Болезнь Фабри — Практическая медицина — Практическая медицина. Журнал для практикующих врачей и специалистов. Синдром шегрена - симптомы и лечение
Люди, часто страдающие циститом, наверняка знают таблетки Фурагина от чего принимаются. Это синтетический препарат, который широко используется в урологии и нефрологии для лечения инфекционно-воспалительных процессов, возникающих в мочевыделительных органах. Фурагин: показания к применению и противопоказания.
Препарат «Фурагин»
Таблетки «Фурагина» относятся к синтетическому противомикробному средству, которое на протяжении многих лет эффективно используется в урологии и нефрологии для борьбы с болезнетворными микроорганизмами, не выработавшими к нему устойчивость.
Фуразидин, являющийся главным лечебным компонентом, быстро подавляет активность патогенной микрофлоры, в результате чего стихает воспалительный процесс.
Фурагин много лет эффективно используется для борьбы с болезнетворными микроорганизмами, не выработавшими к нему устойчивость
В отличие от других уроантисептиков он менее токсичен и не имеет такой большой список противопоказаний.
При каких заболеваниях применяют?
Лекарство используют не только в терапии цистита - свою эффективность «Фурагин» доказал в лечении инфекционных заболеваний уретры и почек. Также его используют как профилактическое средство мочекаменной болезни.
Благодаря антисептическому воздействию Фурагина показания к применению на этом не исчерпываются.Препарат возможно использовать наружно при гнойных ранах, ожогах и других повреждениях кожного покрова. Также средство эффективно при вульвовагините.
Как действует медикамент?
В отличие от антибиотиков широкого действия, медикамент группы нитрофуранов, воздействует не системно, а только на органы мочеполовой системы. В этом основное преимущество лекарства, которое практически не сказывается на нормальном функционировании других органов.
Главным достоинством препарата также является его местное иммуномодулирующее действие в отличие от антибиотиков широкого спектра, которые негативно отражаются на иммунном статусе.
Как правильно принимать лекарство?
Лекарство следует принимать только после приема пищи, при этом запивая достаточным количество жидкости, кроме чая. Последний содержит в себе танин, который способен снизить терапевтическое действие.
Таблетки следует принимать только после приема пищи
Взрослым назначают по 1-2 табл. до трех раз в сутки. Длительность лечения будет зависеть от формы заболевания. Как правило, курс составляет одну-две недели. Иногда курс лечения при тяжелом течении болезни повторяют через полмесяца.
Детям лекарство может быть назначено с 1 года жизни. Дозировка подбирается врачом, исходя из массы тела ребенка и особенностей течения заболевания.
Кому противопоказано использовать лекарственное средство?
От использования лекарственного средства необходимо отказаться лицам с непереносимостью фуразидина. В случае нарушения функции почек препарат может быть назначен только специалистом. При тяжелой форме почечной недостаточности целесообразнее заменить лекарство на аналог. Также в список противопоказаний входят и другие патологии:
- хронические заболевания печени (цирроз, гепатиты и т.д.);
- ферментативный дефицит;
- недостаточность витаминов группы B;
- нарушения ЦНС;
- сердечная недостаточность;
- гнойные процессы в почках.
«Фурагин» не назначают грудничкам до одного года жизни. Беременные и кормящие женщины также не должны использовать препарат без назначения.
Список побочных реакций, вызываемых медикаментом
Несмотря на меньшую токсичность, чем у других антибиотиков, «Фурагин» способен вызывать ряд негативных реакций со стороны внутренних органов.
Среди побочных реакций могут быть тошнота или рвота, появление жидкого стула, боли в нижней части живота
Желудочно-кишечный тракт может отреагировать такими симптомами, как частичное исчезновение аппетита, тошнота или рвота, появление жидкого стула, боли в нижней части живота.
Центральная нервная система иногда реагирует на лекарство головными болями и сонливостью. Со стороны органов дыхания могут проявиться одышка, боли в грудной клетке или кашель.
Редко на фоне приема «Фурагина» может развиться железодефицитная анемия и снижение сперматогенеза у мужчин.
Во время лечения больной может испытывать общее недомогание и усталость, при этом способна нарушаться концентрация внимания. По этой причине на период лечения от вождения транспортным средством рекомендуется отказаться.
Признаки передозировки
При соблюдении дозировок, указанных в инструкции или прописанных врачом, препарат обычно хорошо переносится. При самостоятельном назначении или увеличении дозы может наблюдаться повышение кровяного давления, рвота, головные боли и диарея.
В этом случае больному необходимо сделать промывание желудка, обеспечить обильное питье и прием адсорбентов.
Лекарственное взаимодействие с другими препаратами
Уроантисептик запрещено сочетать с лекарствами, угнетающими процесс кроветворения и ингибиторами МАО.
Из-за достаточно высокой токсичности не приветствуется использование медикамента с препаратами, оказываемыми высокое токсическое воздействие.
Так как алкоголь не только повышает токсичность лекарства, но и снижает терапевтическую эффективность, его нельзя принимать в течение и после окончания курса на протяжении четырех дней.
Особые указания при лечении «Фурагином»
Пациенту в лечебный период необходимо выпивать как можно больше жидкости. При этом прием чая и кофеиносодержащих напитков следует исключить или свести к минимуму. Минеральная и газированная вода полностью убирается из рациона, так как она снижает антибактериальную эффективность препарата.
