Анжелик аналоги и цены. Инструкция по применению. Противопоказания и форма выпуска. Беременность и период лактации

Анжелик – это противоклимактерический препарат, который показан к использованию как заместительная гормональная терапия во время постменопаузы, и для профилактики развития остеопороза.

Какой у Анжелик состав и форма выпуска?

Выпускается в форме таблеток, они покрыты розовато-серой пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "DL" в шестиугольнике на одной из сторон. Активные компоненты представлены эстрадиолом и дроспиреноном.

Вспомогательные вещества: оксид красный краситель железа, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный простой и прежелатинизированный, повидон, магния стеарат, титана диоксид, гипромеллоза, макрогол, тальк.

Препарат упакован в блистеры по 28 таблеток, они помещены в картонные пачки с указанной датой изготовления препарата. Его следует хранить в недоступном месте для детей при температурном режиме не выше 25 градусов.

Какое у Анжелик фармакологическое действие?

Препарат с противоклимактерическим действием содержит эстроген - эстрадиол, и производное спиронолактона – вещество дроспиренон, которое обладает антигонадотропным, антиандрогенным, гестагенным, а также антиминералокортикоидным действием.

Анжелик предназначен для проведения заместительной гормональной терапии при наступлении климактерических расстройств в периоде постменопаузы, например, при гипогонадизме, при преждевременном истощении яичников, включая такие явления, как гипергидроз, приливы жара, нарушение сна, раздражительность.

Эстрадиол направлен на восполнение дефицита эстрогенов после наступления периода менопаузы, а также помогает при психо-эмоциональных нарушениях и при вегетативных симптомах, предупреждает снижение костной массы, в результате уменьшается риск возникновения переломов костей.

Гормональная терапия может пойти на пользу и благотворно отразиться на количестве коллагена в коже, что замедлит образование морщин. Кроме того, Анжелик лечит андрогензависимые заболевания, например, акне, себорею, алопецию андрогенного типа.

Дроспиренон предупреждает повышение кровяного давления, препятствует увеличению массы тела, уменьшает отечность, болевые ощущения в молочных железах и некоторые иные симптомы, которые могут быть связанны с задержкой жидкости.

Прием препарата предупреждает появление гиперплазии и злокачественных образований в эндометрии, а также снижается заболеваемость раком толстого кишечника.

Какие у Анжелик показания к применению?

Лекарственный препарат Анжелик показан к применению в качестве заместительной гормональной терапии при наступлении климактерического периода, в частности, при появлении некоторых симптомов, характерных для постменопаузы, а также его используют для профилактики остеопороза.

Какие у Анжелик противопоказания к применению?

У препарата Анжелик инструкция по применению обозначает нижеперечисленные состояния, когда его не стоит использовать. Перечислю их:

Влагалищное кровотечение;
Опухоли печени;
Патология печени, протекающая в тяжелой степени;
Рак молочных желез;
Некоторые заболевания почек;
Тромбоэмболия;
Высокий риск тромбозов;
Выраженная гипертриглицеридемия;
Беременность, лактация;
Не используют Анжелик до 18 лет;
Врожденный дефицит или непереносимость лактазы, а также глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Гиперчувствительность к препарату.

Этот гормональный препарат назначают с осторожностью при артериальной гипертензии, при эндометриозе, при врожденной гипербилирубинемии, при миоме матки.

Какая у Анжелик дозировка и применение?

Каждая упаковка препарата рассчитана на прием в течении 28 дней. Лекарство принимают по одной таблетке ежедневно, проглатывая ее целиком, и запивая водой в небольшом количестве.

Передозировка препарата

При передозировке этого гормонального средства может отмечаться тошнота, рвота, а также скудные кровотечения из влагалища. При необходимости рекомендуется провести симптоматическую терапию.

Побочные действия

Среди побочных явлений часто отмечается болезненность молочных желез, боли в животе, кровотечения из половых путей. Психические расстройства в виде эмоциональной лабильности, мигрень.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромбоэмболические осложнения, которые могут привести к эмболии, к инсультам и к инфаркту миокарда. Будут изменения и со стороны пищеварения в виде незначительных болей в животе.

Со стороны половой системы: боль в области молочных желез, кровотечение из влагалища. В единичных случаях могут возникнуть опухоли печени, желчнокаменная болезнь; рак эндометрия; нарушения функции печени; пролактинома; гипертриглицеридемия и так далее. При появлении перечисленных побочных действий необходимо обратиться к лечащему доктору.

Особые указания

Препарат нельзя применять в качестве контрацепции, в этой ситуации следует пользоваться негормональными методами, а при подозрении на беременность рекомендуется приостановить употребление таблеток, пока это состояние не будет исключено.

Какой у Анжелик аналоги?

Препаратов аналогов Анжелик в настоящее время не разработано.

Заключение

Перед приемом этого гормонального средства сначала следует проконсультироваться с доктором.

Таблетки круглой формы двояковыпуклые, серо-розового цвета в пленочной оболочке в блистере в картонной пачке № 28 и 84.

Фармакологическое действие

Антигонадотропное, гестагенное, антиандрогенное, антиминералокортикоидное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Препарат Анжелик относится к гормональным средствам, в состав которого входит эстроген – эстрадиол и дроспиренон , являющийся производным спиронолактона . Предназначен для проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин в постменопаузальном периоде при наличии климактерических расстройств (повышенное , приливы , снижение настроения, нарушения сна, раздражительность, кардиалгии , снижение либидо, инволюционные изменения мочеполового тракта) и позволяет избежать регулярных кровотечений отмены при фазовой или циклической ЗГТ.

Эстрадиол - обеспечивает эффективное восполнение дефицита эстрогенов в организме женщины после наступления менопаузы и купирование вегетативных и психоэмоциональных симптомов . Эстрадиол эффективно предупреждает процесс снижения костной массы, обусловленную дефицитом эстрогенов и проявляющееся подавлением функции остеокластов и усилением процесса разрушения кости. Длительное применение ЗГТ после наступления менопаузы снижает риск переломов периферических костей. ЗГТ благотворно влияет на содержание коллагена в коже, ее плотность и замедляет формирование морщин.

Дроспиренон -оказывает антиминералокортикоидный эффект, увеличивает скорость выведения из организма натрия и воды, что предупреждает рост массы тела, повышение АД, появление отёков, другой симптоматики, связанной с задержкой жидкости. Дроспиренон не обладает какой-либо эстрогенной, андрогенной, глюкокортикостероидной активностью. Сочетание с антиандрогенным и антиминералокортикоидным действием, обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль сходный с естественным .

Приём Анжелик снижает общий уровень и ЛПНП (липопротеидов низкой плотности) и концентрацию триглицеридов . Анжелик, благодаря антиандрогенным свойствам дроспиренона , воздействует на андрогензависимые заболевания (андрогенная алопеция , ).

