Лечение хронического миелолейкоза препараты. Как проявляется миелолейкоз? Методы лечения хронического миелолейкоза

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) является неопластическим клональным заболеванием мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки с преимущественным вовлечением гранулоцитарной клеточной линии.

Заболевание впервые было описано Р. Вирховым в середине XIX века под названием «селезеночная лейкемия». На долю ХМЛ приходится примерно 20% всех лейкозов в Европе.

Чаще заболевают люди среднего и пожилого возраста с медианой возраста около 50 лет, хотя ХМЛ может развиваться в любом возрасте.

Нет зависимости в заболеваемости от половой и этнической принадлежности.

Этиология ХМЛ неизвестна. Среди выживших после атомных бомбардировок в Японии повышение заболеваемости ХМЛ наблюдалось после трехлетнего латентного периода с достижением пика через 7 лет. В группе пациентов в Великобритании, которым проводили лучевую терапию по поводу анкилозирующего спондилита, отмечено повышение заболеваемости хроническим миелоидным лейкоз после латентного периода в 13 лет.

В целом воздействие ионизирующего излучения отмечено в анамнезе менее чем у 5% больных ХМЛ. Контакт с миелотоксическими агентами выявлен в единичных случаях. Хотя при ХМЛ отмечено повышение частоты экспрессии антигенов HLA-Cw3 и HLA-Cw4, нет сообщений о случаях семейного ХМЛ. Заболеваемость ХМЛ составляет 1,5 на 100000 населения.

В 1960 г. G.Nowell и D.Hungerford обнаружили у больных ХМЛ укорочение длинного плеча одной хромосомы (Хр), как они считали, 21-й пары. Эта хромосома ими была названа филадельфийской, или Ph-хромосомой.

Однако в 1970 г. T.Caspersson и соавт. установили, что при хроническом миелоидном лейкозе имеется делеция одной из Хр 22-й пары. В 1973 г. J.Rowley показала, что образование Ph-хромосомы обусловлено реципрокной транслокацией (взаимным переносом части генетического материала) между Хр9 и Хр22. Эта измененная хромосома из 22-й пары с укороченным длинным плечом и обозначается как Ph-хромосома.

В начальном периоде цитогенетического изучения ХМЛ были описаны два варианта - Ph+ и Ph-. Однако теперь следует признать, что Ph- ХМЛ не существует, а описанные случаи, вероятно, относились к миелодиспластическим состояниям. Ph-хромосома, t (9; 22) (q34; q11) обнаруживается у 95-100% больных ХМЛ.

В остальных случаях возможно наличие следующих вариантов транслокации:

Сложные транслокации, вовлекающие Хр9, 22 и какую-либо третью хромосому,
- маскированные транслокации с такими же молекулярными изменениями, но не определяемыми обычными цитогенетическими методами,
- наличие t (9; 22) без переноса участка Хр22 на Хр9.

Таким образом, во всех случаях ХМЛ существуют изменения Хр9 и Хр22 с одинаковой перестройкой генов в определенной области Хр22 (2).

На длинном плече Хр9 (q34) расположен протоонкоген ABL (Абельсона), который кодирует через синтез специфической мРНК образование белка р145 , относящегося к семейству тирозинкиназ (ТК) - энзимов, катализирующих процессы фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле. На длинном плече Хр22 (q 11) расположен район M-BCR (Major breakpoint cluster region).

Ген, расположенный в этом районе, обозначается как ген BCR. Он кодирует образование белка p160BCR, который участвует в регуляции некоторых функций нейтрофилов. В результате транслокации t(9;22)(q34;q11) протоонкоген с-аcr переносится в район bcr Хр22.

Обычно разрыв гена BCR происходит между экзонами b2 и b3 или экзонами b3 и b4, причем происходит слияние экзона 2 гена ABL с оставшейся на Хр22 частью гена BCR (с экзоном b2 или b3). В результате этого формируется химерный ген BCR-ABL, кодирующий аномальную 8,5кб рибонуклеиновую кислоту (мРНК) , которая продуцирует фузионный протеин p210BCR-ABL, обладающий тирозинкиназной активностью.

Иногда точка разрыва гена BCR находится в районе m-BCR (minor breakpoint cluster region), при этом продукцией химерного гена является 7,5 кб мРНК, кодирующая белок p190BCR-ABL. Такой тип транслокации ассоциирован с вовлечением в процесс клеток лимфоидной линии и часто обуславливает развитие Ph+ острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) .

В связи с активацией гена ABL, возникающей при его слиянии с геном BCR, белок р210BCR-ABL имеет значительно более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип p145ABL. ТК фосфорилируют тирозин в белках, которые регулируют рост и дифференцировку клеток, в том числе и гемопоэтических.

Мутации тирозинкиназ с повышением их активности приводят к нерегулируемому фосфорилированию тирозина и, соответственно, к нарушению процессов роста и дифференцировки клеток. Однако это не единственный и не главный механизм в патогенезе симптомов ХМЛ.

Биологический эффект химерного гена BCR-ABL сводится к следующим основным нарушениям в жизнедеятельности клетки:

Увеличению митогенной активности в связи с усилением передачи сигнала пролиферации путем активации рецепторов гемопоэтических клеток благодаря усилению фосфорилирования. Это не только усиливает пролиферацию, независимо от регулирующего влияния ростовых факторов, но и нарушает дифференцировку клеток-предшественников;

Нарушению адгезии клеток к строме, что ведет к снижению времени взаимодействия строма/гемопоэтические клетки. Следствием этого является нарушение нормальной последовательности пролиферация/созревание, поэтому клетки-предшественники находятся дольше в поздней прогениторной пролиферативной фазе перед дифференцировкой. Это приводит к увеличению пролиферации и времени циркуляции клеток-предшественников и появлению очагов экстрамедуллярного кроветворения;

Ингибированию апоптоза вследствие защитного действия белка р210 и активации гена MYC, являющегося ингибитором апоптоза, а также вследствие гиперэкспрессии гена BCL-2. Вследствие этого лейкоциты при ХМЛ живут дольше, чем нормальные клетки. Характерной особенностью белка p210BCR-ABL является способность к аутофосфорилированию, приводящей к автономной активности клетки и практически полной ее независимости от внешних регуляторных механизмов;

Возникновению нестабильного генома клетки в связи со снижением функции гена ABL, поскольку при его делеции снижается его роль как супрессора опухолевого роста. Вследствие этого не происходит остановки клеточной пролиферации. Кроме того, в процессе пролиферации активируются другие клеточные онкогены, что ведет к дальнейшему усилению пролиферации клеток.

Итак, усиление пролиферативной активности, снижение чувствительности к апоптозу, нарушение процессов дифференцировки, повышенная способность незрелых гемопоэтических клеток-предшественников к выходу из костного мозга в периферическую кровь являются основными характеристиками лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкоз.

Хронический миелолейкоз: фазы развития, критерии групп риска

В своем развитии ХМЛ проходит три фазы: хроническая фаза (ХФ) , фаза акселерации (ФА) и фаза бластного криза (БК) .

Хроническая фаза (ХФ) болезни в большинстве случаев протекает почти или вовсе бессимптомно. Жалобы на повышенную утомляемость, слабость, иногда тяжесть в эпигастрии. При обследовании можно обнаружить увеличение селезенки и крайне редко - печени.

Клинико-гематологическая картина может быть бессимптомной, количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть нормальным или незначительно увеличенным; в лейкоцитарной формуле может наблюдаться умеренный левый сдвиг - единичные метамиелоциты и миелоциты, иногда небольшое повышение количества базофилов. При цитологическом исследовании выявляется лишь Ph-хромосома без дополнительных изменений со стороны других хромосом.

В фазе акселерации пациенты отмечают повышенную утомляемость при выполнении привычной работы, дискомфорт в левом подреберье; потеря веса, периодические «немотивированные» повышения температуры тела отражают наличие гиперкатаболизма. Как правило, определяется увеличение селезенки и в 20-40% случаев - увеличение печени.

Основным признаком перехода заболевания в ФА являются изменения в анализах крови: нарастает неконтролируемый цитостатическими препаратами лейкоцитоз с количественным преобладанием незрелых форм лейкоцитов, возрастает количество базофилов, реже нарастает количество эозинофилов или моноцитов.

Количество тромбоцитов может увеличиваться с развитием тромботических осложнений в начале ФА с последующим развитием тромбоцитопении с проявлениями геморрагического синдрома по петехиально-пятнистому типу. В костном мозге в ФА выявляется некоторое увеличение количества бластных клеток (обычно менее 20%) и увеличение содержания промиелоцитов и миелоцитов. При цитогенетическом исследовании в ФА, помимо наличия Ph-хромосомы, можно выявить добавочные изменения других хромосом, что свидетельствует о появлении более злокачественного клеточного клона.

В фазе бластного криза появляются резкая общая слабость, выраженные оссалгии за счет поднадкостничной инфильтрации бластными клетками, периодическая лихорадка, потливость, выраженное снижение массы тела. Нарастает гепатоспленомегалия. Как правило, отмечается выраженный геморрагический диатез. Гематологические проявления характеризуются увеличением количества бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге выше 20% при вариабильном количестве лейкоцитов.

Преобладающим по частоте вариантом БК является миелобластный вариант - примерно 50% всех случаев; лимфобластный и недифференцированный варианты - около 25% случаев каждый. Лимфобластный БК имеет чрезвычайно злокачественный характер, что связано с изменениями бластных клонов и в связи с этим с резистентностью к проводимой терапии.

Иногда БК характеризуется резким увеличением количества базофилов разной степени зрелости в периферической крови и костном мозге без большого количества бластных клеток. В некоторых случаях базофилия сменяется моноцитозом.

Обычно отмечается нормохромная анемия и тромбоцитопения разной степени тяжести, нормобластоз и фрагменты мегакариоцитов в мазке крови. Примерно у 10-15% больных в фазе БК появляются экстрамедуллярные бластные инфильтраты.

Реже наблюдаются поражения центральной нервной системы с симптомами нейролейкемии или поражение периферических нервов. У некоторых больных при БК бывают кожные лейкемиды или приапизм в результате лейкостаза и лейкозной инфильтрации пещеристых тел. Следует отметить, что в некоторых случаях при наличии экстрамедуллярных очагов бластной инфильтрации картина периферической крови и костного мозга может не иметь признаков перехода ХМЛ в фазу БК.

Согласно классификации ВОЗ (2002 г.), выделены следующие критерии для ФА и БК.