Из продуктов питания устраняются жареные, сильносоленые, жареные, сладкие блюда и выпечка. Такая пища также препятствует лучшему воздействию медикамента.
Чем может быть заменен «Фурагин»?
При необходимости «Фурагин» может заменен на аналоги, обладающими таким же терапевтическим эффектом. К наиболее популярным относятся следующие препараты:
- «Фурадонин»;
- «Урофурагин»;
- «Фурамаг»;
- «Фурасол».
«Фурадонин» считается наиболее известным аналогом «Фурагина». Первый является отечественным препаратом, второй - импортным. Аналог широко используется в терапии цистита и других заболеваний, связанных с мочеполовой системой. Отказаться от лечения этим лекарством следует пациентам с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Лечение этим уроантисептиком возможно с месячного возраста, но только под строгим контролем врача. Лекарство несовместимо с фторхинолонами (группа антибиотиков) и антацидами.
Препарат «Фурадонин»
«Урофурагин» может использоваться в лечении только у пациентов старше четырехлетнего возраста. Его не применяют вместе с сульфаниламидами и ристомицином, так как это чревато угнетением кроветворения. Как и другие лекарственные средства из нитрофуранов, медикамент запивают большим количество жидкости для повышения терапевтического эффекта и снижения токсического воздействия на организм.
Препарат «Урофурагин»
«Фурамаг» имеет те же показания к применению и тождественный состав, что и «Фурагин». Использовать его можно только с трехлетнего возраста. При тяжелом нарушении функции почек лекарство не назначают. Среди побочных эффектов выделяют атаксию, признаки нейротоксического характера и тремор.
Препарат «Фурамаг»
«Фурасол», выпускаемый в форме порошка, назначается больным от четырех лет. Он способен увеличить действие антибиотиков, поэтому часто принимается в сочетании с ними.Этот уроантисептик относится к малотоксичным, но его также не рекомендуется сочетать с приемом алкоголя.
Препарат «Фурасол»
Несмотря на то, что все вышеперечисленные лекарства обладают подобным составом и принципом действия, не следует самостоятельно заменять тот или иной препарат на аналог без консультации с врачом.
Таблица 14.2. Молекулярно-генетические основы лизосомных болезней
| Синдромы, номер по Мак-Кьюсику | Хромосомная локализация гена, размеры (тыс. п. о.), экзоны | Встречаемость, белок, размеры в аминокислотах | Типы и количество мутаций (в скобках указаны частоты аллелей у больных) |
| N-ацетил-альфа-D-галактоз-аминидазы дефицит; Шиндлера: Канзаки болезнь 104170 |
22q11 NAGA, 2 кДНК - 2,2 |
Очень редко Ацетилгалактозаминидаза, альфа-N-411 |
Миссенс - 2: Е325К - Шиндлера болезнь R329W - Канзаки болезнь |
| Ангиокератома Фабри; дистопический липидоз 301500 |
Хq22 GLA 50 12 7 экзонов |
1:40000 Галактозидаза альфа 429 |
Миссенс - 31; делеция (от 1 нуклеотида до нескольких экзонов) - 11; сплайсингов - 5 (из них 3 с делецией экзона); инсерции, дупликации - 3 |
| Аспартилглюкозаминурия 208400 |
4q23-q27 AGA.11 |
Более 100 случаев в Финляндии Аспартилглюкозамминидаза 346 |
Миссенс - 5; делеции - 4; инсерции - 2; С163S - мажорная мутация в Финляндии (98%) |
| Вольмана болезнь; гиперхолестерингипер- триглицеридемия 278000 |
10q24-q25 LIPA.4 36 10 экзонов |
Более 70 случаев Лизосомальная кислая липаза - А |
Делеция 72 нуклеотидов в результате сплансинговой мутации - обнаружена в 2 случаях; миссенс - 2; инсерция - 1 нуклеотида - 1 |
| Галактосиалидоз 256540 |
20q 13.1 PPGB. 7 мРНК - 2 |
Преимущественно в Японии Протективный белок бета-галактозидазы 452 |
Делеция экзона 7 (сплайс) - мажорная у взрослых в Японии; миссенс - 6; F412V - в 2 случаях |
| Ганглиозидоз GMI: мукополисахаридоp IVB 230500 |
3р21. 33 GLBI.12 кДНК-2 |
Неизвестна Галактозидала бета-1 677 |
Миссенс - 10: дупликации - 2: I5IТ и R201С - мажорные в Японии |
| Ганглпозидоз G.М2-1, варианты В, В1 и псевдо АВ; Тея - Сакса болезнь 272800 |
15q23-q24 НЕХА. 52 35 14 экзонов |
