего его растворимость. Механизмы бронхолитического действия теофиллина хорошо известны.

При оказании неотложной помощи препарат вводится внутривенно, при этом действие начинается сразу и продолжается до 6-7 часов. Для теофиллина характерна узкая терапевтическая широта, т.е. даже при небольшой передозировке препарата возможно развитие побочных эффектов. Период полувыведения у взрослых - 5-10 часов. Около 90% введенного препарата метаболизируется в печени, метаболиты и неизмененный препарат (7-13%) выделяются с мочой через почки. У подростков и курильщиков метаболизм теофиллина ускорен, что может потребовать увеличения дозы препарата и скорости инфузии. Нарушения функции печени, застойная сердечная недостаточность и пожилой возраст, наоборот, замедляют метаболизм препарата, увеличивают опасность развития побочных эффектов и обусловливают необходимость снижения дозы и уменьшения скорости внутривенной инфузии эуфиллина.

Показания к применению при БА:

купирование приступа БА в случае отсутствия ингаляционных средств или как дополнительная терапия при тяжелом или жизнеугрожающем обострении БА.

Побочные явления:

со стороны сердечно-сосудистой системы - снижение артериального давления, сердцебиение, нарушения ритма сердца, кардиалгии

со стороны желудочно-кишечного тракта - тошнота, рвота, диарея;

со стороны ЦНС - головная боль, головокружение, тремор, судоро­ги.

Взаимодействие (см. табл. 3)

препарат несовместим с раствором глюкозы.

Доза у детей: 4,5-5 мг/кг внутривенно (вводится в течение 20-30 мин) в 10-15 мл физиологического раствора.

У большинства пациентов существует потребность в препаратах для снятия неприятных ощущений при – , приступов затрудненного дыхания. Считается, что , если ингаляция таких лекарств проводится не чаще, чем дважды в неделю, причем только в дневные часы. В случае если потребность в препаратах «скорой помощи» увеличивается, необходимо обратиться к врачу, чтобы избежать тяжелого осложнения – .

Купирование приступов или других симптомов астмы проводится с помощью β2-агонистов короткого действия, реже – ипратропия бромида. В некоторых случаях показано совместное использование этих препаратов. Все они называются «бронхолитики», что означает «расширяющие бронхи». Это действие помогает восстановить нормальную проходимость и быстро избавиться от беспокоящих симптомов астмы.

Итак, помощь при бронхиальной астме быстро оказывают β2-агонисты короткого действия и ипратропия бромид. Рассмотрим эти препараты подробнее.

Как средства «скорой помощи» применяются следующие вещества:

• сальбутамол;
• фенотерол;
• формотерол (препарат длительного действия, применяется для купирования приступов с ограничениями).

Сальбутамол

Сальбутамол – так называемый β-адреномиметик, он обладает сродством к β2-адренорецепторам. Эти чувствительные нервные окончания расположены в стенке бронхов, миометрии (мышце матки), кровеносных сосудах. В физиологических условиях их активируют катехоламины, прежде всего адреналин. Под действием адреналина или его агонистов, таких как сальбутамол, гладкая мускулатура в стенках бронхов и сосудов расслабляется.

Сальбутамол вызывает такие эффекты:

• расширяет бронхи, в результате уменьшается сопротивление дыхательных путей, увеличивается емкость легких, купируется спазм бронхов;
• вызывает расширение сосудов, питающих сердце, не влияя на артериальное давление;
• снижает тонус и сократимость матки;
• блокирует выделение гистамина и других медиаторов аллергии и воспаления;
• оказывает слабое действие на миокард, несколько учащая и усиливая сердечные сокращения.

При использовании сальбутамола в виде он быстро всасывается в кровь, однако его содержание в крови низкое. Метаболизм вещества происходит в печени, выделяется оно и продукты его обмена с мочой. Период полувыведения (время вывода из организма половины поступившей дозы) составляет 2 – 7 часов, поэтому эффект сальбутамола недолгий.

При бронхиальной астме сальбутамол используется для купирования приступов при любой тяжести болезни. Его можно принимать и для предупреждения приступа, например, при перед интенсивной нагрузкой.

Побочные эффекты:

• расширение сосудов, возможно снижение артериального давления и небольшое учащение сердцебиения;
• головная боль, головокружение, реже тошнота и рвота;
• редкие случаи аллергии – отек Квинке, крапивница, кожная сыпь, падение артериального давления и обморок;
• дрожь в руках, судороги мышц, в некоторых случаях – парадоксальный спазм бронхов.

Противопоказания:

• в 1 и 2 триместрах беременности вещество противопоказано при угрозе выкидыша, а в 3 триместре – при кровотечениях и токсикозе; вообще применение сальбутамолоа при беременности допускается, но необходимо оценить потенциальный риск для плода;
• возраст до 2 лет;
• индивидуальная непереносимость препарата.