Фаза акселерации при наличии одного или более признаков:

Бласты 10-19% в периферической крови или костном мозге,
- базофилы менее 20% в периферической крови,
- персистирующая тромбоцитопения (менее 100,0х10 9 /л) или персистирующий тромбоцитоз более 1000,0х10 9 /л, несмотря на проводимую терапию,
- увеличение размеров селезенки и повышение уровня лейкоцитов, несмотря на проводимую терапию,
- цитогенетические данные в пользу клональной эволюции (в дополнение к цитогенетическим аномалиям, выявленным во время установления диагноза ХФ ХМЛ),
- мегакариоцитарная пролиферация в виде кластеров в сочетании со значительным ретикулиновым и коллагеновым фиброзом и/или выраженной гранулоцитарной дисплазией.

Фаза властного криза при наличии одного или более признаков:

Бласты 20% и более в периферической крови или костном мозге,
- экстрамедуллярная пролиферация бластов,
- большие скопления или кластеры бластов в костном мозге при трепанобиопсии.

Хроническая фаза ХМЛ устанавливается при отсутствии критериев ФА и фазы БК.

Спленомегалия и гепатомегалия любых размеров не являются признаками ФА и БКХМЛ.

Важно определять не только фазу ХМЛ, но и группу риска прогрессии болезни в дебюте заболевания с учетом данных первичного обследования пациента. J.E.Sokal и соавт. в 1987 г. предложили прогностическую модель с учетом четырех признаков: возраста больного в момент установления диагноза, размеров селезенки, числа тромбоцитов и числа бластов в крови. Эта модель получила наибольшее распространение и используется в большинстве исследований.

Расчет прогностического индекса проводится по формуле:

Индекс Sokal = exp(0,0116(возраст - 43,4) + 0,0345(размер селезенки - 7,51) + 0,188[(число тромбоцитов: 700)2 - 0,563] + 0,0887(число бластов в крови - 2,10)}.

Exp (экспонента) -2,718 возводится в степень того числа, которое получается в фигурных скобках.

При индексе менее 0,8 - группа низкого риска; при индексе 0,8-1,2 - группа среднего риска; при индексе более 1,2 - группа высокого риска.

Методы диагностики хронического миелолейкоза

Дифференциальную диагностику ХМЛ необходимо проводить с лейкемоидными реакциями по миелоидному типу и с заболеваниями, представляющими хронические миелопролиферативные новообразования.

К обязательным методам обследования пациентов для установления диагноза ХМЛ относятся:

Морфологическое исследование периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов,
- морфологическое исследование пунктата костного мозга,

Поскольку единственным достоверным критерием диагноза хронический миелоидный лейкоз является наличие Ph- хромосомы, необходимо цитогенетическое исследование костного мозга с анализом не менее 20 метафазных пластинок; при негативном ответе - отсутствии t (9; 22) (q34; q11) - при высокой возможности диагноза ХМЛ необходимо использовать молекулярно-генетические методики-FISH (fluorescence in situ hybridization) или полимеразной цепной реакции (ПЦР) ,
- пальпаторное и УЗИ-определение размеров селезенки, печени, лимфатических узлов. Поскольку спленомегалия или гепа-томегалия любых размеров не являются критериями ФА или фазы БК, специфическое поражение любых других органов и тканей следует рассматривать как признак трансформации болезни в БК,

HLA- типирование для потенциальных кандидатов на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) показано больным ХМЛ в ФА и БК, не имеющим противопоказаний к использованию этого метода лечения,
- пациентам в фазе БК ХМЛ для определения типа бластов показано цитохимическое исследование и иммунофенотипирование.

К факультативным методам обследования относятся:

Трепанобиопсия для оценки наличия и распространенности процесса фиброза в костном мозге,
- инструментальные методы обследования - ультразвуковое исследование (УЗИ) , магнитно-резонансная томография (МРТ) , люмбальная пункция с целью определения наличия экстрамедуллярных очагов кроветворения,
- до начала терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) целесообразно выполнение ПЦР для определения начального уровня экспрессии гена BCR-ABL.

Терапия хронического миелолейкоза

В течение нескольких десятилетий терапия ХМЛ оставалась паллиативной. Лечение гидроксимочевиной (HU) , бусульфаном (миелосан, милеран) улучшало качество жизни пациентов, но не увеличивало общую выживаемость.

Стандартная терапия Ph+ ХМЛ, рекомендованная экспертами Американского гематологического общества в 1998 г., включала HU, рекомбинантный интерферон a (rINF) без или в сочетании с низкими дозами цитозара (LDAC) , ИТК (ингибиторы тирозинкиназы) - иматиниб мезилат и алло-ТГСК. Было выявлено преимущество сочетания rINF + LDAC в сравнении с HU; преимущество применения ИМ в дозе 400 мг/сутки в сравнении с rINF+LDAC.

Стандартная алло-ТГСК вызвала длительную молекулярную ремиссию или выздоровление у 50% больных со значительной разницей при учете групп риска. В странах, где доступна терапия ИТК и осуществляется алло-ТГСК, обе эти стратегии не являются взаимоисключающими, хотя после внедрения ИТК в клиническую практику заметно снижение ежегодного количества алло-ТГСК в последние 7 лет.

Эффективность проводимой терапии определяется по следующим критериям:

1. Наличие гематологической ремиссии: данные анализов крови:

- полная клинико-гематологическая ремиссия (CHR) :
- тромбоциты ниже 450,0x10%,
- лейкоциты ниже 10,0x10%,
- в лейкограмме бласты менее 5%, отсутствуют незрелые гранулоциты.

2. Наличие цитогенетической ремиссии: наличие Ph хромосомы:

Полная - 0%,
- частичная - 1-35%,
- малая - 36-65%,
- минимальная - 66-95%.

3. Наличие молекулярной ремиссии: наличие BCR-ABL транскрипта:

Полная - транскрипт не определяется,
- большая - 0,1%.

Полная цитогенетическая (CCyR) и частичная цитогенетическая ремиссия (PCyR) в комбинации могут рассматриваться как большая цитогенетическая ремиссия (MCyR) . Большая молекулярная ремиссия (MMolR) является эквивалентом 1000-кратной редукции от базового уровня в 100%.

Полная молекулярная ремиссия (CMolR) констатируется, если транскрипт BCR-ABL не определяется методом RQ-PCR (real-time quantitative polymerase chain reaction).

Варианты терапии хронического миелоидного лейкоза

В настоящее время применение гидроксимочевины (HU) может быть рекомендовано:

С целью достижения циторедукции,
- при беременности для поддержания гематологического ответа,
- в случаях резистентности и/или непереносимости препаратов интерферона или ИТК,
- при невозможности выполнения алло-ТГСК,
- при невозможности обеспечения больных ХМЛ достаточным количеством ИТК.

Обычно терапия HU заключается в назначении данного препарата в дозе 2-3,0 грамма в сутки в сочетании с приемом аллопуринола в суточной дозе 600-800 мг при достаточной гидратации. Доза корригируется в зависимости от степени снижения уровня лейкоцитов, при снижении их ниже 10,0х10 9 /л переходят на прием поддерживающей дозы - 0,5 г/сутки с или без приема аллопуринола. Желательно количество лейкоцитов поддерживать на уровне не выше 6-8,0х10 9 /л.

В случае снижения количества лейкоцитов ниже 3,0х10 9 /л прием препарата временно прекращается. Переносимость препарата достаточно хорошая, но при длительном применении возможно образование язв желудка.

Внедрение в практику препаратов rINF позволило получить у части больных ХМЛ не только длительную клинико-гематологическую, но и цитогенетическую ремиссии, хотя частота полного цитогенетического ответа (CCyR) была низкой - 1015%. Сочетание препаратов rINF+LDAC несколько увеличило частоту CCyR (25-30%), однако рано или поздно практически у всех больных этой группы заболевание прогрессировало.

Методика лечения препаратами rINF

Вначале пациентам назначают HU с целью снижения количества лейкоцитов до10,0х10 9 /л, после чего назначают rINF в следующей дозировке:

1-я неделя: по 3 млн. Ед/м2 подкожно ежедневно,
- 2-я и 3-я недели: по 5 млн. Ед/м подкожно ежедневно,
- в дальнейшем препарат назначают по 5 млн ЕД/м подкожно ежедневно или 3 раза в неделю.

Препарат может вызывать аллергические реакции, повышение температуры тела, зуд кожи, боли в мышцах (обычно в начале применения). Терапия обычно продолжается в течение 2-х лет, в дальнейшем наблюдается уход из-под контроля препарата.

При комбинации rINF+LDAC (цитозар в дозе 20 г/м2 подкожно 2 раза в день в течение 10 дней ежемесячно) цитогенетический ответ был выше, чем при терапии только rINF, но различий в общей выживаемости не было.

Сравнение результатов применения rINF в дозе 3 млн. Ед/м 3 раза в неделю и в дозе 5 млн. ЕД/м ежедневно показало, что малые дозы такие же по эффективности, как и высокие дозы, но переносятся лучше. Однако у всех пациентов, находящихся на такой терапии, определялось наличие минимальной остаточной болезни, что предполагает неизбежность развития рецидива.

В рутинной клинической практике последовательное или сочетанное применение ИМ или новых ИТК с препаратами rINF пока не рекомендуется, поскольку неизвестны результаты проводимых клинических исследований. В настоящее время применение rINF можно рекомендовать в тех же случаях, в которых рекомендуется терапия гидроксимочевиной.

Проведение алло-ТГСК в качестве терапии первой линии при наличии донора, совместимого по системе HLA, а также возраста больного ниже 50-55 лет, с начала 90-х годов 20-го века стало стандартной рекомендацией для пациентов с первично диагностированным ХМЛ. Алло-ТГСК считается единственным методом, способным полностью элиминировать из организма лейкозный клон клеток.

Тем не менее, существует несколько проблем, которые ограничивают ее широкое применение у больных ХМЛ:

Преобладание в популяции больных ХМЛ возрастной группы 50-60 лет,
- невозможность для большинства пациентов найти HLA-совместимого родственного или неродственного донора,
- летальность до 20% в раннем посттрансплантационном периоде от осложнений полихимиотерапии (ПХТ) или реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) .

В ФА решение о проведении алло-ТГСК должно приниматься с учетом следующих данных:

Оценка степени риска прогрессии хронического миелоидного лейкоза (по индексу Sokal),
- определение эффективности ИТК с учетом цитогенетики и данных ПЦР,
- оценка риска трансплантационных и посттрансплантационных осложнений,
- наличие доступного донора.

Согласно рекомендациям ЕВМТ, при ХМЛ выполнение алло-ТГСК в ХФ, в ФА или в поздней ХФ показано от родственного или неродственного совместимого донора, не показано от неродственного несовместимого донора; проблема выполнения ауто-ТГСК находится в стадии разработки. В фазе БК выполнение алло- или ауто-ТГСК не показано.