1:300000; у евреев 1:3000 Гексозаминидаза А, альфа 529 |
Миссенс - 34; делеции - 8; инсерции - 2; сплансинговые - 8; мажорные: у евреев - инсерцня 4 нуклеотидов - 70% |
| Ганглиозидоз GМ2, тип II, Зандхоффа болезнь 268800 |
15q13 НЕХВ. 9 40 14 экзонов |
1:300000 Гексозаминидаза В, бета 556 |
Миссенс - 5; делеции - 2; инсерции - 2; мажорные: делеция - 1 - 5 экзонов - 27%; делеция 50-ти тыс. п. о.: Р417К |
| Ганглиозидоз GМ2, АВ вариант 272750 |
q31.3-q33.1 GM2A.3 |
Очень редко GМ2-активаторные белки |
Миссенс-3; С107R; R169Р; С138R (1 пациент гомозиготен) |
| Гоше болезнь; гликосфинголипидоз 230800 |
Iq21 GBA.36 |
1:600 у евреев изол. в Швеции Глюкоцереброзидаза 644 |
Миссенс - 30: инсерция - 1 |
| Лейкодистрофия гдобоид-клеточная, Краббе 245200 |
14q21-q31 GALC, 1 кДНК - 3,78 |
1:50000 в Швеции Галактозилцерамидаза 669 |
Нонсенс мутация: Е369ТЕR |
| Лейкодистрофия метахроматическая 250100 |
22q13. 31-ter ARSA. 12 8 экзонов |
1:100000 Арилсульфатаза A 507 |
Миссенс - 7; делеции - 2; сплайсинговые - 2: регулят. - 1; мажорные: Р426L и сплайсинговые 2-70% |
| Лейкодистрофия метахроматическая, SАР1 дефицит; Гоше болезнь 176801 |
10q21-q22 PSAP.6 20 13 экзонов |
Редко Просапозин 511 |
Миссенс - 4; Т231 |
| Лизосомальной кислой фосфатазы дефицит 171650 |
11р12- р11 АСР2. кДНК - 2,1 |
Кислая фосфатаза 2, лизосомная 423 |
|
| Липидоз сфнигомиелиновый; Ниманна - Пика болезнь, тип А/3 257200 | 11q15. 4- р15.1 SМРDI. II | Редко Сфингомиелиназа 629 | Миссенс - 8; делеции - 3, Мажорные: тип А евреи: R496L, L302Р, делеция 1 нуклеотида РЗЗО в комплексе 65%; тип В Северная Африка R608de-->80% |
| Ниманна - Пика болезнь, тип С 257220 |
18р NРС |
Очень редко | |
| Ниманна - Пика болезнь, тип D 257250 |
Очень редко | ||
| Маннозидоз, альфа В, лизосомальный 248500 |
19р13. 2- q12 МАNB |
50-100 случаев Лизосомальная альфа-D-маннозиндаза В |
|
| Маннозидоз бета 248510 |
Хромосома 4? МАNВ1 | Очень редко Лизосомальная бета маннозидаза |
|
| МАSА синдром (сложная спастическая параплегия) 303350 |
Хq28 МASА | Редко Маннозосвязываюшнй лектин 248 |
|
| Мукополисахаридоз I; Гурлера синдром; Шейе 252800 |
4р16. 3 IDUA.9 19 14 экзонов |
1:100000, 1:600000 - Шейе Альфа-L-идуронидаза 653 |
Нонсенс - 4; миссенс - 3; сплайс. - 1; дел. 1н. - 1; Мажорные: W402Х (31%) |
| Мукополисахаридоз II; Хантера синдром 309900 |
Хq28 IDS. 29 24 9 экзонов |
1:70000 в Израиле Идуронат-2-сульфатаза 550 |
20% - крупные делеции, из них 4,5% - всего гена: делеции 1-3н-7; миссенс - 13; нонсенс - 4; сплайс. - 5 |
| Мукополисахаридоз IIIA, Санфилиппо синдром А 252900 |
1:24000 в Нидерландах (все типы А - D) | ||
| Мукополисахаридоз IIIВ, Санфилиппо синдром В 252920 |
Хромосома 17? | Наиболее часто на юге Европы | |
| Мукополисахаридоз IIIС, Санфилиппо синдром С 252930 |
Хромосома 14 или 12? | Редко | |
| Мукополисахаридоз IIID, Санфилиппо синдром В 252940 |
12q14 GNS | Редко N -ацетилглюкозоамин-6-сульфатаза 552 |
|
| Мукополисахаридоз IVА, Моркио синдром 253000 |
16q21. 3 GALNS. 4 |
1:300000 Галактозамин-6-сульфатаза 522 |
Миссенс - 3: N204К, А138V, R386С: делеция 2 нуклеотидов - 1 |
| Мукополисахаридоз IV; Марото-Лами синдром 253200 |
5q11- q13 АRSВ. 5 |
Редко Арилсульфатаза В 533 |
Миссенс - 4: С137V, С117R, L236Р, С405Y: делеция 1 нуклеотнда - 1 |
| Мукополисахаридоз VII, Слая синдром 253220 |
7q21.11 GUSB.5 21 12 экзонов |
Очень редко Бета-глюкуронидаза 651 |
Миссенс - 5: А619V, R382С, R216W, R611W |
| Сиалидоз типа I и II; липомукополисахаридоз 256550 |
6р21. 3 NEU |
50-100 случаев Нейрамминидаза-1 |
|
| Фукозидоз 230000 |
Iр34 FUCA1. 10 23 8 экзонов |
30-60 случаев Фукозидаза альфа-L-1, тканевая 461 |
Нонсенс - 5: Q351Х - мажорная (20%), Е375Х, Q77Х, W382Х, Y211Х: делеции - 4 (экзон 2-1, 1 нуклеотида - 3); сплайсинговая-1 |
| Примечания. Через ";" указаны различные наименования болезнен либо аллельные варианты. После наименования гена через "."