Фармакокинетика

Эстрадиол - полностью и быстро абсорбируется в ЖКТ. Прием пищи на его биодоступность не влияет. В ходе первого прохождения эстрадиола через печень он активно метаболизируется до катехолэстрогенов , эстрона , глюкуронидных конъюгатов , которые не имеют или имеют слабо выраженную эстрогенную активность. Метаболиты выводятся через кишечник и почки с периодом полувыведения 24 часа.

Дроспиренон - полностью абсорбируется в ЖКТ. Биодоступность порядка 76-85%. Прием пищи на его биодоступность не влияет. Большая его часть выводится через кишечник и почки в виде метаболитов.

Уровни эстрадиола и эстрона после окончания курса приема Анжелик к исходным значениям возвращаются в течение пяти суток.

Показания к применению

В постменопаузе при климактерических расстройствах в качестве заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и профилактического средства против развития постменопаузального .

Противопоказания

Анжелик, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки Анжелик принимать внутрь по одной таблетке в сутки целиком, запивая жидкостью. Препарат принимать в одно и тоже время суток. Если пропущен прием таблетки необходимо ее принять в кратчайший срок. Если прошло более суток после времени обычного приема, принимать дополнительную таблетку не требуется. В случаях пропуска приема нескольких таблеток возникает риск развития вагинального кровотечения. В случае перехода на Анжелик с другого комбинированного препарата лечение можно начинать в любое время. В случае перехода с приема комбинированного препарата для циклического ЗГТ режима, прием Анжелик следует начинать после окончания текущего терапевтического цикла.

Передозировка

При приеме препарата в высокой дозировке возникает риск развития влагалищного кровотечения, тошноты, рвоты.

Взаимодействие

Обязательно необходимо сообщать врачу о ЛС, принимаемых пациенткой в настоящее время.

К препаратам, уменьшающим эффективность Анжелик относятся барбитураты,

Круглые, двояковыпуклые, умеренно красные (темно-розовые) таблетки, покрытые оболочкой, с тиснением “DL” в правильном шестиугольнике на одной стороне.

Фармакологическое действие

Препарат Анжелик® содержит 17b-эстрадиол, который химически и биологически идентичен эстрадиолу человека, а также синтетический прогестаген, дроспиренон. 17b-эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме в течение и после наступления климактерического периода. Добавление дроспиренона способствует контролю кровотечений и предупреждает развитие гиперплазии эндометрия, вызванной эстрогенами.

Эффекты эстрадиола

Снижение функции яичников, которое сопровождается истощением продукции эстрогенов и прогестерона, приводит к развитию менопаузального синдрома, характеризующегося вазомоторными и органическими симптомами. Проведение заместительной гормональной терапии способствует устранению этих жалоб.

Из всех физиологических эстрогенов, эстрадиол является наиболее активным, обладая высокой степенью сродства к рецепторам эстрогенов. Органами-мишенями эстрогенов у женщины являются, в частности матка, гипоталамус, гипофиз, влагалище, молочные железы и кости (остеокласты).

Среди других эффектов эстрогена следует отметить снижение концентраций инсулина и глюкозы в крови, местные вазоактивные эффекты, опосредствованные рецепторами, а также независимое от рецепторов влияние на мышцы сосудов. Рецепторы эстрогенов были выявлены в сердце и коронарных артериях.

Пероральный прием естественных эстрогенов оказывает положительный эффект в некоторых случаях гиперхолестеринемии, обеспечивая максимальное метаболическое действие печени на липиды.

После одного года терапии препаратом Анжелик® средние показатели изменений концентрации холестерина ЛПВП были незначительными, с небольшим снижением на 1,6%. Концентрация холестерина ЛПНП в сыворотке снижалась в среднем на 14% по сравнению со снижением на 9% после одного года монотерапии 1 мг эстрадиола.

Вероятно, что комбинированные препараты с дроспиреноном ослабляют рост уровней триглицеридов, обусловленный монотерапией 1 мг эстрадиола. После одного года лечения 1 мг эстрадиола концентрации триглицеридов у пациенток в среднем превышали исходный уровень приблизительно на 18%, по сравнению 5% при комбинации 1 мг эстрадиола с 2 мг дроспиренона.

Терапия препаратом Анжелик® в течение 2 лет приводит к росту минеральной плотности костной ткани во всем теле, в поясничном отделе позвоночника и костях таза приблизительно на 3-5%, по сравнению со снижением на 0,5% в группе плацебо.

У женщин без остеопороза продолжительная ЗГТ снижает риск переломов периферических костей в постменопаузальный период.

ЗГТ также оказывает благотворное действие на содержание коллагена в коже, равно как и на ее плотность, и также может замедлить процесс образования морщин.

Эффекты дроспиренона

Фармакодинамические свойства дроспиренона подобны действию естественного прогестерона.

Прогестагенное действие

Дроспиренон — сильный прогестаген, осуществляющий центральное ингибирующее действие на систему гипоталамус-гипофиз-половые железы. У женщин детородного возраста дроспиренон обеспечивает контрацептивный эффект; при монотерапии дроспиреноном происходит торможение процесса овуляции. Минимальная необходимая для торможения овуляции доза дроспиренона составляет 2 мг/сут. Полная трансформация эндометрия под влиянием эстрогена достигается при дозах 4-6 мг/сут на протяжении 10 дней (40-60 мг на цикл).

Анжелик® представляет собой комбинированный препарат для непрерывной заместительной гормональной терапии (ЗГТ), позволяющий избежать регулярных кровотечений отмены, которые наблюдаются при циклической или фазовой ЗГТ. Кровотечения и «мажущие» кровянистые выделения в первые месяцы лечения довольно часты, но со временем количество их уменьшается. Во время приема Анжелика® процент случаев аменореи увеличивается до 81% в 6-м цикле, до 86% в 12-м цикле и до 91% в 24-м цикле.

Дроспиренон, входящий в состав Анжелика®, эффективно препятствует развитию вызванной эстрогенами гиперплазии эндометрия. После 12 мес. терапии препаратом Анжелик® у 71-77% женщин отмечался атрофичный/неактивный эндометрий.

Антиминералокортикоидная активность

Дроспиренон обладает конкурирующим антагонистическим действием в отношении альдостерона. Антигипертензивное действие дроспиренона наиболее выражено у женщин с гипертензией. У пациенток с повышенным артериальным давлением при лечении Анжеликом® в течение 8 недель средние показатели АД снизились (при офисном измерении по сравнению с исходным на -12/-9 мм рт. ст., по сравнению с плацебо -3/-4 мм рт. ст., при 24-часовом амбулаторном измерении на -5/-3 мм рт. ст. по сравнению с плацебо -3/-2 мм рт. ст.). Антигипертензивное действие, как правило, становится заметным через 2 недели приема препарата, максимальное действие достигается через 6 недель от начала лечения.

У женщин с нормальным АД снижения артериального давления во время лечения препаратом не происходит.

При применении препарата Анжелик® средняя масса тела оставалась неизменной или уменьшалась в течение 12 мес. лечения на 1,1-1,2 кг, тогда как у пациенток, получающих монотерапию эстрадиолом, отмечалось увеличение массы тела на 0,5 кг.