Если принято решение о выполнении алло-ТГСК, встает вопрос о том, какой режим кондиционирования предложить пациенту: миелоаблативный или немиелоаблативный. Одним из миелоаблативных режимов при проведении алло-ТГСК у пациентов ХМЛ является BuCy: бусульфан в дозе 4 мг/кг веса в день и циклофосфан 30 мг/кг веса в день в течение 4-х дней до алло-ТГСК.

Немиелоаблативный (редуцированный) режим Bu-Flu-ATG состоит из однократного введения комбинации бусульфана в дозе 8 мг/кг веса, флюдарабина 150мг/м и кроличьего антитимоцитарного глобулина в дозе 40 мг. Однако в связи с отсутствием рандомизированных исследований не рекомендуется применять этот вариант в качестве стандарта лечения.

Осознание роли тирозинкиназной активности (ТКА) белка BCR-ABL в процессе миелопролиферации привело к синтезу новой серии препаратов, таргентных в отношении кодируемых BCR-ABL протеинов. Ингибирование ТКА приводит к прерыванию сигналов, контролирущих лейкемический фенотип. Первый из ингибиторов ТКА, иматиниб мезилат (ИМ), обладает высокой и относительно специфической биохимической активностью при ХМЛ, что привело к его быстрому внедрению в клиническую практику.

С появлением ИТК показания к алло-ТГСК резко изменились. В ранней ХФ ХМЛ алло-ТГСК показана при развитии резистентности или непереносимости к ИТК, поэтому ее выполнение взрослым пациентам в качестве терапии первой линии на сегодняшний день не рекомендовано.

Однако из этого правила есть два исключения:

В педиатрической практике предпочтительнее в качестве первичной терапии применять алло-ТГСК при наличии HLA-совместимого родственного донора,
- если стоимость предполагаемого лечения ИТК значительно превышает стоимость алло-ТГСК.

В целом, большинству пациентов с ХМЛ в ХФ, если возможно, рекомендуется проводить начальную терапию ИМ.

Иматиниб мезилат (ИМ) - гливек, являющийся ингибитором тирозинкиназы, применен в клинике в 1995 г. ИМ (2-фениламинопиримидин) эффективно блокирует киназную активность белка BCR-ABL и может блокировать другие белки с протеинкиназной активностью, необходимые для нормального выживания клетки.

Исследования показали, что ИМ избирательно ингибирует пролиферацию клеток при хроническом миелоидном лейкозе. Препарат преимущественно элиминируется печенью, 50% снижение его концентрации в плазме составляет около 18 часов. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 400 мг/день, что позволяет достичь п олной клинико-гематологической ремиссии (CHR) в 95% и CCyR в 76% случаев. В группе пациентов с CCyR большая молекулярная ремиссия (MMolR) определялась только в 57% случаев.

Применение ИМ в «поздней» ХФ в такой же дозировке позволяет достичь CCyR в 41-64% со свободной от прогрессирования выживаемсти в 69% больных. При применении ИМ в ФА в дозе 600 мг/день CHR была достигнута в 37%, CCyR в 19% случаев и трехлетняя PFS у 40% больных. При применении ИМ в той же дозе в БК ХМЛ CHR была достигнута в 25%, PFS составила менее 10 месяцев, общая выживаемость свыше 3-х лет - в 7% случаев.

Поскольку частота CCyR очень высока у пациентов при лечении ИМ, необходимо измерение уровня BCR-ABL транскрипта для определения наличия минимальной остаточной болезни (МОБ) . Частота отсутствия данного транскрипта рассматривается как CMolR, весьма вариабельна и колеблется в пределах 4-34%.Показано, что Ph+ стволовые клетки менее чувствительны к ИМ, чем поздние Ph+ прогениторы.

В случае субоптимального эффекта от применения ИМ в ХФ в дозе 400 мг/день предлагается эскалация дозы препарата до 600-800 мг/день при условии, что резистентность к ИМ не связана с дополнительными мутациями BCR-ABL. Прием ИМ в дозе 600 мг в сутки значительно более эффективен в ФА и БК. У пациентов в ХФ с гематологической и цитогенетической резистентностью к ИМ в дозе 400 мг/день повышение дозы ИМ до 800 мг в день обусловило CHR у 65% и CCyR - у 18% пациентов.

При применении ИМ могут наблюдаться некоторые осложнения:

Анемия и/или панцитопения,
- инфраорбитальный отек, редко - генерализованный отек,
- боли в костях и суставах,

- снижение уровня кальция и фосфора в крови,
- зуд кожи.

На сегодняшний день существует два препарата группы ИТК, зарегистрированные к применению в качестве препаратов 2-й линии терапии ХМЛ в случаях развития резистентности к ИМ: дазатиниб и нилотиниб.

Дазатиниб (спрайсел) является ингибитором ABL-киназ (всего ингибирует около 50 киназ) и отличается от ИМ тем, что может связывать как активные, так и неактивные (открытые и закрытые) конформации киназного ABL-домена, а также ингибирует семейство киназ Src, включая Srk и Lyn.

Его можно рассматривать как двойной ингибитор. Дазатиниб в 300 раз более активен, чем ИМ, и к тому же активен против большинства ИМ-резистентных мутантных субклонов, за исключением клона T315I и, вероятно, мутантного клона F317L. Препарат применяется для лечения пациентов ХМЛ при резистентности или непереносимости ИМ. Ремиссия наблюдалась в одинаковой степени у пациентов при наличии и при отсутствии мутаций киназы, кроме мутаций T315I.

Препарат может вызывать осложнения в виде нейтропении, тромбоцитопении, рвоты, диареи, желудочно-кишечных кровотечений, генерализованного отека, кожных высыпаний, гипертензии, ХОБЛ. У единичных пациентов может наблюдаться плевральный и перикардиальный выпот. Для коррекции осложнений следует сделать перерыв в приеме препарата, назначить диуретики, кортикостероиды, при необходимости - торакоцентез.

Доза препарата 100 мг один раз в день сопоставима по эффективности с дозой 70 мг два раза в день, но обладает лучшей переносимостью.

Нилотиниб (тасигна) является дериватом аминопиримидина, т.е. модифицированным производным ИМ, что объясняет их схожий спектр ингибирования (ингибирует четыре ТК). Препарат обладает повышенной способностью связывать район АТФ онкопротеина BCR-ABL. Он в 20-50 раз более эффективен в сравнении с ИМ в отношении чувствительных к ИМ лейкемических клеток, а также активен в отношении всех ИМ-резистентных клеточных линий с мутациями киназного ABL-домена, за исключением мутации T315I и, вероятно, мутантного клона Y253H.

В группе больных в ХФ ХМЛ, резистентных к ИМ, достигнута CHR у 71% и CCyR - у 48% пациентов. Общая 2-летняя выживаемость в этой группе составила 95%. Не было различий в количестве ремиссий у пациентов при наличии или отсутствии мутации киназного ABL-домена. При применении препарата в ФА спустя один месяц после начала терапии в 55% случаев была зарегистрирована CHR, общая выживаемость спустя 12 месяцев составила 82%. В фазе БК при проведении терапии в течение 12 месяцев общая выживаемость составила 47%.

Кожный зуд,
- запоры,
- повышение уровня печеночных ферментов,
- повышение уровня непрямого билирубина,
- высыпания на коже.

Для дазатиниба 50% снижение уровня в плазме составляет 3-5 часов, для нилотиниба и ИМ - 15-18 часов. Для дазатиниба длительное ингибирование протеина BCR-ABL не означает обязательную элиминацию лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкозе . Поэтому постулат о превалировании эффективности длительного ингибирования киназ в лечении ХМЛ неприменим в отношении дазатиниба.

В общем, дазатиниб и нилотиниб обладают примерно равной активностью у пациентов при отсутствии эффекта от терапии ИМ. Однако ни один из них не рекомендуется для применения у пациентов с мутантным клоном N315I.

В стадии клинических испытаний находится препарат босутиниб, ингибирующий киназы ABL и Srk, и поэтому являющийся двойным ингибитором киназ. Он активен против клеточных линий, несущих мутации трех из четырех киназных доменов. Однако следует учитывать, что применение вышеуказанных препаратов не обеспечивает полного излечения.

После применения иматиниба в случае развития резистентности к препарату, при его непереносимости или выраженных осложнениях пациентам должна быть предложена терапия ИТК 2-й линии терапии;
- выбор препарата должен определяться степенью его токсичности.

Алло-ТГСК предлагается при:

Наличии мутаций T315I и других мутаций,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК в ФА и БК,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК 2-й линии терапии.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - заболевание крови опухолевой природы, и основе которого лежит хромосомная перестройка t(9;22)(q34;q11), приводящая к образованию химерного гена BCR-ABL и связанных с ней усилением пролиферации ранних гемопоэтических клеток-предшественников и снижением их апоптоза. Основное проявление ХМЛ - немотивированный нейтрофильный лейкоцитоз, сочетающийся с эозинофилией, базофилией и прогрессирующим нарастанием содержания в крови молодых форм нейтрофилов (вплоть до промиелоцитов и бластов). По другому - ХМЛ - злокачественная опухоль из ранних кроветворных предшественников, клональный маркер которой обнаруживается в клетках 3 миелоидных линий, а также в Т- и В-лимфоцитах. Наименование нозологической формы заболевания (шифр по МКБ-10): хронический миелоидный лейкоз - С92.1.

Эпидемиология ХМЛ. Заболеваемость ХМЛ составляет 1-1,5 случая на 100 000 населения в год, оставаясь стабильной на протяжении последних 50 лет. Медиана возраста составляет 50 лет, у детей классический ХМЛ составляет 1-2% от всех лейкозов (у взрослых - около 20%). Заболеваемость несколько выше у мужчин (50-60%), чем у женщин.