Особенности применения:

• вещество выделяется с грудным молоком, поэтому при лактации нужно оценить риск для ребенка;
• с осторожностью следует использовать при нарушениях сердечного ритма, гипертонии, миокардите, пороке сердца, сахарном диабете, гипертиреозе и глаукоме – применение возможно только при разрешении врача и под контролем пульса, давления, уровня сахара в крови;
• при частом использовании возможно снижение уровня калия в крови, особенно это вероятно при тяжелой астме, поэтому необходим контроль этого биохимического показателя;
• риск гипокалиемии возрастает при одновременном приеме сальбутамола и теофиллина, глюкокортикостероидов для внутреннего применения, мочегонных препаратов (гипотиазида, фуросемида);
• если пациент одновременно принимает β-блокаторы по поводу болезней сердца или гипертонии (например, атенолол, метопролол, бисопролол), эффект и сальбутамола, и этих препаратов может уменьшаться, так как они имеют противоположное фармакологическое действие;
• при одновременном использовании сальбутамола и теофиллина повышается вероятность нарушений сердечного ритма, необходим регулярный контроль электрокардиограммы (ЭКГ).

Сальбутамол для купирования приступов бронхиально астмы можно использовать в следующих лекарственных формах:

• (ДАИ);
• раствор для ингаляций;
• порошок для ингаляций;
• капсулы для ингаляций.

Для купирования приступа обычно используется 1 – 2 вдоха, через 10 минут можно повторить введение лекарства. Дозировка индивидуальна и подбирается врачом и пациентом в зависимости от тяжести симптомов. Максимальное число доз препарата в сутки – 12.

• Асталин;
• Вентолин;
• Саламол Эко;
• Саламол Эко Легкое дыхание (активируемый вдохом);
• Сальбутамол;
• Сальбутамол АВ;
• Сальбутамол-МХФП;
• Сальбутамол-Тева.

Растворы для ингаляций предназначены для введения с помощью небулайзера. Улучшение наступает через 10 – 15 минут после ингаляции, поэтому для быстрого купирования приступа удушья такая форма не подходит.

Растворы сальбутамола для ингаляций через небулайзер представлены следующими препаратами:

• Вентолин небулы;
• Саламол Стери-неб;
• Сальгим.

Порошок для ингаляций Сальгим применяется с помощью ингалятора «Циклохалер». Для купирования приступа назначается однократно.

Капсулы для ингаляций Цибутол Циклокапс применяются с помощью ингалятора «Циклохалер», для купирования приступа достаточно 1 капсулы. Для профилактики бронхоспазма используется однократное введение в сутки. При обострении суточная доза может быть увеличена.

Фенотерол

Это вещество по свойствам очень близко к сальбутамолу. Фенотерол – β-адреномиметик с преимущественным сродством к β2-адренорецепторам.

Фармакологические эффекты:

• расширение бронхов;
• учащение дыхания и увеличение его глубины;
• активация ресничек мерцательного эпителия дыхательных путей;
• расширение сосудов;
• снижение тонуса и сократимости миометрия.

Препарат метаболизируется в печени, выводится с желчью и мочой.

Показания:

• профилактика бронхоспазма;
• купирование приступа бронхиальной астмы.

При использовании в качестве средства «скорой помощи» промежуток между ингаляциями – не менее 3 часов.

Побочные эффекты:

• учащенное сердцебиение, давящие боли за грудиной, иногда снижение артериального давления;
• головокружение и головная боль, тревожность и раздражительность, дрожь в руках;
• отрыжка, тошнота и рвота, запоры;
• возможно повышение уровня глюкозы в крови;
• кашель, иногда – парадоксальный спазм бронхов;
• потливость, слабость, боли в мышцах и их спазмы, снижение уровня калия в крови, редко – аллергическая реакция.

Противопоказания:

• возраст до 6 лет;
• гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта;
• гипертиреоз;
• тахиаритмии (например, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия);
• индивидуальная непереносимость;
• 2 и 3 триместры беременности;
• лактация.

Особые указания:

• с осторожностью используется в 1 триместре беременности, при сахарном диабете, недавно перенесенном инфаркте миокарда (до 3 месяцев как минимум), гипертиреозе, феохромоцитоме, тяжелой сердечной недостаточности;
• при передозировке может вызвать необратимый спазм бронхов;
• с осторожностью следует применять фенотерол с некоторыми лекарствами: глюкокортикоидами, антихолинергическими препаратами (в том числе ипратропия бромидом), теофиллином, мочегонными из-за возможности гипокалиемии;
• не рекомендуется одновременное использование с препаратами кальция, витамином Д и минералокортикоидами;
• эффект фенотерола снижается при одновременном назначении β-адреноблокаторов по поводу болезней сердца.