Во время клинического исследования у женщин, получающих дроспиренон в комплексе с эстрадиолом, определяли более низкую частоту возникновения периферических отеков по сравнению с пациентками, получающими монотерапию эстрадиолом.

У женщин со стенокардией при лечении Анжеликом® в течение 6 недель наблюдалось увеличение резерва коронарного кровотока и адаптации к стрессу (относительное изменение +14% в сравнении с -15% в группе плацебо).

Антиандрогенная активность

Как и естественный прогестерон, дроспиренон обладает антиандрогенными свойствами.

Влияние на углеводный обмен

Дроспиренон не обладает глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью и не влияет на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. При использовании Анжелика® толерантность к глюкозе не меняется.

Другие свойства

Анжелик® положительно влияет на состояние здоровья и качество жизни. По данным опроса, благоприятное воздействие препарата Анжелик® значительно превысило эффект по сравнению с монотерапией эстрадиолом. Этот высокий показатель объясняется главным образом улучшением в отношении соматических симптомов, уменьшением выраженности ощущения беспокойства/страхов, а также когнитивных нарушений.

Наблюдательные исследования и исследование Инициативы Здоровья Женщин (WHI) дают основания полагать, что при использовании конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом у женщин в постменопаузе снижается показатель заболеваемости раком толстой кишки. При использовании только конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) снижения риска не наблюдалось. Однако неизвестно, распространяются ли эти данные на другие препараты для ЗГТ.

Фармакокинетика

Эстрадиол

Абсорбция

После приёма внутрь эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. В ходе абсорбции и первого прохождения через печень эстрадиол в значительной степени подвергается метаболизации, таким образом, происходит снижение абсолютной биодоступности эстрадиола примерно до 5% дозы.

Максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке, составляющая приблизительно 22 пг/мл, обычно достигается через 6-8 часов после приема однократного приема внутрь.

Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

Распределение

Эстрадиол связывается с альбумином и с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Свободная фракция эстрадиола в сыворотке составляет примерно 1-12%, а фракция вещества, связанного ГСПГ, находится в пределах 40-45%.

Кажущийся объем распределения эстрадиола после однократного внутривенного введения составляет около 1 л/кг.

Метаболизм

Эстрадиол быстро метаболизируется, что сопровождается образованием эстрона и эстрона сульфата, а также большого количества других метаболитов и коньюгатов.

Известно, что эстрон и эстриол являются фармакологически активными метаболитами эстрадиола. При этом только эстрон обнаруживается в плазме в значительной концентрации. Его концентрация в сыворотке крови в 6 раз превышает уровень эстрадиола. Сывороточный уровень коньюгатов эстрона в 26 раз превышают соответствующий уровень свободного эстрона.

Элиминация

Клиренс эстрадиола из сыворотки - около 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью с периодом полувыведения, равным приблизительно 24ч.

Равновесная концентрация

Равновесная концентрация достигается примерно через 5 дней ежедневного приёма препарата Анжелик®.

Дроспиренон

Абсорбция

При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного и многократного приёма внутрь максимальная концентрация дроспиренона в сыворотке, равная примерно 35,9 нг/мл, достигается через 1 час. Фармакокинетика дроспиренона пропорциональна дозе. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После перорального приема наблюдается двухфазное снижение уровня дроспиренона в сыворотке, с периодами полувыведения примерно 35-39 часов. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Только 3-5% от общей концентрации вещества в сыворотке присутствует в качестве свободного стероида. Средний кажущийся объем распределения составляет 3,7-4,2 л/кг.

Метаболизм

После перорального приема дроспиренон экстенсивно метаболизируется. Основными метаболитами в плазме являются кислотная форма дроспиренона, которая образуется при открытии лактонового кольца и 4,5-дигидро-дроспиренон -3 - сульфат. Оба метаболита образуются без участия системы цитохрома Р450. Дроспиренон в минимальной степени метаболизируется с помощью фермента 3А4 системы цитохрома Р450.

Элиминация

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет 1,2-1,5 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон экскретируется только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона экскретируются с фекалиями и мочой в соотношении примерно 1,2:1,4. Период полувыведения при экскреции метаболитов с мочой и фекалиями составляет примерно 40 часов.

Равновесная концентрация

Равновесная концентрация достигается примерно через 10 дней ежедневного приёма препарата Анжелик®. Отмечалось повышение концентрации дроспиренона в сыворотке примерно в 2-3 раза (за счет кумуляции), что обуславливалось соотношением периода полувыведения в терминальной фазе и интервала дозирования.

Показания к применению

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при климактерических расстройствах в постменопаузальном периоде, включая вазомоторные симптомы (такие как приливы жара, повышенное потоотделение), нарушения сна, снижение настроения, раздражительность, инволюционные изменения кожи и мочеполового тракта вследствие недостаточности эндогенной продукции эстрогенов в результате естественной менопаузы, гипогонадизма, стерилизации или первичной яичниковой недостаточности у женщин с не удалённой маткой

Профилактика постменопаузального остеопороза

Противопоказания

Не рекомендуется начинать заместительную гормональную терапию (ЗГТ), при наличии любого из перечисленных ниже состояний. Если какое-либо из данных состояний возникнет во время ЗГТ, то следует немедленно прекратить применение препарата.

Гиперчувствительность к активным или любому из компонентов препарата

Беременность и лактация

Кровотечение из половых путей неясного происхождения

Подтверждённый или предполагаемый диагноз рака молочной железы

Подтверждённый или предполагаемый диагноз гормонозависимого

предракового заболевания или гормонозависимой злокачественной опухоли

Опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные)

Тяжелые заболевания печени

Тяжелые заболевания почек в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей почечной функции)

Острая артериальная тромбоэмболия (такая как инфаркт миокарда, инсульт)

Тромбоз глубоких вен в стадии обострения, тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе

Высокий риск развития венозного или артериального тромбоза

Выраженная гипертриглицеридемия

Беременность и период лактации

Анжелик®не должен назначаться во время беременности или лактации.

Если во время лечения Анжеликом® выявляется беременность, лечение следует немедленно прервать.

Небольшое количество дроспиренона может выделяться с материнским молоком.

Применение в педиатрии

Препарат Анжелик® не показан для применения у детей и подростков.

Способ применения и дозы

Если женщина не принимает эстрогенов или переходит на Анжелик® с другого комбинированного препарата для непрерывного приема, то лечение можно начать в любое время.

Если женщина переходит на Анжелик® с комбинированного препарата для последовательной или циклической ЗГТ, лечение следует начать после завершения текущего цикла терапии.

Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный приём.

Ежедневно следует принимать по одной таблетке.

Лечение проводится непрерывно, что означает, прием следующей упаковки препарата начинают сразу же после завершения приема 28 таблеток из текущей упаковки без перерыва в приеме таблеток.

Таблетку проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости.

Таблетки предпочтительно принимать в одно и то же время суток.

Забытую таблетку необходимо выпить как можно скорее.

Если же после обычного времени приема прошло более 24 часов, дополнительную таблетку принимать не следует. При пропуске нескольких таблеток возможно развитие кровотечения.