Этиология и патогенез . В настоящее время наиболее доказанной и общепризнанной является опухолевая природа лейкозов, в пользу чего свидетельствует наличие общих закономерностей, объединяющих лейкозы и опухоли. В частности, это нарушение способности клетки к дифференцировке, вплоть до полного ее торможения; морфологический и метаболический атипизм клеток; наличие общих факторов, способствующих развитию лейкозов и опухолей; воспроизведение в эксперименте наряду с лейкозами различных форм опухолей. Существует ряд факторов, способствующих развитию лейкозов: 1) хромосомные аномалии; 2) облучение; 3) токсические влияния вследствие загрязнения окружающей среды, лекарственной терапии; 4) предшествующие заболевания кроветворной системы. В данной ситуации наиболее доказанным этиологическим фактором является ионизирующая радиация. Хотя патогенез ХМЛ довольно сложен, на сегодняшний день он изучен довольно подробно. В основе заболевания лежит реципрокная транслокация между хромосомами 9 и 22-й пар, в результате которой на 22-й хромосоме образуется новый химерный ген BCR-ABL, наделенный высокой тирозин-киназной активностью. Поскольку эта измененная маркерная хромосома 22 пары была открыта P. Nowell и D. Hungerford в американском городе Филадельфия, она получила название филадельфийской, или кратко Ph. Ph"-xpoмосома, как правило, образуется в результате транслокации большей части длинного плеча 22-й хромосомы на 9-ю хромосому. Одновременно небольшой участок длинного плеча 9-й хромосомы перемещается на 22-ю хромосому, то есть имеет место взаимная транслокация, обозначаемая как t(9;22). При этой транслокации происходит перенос протоонкогена, называемого с-abl, из обычного положения на хромосоме 9 в новое место на 22 хромосоме, называемое bcr. В результате образуется новый химерный ген bcr/abl. Белок - продукт этого химерного гена, функционирует как тирозинкиназа, идентичная продукту гена с-abl, но с повышенной ферментативной активностью. Непосредственным следствием этих генетических перестроек в клетках- предшественниках гемопоэза является увеличение их количества у больных с ХМЛ во много раз, по сравнению с контролем. При этом они производят огромное количество относительно зрелых и функционально активных гранулоцитов, тромбоцитов, эритроцитов и В-лимфоцитов, которые в течение какого-то времени обеспечивают все потребности организма в клетках крови. Вместе с тем такое состояние гемопоэза у подавляющего большинства больных с ХМЛ сохраняется недолго. В ходе прогрессирования заболевания, тесно связанного с дальнейшим усложнением кариотипа Рh-позитивных клеток, верховенство в гемопоэзе получают злокачественные клоны клеток, которые в значительной мере утрачивают свой исходный дифференцировочный потенциал, что проявляется присоединением анемии, тромбоцитопении, а так же формированием очагов экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, лимфоузлах, коже…

Течение заболевания. Для ХМЛ характерно 3х фазное течение: хроническая, акселерации и бластного криза или терминальная. В хронической стадии клинические признаки поначалу могут практически отсутствовать, и диагноз может быть заподозрен при случайном исследовании крови. Фаза акселерации характеризуется клиническими признаками, связанными с лейкемическим процессом. В терминальной стадии или фазе бластногокриза состояние больного прогрессивно ухудшается, важнейшим признаком является развитие толерантности к проводимой терапии. У 50% больных хроническая фаза трансформируется непосредственно в бластный криз. Более чем у 85% пациентов заболевание выявляется в хронической фазе. Продолжительность хронической фазы от 3 до 6 лет. Трансформация хронической фазы в первые 2 года после установления диагноза маловероятна (в последующем ее вероятность составляет 20-25% в год). Фаза акселерации характеризуется нарастанием гематологических и клинических проявлений заболевания (лейкоцитоза, омоложения лейкоцитарной формулы, органомегалии, симптомов интоксикации), рефрактерности к проводимой терапии.

Клиническая картина. Традиционное описание хронического миелолейкоза включает несколько стадий, или фаз. Большинство наблюдаемых врачами пациентов находятся в хронической, или стабильной, стадии, средняя продолжительность которой равняется 3-4 годам. Далее хроническая стадия болезни трансформируется в фазу акселерации и бластный криз. У большинства больных хронический миелолейкоз начинается исподволь. В некоторых случаях он может быть диагностирован по анализу крови, сделанному на фоне полного соматического благополучия. Другие пациенты могут предъявлять жалобы на слабость, недомогание, снижение массы тела, отсутствие аппетита, повышенную потливость ночам или иметь симптомы, обусловленные увеличением размером селезенки (раннее насыщение, боли и (или) наличие опухолевой массы в левой верхней половине живота). Менее характерны тромбозы и кровотечения, связанные с дисфункцией гранулоцитов и тромбоцитов. Реже на первый план выступают проявления лейкостаза или высокого тромбоцитоза: сосудистые тромбозы, цереброваскулярные нарушения, инфаркты, тромбозы вен, приапизм, нарушения зрения или функций головного мозга с головной болью, заторможенностью и потерей ориентации в окружающем, дыхательная недостаточность. Наконец, у части пациентов дебютом заболевания может стать острый лейкоз со всеми связанными с ним проявлениями. Гематологическая картина хронической стадии у большинства больных с ХМЛ сходна. Она характеризуется постепенно нарастающим нейтрофильным лейкоцитозом со сдвигом влево лейкоцитарной формулы разной степени выраженности (вплоть до промиелоцитов и единичных бластов), увеличением количества эозинофилов, базофилов и тромбоцитов, большим количеством клеток в костном мозге и спленомегалией.

Критерии ВОЗ для фазы акселерации:

* 10-19% бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге;

* ≥20% базофильных гранулоцитов в периферической крови;

* персистирующая тромбоцитопения (<100х10 9 /л), не связанная с терапией;

* персистирующий тромбоцитоз (>1000x10 9 /л), резистентный к терапии;

* спленомегалия и лейкоцитоз, резистентные к терапии;

* цитогенетические признаки клональной эволюции.

Терминальная стадия, или бластный криз ХМЛ, может протекать по-разному. Обычно в клинической картине доминируют резкая слабость, длительные ноющие, а иногда и очень сильные боли в костях и суставах, периодическое повышение температуры тела до 38-39°С, сопровождающееся ознобом, проливными потами и снижением массы тела. Как правило, на этой стадии происходит быстрое увеличение размеров селезенки, осложняющееся ее инфарктом, и печени. Часто отмечаются боли в левом подреберье, иногда очень сильные, приступообразные. Боли вызываются спленомегалией и развитием инфарктов селезенки. Налицо тяжелый геморрагический диатез. В терминальной стадии опухолевый процесс распространяется за пределы костного мозга. Поражается кожа, подкожная клетчатка, в них обнаруживаются лейкозные инфильтраты (лейкемиды). Лейкемическая инфильтрация нервных корешков вызывает радикулярные боли. Гематологические проявления терминальной стадии ХМЛ у 80-85 % больных представлены увеличением содержания бластов в костном мозге и (или) в крови выше 30 %. При этом отмеченных выше клинических проявлений хронической стадии заболевания в течении 1-2 лет может и не быть.

Диагностика. Мысль о возможности наличия у больного хронического миелолейкоза должна возникать у врача при обнаружении в крови немотивированного нейтрофильного лейкоцитоза с разной степенью выраженности омоложения лейкоцитарной формулы. Это нередко сопровождается увеличением в крови содержания базофилов и эозинофилов. В сыворотке крови повышается содержание ЛДГ и солей мочевой кислоты. Другим важным клиническим признаком ХМЛ можно считать увеличение размеров селезенки. Для подтверждения диагноза важно выявить низкое содержание щелочной фосфатазы в нейтрофилах и отмеченные выше изменения хромосом. В случае отсутствия видимых под микроскопом изменений кариотипа оправдано молекулярно-биологическое исследование на предмет выявления специфических перестроек генов ABL и BCR.

В хронической фазе в общем анализе крови нейтрофильный лейкоцитоз (обычно более 25x10 9 /л, часто 100-300 x10 9 /л и более), омоложение лейкоцитарной формулы, базофилия, эозинофилия; обычно анемия, уровень тромбоцитов нормальный или повышенный.

Снижение уровня щелочной фосфатазы нейтрофилов (при отсутствии инфекционных заболеваний).

Повышение уровня лактатдегидрогеназы и солей мочевой кислоты в сыворотке крови.

В миелограмме миелоидная гиперплазия костного мозга (бластоз менее 10% в хронической фазе, более 10% в фазе акселерации, более 20% бластов + промиелоцитов в бластном кризе); гистологически - фиброз костного мозга.

Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования крови и костного мозга выявляют Ph-хромосому и химерный ген BCR-ABL.

Лечение хронического миелолейкоза .

Обследование и лечение пациентов с ХМЛ проводят преимущест­венно в амбулаторных условиях.

Показания к госпитализации пациентов с ХМЛ возникают в связи с осложнениями, обусловленными прогрессированием заболевания или ле­чением (выраженная интоксикация, инфаркт селезенки, проявления лейкостаза на фоне гиперлейкоцитоза, тяжелая анемия, тромбоцитопения с кровоточивостью, глубокая гранулоцитопения, инфекционные осложне­ния, органная токсичность III-IV степени), а также в связи с необходимо­стью выполнения сложных лечебных мероприятий (аллогенной транс­плантации гемопоэтических стволовых клеток в соответствии с клиниче­ским протоколом, полихимиотерапии в фазе бластного криза).

Подбор и оценку эффективности терапии иматинибом, нилотинибом, гидроксикарбамидом, интерфероном альфа, смену терапии при ее непереносимости или неэффективности, отбор и первичное обследование пациентов для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, контроль динамики заболевания проводят в амбулаторных и ста­ционарных организациях здравоохранения областного и республиканско­го уровней, имеющих гематологические кабинеты и отделения.

Поддерживающую терапию иматинибом, нилотинибом, гидроксикарбамидом, бусульфаном, интерфероном альфа с контролем общего анализа крови проводят в амбулаторных и стационарных организациях здравоохранения районного, областного и республиканского уровня, имеющих гематологические кабинеты и отделения.

Аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток с подбором пар донор-реципиент, предварительным обследованием и посттрансплантационным мониторингом пациентов с количественным опре­делением BCR-ABL гена проводят в Республиканском центре трансплан­тологии и клеточных биотехнологий.

Лечение в хронической фазе заболевания.

1. Иматиниб 400 мг в сутки внутрь. При снижении уровня нейтрофильных гранулоцитов периферической крови менее 1х10 9 /л прием лекар­ственного средства прерывают и возобновляют при восстановлении уров­ня нейтрофильных гранулоцитов в редуцированной дозе (не менее 300 мг в сутки); перерыв в лечении и редукция дозы лекарственного средства не­обходима также при снижении уровня тромбоцитов менее 50x10 9 /л. Для коррекции глубокой нейтропении и тяжелой анемии могут применяться лекарственные средства гемопоэтических факторов роста (Г-КСФ, эритропоэтин). При развитии органной токсичности III-IV степени тяжести возникает необходимость в снижении дозы иматиниба (не менее 300 мг в сутки).

Критерии эффективности терапии.