Фенотерол является действующим веществом ДАИ Беротек Н. Также он входит в состав растворов для ингаляций Беротек и Фенотерол-Натив. Эти растворы предназначены для использования в небулайзерах. Можно проводить ингаляцию перед физической нагрузкой при астме физического усилия.

Формотерол

Формотерол по своим свойствам, побочным эффектам и показаниям к применению аналогичен сальбутамолу и фенотеролу. Однако он обладает длительным действием, поэтому нередко используется как компонент базисной терапии и для предупреждения приступов в известных условиях (контакт с аллергеном, физическая нагрузка, выход на холод и так далее). Для купирования приступов его используют лишь в случае отсутствия короткодействующих β2-агонистов (сальбутамола и фенотерола).

Противопоказания:

• возраст до 6 лет;

Формотерол с осторожностью можно применять во время беременности и лактации, оценив риск для ребенка.

Особые указания:

• очень осторожно и под наблюдением врача препарат можно использовать при ИБС, нарушениях ритма и проводимости сердца, тяжело сердечной недостаточности, подклапанном аортальном стенозе, гипертрофической кардиомиопатии, тиреотоксикозе и удлинении интервала Q-T на ЭКГ;
• с осторожностью назначают при сахарном диабете и миоме матки;
• не рекомендуется комбинация с другими β-адреномиметиками, ингибиторами моноаминооксидазы, трициклическими антидепрессантами;
• совместное применение с глюкокортикоидами, мочегонными, теофиллином может вызвать гипокалиемию (необходим контроль калия в крови);
• есть опасность желудочковых аритмий, в том числе опасных для жизни, при одновременном приеме формотерола и хинидина, дизопирамида, прокаинамида (антиаритмических средств), фенотиазина, антигистаминных средств (использующихся для лечения аллергии), трициклических антидепрессантов;
• использование β-блокаторов может вызвать отсутствие эффекта формотерола.

Формотерол входит в состав ДАИ Атимос. При появлении симптомов можно ингалировать 1 – 2 дозы.

Препараты формотерола в виде порошка или капсул с порошком для ингаляций:

• Оксис Турбухалер;
• Форадил, капсулы с порошком и устройство для ингаляции (аэролайзер);
• Формотерол изихейлер;
• Формотерол-Натив, капсулы с порошком для ингаляций, с устройством для введения или без него.

Оксис Турбухалер назначают для поддерживающей терапии. Его можно дополнительно принимать для купирования приступов бронхоспазма. должно стать поводом для скорейшего обращения к врачу. Нужно помнить, что формотерол нежелательно регулярно использовать как средство «скорой помощи».

Ипратропия бромид

Это вещество относится к блокаторам М-холинорецепторов. Эти нервные окончания блокируются атропином. Активация м-холинорецепторов приводит к сокращению гладкой мускулатуры, в том числе и в стенке бронхов, а их блокада – к расслаблению мышечных клеток и увеличению бронхиального просвета.

Одним из препаратов, блокирующих м-холинорецепторы в стенке бронхов, является ипратропия бромид. Это вещество также угнетает секрецию слизи бронхиальными железами, уменьшая количество мокроты, закупоривающей дыхательные пути. При ингаляционном введении он мало всасывается в кровь, в основном проглатывается и выводится с калом.

Ипратропия бромид используется как препарат второго выбора для купирования и предупреждения приступов бронхиальной астмы, в тех случаях, когда β-адреномиметики не показаны, например, при болезнях сердца.

Побочные эффекты:

• сухость во рту, раздражение глотки, кашель;
• повышенная вязкость мокроты;
• головная боль и головокружение;
• запор, понос, тошнота, рвота.

Противопоказания:

• 1 триместр беременности;
• индивидуальная непереносимость.

Особые указания:

• во 2 и 3 триместрах беременности применение возможно лишь при наличии серьезных показаний;
• безопасность во время лактации не установлена;
• с осторожностью использовать у детей до 6 лет;
• следует с осторожностью использовать вещество у больных с сопутствующей закрытоугольной глаукомой (повышенным внутриглазным давлением) и аденомой предстательной железы;
• для купирования приступа удушья рекомендуется использовать совместно с β2-агонистами короткого действия, поскольку эффект ипратропия бромида развивается позднее, однако такая комбинация повышает риск внезапного повышения внутриглазного давления.

Ипратропия бромид выпускается в виде ДАИ и раствора для ингаляций через небулайзер.

Дозированные аэрозоли:

• Атровент Н;
• Ипратропиум Аэронатив.

Растворы для ингаляций:

• Атровент;
• Ипратропиум Стери-неб;
• Ипратропиум-Натив.

Для лечения острого бронхоспазма можно применять одновременно с β2-агонистами короткого действия, при необходимости ингаляцию повторяют.