Дополнительная информация для особых категорий пациентов

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациенток.

Для женщин в возрасте 65 лет и старше см. раздел «Особые указания».

Пациенты с нарушениями со стороны печени

У женщин с легким или умеренным нарушением функции печени дроспиренон хорошо переносится (См. раздел «Фармакокинетические свойства»). Анжелик® противопоказан женщинам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»)

Пациенты с нарушениями со стороны почек

У больных с легким или умеренным нарушением функции почек наблюдалось незначительное увеличение экспозиции дроспиренона, однако оно не ожидается до уровня клинически значимого (см. раздел «Фармакокинетика»). Анжелик® противопоказан женщинам с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Побочное действие

Серьезные побочные эффекты, связанные с приемом ЗГТ также перечислены в разделе « Особые указания».

К наиболее частым побочным эффектам в процессе лечения Анжеликом® относятся: боли в молочных железах, кровотечение из половых путей, а также гастроинтестинальные и абдоминальные боли. Они наблюдались с частотой ≥6%.

Нерегулярные кровотечения обычно исчезают при длительной терапии. Частота кровотечений снижается с увеличением длительности лечения.

К серьезным побочным действиям Анжелика® относятся: артериальные и тромбоэмболические нарушения, а также рак молочной железы.

Показатели частоты основаны на клинических исследованиях препарата. Побочные эффекты в каждой частотной группе представлены в порядке уменьшения серьезности.

Ниже приводятся нежелательные лекарственные реакции, распределенные по классам системы органов в соответствии с версией 13 MedDRA - Медицинским словарем для регулятивной деятельности.

Очень часто (≥/10)

Боли в молочной железе (включая дискомфорт), кровотечения из половых путей

Часто (≥1/100, <1/10)

Эмоциональная неустойчивость, мигрень

Гастроинтестинальные и абдоминальные боли

Полип шейки матки

Нечасто (≥1/1000, <1/100)

Венозные и артериальные тромбоэмболические нарушения (включая окклюзию периферических глубоких вен, тромбоз и эмболию/окклюзию сосудов легких, тромбоз/ эмболию/ инфаркт миокарда, церебральный инфаркт и инсульт негеморрагического характера (данные по взаимосвязи с применением Анжелика® и данные по оценке частоты были получены из эпидемиологических исследований (EURAS ЗГТ)).

Рак молочной железы (данные по взаимосвязи с применением препарата были получены по результатам постмаркетинговых наблюдений; данные по частоте получены из клинических исследований с применением Анжелика®).

Данные по венозным и артериальным тромбоэмболическим осложнениям, раку молочной железы и мигреням также представлены в разделах «Противопоказания» и «Особые указания».

Описание отдельных побочных реакций

Побочные реакции с очень низкой частотой или с отсроченным началом возникновения симптомов, которые рассматриваются как возможно взаимосвязанные с группой комбинированных препаратов для ЗГТ, перечислены ниже (см. также раздел «Особые указания»):

Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные)

Гормонозависимые злокачественные опухоли и предраковые заболевания (если известно, что у пациентки имеются подобные состояния, это служит противопоказанием к применению Анжелик®).

Другие состояния

Желчнокаменная болезнь (известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи)

Деменция (По результатам клинических исследований препаратов, содержащих конъюгированные лошадиные эстрогены (КЛЭ), имеются ограниченные сведения, указывающие на то, что гормональная терапия, если она впервые назначается женщинам в возрасте 65 лет или старше, может увеличивать риск вероятного развития деменции. Риск развития деменции может быть снижен, если лечение начинается в ранней менопаузе, как это наблюдалось в других исследованиях. Неизвестно, могут или эти факты распространяться и на другие препараты для ЗГТ).

Рак эндометрия (в исследованиях было показано, что добавление гестагенов устраняет риск, связанный с применением чистых эстрогенов)

Артериальная гипертензия (Анжелик® обладает потенциалом снижать артериальное давление у женщин с повышенным АД)

Нарушения функции печени

Гипертриглицеридемия (повышенный риск развития острого панкреатита во время использования ЗГТ)

Изменения толерантности к глюкозе или эффекты периферической инсулинорезистентности

Увеличение размеров миомы матки

Обострение эндометриоза

Пролактинома (риск усугубления гиперпролактинемии или индукция роста опухоли)

Хлоазма

Желтуха и/или зуд, связанный с холестазом

Появление или ухудшение состояний, для которых взаимосвязь с приемом ЗГТ не доказана: эпилепсия, доброкачественное заболевание молочных желез, астма, порфирия, системная красная волчанка; отосклероз, малая хорея

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут провоцировать или обострять симптомы данного заболевания

Реакции гиперчувствительности (включая такие симптомы, как сыпь и крапивница)

Передозировка

Исследования острой токсичности не выявили риска острых побочных эффектов при случайном приёме препарата в количестве, многократно превышающем суточную терапевтическую дозу. Дроспиренон в дозе 100 мг и комбинации эстроген/прогестаген, содержащие 4 мг эстрадиола хорошо переносятся.

Симптомы: может вызвать тошноту и рвоту, а также кровотечение отмены. Лечение: симптоматическое. Антидотов не существует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные взаимодействия

Лечение препаратами, индуцирующими ферменты печени, может увеличивать клиренс половых гормонов, снижая клиническую эффективность препарата и приводя к развитию нерегулярных кровотечений. Подобное свойство индуцировать ферменты печени, было обнаружено у гидантоинов, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина, наличие этой особенности также предполагается у окскарбазепина, топирамата, фелбамата и гризеофульвина. Механизм этого взаимодействия основан на индукции этими препаратами микросомальных ферментов печени. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается не раньше, чем через 2-3 недели, но затем она может сохраняться еще, по крайней мере, в течение 4 недель после прекращения приема препарата.

В редких случаях на фоне сопутствующего приема некоторых антибиотиков (например, пенициллиновой и тетрациклиновой групп) наблюдалось снижение уровня эстрадиола.

Основные метаболиты дроспиренона образуются без вовлечения системы цитохрома Р450. Таким образом, маловероятно, что ингибиторы этой ферментативной системы могут влиять на метаболизм дроспиренона. Тем не менее, ингибиторы системы СYР 3А4, такие как циметидин, кетоконазол и другие могут ингибировать метаболизм эстрадиола.

Исходя из результатов исследований ингибирования in vitro и взаимодействий in vivo среди добровольных участниц, использовавших в качестве маркерных субстратов омепразол, симвастатин или мидазолам, клинически значимого влияния дроспиренона при ежедневном приеме в дозе 3 мг на метаболизм других лекарств, опосредованный системой цитохрома Р450, маловероятно

На фоне приема Анжелика® у женщин с артериальной гипертензией, получающих гипотензивное лечение, например ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов к ангиотензину II и гидрохлортиазид может наблюдаться дальнейшее понижение уровня артериального давления.