указано количество идентифицированных мутантных аллелей к июлю 1994 г. Размеры генов указаны в тысячах пар основании, иногда вместо размеров
гена указаны размеры кДНК или мРНК. При количестве мутаций меньше 5 все они указываются после знака ":", при большем количестве перечисляются
только типы мутаций.
Частоты заимствованы из сводной таблицы из книги Scriver С. R. с соавт., 1989. |
|||
ЛИТЕРАТУРА [показать] .
- Бадалян Л. О., Таболин В. А., Вельтищев Ю. Е. Наследственные болезни у детей.- М.: Медицина.- 1971.- 356 с.
- Баев А.А. Вводные замечания // Итоги науки и техники: Геном человека: Т. 2.- М.: ВИНИТИ.- 1994.- С. 3-8.
- Баранов В. С., Кузнецова Т. В., Баранов А. Н., Швед Н. Ю. Пренатальная диагностика хромосомных болезней у плода (Методические рекомендации) - СПб.: МЗ МП РФ, 1995.- 21 с.
- Бочков Н. П. Генетические технологии в педиатрии // Педиатрия.- 1995.- №4 - С. 21-26.
- Вахарловский В. Г., Мартыншин М.Я., Алипов В.И. Особенности течения гепатолентикулярной дегенерации у женщин // Вопр. охр. материнства и детства.- 1982.- Лэ 13.- С. 62-65.
- Горбунова В. И., Баранов В. С. Введение в молекулярную диагностику и гемотерапию наследственных заболеваний.- СПб: Спец. литература, 1997.- 286 с.
- Гринио Л. П., Агафонов Б. В. Миопатии.- М, 1997.- 287 с.
- Хромосомные болезни человека / Под ред. Е. Ф. Давиденковой.- М.: Медицина, 1965.- 180 с.
- Дыбан П. А., Баранов В. С. Цитогенетика развития млекопитающих.- М.: Наука, 1976.- 215 с.
- Захаров А. Ф., Бенюш В. А., Кулешов Н. П., Барановская Л. И. Хромосомы человека (Атлас).- М.: Медицина, 1982.- 263 с.
- Козлова С. И., Семанова Е., Демикова Н.С., Блинникова О. Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Справочник.- Л.: Медицина, 1987.- 320 с.
- Козлова С. И., Семанова Е., Демикова Н. С., Блинникова О. Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Справочник.- М.: Практика, 1996.- 470 с.
- Лазовских И. Р. Справочник клинических симптомов и синдромов.- М., 1981.- 540 с.
- Тератология человека / Под ред. Г. И. Лазюк. - М.: Медицина, 1979.- 440 с.
- Тератология человека / Под ред. Г. И. Лазюк.- М.: Медицина, 1977.- 380 с.
- Лени В. Медицинская генетика.- М.: Медицина, 1984.- 448 с.
- Макгрегор Г., Варли Дж. Методы работы с хромосомами животных.- М.: Мир, 1986.- 272 с.
- Прокофьева-Бельговская А.А. Основы цитогенетики человека.- М.: Медицина, 1969.- 539 с.
- Шишкин С. С., Калинин В. Н. Медицинские аспекты биохимической и молекулярной генетики,- М.: ВИНИТИ, 1992.- 215 с.
- Boue J., Boue A. Chromosomal analysis of two consecutive abortuses in each of 43 women // Humangenetik. - 1973.- Vol.19 - P. 275-280.
- Dyban A. P., Baranov V. S. Cytogenetics of Mammalian Embryonic Development.- Oxford: Oxford Univ. Press, 1987.- 362 p.
- ISCN.- Ed. Mitelman F. - Karger.- 1995.- 114 p.
- Kuznetzova T., Baranov V., Ivaschenko T. et al. X; Y translocation in a girl with short stature and some feature of Turner"s syndrome: cytogenetic and molecular studies // J.Med. Genet.- 1994.- Vol.31.- P. 649-651.
- Kuznetzova T., Baranov V., Schwed N. et al. Cytogenetic and molecular findings in patients with Turner"s stigmata // J.Mol.Genet.- 1995.- Vol.32.- P. 962-967.
- McKusick V. A. Mendelian inheritance in man: a catalog of human genes and genetic disorders.- 11-ed.- Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1994.
- McKusick V.A. Mendelian inheritance in man: a catalog of human genes and genetic disorders.- 13-ed.- Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1997.
- Scriver C. R., Beaudet A. L., Sly W. S., Valle D. The metabolic bases of inherited diseases. 6-ed.- N.Y.: McGraw-Hill ISC, 1989.- Vol. 1.
- Verma R. S., Babu A. Human chromosomes: Manual of basic techniques.- Pergamon Press, 1989.- 240 p.