1. Гематологический ответ:

полная гематологическая ремиссия (далее-ПГР): лейкоциты в общем анализе крови не более 10*10 9 /л, тромбоциты - не более 450*10 9 /л, отсут­ствие в лейкоцитарной формуле незрелых гранулоцитов и менее 5% базофильных гранулоцитов; селезенка не пальпируется.

Цитогенетический ответ:

полная цитогенетическая ремиссия - отсутствие Ph-позитивных кле­ток в крови и костном мозге;

минимальный цитогенетический ответ - наличие 66-95% Ph- позитивных клеток.

Молекулярный ответ (оценивают по периферической крови):

Контроль эффективности терапии.

Целью терапии является достижение ПГР, полной цитогенетической ремиссии, БМолО и ПМолО. Контроль эффективности терапии проводят через 3, 6, 12 и 18 меся­цев после её начала.

при достижении ПГР продолжают терапию иматинибом в прежних дозах;

при отсутствии ПГР применяют альтернативные варианты терапии (нилотиниб, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых кле­ток, лекарственные средства интерферона альфа).

6 месяцев - включает цитогенетическое исследование костного мозга:

при достижении ЧЦР или МЦО продолжают терапию в прежних до­зах или повышают дозу иматиниба до 600-800 мг/сутки (при сохранении переносимости);

при отсутствии цитогенетической ремиссии или цитогенетическом рецидиве повышают дозу иматиниба до 600-800 мг/сутки либо переходят на нилотиниб, либо выполняют аллогенную трансплантацию гемопоэти­ческих стволовых клеток.

12 месяцев - включает цитогенетическое исследование костно­го мозга:

при достижении полной цитогенетической ремиссии продолжают терапию иматинибом в прежних дозах;

при достижении ЧЦР продолжают терапию в прежних дозах или по­вышают дозу иматиниба до 600-800 мг/сутки (при сохранении переноси­мости);

при достижении МЦО, отсутствии цитогенетического ответа или ци­тогенетическом рецидиве повышают дозу иматиниба до 600-800 мг/сутки либо переходят на нилотиниб, либо выполняют аллогенную транспланта­цию гемопоэтических стволовых клеток.

18 месяцев - включает цитогенетическое исследование костно­го мозга, если не достигнута полная цитогенетическая ремиссия через 12 месяцев от начала лечения:

при достижении полной цитогенетической ремиссии продолжают терапию иматинибом в прежних дозах;

при достижении ЧЦР, МЦО, отсутствии цитогенетического ответа или цитогенетическом рецидиве повышают дозу иматиниба до 600- 800 мг/сутки либо переходят на нилотиниб, либо выполняют аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток;

Обследование пациентов в полной цитогенетической ремиссии:

количественная оценка экспрессии химерного гена BCR-ABL каж­дые 3 месяца (с цитогенетическим исследованием костного мозга каждые 12-18 месяцев для обнаружения клональной эволюции);

при обнаружении повышения экспрессии химерного гена BCR-ABL повторяют исследование через 1 месяц;

при значительном повышении экспрессии химерного гена BCR-ABL, свидетельствующем о резистентности к иматинибу, переходят на нилоти­ниб.

Другие лекарственные средства и методы лечения в хроническойфазе.

Нилотиниб 400 мг 2 раза в сутки внутрь. Применяют при неперено­симости иматиниба либо отсутствии или утрате эффекта терапии.

Гидроксикарбамид применяют в начальной дозе 20-40 мг/кг/сутки внутрь, затем по достижении эффекта в поддерживающей дозе 10-30 мг/кг/сутки внутрь для контроля лейкоцитоза и тромбоцитоза, нормализа­ции общего анализа крови, уменьшения размеров селезенки у пожилых пациентов и при непереносимости иматиниба.

Бусульфан применяют в начальной дозе 60 мкг/кг (1,8 мг/м 2) в сутки (до 4 мг в сутки), затем в поддерживающей дозе до 0,5-2 мг в сутки внутрь для контроля лейкоцитоза и тромбоцитоза, нормализации общего анализа крови, уменьшения размеров селезенки у пожилых пациентов и при непе­реносимости иматиниба.

Интерферон альфа применяют в дозе 3 000 000 ME подкожно 3 раза в неделю для контроля уровня лейкоцитоза и тромбоцитоза, нормализации общего анализа крови, уменьшения размеров селезенки у пожилых паци­ентов и при непереносимости иматиниба.

Аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток применяют в хронической фазе заболевания (оптимально в течение не бо­лее 1 года после установления диагноза) у пациентов в возрасте моложе 50 лет при наличии HLA-совместимого родственного донора, а также у пациентов моложе 40 лет при отсутствии родственного и наличии HLA-совместимого неродственного донора. Аллогенную трансплантацию ге­мопоэтических стволовых клеток применяют у первичных пациентов, а также при непереносимости иматиниба, отсутствии либо утрате лечебного эффекта лекарственного средства.

Лечение в фазе акселерации и бластном кризе.

1. При установлении диагноза в фазе акселерации или бластном кризе ранее нелеченным пациентам назначают иматиниб в дозе 800 мг в сутки внутрь.

   При развитии фазы акселерации или бластного криза на фоне лечения иматинибом назначают нилотиниб в дозе 400 мг два раза в сутки внутрь.

   При возникновении рецидива после аллогенной транспланта­ции гемопоэтических стволовых клеток назначают иматиниб в дозе 800 мг в сутки либо нилотиниб в дозе 400 мг два раза в сутки внутрь.

   Пациентам с бластным кризом при непереносимости иматини­ба или нилотиниба, отсутствии либо утрате их лечебного эффекта назна­чают полихимиотерапию острых лейкозов в соответствии с вариантом бластного криза (миелобластный или лимфобластный).

   При наличии спленомегалии, резистентной к проведенному ме­дикаментозному лечению рекомендуется проведение курса лучевой тера­пии на область селезенки.

Прогноз . В целом прогноз ХМЛ малоблагоприятный. Среди неблагоприятных прогностических факторов фигурируют: пожилой возраст больных, выраженность спленомегалии, низкое количество тромбоцитов, высокое содержание бластов и базофилов в крови и костном мозге, а также уровень поломки bcr-гена. Поэтому единственным методом лечения ХМЛ, позволяющим достичь излечения, является трансплантация костного мозга, которая на ранних стадиях заболевания должна проводиться с учетом возможного риска развития осложнений самой трансплантации.

ХРОНИЧЕСКИЕ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Заболевания, входящие в группу ХМПЗ, возникают в результате злокачественной трансформации полипотентной гемопоэтической стволовой клетки костного мозга и последующей клональной пролиферации клеток одной или нескольких линий миелопоэза, сохраняющих способность к дифференцировке.

По классификации ВОЗ выделяют группу истинных ХМПЗ и группу миелопролиферативных/миелодиспластических заболеваний (МПЗ/МДЗ).
К ХМПЗ относятся:
1. Хронический миелолейкоз (bcr/abl положительный)
2. Хронический нейтрофильный лейкоз
3. Хронический эозинофильный лейкоз/гиперэозинофильный синдром
4.
5.
6.
7. Миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое.

В группу МПЗ/МДЗ входят:
1. Хронический миеломоноцитарный лейкоз
2. Атипическии хронический миелоидный лейкоз
3. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.

В МКБ-10 ХМПЗ рассматривается в группе опухолевых заболеваний:
D45 - Полицитемия истинная;
D47.3 - Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия;
С92.1 - Хронический миелоидный лейкоз. Идиопатический миелофиброз.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

Эпидемиология. На долю ХМЛ приходится 15-20% всех случаев лейкозов у взрослых и 5% - у детей.
Заболеваемость ХМЛ составляет 15 новых случаев на 1 млн населения в год. Заболевание встречается преимущественно у лиц 30-70 лет, пик заболеваемости - 30-50 лет.
Мужчины и женщины страдают ХМЛ одинаково часто.

Этиология неизвестна, как и для всех опухолей.
К возможным этиологическим факторам относят малые дозы ионизирующего излучения, ряд химических веществ.

Патогенез. Пусковым моментом в развитии ХМЛ является соматическая мутация плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетки крови. Основу мутации составляет перекрестная транслокация хромосомного материала между 9-й и 22-й хромосомами с образованием Ph-хромосомы и химерного онкогена bcr/abl на 22 хромосоме.
В отдельных случаях (частота их не превышает 5%) при стандартном цитогенетическом исследовании не удается обнаружить Ph-хромосому, в то время как молекулярно-генетическое исследование выявляет наличие онкогена bcr/abl.
Продуктом данного химерного гена при ХМЛ является белок р-210, являющийся тирозинкиназой с повышенной активностью, в результате чего нарушается нормальное функционирования клетки н ее злокачественная трансформация, бесконтрольная пролиферация гемопоэтических клеток.

В течении ХМЛ выделяют три фазы:
Хроническая (развернутая) - характеризуется пролиферацией клеток миелоидного ростка (гранулоцитарного, мегакарноцитарного) с сохраненной дифференцировкой клеток.
Стадия акселерации - характеризуется развитием резистентности к проводимой терапии и поя&чением нового клона злокачественных клеток с блоком дифференцировки на уровне бластных клеток.
В основе пояаления нового клона лежат вторичные мутации в опухолевых клетках.
Нарушение созревания приводит к увеличению в костном мозге и периферической крови количества незрелых клеток - бластов и промиелоцитов, бластный криз - характеризуется преобладанием клона с блоком дифференцировки над клоном клеток bcr/abl.
Костный мозг представлен большим количеством бластных клеток (эти клетки могут нести на своей цитоплазматической мембране маркеры, указывающие на их принадлежность как к миелоидному, так и к лимфоидному ростку).

Клиническая картина.
Хроническая (развернутая) стадия ХМЛ (длительность в среднем 3-5 лет).
Начало заболевания протекает бессимптомно у 30-50% пациентов, диагноз выявляется случайно при плановом обследовании.
Жалобы на слабость, потливость, субфебрильную температуру, боли в левом подреберье появляются лишь при развернутой картине заболевания. При высоком содержании лейкоцитов в периферической крови (несколько сотен тысяч в одном микролитре) могут развиваться лейкоцитарные стазы, проявляющиеся нарушением кровообращения, в первую очередь в головном мозге.
Повышенный распад клеток может приводить к увеличению содержания мочевой кислоты и появлению раздражения кожи и кожного зуда.
Гемограмма: лейкоцитоз за счет появления в периферической крови наряду с сегменто-ядерными лейкоцитами незрелых нейтрофилов (палочкоядерных, метамиелоцитов, миелоцитов, единичных промиелоцитов и бластных клеток).
Часто отмечается одновременное увеличение количества базофилов и эозинофилов - «базофильно-эозинофильная ассоциация».