При комбинированном применении Анжелика® и нестероидных противовоспалительных препаратов или гипотензивных препаратов маловероятно повышение уровня калия в плазме крови. Сочетанное применение всех этих трех групп препаратов может приводить к незначительному повышению уровня калия в плазме крови, в большей степени у женщин страдающих сахарным диабетом.

Взаимодействие с алкоголем

Чрезмерное потребление алкоголя во время ЗГТ может привести к увеличению уровня циркулирующего эстрадиола.

Особые указания

Анжелик® не может быть использован как контрацептивное средство.

Перед началом лечения следует рассмотреть все состояния и факторы риска, указанные ниже при оценке соотношения индивидуального риска и пользы лечения препарата.

Необходимо немедленно прекратить ЗГТ при появлении противопоказаний, а также следующих нарушений:

Приступы мигренозных или необычайно сильных головных болей, которые отмечаются впервые, или других симптомов, которые возможно являются предвестниками цереброваскулярной окклюзии

При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся впервые во время беременности или предшествующего лечения половыми стероидными гормонами

Симптомы тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение.

При появлении новых нарушений или ухудшении перечисленных состояний или факторов риска необходимо произвести повторную индивидуальную оценку соотношения риск/польза для пациента, принимая во внимание возможную необходимость прекращения лечения.

Следует учитывать вероятность повышенного синергического риска тромбоза у женщин с комбинацией нескольких факторов риска, или более высокой выраженностью одного из факторов риска. В таких случаях повышенный риск может быть выше, чем просто совокупный риск с учетом всех факторов. ЗГТ не следует назначать в случае отрицательной оценки соотношения риск/преимущество.

Венозная тромбоэмболия

Результаты эпидемиологических и рандомизированных контролируемых исследований указывают на повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), например тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Поэтому, при назначении ЗГТ женщинам с факторами риска ВТЭ соотношение риск/польза от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

В целом общеизвестные факторы риска развития ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у прямых родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и тяжелое ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при продолжительной иммобилизации, «больших» плановых и травматологических операциях или массивной травме. В зависимости от причины или продолжительности иммобилизации следует решить вопрос о целесообразности временного прекращения ЗГТ.

Артериальная тромбоэмболия

В ходе двух клинических исследований с длительным комбинированным применением конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) и медроксипрогестерона ацетата было выявлено возможное возрастание риска коронарной болезни (КБ) в первый год применения с последующим отсутствием положительного эффекта.

В одном крупном клиническом исследовании при использовании только КЛЭ обнаружилось потенциальное уменьшение частоты случаев КБ среди женщин в возрасте 50-59 лет при отсутствии общего положительного эффекта среди совокупной популяции исследования. В качестве вторичного результата в двух крупномасштабных клинических исследованиях с использованием КЛЭ как монотерапии или в сочетании с МПА было выявлено 30-40% возрастание риска развития инсульта. Однако неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск на препараты для ЗГТ, содержащие другие виды эстрогенов и прогестагенов или на непероральные способы применения.

Заболевания желчного пузыря

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Деменция

По результатам клинических исследований препаратов, содержащих конъюгированные лошадиные эстрогены (КЛЭ), имеются ограниченные сведения, указывающие на то, что гормональная терапия, если она впервые назначается женщинам в возрасте 65 лет или старше, может увеличивать риск вероятного развития деменции. Риск развития деменции может быть снижен, если лечение начинается в ранней менопаузе, как это наблюдалось в других исследованиях. Неизвестно, могут или эти факты распространяться и на другие препараты для ЗГТ.

Рак молочной железы

По данным клинических и наблюдательных исследований был обнаружен повышенный риск наличия рака молочной железы у женщин, диагностированного у женщин, использующих ЗГТ в течение нескольких лет. Эти данные могут быть связаны с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне ЗГТ или сочетанием обоих факторов.

Сделаны предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2). Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности, но может отсутствовать или быть сниженным при лечении только эстрогенами.

В двух широкомасштабных рандомизированных исследованиях с КЛЭ отдельно или при постоянном сочетании с МПА были получены расчетные показатели риска, равные 0,77 (95 % доверительный интервал: 0,59 - 1,01) или 1,24 (95 % доверительный интервал: 1,01 - 1,54) после приблизительно 6 лет применения ЗГТ. Неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск также и на другие продукты для ЗГТ.

Это возрастание сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин с задержкой наступления естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем.

Повышенный риск постепенно исчезает в течение нескольких лет после прекращения ЗГТ.

ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

Рак эндометрия

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Добавление дроспиренона предупреждает развитие гиперплазии эндометрия, вызванное эстрогенами.

Опухоли печени

На фоне применения гормональных веществ, которые в частности содержатся в препаратах для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к жизнеугрожающим интраабдоминальным кровотечениям.

В случае появления сильных болей в верхней области живота, увеличения печени или признаков интраабдоминального кровотечения следует учитывать опухоль печени при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих ЗГТ, описано небольшое повышение артериального давления, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако, в отдельных случаях, при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии может быть рассмотрена отмена ЗГТ.

Анжелик® способствует снижению артериального давления (АД) у женщин с повышенным уровнем АД. При нормальном уровне АД снижение не ожидается.

При почечной недостаточности может снижаться способность выведения калия. Прием дроспиренона не влияет на концентрацию калия в сыворотке у пациенток с легкой и умеренной формами почечной недостаточности. Теоретический риск развития гиперкалиемии можно предположить только у пациенток, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения определялась на верхней границе нормального показателя и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в том числе различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимы тщательное наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени ЗГТ следует отменить.

Необходимо особое наблюдение за женщинами с умеренно-повышенным уровнем триглицеридов. У таких пациенток применение ЗГТ может вызвать дальнейшее возрастание уровня триглицеридов в крови, что повышает риск развития острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ, обычно не возникает. Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении ЗГТ должны находиться под тщательным наблюдением.

У некоторых пациенток под действием ЗГТ могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, например патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия.

Под влиянием эстрогенов может наблюдаться увеличение размеров миомы матки. В этом случае лечение должно быть прекращено.

У пациенток, страдающих пролактиномой, необходимо проведение тщательного медицинского обследование, включая периодическое измерение уровня пролактина в крови.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время проведения ЗГТ женщинам со склонностью к возникновению хлоазмы, следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения.

Следующие состояния могут возникать или усугубляться на фоне ЗГТ. Хотя их взаимосвязь с ЗГТ не доказана, женщины с этими состояниями при проведении ЗГТ должны находиться под тщательным наблюдением врача:

Эпилепсия

Доброкачественная опухоль молочной железы

Бронхиальная астма

Мигрень

Порфирия

Отосклероз

Системная красная волчанка

Малая хорея.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут провоцировать или обострять симптомы данного заболевания.

Медицинское обследование и консультирование

Перед началом или возобновлением приема препарата следует подробно ознакомиться с историей болезни пациентки и провести тщательное физикальное обследование, с учетом противопоказаний и особых указаний. Обследования следует повторять периодически во время приема препарата. Частота и характер таких обследований основаны на установленных практических рекомендациях и определяются в индивидуальном порядке для каждой женщины, но в целом следует включать исследование артериального давления, состояния молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, в том числе цитологическое исследование цервикальной слизи.