Источник : Медицинская лабораторная диагностика, программы и алгоритмы. Под ред. проф. Карпищенко А.И., СПб, Интермедика, 2001
К лизосомным болезням накопления (ЛБН) относят состояния, при которых 1) регистрируется недостаточность какого–либо лизосомного энзима и 2) внутри связанных с этими органоидами вакуолей появляются необычные отложения субстратов данного фермента. Некоторые гидролазы обладают специфичностью к той или иной функциональной группе и её конфигурации (α или β), что позволяет им расщеплять соответствующие связи в разных полимерах: гликосфинголипидах, гликозаминогликанах, гликопротеинах . В связи с этим при наличии блока возможно накопление не одного, а нескольких различных субстратов. Данный процесс сопровождается нарушениями функций тех органов, которые обычно являются местами разрушения той или иной макромолекулы. Например, генерализованное повреждение тканей наблюдается при подавлении гидролиза вездесущих мукополисахаридов (синдром Пфаундлера-Хюрлера): белое вещество головного мозга поражается при угнетении распада миелина; гепатоспленомегалия (болезнь Гоше) сопровождает замедление разрушения эритроцитарных гликолипидов. Накапливающийся при этом материал может вызвать как увеличение размеров внутренних органов (висцеромегалию или макроцефалию) , так и вторичную атрофию, особенно мозга (липофусцинозы) и мышц. Например, при болезни Тея-Сакса масса накопленного ганглиозида достигает 10-15% по отношению ко всей массе головного мозга, а при лейкодистрофии Краббе макроскопически заметна атрофия белого вещества подкорки, мозжечка, продолговатого и спинного мозга.
Все эти патологические состояния по мере взросления организма прогрессируют, многие заканчиваются смертью в детском или юношеском возрасте. Для окончательного диагноза особенно важны результаты определения активности соответствующих ферментов в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи. В последние годы стало возможным выявлять также гетерозиготных носителей дефектных генов или же верифицировать их у плода.
ЛБН характеризуются клинической и биохимической гетерогенностью, которая определяется разными локусами мутаций генов лизосомных энзимов, что может или полностью лишить фермент активности, или только снизить ее. Фенотипические колебания часто связаны с возрастом, поэтому обычно выделяют инфантильную, ювенильную и взрослую формы ЛБН. Кроме того они различаются по степени тяжести, по сочетанию висцеральных, скелетных, неврологических, глазных и других проявлений одного и того же недуга.
В зависимости от характеристики накапливающегося субстрата и поврежденных ферментов и строится основная классификация ЛБН, в соответствии с которой выделяют:
гликогенозы (11 типов) (гл. 3.1.1),
мукополисахаридозы (7 типов) (гл. 3.3.2),
гликопротеинозы (гл. 3.3.3)
липоидозы (ганглиозидозы, болезни Гоше, Краббе, Сандгоффа ) (гл. 4.2)
муколипоидозы (4 типа) (гл. 4.2)
нарушения обмена аминокислот (тирозиноз, цистиноз, охроноз и др.) (гл. 5.1)
Суммарная частота лизосомных болезней, представленных более чем 40 нозологическими формами, достигает по последним данным 1:5000 новорожденных. В США ежегодно рождается до 200000 детей с подобной патологией. В России точная частота ЛБН неизвестна вследствие неполной диагностики.
Болезни накопления гликопротеинов (фукозидоз, маннозидоз, сиалидоз, аспартилглюкозаминурия ) представляют собой редкие аномалии, наследуемые как аутосомно-рецессивные признаки и связанные с недостаточностью гидролаз , расщепляющих связи в гетерополисахаридах. Причем в тканях могут кумулироваться не только гликопротеины, но и гликолипиды (при фукозидозе). Все эти аномалии характеризуются неврологическими нарушениями и разнообразными соматическими проявлениями. Некоторые из них приводят к смерти чаще в детском возрасте, тогда как аспартилглюкозаминурия начинается поздно и имеет более продолжительное течение. Каждую из болезней накопления гликопротеинов можно диагностировать путем определения соответствующих ферментов.
Судя по названию, генетический дефект, провоцирующий развитие альфа-маннозидоза, заключается в повреждении альфа-маннозидазы. По тяжести клинических признаков условно различают 2 типа: первый (тяжелый) развивается рано, в грудном возрасте и характеризуется прогрессирующей умственной отсталостью, гепатоспленомегалией, множественным дизостозом, изменениями лица по типу гаргоилизма, тугоухостью, катарактой. Тип II (легкий) обнаруживает себя позже, в возрасте от 1-4 лет, течение медленное, хотя симптомы сходные, но слабее проявляющиеся.
В основе бета-маннозидоза лежит мутация энзима бета-маннозидазы. В результате нарушается катаболизм части гликопротеинов и в клетках мозга, печени накапливаются олигосахариды, богатые маннозой. Встречается крайне редко. Клинический фенотип больных чрезвычайно вариабелен, регистрируется в возрасте 1-6 лет, включает умственную отсталость, частые инфекции дыхательных путей. Фиксируются также гепатоспленомегалия, небольшие лицевые дизморфии и скелетные аномалии, ангиокератомы, возможны судороги, агрессивное поведение. Смерть в дошкольном возрасте.
Фукозидоз (гл. 3.3.3), как и альфа-маннозидоз, условно делится на 2 типа. Тип I (тяжелый) начинается в младенчестве задержкой психического и физического развития, появлением неврологической симптоматики, признаков гаргоилизма, реже гепатоспленомегалией, кардиомегалией. Тип II (легкий) манифестирует в более старшем возрасте и включает менее выраженную картину. Отличительным признаком этой формы служат ангиокератомы . В диагностике используют обнаружение фукозидов в моче.