Комбинированные препараты

Очень часто для купирования приступа астмы назначаются комбинированные препараты:

1. Беродуал-Н, ДАИ, содержащий фенотерол и ипратропия бромид. Эффект наступает быстро. Дозировка β-агонистов снижена по сравнению с монотерапией, что позволяет избежать побочных эффектов.
2. Ипрамол Стери-неб, раствор для ингаляций, содержащий ипратропия бромид и сальбутамол. Противопоказан детям до 12 лет.
3. Ипратерол-Натив, раствор для ингаляций, содержащий ипратропия бромид и фенотерол. Раствор можно применять по назначению врача у детей младшего возраста, в сниженной дозировке.
4. Симбикорт Турбухалер, порошок для ингаляций, содержащий формотерол и будесонид (глюкокортикоид). Он применяется для , но с его помощью можно и купировать приступ астмы. Особенно он показан при тяжелом течении и недостаточном контроле над заболеванием, при частой потребности в купировании симптомов. Препарат не рекомендуется детям младше 12 лет. Как и другие препараты с содержанием формотерола, он не рекомендуется для постоянного купирования симптомов. При увеличении потребности в лекарстве следует обратиться к врачу для коррекции базисной терапии.

Механизм действия связан со стимуляцией бета-2-адренорецепторов и расслаблением гладкой мускулатуры крупных и мелких бронхов. Они улучшают мукоцилиарный клиренс, снижают сосудистую проницаемость и экссудацию плазмы, стабилизируют мембрану тучных клеток и уменьшают выброс медиаторов.

Основные препараты:

Короткого быстрого действия (форма выпуска – дозированный аэрозольный ингалятор, растворы для небулайзеров): сальбутамол, фенотерол (беротек). Начало действия – через 1-3 мин., длительность действия – 4-6 часов.

Длительного быстрого действия (форма выпуска – порошковый ингалятор): формотерол (оксис турбухалер). Начало действия – через 1-3 мин., длительность действия – не менее 12 часов.

Длительного медленного действия : сальметерол (серевент). Форма выпуска – дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ). Начало действия – через 15-20 мин., длительность – не менее 12 часов.

Побочные эффекты.

Сердечно-сосудистая система: синусовая тахикардия, нарушения ритма, гипотензия, удлинение QT.

Дыхательная система: гипоксемия, парадоксальный бронхоспазм.

Нервная система: тремор, головокружение, бессонница.

ЖКТ: тошнота, рвота.

Метаболические: гипокалиемия, гипергликемия, гиперинсулинемия.

2. Антихолинергические препараты.

Основной механизм действия – бронходилатация, которая обусловлена блокадой мускариновых холинорецепторов, в результате чего подавляется рефлекторное сужение бронхов, вызванное раздражением холинергических рецепторов, и ослабляется тонус блуждающего нерва. У пациентов пожилого возраста, при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии используются как альтернатива бета-2-агонистам.

Основные препараты .

Короткого действия : ипратропиума бромид (атровент). Форма выпуска – ДАИ, раствор для небулайзеров. Начало действия - 5-30 мин., длительность - 4-8 часов.

Длительного действия : тиотропиума бромид (спирива). Форма выпуска – порошковый ингалятор. Начало действия – 30-60 мин., длительность – 24 и более часов.

Не развивается тахифилаксия, не снижается чувствительность к препарату.

Побочные эффекты.

Местные: сухость во рту, кашель, фарингит, горький вкус, тошнота.

Может быть обострение глаукомы при использовании через небулайзер.

Системные (редко): тахикардия, задержка мочи, запоры.

Устройства доставки ингаляционных препаратов (табл. 7):

Дозированные аэрозольные ингаляторы (-/+ спейсер)

Порошковые ингаляторы

Небулайзеры

Рис. 2. Спейсер.

1 - мундштук, 2 - ингалятор, 3 - отверстие для ингалятора, 4 - корпус спейсера.

1. Ультразвуковые, использующие энергию пьезокристала;

2. Струйные (компрессорные), энергия струи воздуха:

2.1. Небулайзеры, синхронизированные с дыханием

2.2. Небулайзеры, активируемые вдохом

2.3. Конвекционные небулайзеры

Способом доставки ингаляционных препаратов в лёгкие являются дозированные ингаляторы со спейсерами (рис. 2) или без и порошковые ингаляторы (рис. 3).

Рис. 3. Строение порошкового ингалятора – турбухалера.

Недавно появился современный способ доставки – небулайзер (рис. 4). Преимущества небулайзерной терапии: возможность доставки большой дозы препарата, простота использования (не нужно координировать вдох и высвобождение препарата), можно использовать при тяжёлых состояниях и в раннем возрасте.

Рис. 4. Схема струйного небулайзера.