Влияние на результаты лабораторных показателей

Прием половых стероидов может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на содержание в плазме транспортных белков, таких как глобулин, связывающий половые гормоны и липидные/липопротеиновые фракции, показатели коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Анжелик® не оказывает негативного влияния на толерантность к глюкозе.

Особенности применения

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами

Самолечение может быть вредным для вашего здоровья.
Необходимо проконсультироваться с врачом, а также ознакомиться с инструкцией перед применением.

Комбинированный противоклимактерический препарат (эстроген+гестаген)

Действующие вещества

Эстрадиол (в форме гемигидрата) (estradiol)
- дроспиренон (drospirenone)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой серовато-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с тиснением "DL" в правильном шестиугольнике на одной стороне.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 48.2 мг, крахмал кукурузный - 14.4 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 9.6 мг, К25 - 4 мг, магния стеарат - 0.8 мг, гипромеллоза - 1.0112 мг, макрогол 6000 - 0.2024 мг, тальк - 0.2024 мг, титана диоксид - 0.5438 мг, краситель железа оксид красный - 0.0402 мг.

28 шт. - блистеры (1) с кармашком для ношения блистера - пачки картонные.
28 шт. - блистеры (3) с кармашком для ношения блистера - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Препарат Анжелик содержит 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичный эндогенному эстрадиолу человека, и синтетический прогестаген, дроспиренон. 17β-эстрадиол обеспечивает замещение эстрогенов в женском организме во время и после наступления менопаузы. Добавление дроспиренона обеспечивает контроль над кровотечениями и предотвращает развитие обусловленной эстрогенами гиперплазии эндометрия.

Эффекты эстрадиола

Угасание функции яичников, сопровождающееся уменьшением выработки эстрогенов и прогестагенов в организме, предопределяет климактерический синдром, характеризующийся вазомоторными и органическими симптомами. Для устранения этих нарушений назначается заместительная гормональная терапия (ЗГТ).

Из всех натуральных эстрогенов эстрадиол является наиболее активным и обладает наибольшей аффинностью (силой связывания) по отношению к эстрогеновым рецепторам. Органы-мишени для эстрогенов - это, в частности, матка, гипоталамус, гипофиз, влагалище, молочные железы, кости (а именно, клетки остеокласты).

Среди других эффектов эстрогенов следует отметить снижение концентрации инсулина и в крови, местные вазоактивные эффекты, опосредованные рецепторами, а также независимое от рецепторов влияние на гладкомышечные клетки сосудов. Рецепторы эстрогенов были выявлены в сердце и коронарных артериях.

Пероральный прием натуральных эстрогенов имеет преимущества в случаях гиперхолестеринемии благодаря более благоприятному влиянию на метаболизм липидов в печени.

После одного года терапии препаратом, содержащим эстрадиол и дроспиренон, средние показатели изменений концентрации холестерина ЛПВП (ХС ЛПВП) были незначительными. При приеме препарата, содержащего в дополнение к эстрадиолу 2 мг дроспиренона, концентрация ХС ЛПВП снижалась на 1.6%, а концентрация холестерина ЛПНП (ХС ЛПНП) в снижалась в среднем на 14% по сравнению со снижением на 9% после одного года монотерапии 1 мг эстрадиола.

Комбинированные препараты с дроспиреноном, вероятно, уменьшают рост концентрации триглицеридов (ТГ), обусловленный монотерапией 1 мг эстрадиола. После одного года лечения 1 мг эстрадиола концентрации ТГ у пациенток в среднем превышали исходный уровень приблизительно на 18%, по сравнению со средним увеличением на 5% при применении комбинации с 2 мг дроспиренона. Терапия препаратом Анжелик в течение 2 лет приводила к увеличению минеральной плотности костной ткани приблизительно на 3-5%, в то время как при приеме плацебо минеральная плотность костной ткани снижалась примерно на 0.5%. Была обнаружена значительная статистическая разница между показателями минеральной плотности костной ткани в костях таза у пациенток в группах активного лечения (с остеопенией и без остеопении), по сравнению с плацебо. Также отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани во всем теле и в поясничном отделе позвоночника у пациенток из группы активного лечения.

Продолжительная ЗГТ снижает риск переломов периферических костей у женщин в постменопаузе без остеопороза.

ЗГТ также положительно влияет на содержание коллагена в коже, плотность кожи, и может задержать процесс образования морщин.

Монотерапия эстрогенами обладает дозозависимым стимулирующим действием на митозы и пролиферацию эндометрия и, таким образом, повышает частоту развития гиперплазии эндометрия. Во избежание развития гиперплазии эндометрия, необходима комбинация эстрогена с любыми прогестагенами.

Эффекты дроспиренона

Дроспиренон оказывает сходные с естественным фармакодинамические воздействия.

Прогестагенная активность

Дроспиренон является мощным прогестагеном с центральным ингибирующим действием на "гипоталамус-гипофизарно-яичниковую ось". У женщин репродуктивного возраста дроспиренон оказывает контрацептивное действие; при введении дроспиренона в виде монопрепарата овуляция подавляется. Пороговая доза дроспиренона для подавления овуляции составляет 2 мг/сут. Полная трансформация подвергшегося ранее воздействию эстрогенов эндометрия происходит после приема в дозе 4-6 мг/сут в течениие 10 дней (40-60 мг на цикл).

Непрерывная заместительная гормональная терапия препаратом Анжелик позволяет избежать регулярных кровотечений "отмены", которые наблюдаются при циклической или фазовой ЗГТ. В течение первых месяцев лечения кровотечения и "мажущие" выделения достаточно часто встречаются, но с течением времени их частота снижается. Во время приема препарата Анжелик процент случаев аменореи быстро возрастает до 81% уже на 6-м цикле, затем до 86% — на 12-м цикле и до 91% — на 24-м цикле.

Комбинация действующих веществ препарата Анжелик эффективно препятствует развитию вызванной эстрогенами гиперплазии эндометрия. После 12 месяцев терапии препаратом Анжелик у 71–77% женщин отмечалась атрофия эндометрия.

Антиминералокортикоидная активность

Дроспиренон обладает способностью к конкурентному антагонизму с альдостероном. Гипотензивное действие наиболее выражено у женщин с повышенным АД при повышении дозы дроспиренона. После 8 недель терапии препаратом Анжелик у пациенток с повышенным АД показатели систолического/диастолического АД заметно снизились (снижение на 12 и 9 мм рт. ст. по сравнению с исходными показателями, по сравнению с плацебо – на 3/4 мм рт. ст.; при оценке 24-часовых амбулаторных показателей АД по сравнению с исходными показателями отмечено снижение на 5/3 мм рт. ст., по сравнению с плацебо – на 3/2 мм рт. ст.). Действие препарата становится заметным через 2 недели, в то время как максимальный эффект достигается в течение 6 недель после начала терапии.

Не ожидается соответствующих изменений АД у женщин с нормальным АД.