Термином сиалидоз объединяют группу заболеваний, связанных общим генетическим дефектом, приводящим к блоку гликопротеиннейраминидазы . Различают клинические фенотипы – тип I и тип II . Симптомы первой формы могут появляться в различных возрастах (от 8 до 30 лет), в виде тяжелой эпилепсии, генерализованных судорог, нейропатий, слепоты. В пределах типа II выделяют врожденную форму, характеризующуюся водянкой и гибелью плода или недоношенностью, неонатальным асцитом, паховыми грыжами, гепатоспленомегалией. Кроме того регистрируются инфантильная и ювенильная формы, различающиеся сроками манифестации (0-12 месяцев и 2-20 лет, соответственно), тяжестью течения, включающего краниофациальные аномалии по типу гаргоилизма, множественный дизостоз, гепатоспленомегалию, умственную отсталость. При ювенильном варианте могут наблюдаться эпилепсия, дегенерация сетчатки.
Очень редко встречается аспартилглюкозаминурия , в основном среди жителей Финляндии. Мутантный фермент аспартилглюкозаминидаза . У грудных младенцев появляются частая диарея, симптомы инфицирования, затем обнаруживаются слабо выраженные черты гаргоилизма, множественный дизостоз, отставание в физическом и умственном развитии, реже гепатомегалия, помутнение хрусталика, макроглоссия, угреватая сыпь, фотофобии, ангиокератомы, хриплый голос, пороки сердца.
Болезнь Шиндлера (morbus Schindler) имеет тот же тип наследования (аутосомно-рецессивный), как и все гликопротеинозы. В её основе лежит недостаточность N-ацетилгалактозаминидазы. По срокам начала и тяжести течения выделяют два типа. Симптомы типа I возникают на втором году жизни и характеризуются небольшой задержкой умственного и физического развития, которая быстро сменяется психомоторным регрессом, сопровождающимся слепотой, глухотой, эпилепсией, сгибательными контрактурами, декортикационной позой. Клиника II типа начинается позже (на втором десятилетии), но тоже проявляется мягкой умственной отсталостью, слабо выраженным гаргоилизмом, ангикератомой.
Единичные описанные случаи не позволили разработать эффективную терапию.
Среди муколипидозов (гл. 4.2) несколько особняком стоит псевдополидистрофия Гурлера (morbus Hurler) (табл. 5), т.к. сочетает накопление гликолипидов и мукополисахаридов. Первичный дефект заключается в недостаточности АДФ-N-ацетилглюкозамин-гликопротеин-1-фосфотрансферазы , принимающей участие в посттрансляционном синтезе олигосахаридной части лизосомальных ферментов. Начинается в первые 10 лет жизни, основные симптомы заключаются в тугоподвижности суставов, деформации кистей и дисплазии бедер, отсюда прогрессирующая физическая инвалидизация. Нередко задерживается психическое развитие. Хотя возможны и аномалии аортального или митрального клапанов сердца, больные обычно доживают до зрелого возраста.
В культивируемых фибробластах обнаруживаются отчетливые включения, а в сыворотке – повышенный уровень лизосомных гидролаз.
Терапия симптоматическая.
К наследственным болезням нервной системы (гл. 7.4) принадлежат восковидные липофусцинозы , которые включают широкий спектр клинических состояний, характеризующихся признаками поражения функций и атрофией головного мозга, судорожными припадками. При инфантильной и ювенильной формах отмечают глазную аномалию с поражением зрительного нерва, пигментным ретинитом, макулярной дегенерацией, но при взрослом варианте эти признаки часто отсутствуют. Несмотря на почти исключительно неврологическую симптоматику, электронная микроскопия позволяет обнаружить патологические включения в лизосомах многих тканей.
Прогноз чаще неблагоприятен. Попытки коррекции неэффективны.
Гликопротеинозы - наследственные заболевания, в основе которых лежат нарушения в распаде гликопротеидов (гл. 8.2). Последние являются сложными белками, моносахаридные компоненты которых могут быть представлены нейраминовой кислотой, галактозой, L-фукозой и L-рамнозой и др.
L-фукоза входит в состав ряда сывороточных альбуминов. Её отщепление от белковой части осуществляется с помощью лизосомального фермента α- L -фукозидазы.
Генетический дефект этого энзима приводит к накоплению в различных органах и тканях фукозосодержащих гликозамингликанов, гликолипидов и олигосахаридов, что провоцирует развитие тяжелого нейровисцерального заболевания фукозидоза , наследуемого по аутосомно-рецессивному типу.
Клинические проявления характеризуются нарушением функций центральной нервной системы, слабоумием, резким понижением мышечного тонуса, судорогами, параллельно развиваются симптомы повреждения опорно-двигательного аппарата, включая деформацию позвоночника, изменения костей черепно-лицевого скелета (гл. 8.2).
Глава 4. Генные болезни липидов
4.1. Патология метаболизма холестерина
Метаболизм холестерина во многом определяется функционированием печени. В этом органе синтезируется основное количество липида, здесь же идёт образование апопротеинов, которые, комплексируясь со стероидом, транспортируют его в плазме крови. Учитывая участие многочисленных ферментов в генезе, можно предположить высокую вероятность возникновения различных наследственных патологий.