Количество эритроцитов и НЬ в большинстве случаев находится в пределах нормы или несколько выше нее.
Количество тромбоцитов нормальное или повышенное. Все клетки крови имеют Ph-хромосому и ген bcr/abl.

Фаза акселерации (6-8 мес): появляются признаки прогрессирования лейкоза: лихорадка, боли в костях, нарастающая спленомегалия, у 25% больных - увеличение лимфатических узлов.

Гемограмма: лейкоцитоз (50-500)х10*9/л. Количество бластных клеток в периферической крови или костном мозге от 10 до 19% (по данным некоторых авторов - до 29%), количество бластов и промиелоцитов более 30%, характерны базофилия более 20%, нормохромная или гиперхромная анемия, персистирующий тромбоцитоз или тромбоцитопения. не связанная с терапией.
Появляются дополнительные хромосомные мутации (дополнительная Ph-хромосома, трисомия 8, изохромосома 17 и др.).

Бластный криз (средняя продолжительность фазы 3-6 мес): анемия, тромбоцитопения, признаки экстрамедулярных очагов кроветворения. Нарастают проявления геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа, связанного с тромбоцитопенией.
Характерны лихорадка, упорные боли в костях, быстропрогрессирующее истощение, быстрое увеличение селезенки и печени.
Гемограмма и миелограмма: количество бластов в костном мозге и периферической крови более 30%.

Диагностика. Морфологическое исследование крови и костного мозга подтверждает наличие миелопролиферативного процесса.

Диагноз ХМЛ подтверждается цитогенетическим исследованием, выявляющим наличие филадельфийской хромосомы и гена bcr/abl.
Разрешающая способность стандартного цитогенетического исследования - 5%, метода флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) - 1 лейкемическая клетка на 200-500 нормальных.
Полимеразная цепная реакция используется как для диагностики, так и для мониторинга остаточной минимальной болезни.

Дифференциальная диагностика.
1. С лейкемоидными реакциями по нейтрофильному типу (нейтрофилы более 7,5x10*9/л - острые и хронические инфекции, неинфекционные хронические заболевания, ацидозы различной природы, на фоне терапии кортикостероидами, хронические гемолитические анемии).
2. Другие ХМПЗ и МПЗ/МДЗ.
3. С острыми лейкозами (в стадии бластного криза).

Критерием диагностики является наличие или отсутствие специфического для ХМЛ маркера Ph-хромосомы и bcr/abl.

Лечение. Несмотря на появление новых эффективных препаратов, таких как иматиниб, дазатиниб и нилотиниб, аллогенная трансплантация ГСК у детей и молодых больных (моложе 50 лет) по-прежнему является терапией выбора и позволяет излечить определенную группу больных.

Показатель выздоровления в группе больных с родственной аллогенной трансплантацией составляет 60%, с неродственной трансплантацией - около 50%.

При наличии у пациента потенциальных доноров необходимо решить вопрос о возможности аллогенной трансплантации, определяя уровень риска от трансплантации.
Наилучшие результаты показаны при ТГСК в хронической фазе, в первые 2 года после постановки диагноза.

Учитывая значительное снижение летальности при лечении гливеком (иматинибом), он может быть рекомендован всем больным в качестве первой линии терапии.
В хронической фазе доза гливека - 400 мг/день ежедневно, в фазе акселерации и бластного криза - 600-800 мг/день.
Гливек - ингибитор тирозинкиназы, механизм его действия заключается в блокировании активности белка р-210-bcr/abl-тирозинкиназы, играющей ключевую роль в патогенезе ХМЛ.
При назначении гливека в качестве первой линии терапии частота полных цитогенетических ответов через 12 мес лечения составляет 75-95%, в фазе акселерации - 24-17%, в фазе бластного криза - 16-7%.

Гидроксимочевина (гидреа, литалир) может назначаться в качестве первой линии терапии практически у всех больных для уменьшения массы опухоли на период обследования и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения.
Доза гидреа определяется с учетом количества лейкоцитов и веса больного. При лейкоцитозе более 100х10*9/л - 50 мг/кг/день, в дальнейшем при снижении количества лейкоцитов дозу уменьшают: при лейкоцитозе (40-100)х10*9/л - 40 мг/кг/день, (20-40)х10*9/л - 30 мг/кг/день, (5-20)х10*9/л - 20 мг/кг/день.

Реаферон-а (Интрон А, Роферон А, Реаферон).
Применение реаферона позволяет увеличить сроки выживаемости по сравнению с химиотерапией (гидреа, бусульфан).
Оптимальная доза 5 млн/м2/день.
Для группы низкого риска 10-летняя выживаемость больных с полным цитогенетическим ответом составляет 100%, с большим цитогенетическим ответом - 76-78%, для остальных - 45-48%.

Бусульфан - в связи с появлением более эффективных для терапии ХМЛ препаратов, применение бусульфана в настоящее время ограничено. Необходимо отметить, что применение бусульфана в качестве первой линии терапии значительно ухудшает результаты трансплантации костного мозга.

Для терапии резистентных к гливеку пациентов в настоящее время используются и проходят стадию клинических исследований антитирозинкиназные препараты нового поколения дазатиниб и нилотиниб, по своей эффективности превышающие гливек.

Критерии гематологической ремиссии (оценивается по количеству лейкоцитов в периферической крови и выраженности спленомегалии): полная - лейкоциты <9х10*9/л, нормализация формулы, отсутствие спленомегалии; частичная - лейкоциты <20х10*9/л, спленомегалия персистирует; отсутствие (ремиссии) - лейкоциты >20х10*9/л, стойкая спленомегалия.

Критерии цитогенетического ответа (определяется по проценту выявляемых Ph-позитивных клеток в костном мозге): полный - Ph-позитивные клетки отсутствуют; большой - Ph-позитивные клетки <35%; малый - Ph-позитивные клетки 35-95%; отсутствие - Ph-позитивные клетки >95%.

Прогноз.
Средняя продолжительность жизни пациентов в хронической фазе на фоне стандартной терапии составляет 5-7 лет и зависит от чувствительности к реаферону.

Трансплантация костного мозга позволяет излечить 50-60% больных, эффективность транслантации зависит от фазы заболевания.
Отдаленных результатов на терапии гливеком пока нет.

Профилактика. Эффективной профилактики ХМЛ, как и других неопластических состояний, не существует.

Есть немало диагнозов, название которых обычным гражданам мало о чем говорит. Одним из таких заболеваний является хронический миелолейкоз. Отзывы больных этим недугом тем не менее способны привлечь внимание, поскольку данная болезнь может не только нанести значительный ущерб здоровью, но и привести к фатальному исходу.

Суть заболевания

Если приходится слышать такой диагноз, как "хронический миелолейкоз", то важно понимать, что речь идет о серьезном опухолевом заболевании системы кроветворения, при котором поражаются гемопоэтические стволовые клетки костного мозга. Его можно отнести к группе лейкозов, для которых характерны крупные образования гранулоцитов в крови.

В самом начале своего развития миелолейкоз проявляется посредством увеличения количества лейкоцитов, достигающего почти 20 000/мкл. При этом в прогрессирующей фазе данная цифра изменяется до 400 000/мкл. Стоит отметить и тот факт, что как в гемограмме, так и в миелограмме фиксируется преобладание клеток, имеющих различную степень зрелости. Речь идет о промиелоцитах, метамиелоцитах, палочкоядерных и миелоцитах. В случае развития миелолейкоза выявляются изменения в 21-й и 22-й хромосомах.

Данное заболевание в большинстве случаев приводит к ощутимому увеличению содержания базофилов и эозинофилов в крови. Этот факт является свидетельством того, что приходится иметь дело с тяжелой формой болезни. У больных, которые страдают таким онкологическим недугом, развивается спленомегалия, а в костном мозге и крови фиксируется большое количество миелобластов.

Как происходит зарождение болезни?

Хронический миелолейкоз патогенез имеет достаточно интересный. Изначально в качестве пускового фактора в развитии данного заболевания можно определить соматическую мутацию плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетки крови. Основную роль в процессе мутации выполняет перекрестная транслокация хромосомного материала между 22-й и 9-й хромосомами. При этом происходит образование Ph-хромосомы.

Бывают случаи (не более 5 %), когда Ph-хромосому во время стандартного цитогенетического исследования обнаружить не удается. Хотя молекулярно-генетическое исследование выявляет онкоген.

Хронический миелолейкоз может развиватьсяи по причине воздействия различных химических соединений и радиации. Наиболее часто эта болезнь диагностируется в зрелом возрасте, крайне редко у подростков и детей. Что касается половой принадлежности, то данный вид опухоли с одинаковой частотой фиксируется как у мужчин, так и у женщин в возрасте от 40 до 70 лет.

Несмотря на весь опыт врачей, этиология развития миелолейкоза до сих пор остается не до конца ясной. Специалисты предполагают, что острый и хронический миелолейкоз развивается по причине нарушения хромосомного аппарата, которое, в свою очередь, вызвано влиянием мутагенов или наследственных факторов.

Говоря о воздействии химических мутагенов, стоит обратить внимание на тот факт, что было зафиксировано достаточно случаев, когда у людей, подвергавшихся воздействию бензола или употреблявших цитостатические препараты («Мустарген», «Имуран», «Саркозолин», «Лейкеран» и др.), развивался миелолейкоз.

Хронический миелолейкоз: стадии

При таком диагнозе, как "миелолейкоз", различают три этапа развития данного заболевания:

Начальная. Характеризуется увеличением селезенки и стабильным нагнетанием лейкоцитов в крови. Состояние пациента рассматривают в динамике, не применяя радикальных мер лечения. Болезнь, как правило, диагностируется уже на этапе тотальной генерализации опухоли в костном мозге. При этом в селезенке, а в некоторых случаях и в печени, наблюдается обширная пролиферация опухолевых клеток, которая свойственна развернутой стадии.

Развернутая. Клинические признаки на этой стадии начинают доминировать, и пациенту назначается лечение с использованием специфических препаратов. На данном этапе миелоидная ткань в костном мозге, печени и селезенке разрастается, жир в плоских костях фактически полностью вытесняется. Также наблюдается резкое преобладание гранулоцитарного ростка и трехростковая пролиферация. Стоит отметить, что в развернутой стадии лимфатические узлы крайне редко поражаются лейкозным процессом. В некоторых случаях возможно развитие миелофиброза в костном мозге. Есть вероятность развития пневмосклероза. Что касается инфильтрации печени опухолевыми клетками, то в большинстве случаев она выражена достаточно ярко.