При проведении клинических исследований препарата, содержащего комбинацию эстрадиола с дроспиреноном, средняя масса тела пациенток снижалась в течение 12 месяцев лечения на 1.1-1.2 кг, тогда как у пациенток, получающих монотерапию эстрадиолом, отмечалось увеличение массы тела на 0.5 кг.

Женщины, которые в рамках клинического исследования получали дроспиренон дополнительно к эстрадиолу, реже отмечали периферические отеки, чем женщины, принимавшие только эстрадиол.

У пациенток со стенокардией через 6 недель терапии препаратом Анжелик (содержащим 1 мг эстрадиола и 2 мг дроспиренона) улучшается адаптация коронарного резерва кровотока в ответ на стресс (относительное изменение +14% по сравнению с -15% в группе плацебо).

Антиандрогенная активность

Как и натуральный прогестерон, дроспиренон обладает антиандрогенными свойствами.

Влияние на углеводный обмен

Дроспиренон не обладает ни глюкокортикоидной, ни антиглюкокортикоидной активностью и не оказывает влияния на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. При применении препарата Анжелик толерантность к глюкозе не нарушается.

Прочие свойства

Препарат Анжелик положительно влияет на состояние здоровья и качество жизни. По данным опросника по женскому здоровью, благоприятное воздействие препарата Анжелик значительно превысило эффект по сравнению с монотерапией эстрадиолом (абсолютный показатель). Этот высокий показатель объясняется главным образом улучшением соматических симптомов, уменьшением выраженности ощущения беспокойства/страхов, а также когнитивных нарушений.

Наблюдательные исследования и исследование конъюгированных конских эстрогенов (ККЭ) вместе с медроксипрогестерона ацетатом (МПА), проведенное WHI (Women’s Health Initiative — Инициатива во имя здоровья женщин), свидетельствуют о снижении заболеваемости раком толстой кишки у женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ. В исследовании WHI при монотерапии эстрогенами с использованием ККЭ снижения данного риска не наблюдалось. Неизвестно, распространяются ли полученные данные также и на другие препараты для ЗГТ.

Фармакокинетика

Эстрадиол

Всасывание

После приема внутрь эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Во время абсорбции и "первого прохождения" через печень эстрадиол значительно метаболизируется, что уменьшает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального приема приблизительно до 5% полученной дозы. C max (около 16 или 22 пг/мл), достигалась через 2-8 ч после однократного перорального приема 0.5 мг или 1 мг эстрадиола соответственно. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола (по сравнению с приемом на голодный желудок).

Распределение

При приеме внутрь препарата Анжелик наблюдается постепенное изменение концентрации эстрадиола в плазме крови в течение 24 ч. Из-за циркуляции эстрогенсульфатов и глюкуронидов в широком диапазоне с одной стороны и кишечно-печеночной рециркуляции с другой, T 1/2 эстрадиола представляет собой сложный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в интервале 13-20 ч после приема внутрь.

Эстрадиол связывается неспецифически с сывороточным и специфически с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Свободная фракция эстрадиола составляет 1–2%, а фракция вещества, связанного с ГСПГ, находится в пределах 40-45%. После приема внутрь эстрадиол индуцирует образование ГСПГ, который влияет на распределение сывороточных белков, вызывая увеличение ГСПГ-связанной фракции и уменьшение альбуминсвязанной и несвязанной фракции, указывая на нелинейность фармакокинетики эстрадиола после приема препарата Анжелик. Кажущийся V d эстрадиола после однократного в/в введения составляет около 1 л/кг.

Равновесная концентрация. При ежедневном применении внутрь препарата Анжелик C ss эстрадиола достигается через 5 дней. Концентрация эстрадиола в плазме увеличивается приблизительно в 2 раза. При 24-часовом интервале дозирования средние равновесные концентрации эстрадиола в плазме колеблются в пределах 20-43 пг/мл после приема препарата, содержащего 1 мг эстрадиола.

Метаболизм

Эстрадиол быстро метаболизируется, при этом кроме эстрона и эстрона сульфата образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. В качестве фармакологически активных метаболитов эстрадиола известны эстрон и эстриол. В значительных концентрациях в плазме крови определялся только эстрон.Содержание эстрона в плазме приблизительно в 6 раз превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатов эстрона в плазме крови приблизительно в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона.

Выведение

Клиренс эстрадиола из плазмы составляет около 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся почками и через кишечник с T 1/2 приблизительно 24 ч.

Дроспиренон

Всасывание

После приема внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Как указано в приведенной ниже таблице, C max вещества в плазме крови достигаются приблизительно через 1 ч после одно- и многократного приема препарата Анжелик. Фармакокинетические характеристики дроспиренона зависят от полученной дозы в пределах 0.25-4 мг. Биодоступность составляет 76–85% и не зависит от приема пищи (при сравнении с приемом на голодный желудок).

C max - максимальная концентрация
ОД - однократная доза
РС - равновесное состояние

Распределение

После приема внутрь концентрация дроспиренона в плазме крови снижается на протяжении двух фаз со средним конечным T 1/2 продолжительностью около 35-39 ч. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) и глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК). В виде свободного гормона в плазме крови присутствуют только 3-5% общей концентрации дроспиренона. Средний кажущийся V d дроспиренона составляет 3.7-4.2 л/кг.

Равновесная концентрация. Максимальные равновесные концентрации (AUC) дроспиренона в плазме крови, достигающиеся в ходе многократного ежедневного приема препарата Анжелик, указаны в представленной выше таблице. C ss достигается приблизительно через 10 дней ежедневного приема препарата Анжелик. Вследствие длительного T 1/2 дроспиренона C ss в 2-3 раза превышает концентрацию после однократного приема.

Метаболизм

После приема внутрь дроспиренон в значительной мере метаболизирутся. Основными метаболитами в плазме являются кислотная форма дроспиренона, получаемая вследствие раскрытия лактонного кольца, а также 4,5 дигидродроспиренон-3-сульфат, образовающийся в процессе восстановления и сульфатирования. Дроспиренон подвержен оксидативному метаболизму в присутствии изофермента CYP3A4.