В 1946 г. был описан синдром Смита-Лемми-Опица ( syndrome Smith - Lemmi - Opitz ) , развитие которого обусловлено мутацией гена - энзима, работающего на одной из стадий синтеза холестерина. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Выявлено 95 дефектов, в основном - мононуклеотидные замены в соответствующем транскриптоне. Частота в европейских популяциях 1:20 – 30 тысяч.
Замедление образования данного липида сказывается, естественно, и на психическом, и на физическом развитии. Торможение последнего можно установить даже пренатально (до рождения). У новорождённых – микроцефалия, узкий лоб, деформация ушных раковин, косоглазие, птоз, короткий нос, расщелины мягкого и твёрдого нёба. Характерны аномалии конечностей: поли-, синдактилии, косолапость, вывих бедра; возможно выявление пороков развития почек, лёгких, сердца. Страдает психо-речевое развитие, низкий коэффициент интеллектуальности.
Диагноз облегчается с помощью изучения метаболических нарушений: в плазме крови увеличено содержание 7-дегидрохолестерола , уменьшен уровень холестерола , регистрируется угнетение активности 7-дегидрохолестерол-редуктазы .
Лечение до сих пор не разработано. В основном используется диетотерапия: введение холестеринсодержащих продуктов (яичных желтков, печени, сыра).
Однако среди наследственной патологии обмена вышеуказанного стероида чаще встречаются заболевания, характерным признаком которых являются неадекватно высокие цифры его в крови.
Семейная гиперхолестеринемия ( syndrome Harbitz - M ü ller , hyperlipoproteinaemia typus II ) (гл.4.3) – это генетически гетерогенная аутосомно-доминантная болезнь, клинически выражается в чрезвычайном накоплении холестерина в плазме крови, что обусловлено мутациями генов, кодирующих рецепторы ЛПНП или белка апоВ-100, взаимодействующего с данным стероидом. Идентифицировано 4 варианта повреждений, в результате которых могут нарушаться: 1) синтез (полное отсутствие рецептора); 2) транспорт (рецептор синтезируется, но не может перемещаться на поверхность клетки); 3) связывание (рецептор транспортируется к мембране, но не связывает ЛПНП); 4) кластеризация (объединение в группы) - рецептор связывает ЛПНП в клетке, но не происходит эндоцитоза.
Уже в детстве появляются ксантомы на коже, сухожилиях, в юности развиваются симптомы атероматозного поражения аорты, коронарных сосудов, ишемической болезни сердца. Чаще всего пациенты умирают в возрасте до 30 лет от острой сердечной недостаточности (подробнее гл.4.3).
Основные принципы диагностики: результаты медико-генетического обследования, признаки атеросклероза в необычно раннем возрасте, увеличение в плазме крови содержания общего холестерина и его транспортных форм (ЛПНП).
Лечение затруднено. Диета, лекарственные препараты неэффективны. Одно из радикальных средств – трансплантация печени. Делаются попытки использования генной инженерии. После гепатэктомии в выделенные клетки печени с помощью ретровирусного вектора вводят нормальный ген рецептора ЛПНП. Затем через воротную вену трансгенные гепатоциты отправляют к печени. Эффективность подобного лечения зависит от доли прижившихся клеток: если начнут функционировать около 30%, прогноз для жизни улучшается.
Семейный дефицит лецитинхолестеролацилтрансферазы (ЛХАТ) . В основе лежит блок вышеуказанного энзима, который осуществляет перенос ненасыщенной жирной кислоты от лецитина на свободный ХС с образованием ЭХС. Данный фермент регулирует содержание уровня ЭХС и ФХ в мембранах многих клеток. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Клинические симптомы включают тетраду признаков: гиперлипидемию, потемнение роговицы, анемию, протеинурию. Повреждение оболочки глаза связано с диссеминированными множественными инфильтратами во всех слоях стромы. Анемия нормохромная, в костном мозге обнаруживаются пенистые клетки. В моче определяются гиалиновые цилиндры. Нарушения эритропоэза и почечной функции обусловлены аккумуляцией свободного ХС в мембранах клеток костного мозга и гломерул.
Диагноз ставится на основании повышенных величин ТАГ и свободной формы ХС в сыворотке крови. Патогномоничным является чрезмерное уменьшение цифр ЭХС во всех классах ЛП . В крови наблюдается рост уровня фосфолипидов (ФЛ) за счёт фосфатидилхолина (ФХ).
С целью предупреждения почечной недостаточности больным рекомендуют диету с низким содержанием жиров.
Болезнь Вольмана см. гл. 4.2.
Болезнь Шиндлера – редкое, недостаточно описанное в медицинской литературе наследственное заболевание. Может протекать в двух формах, внешне ничем не напоминающих друг друга. В соответствии с международной классификацией относится к группе «болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ» и имеет код E00-E90. Достоверные данные о частоте встречаемости патологии отсутствуют в силу недостаточного для выведения этого показателя количества случаев.
Причины и провоцирующие факторы
Болезнь др. Шиндлера – это наследственная патология, передающаяся по аутосомно-рецессивному типу. В основе лежит дефект хромосомы 22q11 (мутации E325K и R329W). Наличие указанных мутаций приводит к недостаточности лизосомного фермента альфа-N-ацетилгалактозаминидазы, нарушению переработки и накоплению гликопептидов. В детском возрасте это становится причиной отставания в умственном развитии. Дебют патологии во взрослом возрасте имеет преимущественно дерматологические проявления.