Терминальная. На данном этапе развития болезни прогрессирует тромбоцитопения и анемия. Становятся очевидными проявления различных осложнений (инфекции, кровотечения и др.). Нередко наблюдается развитие второй опухоли из незрелых стволовых клеток.

На какую продолжительность жизни стоит рассчитывать?

Если говорить о людях, которым пришлось столкнуться с хроническим миелолейкозом, то стоит отметить, что современные методики лечения значительно повысили шансы таких больных на относительно долгую жизнь. Благодаря тому факту, что были произведены открытия в области патогенетических механизмов развития болезни, позволившие разработать препараты, способные воздействовать на мутировавший ген, при таком диагнозе, как хронический миелолейкоз, продолжительность жизни пациентов может составлять 30-40 лет с момента выявления заболевания. Но это возможно при условии, что опухоль была доброкачественной (медленное увеличение лимфоузлов).

В случае развития прогрессирующей или классической формы средний показатель составляет от 6 до 8 лет с момента, когда была диагностирована болезнь. Но в каждом индивидуальном случае на количество лет, которыми сможет насладиться больной, ощутимое влияние оказывают меры, которые были предприняты в процессе лечения, равно как и форма заболевания.

В среднем, по статистическим данным, в течение первых двух лет после выявления заболевания умирает до 10 % пациентов и 20 % - в последующие годы. Немало больных миелолейкозом уходят из жизни в течение 4 лет после того, как был поставлен диагноз.

Клиническая картина

Развитие такого заболевания, как хронический миелолейкоз, проходит постепенно. В первое время больной чувствует ухудшение общего состояния здоровья, быструю утомляемость, слабость, а в некоторых случаях умеренную боль в левом подреберье. После проведения исследования нередко фиксируется увеличение селезенки, а при анализе крови обнаруживается значительный нейтрофильный лейкоцитоз, отличающийся наличием сдвига в лейкоцитарной формуле влево по причине действия миелоцитов с повышенным содержанием базофилов, эозинофилов и тромбоцитов. Когда наступает время развернутой картины болезни, то у пациентов наблюдается потеря трудоспособности по причине нарушения сна, потливости, стабильного нарастания общей слабости, значительного повышения температуры, боли в области селезенки и в костях. Также происходит потеря массы и аппетита. На данном этапе болезни селезенка и печень значительно увеличиваются.

При этом хронический миелолейкоз, симптомы которого отличаются в зависимости от этапа развития болезни, уже в начальной стадии ведет к тому, что в костном мозге выявляется преобладание эозинофилов, зернистых лейкоцитов и базофилов. Такой рост происходит за счет уменьшения других лейкоцитов, нормобластов и эритроцитов. Если процесс течения болезни начинает обостряться, то количество незрелых миелобластов и гранулоцитов значительно возрастает, начинают появляться гемоцитобласты.

Бластный криз при хроническом миелолейкозе приводит к тотальной властной метаплазии. При этом наблюдается высокая лихорадка, во время которой отсутствуют признаки инфекции. Развивается геморрагический синдром (кишечные, маточные, слизистые кровотечения и др.), лейкемиды в коже, оссалгии, лимфатические узлы увеличиваются, фиксируется полная резистентность к цитостатической терапии и инфекционные осложнения.

Если на процесс течения болезни не удалось ощутимо повлиять (или такие попытки не были предприняты вовсе), то состояние больных будет прогрессивно ухудшаться, при этом появится тромбоцитопения (дают о себе знать явления геморрагического диатеза) и резкая анемия. По причине того, что размеры печени и селезенки быстро растут, заметно увеличивается объем живота, состояние диафрагмы становится высоким, органы брюшной полости сдавливаются, и, как следствие перечисленных факторов, начинает уменьшаться дыхательная экскурсия легких. Более того, изменяется положение сердца.

Когда хронический миелолейкозразвивается до такого уровня, на фоне ярко выраженной анемии появляется головокружение, одышка, сердцебиение и головная боль.

Моноцитарный криз при миелолейкозе

Касаясь темы моноцитарного криза, нужно отметить, что это достаточно редкое явление, в процессе которого появляются и разрастаются молодые, атипичные и зрелые моноциты в костном мозге и крови. По причине того, что костномозговые барьеры нарушены, на терминальной стадии заболевания в крови появляются осколки ядер мегакариоцитов. Одним из наиболее важных элементов терминальной стадии при моноцитарном кризе является угнетение нормального кроветворения (независимо от морфологической картины). Процесс болезни отягощается по причине развития тромбоцитопении, анемии и гранулоцитопении.

У некоторых больных может фиксироваться быстрое увеличение селезенки.

Диагностика

Факт прогрессирования такого заболевания, как хронический миелолейкоз, прогноз развития которого может быть достаточно нерадужным, определяется посредством целого комплекса клинических данных и конкретных изменений в процессе кроветворения. При этом в обязательном порядке учитываются гистологические исследования, гистограммы и миелограммы. Если клинико-гематологическая картина выглядит недостаточно ясной и данных для того, чтобы уверенно поставить диагноз, не хватает, то врачи делают акцент на обнаружении Ph-хромосомы в моноцитах, мегакариоцитах, эритроцитах и гранулоцитах костного мозга.

В некоторых случаях приходится дифференцировать хронический миелолейкоз. Диагностика, которую можно определить, как дифференциальную, ориентирована на выявление типичной картины болезни с гиперлейкоцитозом и спленомегалией. Если вариант нетипичный, то производится гистологическое исследование пунктата селезенки, а также изучение миелограммы.

Определенные сложности могут наблюдаться при поступлении пациентов в стационар в состоянии бластного криза, симптомы которого очень похожи на миелобластный лейкоз. В такой ситуации ощутимо помогают данные основательно собранного анамнеза, цитохимические и цитогенетические исследования. Нередко хронический миелолейкоз приходится дифференцировать с остеомиелофиброзом, при котором можно наблюдать интенсивную миелоидную метаплазию в лимфоузлах, селезенке, печени, а также значительную спленомегалию.

Бывают ситуации, и они нередки, когда помогает выявить хронический миелолейкоз анализ крови у пациентов, которые проходили обычное обследование (при отсутствии жалоб и бессимптомном течении болезни).

Диффузный миелосклероз можно исключить посредством рентгенологического исследования костей, выявляющего множественные участки склероза в плоских костях. Еще одно заболевание, которое пусть и редко, но все же приходится дифференцировать с миелолейкозом, - это геморрагическая тромбоцитемия. Её можно охарактеризовать лейкоцитозом со сдвигом влево и увеличением селезенки.

Лабораторные исследования при диагностике миелолейкоза

Для того чтобы точно определить состояние пациента при подозрении на хронический миелолейкоз, анализ крови может проводиться в нескольких направлениях:

Биохимический анализ крови. Его используют для того, чтобы выявить нарушения в работе печени и почек, которые являются следствием применения определенных цитостатических средств или были спровоцированы распространением лейкозных клеток.

- Клинический анализ крови (полный). Необходим для измерения уровня различных клеток: тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов. У большинства пациентов, которым пришлось столкнуться с такой болезнью, как хронический миелолейкоз, анализ выявляет большое количество незрелых белых клеток. Иногда может наблюдаться низкое количество тромбоцитов или эритроцитов. Подобные результаты не являются основанием для определения лейкоза без дополнительного теста, который направлен на исследование костного мозга.

Исследование образцов костного мозга и крови под микроскопом, проводимое патологом. В этом случае изучается форма и размер клеток. Незрелые клетки идентифицируются как бласты или миелобласты. Также идет подсчет количества кроветворных клеток в костном мозге. К данному процессу применим термин «клеточность». У тех, кто болен хроническим миелолейкозом, костный мозг, как правило, гиперклеточный (большое скопление кроветворных клеток и высокое содержание злокачественных).

Лечение

При таком заболевании, как хронический миелолейкоз, лечение определяется в зависимости от стадии развития опухолевых клеток. Если речь идет о слабовыраженных клинико-гематологических проявлениях в хронической стадии болезни, то в качестве актуальных лечебных мероприятий стоит рассматривать полноценное питание, обогащенное витаминами, регулярное диспансерное наблюдение и общеукрепляющую терапию. На течение заболевания благоприятно может повлиять «Интерферон».

В случае развития лейкоцитоза врачи назначают «Миелосан» (2-4 мг/сутки). Если приходится иметь дело с более высоким лейкоцитозом, то доза «Миелосана» может подниматься до 6 и даже 8 мг/сут. Ожидать проявления цитопенического эффекта стоит не ранее 10 дней после первого приема препарата. Уменьшение размеров селезенки и цитопенический эффект происходит в среднем во время 3-6-й недели лечения, если общая доза препарата составляла от 200 до 300 мг. Дальнейшая терапия подразумевает прием один раз в неделю 2-4 мг «Миелосана», который на данном этапе оказывает поддерживающий эффект. Если о себе дают знать первые признаки обострения, проводится миелосанотерапия.

Возможно использование такой методики, как лучевая терапия, но только в том случае, когда в качестве основного клинического симптома определяется спленомегалия. Для лечения пациентов, чья болезнь находится в прогрессирующей стадии, актуальна поли- и монохимиотерапия. Если фиксируется значительный лейкоцитоз, при недостаточно эффективном воздействии «Миелосана» назначается «Миелобромол» (125-250 мг в день). При этом осуществляется строгий контроль показателей периферической крови.

В случае развития значительной спленомегалии назначается «Допан» (однократно 6-10 г/сутки). Препарат пациенты принимают один раз в течение 4-10 дней. Интервалы между приемами определяются в зависимости от степени и скорости уменьшения числа лейкоцитов, а также размеров селезенки. Как только снижение лейкоцитов достигает приемлемого уровня, использование «Допана» прекращается.

Если у больного развивается резистентность к «Допану», «Миелосану», лучевой терапии и «Миелобромолу», для лечения назначается «Гексафосфамид». В целях эффективного воздействия на течение заболевания в прогрессирующей стадии используются программы ЦВАМП и АВАМП.

Если развивается резистентность к цитостатической терапии при таком заболевании, как хронический миелолейкоз, лечение в стадии прогрессирования будет ориентировано на использование лейкоцитофареза в сочетании с конкретной схемой полихимиотерапии. В качестве срочных показаний к лейкоцитофарезу можно определить клинические признаки стаза в сосудах головного мозга (чувство тяжести в голове, снижение слуха, головные боли), которые обусловлены гипертромбоцитозом и гиперлейкоцитозом.

В случае выявления бластного криза актуальными можно считать различные программы химиотерапии, используемые при лейкозах. Показаниями к трансфузиям эритроцитарной массы, тромбоконцентрата и антибактериальной терапии служат инфекционные осложнения, развитие анемии и тромбоцитопенической геморрагии.