Первоначально дефекты хромосом развиваются под воздействием повреждающих факторов (ионизирующее или ультрафиолетовое излучение, интоксикации, некоторые вирусные инфекции). При этом абсолютное число подобных повреждений исправляется в процессе репарации ДНК. В редких случаях нарушения порядка установки азотистых оснований устраняются не полностью. При этом дефект может передаваться по наследству и приводить к появлению мутаций.
Классификация
Чтобы говорить о том, что это такое – болезнь Шиндлера и как проявляется эта патология, следует знать о существующих типах ее течения. В отечественной литературе присутствует информация о двух разновидностях заболевания. Зарубежные источники приводят классификацию, в которой содержится три типа рассматриваемого синдрома. К ним относят:
- I тип (инфантильный) – дебют происходит в возрасте 1-2 лет. Наиболее ярко симптоматика проявляется к 4-м годам. В основе патогенеза лежит дегенерация ткани нервных стволов. Основной признак – умственная отсталость. Смерть таких детей наступает в раннем детстве, до 5 лет.
- II тип (болезнь Канзаки) – дебютирует в возрасте 20-30 лет. Протекает мягче, чем заболевание первого типа. Основная симптоматика – кожные изменения и лакунарные инфаркты, которые приводят к умственной неполноценности.
- III тип – промежуточный. Может включать в себя симптомы обеих форм заболевания одновременно. Дебют происходит в детском возрасте. в основе лежат поведенческие нарушения и некоторые соматические сбои (кардиомиопатия, гепатомегалия).
Само заболевание и его типы впервые были описаны в 1946 году доктором Детлевом Шиндлером. Позднее информация была переработана и дополнена японскими учеными во главе с Хиро Кандзаки.
Диагностика
Постановка диагноза на пренатальном этапе развития плода осуществляется с помощью амниоцентеза – пункции амниотической оболочки с целью забора биологической пробы. После рождения болезнь диагностируется на основании генетического исследования соскобов кожи, анализа крови или мочи.
Клинические признаки болезни практически не имеют диагностического значения, так как возникают достаточно поздно и не являются специфическими. Аналогичный симптомокомплекс может возникать при множестве других заболеваний, связанных с деструкцией нервных стволов. Визуальная симптоматика часто служит поводом для начала обследования.
Симптомы
Болезнь Шиндлера, симптомы которой описаны в этой разделе, имеет значительные различия в течении. Это зависит от формы патологии. Основные признаки всех типов приведены в нижеследующей таблице:
| I тип | II тип | III тип |
|
|
|
На заметку: как и большинство других заболеваний, рассматриваемый синдром не всегда протекает в полном варианте клинической картины. У пациента могут отсутствовать те или иные признаки. Поэтому о наличии или отсутствии генетически обусловленных изменений можно говорить только после соответствующего исследования.
Лечение
На сегодняшний день не существует методик, позволяющих полностью компенсировать недостаток лизосомальных ферментов. В прошлом учеными предпринимались попытки трансплантации костного мозга и фармакологической коррекции ферментативной недостаточности. Однако ожидаемого результата добиться не удалось.
Пациенты с энцефалитом Шиндлера, течение болезни у которых относится к первому типу, получают симптоматическое паллиативное лечение, призванное облегчать симптомы до момента гибели ребенка. Пациентам назначают противосудорожные (реланиум, седуксен, магния сульфат), ноотропные (актовегин, цераксон), антиоксидантные (мексидол) средства. При наличии болей того или иного происхождения применяются анальгетические препараты, в том числе медицинские наркотики.
II тип болезни не является летальным. Поэтому лечение должно включать в себя и меры по социальной адаптации больного. Фармакологическая поддержка осуществляется с использованием тех же препаратов, что и в первом случае. К списку лекарств добавляют успокоительные (при необходимости) и снотворные средства. Участки на лице и руках, пораженные ангиокератомой, прижигают с помощью лазера или используют криодеструкцию. Это необходимо для нормального контактирования пациента с людьми.
Помимо фармакологической поддержки, больной должен получать физиотерапию, массаж, заниматься лечебной физкультурой. Это позволяет избежать развития контрактур и других моторных нарушений. Кроме этого, активная физическая деятельность способствует улучшению мозгового кровообращения, что является профилактикой прогрессирования умственной неполноценности.
Прогноз и профилактика
Специфических мер профилактики по болезни Шиндлера не существует. Единственным способом, позволяющим избежать появления в семье больного ребенка, является пренатальное обследование и аборт в случае, если заболевание будет обнаружено. Несколько снижает вероятность генетической патологии отказ от курения и употребления алкоголя. Также следует избегать радиационного воздействия. Это касается не беременных женщин, а людей обоих полов, находящихся в репродуктивном возрасте или не достигших его.
Прогноз по первому типу синдрома Шиндлера неблагоприятный. Как уже сообщалось выше, смерь больного ребенка наступает в возрасте 4-5 лет. Предотвратить это невозможно. Пациенты, страдающие заболеванием второго типа, при должном восстановительном лечении способны жить полноценной жизнью, создавать семьи, трудиться и выполнять другие задачи, свойственные здоровым людям.