Касаясь хронической стадии заболевания, стоит отметить, что на данном этапе развития миелолейкоза достаточно эффективной является трансплантация костного мозга. Эта методика способна обеспечить развитие клинико-гематологической ремиссии в 70 % случаев.

Срочным показанием для применения спленэктомии при хроническом миелолейкозе является угроза разрыва или сам разрыв селезенки. К относительным показаниям можно причислить тяжелый абдоминальный дискомфорт.

Тем пациентам, у которых были выявлены экстрамедуллярные опухолевые образования, представляющие угрозу для жизни, показана лучевая терапия.

Хронический миелолейкоз: отзывы

По словам больных, подобный диагноз является слишком серьезным, чтобы его игнорировать. Изучая свидетельства различных пациентов, становится очевидной реальная возможность победить заболевание. Для этого нужно своевременно пройти диагностику и курс последующего лечения. Только при участии высококвалифицированных специалистов есть шанс победить хронический миелолейкоз с минимальными потерями для здоровья.

20.10.2017

При поражении гранулоцитарного ростка диагностируется хронический миелолейкоз. Он относится к категории миелопролиферативных злокачественных недугов. Его течение не сопровождается характерными проявлениями.

Чем раньше будет начато подходящее лечение, тем положительным для пациента будет прогноз на жизнь. Лечение выбирается в зависимости от анамнеза и результатов диагностики.

Что это такое?

Хронический миелобластный — опухолевое новообразование, которое формируется из миелоидных клеток. Развивается недуг бессимптомно. Для окончательной постановки диагноза требуется выполнить костно-мозговую пробу наряду с анализом крови.

Первые подозрения вызывает высокий уровень в крови гранулоцитов – одной из форм лейкоцитов. Процесс их формирования протекает в костно-мозговом веществе, после они массово устремляются в кровь в незрелом состоянии.

Причины развития заболевания

Хронический миелоидный лейкоз, как и причины, провоцирующее нарушение, изучены недостаточно хорошо.

Специалисты провоцирующих факторов называют такое:

• действие радиации в небольших количествах;
• прием лекарственных препаратов, цитостатиков;
• влияние химических веществ, электромагнитного излучения и вирусов;
• наследственные нарушения хромосомного характера.

На фоне нарушений хромосомного состава в клетках, из которых составлен красный костный мозг, формируется новая ДНК, отличающаяся не характерной структурой. Потом злокачественные клетки заменяют нормальные.

Они попадают в кровь, не успевая трансформироваться в полноценные лейкоциты. В этом случае лейкоциты перестают выполнять свои обязанности.

Патогенез и этиология заболевания

Для хронического миелоидного лейкоза специалисты установили взаимосвязь с нарушениями генетического плана. Почти во всех случаях имеет место транслокация хромосомная в качестве причины развития недуга. Эта проблема известна в качестве филадельфийской хромосомы.

Она предполагает замену 9 участка хромосом 22-м и наоборот. В конечном итоге происходит формирование открытой рамки считывания с высокой устойчивостью. Это не только повышает скорость процессов деления клеток, но и уменьшает восстановительные механизмы для ДНК. Указанный процесс повышает вероятность развития аномалий генетического плана.

Другой фактор, который играет роль в формировании филадельфийской хромосомы для больных, у которых диагностирована миелоидная форма лейкоза в хроническом течении – реакция с химическими соединениями, с ионизирующим облучением. Это приводит к мутации, в результате формируется пролиферация для стволовых полипотентных клеток по усиленному типу. В процесс вовлекаются зрелые гранулоциты и составные элементы крови.

Патологический процесс характеризуется стадийным течением. На начальном его этапе происходит усугубление имеющихся негативных изменений, но общее состояние человека остается удовлетворительным. На следующем этапе проблема проявляет себя, формируются такие недуги, как тромбоцитопения, серьезная анемия.

Серьезная стадия – бластный криз, когда происходит пролиферация бластных клеток экстрамедуллярного типа. Поставляют их органы и системы организма, в том числе кожа, кости и цнс, лимфатические узлы. На этом этапе будет ухудшение состояния человека, развиваются осложнения, больной погибает.

Последовательность стадий развития недуга бывает разной. Это касается ситуаций, когда на смену хронической фазе приходит завершающая, бластный криз, минуя акселерацию.

Фазы развития недуга

Специалисты выделяют три фазы при миелолейкозе:

• хроническая;
• акселеративная;
• терминальная (бластный криз).

Продолжительность хронической стадии составляет порядка 4 лет. Основная масса больных именно на этом этапе узнает о своем недуге. Для нее характерно постоянство, минимальные проявления недуга.

Обнаруживается проблема при сдаче крови – результаты исследований наводят на подозрения. На внешние проявления внимания не обращают.

Вторая стадия – акселеративная. Патологические процессы становятся явными и стремительными, количество лейкоцитов в незрелой форме возрастает. Занимает это около полутора лет. Чтобы повысить вероятность возвращения состояния больного к хронической стадии, нужно подобрать подходящее лечение.

Острая фаза заболевания – бластный криз. Продолжительность составляет несколько месяцев, после чего наступает летальный исход. На этом этапе происходит полное замещение злокачественными клетками нормальных составляющих костного мозга.

Характерная симптоматика

Симптомы хронического миелобластного лейкоза могут быть различными в зависимости от стадии и степени течения патологического процесса. Специалисты выделяют и определенные общие проявления.

Миелоидная форма проявляет себя в отсутствии аппетита и вялости наряду с сильным уменьшением массы тела. Увеличивается в размерах селезенка и печень, отмечается ряд геморрагических проявлений.

К числу перечисленных проявлений добавляются:

• гиперпотливость в ночное время;
• костные боли;
• явная кровоточивость;
• бледность кожных покровов.

Проявления заболевания в хронической стадии

Миелоидная форма в хронической стадии имеет проявления:

• хроническая усталость с явным ухудшением самочувствия, сопровождающееся потерей веса и бессилием;
• нехарактерная эрекция, сильные боли;
• быстрое насыщение от пищи, что объясняется разрастанием селезенки;
• боли в левой части живота;
• тромбообразование, и одышка отмечаются редко.

Проявления заболевания на акселерационной стадии

На этом этапе симптомы становятся более явными, патологический процесс усугубляется.
По результатам лабораторных исследований крови проявляется развивающаяся анемия, которая не корректируется медикаментами. Анализ позволяет определить нарастание численности лейкоцитарных элементов крови.

Проявления заболевания на терминальной стадии
На этом этапе происходит бластный криз, состояние больного ухудшается. Это выражается в:

• нарастающей геморрагической симптоматике, схожей с белокровием, что объясняется кровотечениями через слизистые, оболочки кишечника;
• увеличение в размерах селезенки, что определяется при прощупывании наряду с сильными болями в животе;
• появление лихорадочной симптоматики, рост температуры тела;
• слабость, состояние истощения.

Всегда завершение летальное.

Диагностика заболевания

Хронический миелолейкоз диагностируется по результатам проведенных лабораторных исследований наряду с особенностями общей клинической картины недуга.
Актуальными будут методики:

• Исследование крови. Позволяет выявить показатели крови и их соотношение. На фоне развития недуга происходит возрастание белых клеток крови, пребывающих в незрелой форме. По мере усугубления патологического процесса сокращаются показатели тромбоцитов, эритроцитов.
• Биохимические исследование показателей крови. Методика позволяет определить нарушения в функционировании селезенки и печени, которые начинаются из-за проникновения незрелых лейкоцитов.
• Цитогенетический анализ, предполагающий выполнение исследования хромосом. Если заболевание начинает развиваться, в лейкозных клетках присутствует аномальная хромосома, именуемая филадельфийской, которая отличается урезанным видом.
• Аспирация и биопсия костного мозга. Исследование позволяет получить максимум информации. В идеале их выполняют сразу, забирая материал для исследования с задней области бедренной кости.
• Гибридизация, направленная на определение аномальных хромосом.
• МРТ и КТ.
• Ультразвуковое исследование.

Первичные признаки хронического миелолейкоза определяются посредством анализа крови, когда в нем прослеживается высокий уровень гранулоцитов. Это требует проведения дополнительных исследований и дифференцированной диагностики. Возникает необходимость в гистологическом исследовании.

Диагноз подтверждается или опровергается результатами цитогенетического исследования либо ПЦР, посредством которых определяется присутствие филадельфийской хромосомы.

Варианты лечения

Лечение выбирается от стадии и особенностей патологического процесса. Среди актуальных терапевтических методик специалисты выделяют:

• химиотерапию и облучение;
• эктомия селезенки и костно-мозговую пересадку;

В рамках химиотерапии назначаются такие медикаменты: Цитозар, Миелосан и прочие. Также возможно назначение медикаментов, представляющих последнее поколение разработок фармацевтической промышленности, в том числе Гливек или Спрайсел.

Дополняется лечение препаратами, изготовленными с использование гидромочевины.
Чтобы обеспечить выздоровление больного с диагнозом хронический миелоидный лейкоз, требуется выполнение пересадки костного мозга. Донора материала надо брать из родственников, хотя в редких случаях при наличии совместимости будет использование материала от других людей.

Когда специалисты назначают пересадку костного мозга, пациента на протяжении длительного периода времени наблюдают в стационаре.

Первое время организм больного лишен защитных свойств. Когда полученные от донора клетки будут приживаться в организме пациента, будет нормализовываться его состояние, наступать выздоровление.

В случаях, когда применение химиотерапии оказывается неэффективным, назначается облучение. Оно основано на использовании гамма-лучей, которые должны воздействовать на селезенку. Манипуляция позволяет уничтожить имеющиеся аномальные клетки и остановить их выработку.

В сложных случаях назначается удаление селезенки. Это актуально на этапе бластного криза. Это позволяет увеличить эффективность терапии, а также стабилизировать течение деструктивного процесса.

Для случаев, когда присутствие лейкоцитов доходит до критической отметки, требуется манипуляция, как лейкоферез. Это схоже с плазмаферезным очищением. Процедура может сопровождаться комплексной медикаментозной терапией.

Прогноз жизни

Прогноз для каждого больного индивидуален. Он зависит от стадии, на которой был выявлен недуг. По статистике большая часть больных умирает на терминальной стадии развития патологического процесса. Для 10% летальный исход наступает в последующие 2 года. Если недуг достиг бластного криза, продолжительность жизни составляет не более полугода.

Когда приложенные медиками усилия обеспечили переход заболевания в стадию ремиссии, продолжительность жизни пациента увеличивается еще на год. Для больных с диагнозом лейкемия или с белокровием, как и при миелолейкозе, прогноз оказывается положительным.