Выведение

Полный клиренс дроспиренона из плазмы составляет 1.2-1.5 мл/мин/кг. Лишь очень незначительные количества дроспиренона выводятся в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся почками и через кишечник в соотношении около 1.4:1.2. T 1/2 метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушения функции печени. Фармакокинетика однократного перорального приема 3 мг дроспиренона в сочетании с 1 мг эстрадиола оценивалась у 10 пациенток женского пола с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) и у 10 здоровых участниц, отобранных по возрасту, массе тела и курению в анамнезе. Средние профили "концентрация-время" в плазме для дроспиренона были сопоставимы между обеими группами женщин в фазу абсорбции/распределения со схожими показателями С max и T max , что позволяет сделать вывод о том, что нарушения функции печени не влияют на степень абсорбции. Средний T 1/2 в конечной фазе был дольше примерно в 1.8 раз, а системное воздействие увеличилось в 2 раза, что соответствует примерно 50% снижению кажущегося перорального клиренса (CL/f) у добровольцев с умеренной степенью тяжести нарушения функции печени по сравнению с участниками с нормальной функцией печени. Наблюдаемое снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени не стало причиной существенной разницы в концентрациях калия в плазме между двумя группами добровольцев. Даже при наличии сахарного диабета в анамнезе и сопутствующей терапии (двух факторов, обуславливающих предрасположенность пациенток к развитию гиперкалиемии) увеличение сывороточных концентраций калия свыше верхнего предела допустимых показателей не наблюдалось. На основании этого можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится пациентками с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дроспиренона (3 мг ежедневного приема в течение 14 дней) оценивалось у пациенток с нормальной функцией почек и у пациенток с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести. По достижении равновесного состояния концентрации дроспиренона в плазме в группе пациенток с легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) были сопоставимы с таковыми в группе пациенток с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин). Концентрации дроспиренона в плазме в среднем были на 37% выше в группе участников с умеренной степенью тяжести нарушения функции почек (КК 30-50 мл/мин) по сравнению с участниками с нормальной функцией почек. Результаты линейно-регрессионного анализа показателей AUC дроспиренона (0-24 ч) в отношении КК выявили 3.5% повышение на фоне снижения КК на 10 мл/мин. Небольшое повышение не считается клинически значимым.

Этническая принадлежность. Влияние фактора этнической принадлежности на фармакокинетику дроспиренона (1-6 мг) и этинилэстрадиола (0.02 мг) оценивалось у молодых и здоровых пациенток из Европы и Японии после однократного и многократного ежедневного перорального применения. По результатам оценки был сделан вывод о том, что этнические различия между жительницами Европы и Японии не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику дроспиренона и этинилэстрадиола.

Показания

— заместительная гормональная терапия (ЗГТ) расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе с интактной маткой, не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации;

— профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов, при непереносимости или противопоказании к применению других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза.

Противопоказания

Прием препарата Анжелик противопоказан при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний. Если какое-либо из данных состояний возникнет во время приема препарата Анжелик, то следует немедленно прекратить применение препарата:

— беременность;

— период грудного вскармливания;

— кровотечение из влагалища неуточненной этиологии;

— подтвержденный или предполагаемый диагноз рака молочной железы или рак молочной железы в анамнезе;

— подтвержденный или предполагаемый диагноз гормонозависимого предракового заболевания или гормонозависимой злокачественной опухоли;

— опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);

— тяжелые заболевания печени;

— тяжелые заболевания почек в настоящее время или в анамнезе или острая почечная недостаточность;

— острый артериальный тромбоз или тромбоэмболия, в т.ч. приводящие к инфаркту миокарда, инсульту;

— тромбоз глубоких вен в стадии обострения, венозные тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии) в настоящее время или в анамнезе;

— наличие высокого риска венозных и артериальных тромбозов;

— выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальному или венозному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С;

— дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный ); состояния, предшествующие тромбозу (транзиторные ишемические атаки, стенокардия);

— нелеченная гиперплазия эндометрия;

— выраженная гипертриглицеридемия;

— порфирия;

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата Анжелик.

С осторожностью

Препарат Анжелик следует назначать с осторожностью при следующих заболеваниях: артериальная гипертензия, врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), холестатическая желтуха или холестатический зуд во время предшествующей беременности, эндометриоз, миома матки, отосклероз, сахарный диабет.

Необходимо принять во внимание, что эстрогены отдельно или в сочетании с гестагенами следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях и состояниях: наличие факторов риска развития тромбозов или тромбоэмболий и эстрогензависимых опухолей в семейном анамнезе (родственники 1-й линии родства с тромбоэмболическими осложнениями в молодом возрасте или раком молочной железы), гиперплазия эндометрия в анамнезе, курение, гиперхолестеринемия, ожирение, системная красная волчанка, деменция, заболевания желчного пузыря, тромбоз сосудов сетчатки, умеренная гипертриглицеридемия, отеки при хронической сердечной недостаточности, тяжелая гипокальциемия, эндометриоз, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, гемангиомы печени, гиперкалиемия, состояния, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии, прием лекарственных средств, вызывающих гиперкалиемию - калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II и гепарина.

Дозировка

Если женщина не принимает эстрогены или переходит на препарат Анжелик с другого комбинированного препарата для непрерывного приема , то она может начинать лечение в любое время.

Пациентки, которые переходят на препарат Анжелик с комбинированного препарата для циклического режима ЗГТ , должны начинать прием после окончания текущего цикла терапии.

Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный прием.

Ежедневно следует принимать по 1 таблетке. После окончания приема 28 таблеток из текущей упаковки, на следующий день начинают новую упаковку препарата Анжелик (непрерывная ЗГТ), принимая первую таблетку в тот же день недели, что и первую таблетку из предыдущей упаковки.

Таблетку проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости. Время суток, когда женщина принимает препарат, не имеет значения, однако если она начала принимать таблетки в какое-либо конкретное время, она должна придерживаться этого времени и дальше. Забытую таблетку необходимо выпить как можно скорее. Если же после обычного времени приема прошло более 24 ч, дополнительную таблетку принимать не следует. При пропуске нескольких таблеток возможно развитие вагинального кровотечения.

Прием препарата противопоказан у детей и подростков до 18 лет.

Пациентки пожилого возраста: нет данных о необходимости коррекции дозы у женщин до 65 лет. При применении препарата Анжелик у женщин старше 65 лет следует принять во внимание информацию, представленную в подразделе "Деменция" раздела "Особые указания".

У женщин с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести дроспиренон переносится хорошо.

У женщин с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести наблюдалось незначительное замедление выведения дроспиренона, что не имело клинического значения.

Побочные действия

Наиболее часто (≥6%) при применении препарата Анжелик наблюдались болезненность молочных желез, кровотечения из половых путей, желудочно-кишечные боли и боли в животе.

Нерегулярные кровотечения обычно исчезают при длительной терапии. Частота кровотечений снижается с увеличением длительности лечения.

Серьезные нежелательные реакции включают артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения и рак молочной железы.

Нежелательные лекарственные реакции, описанные в клинических исследованиях с применением препарата Анжелик, представлены в порядке уменьшения тяжести. Определение частоты возникновения нежелательных явлений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/10, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (<1/10 000).

Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Со стороны обмена веществ и питания
		Увеличение или снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия, гиперлипидемия	Гиперкалиемия
Нарушения психики
	Эмоциональная лабильность, депрессия, нервозность	Нарушение сна, беспокойство, снижение либидо, нарушения концентрации внимания
Со стороны нервной системы
	Головная боль	Парестезии, мигрень	Головокружение, звон в ушах
Со стороны органа зрения
		Нарушения зрения
Со стороны сердечно-сосудистой системы
		Венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения*, ощущение сердцебиения, одышка
Со стороны пищеварительной системы
	Боли в области эпигастрия и боли в животе, вздутие живота, тошнота	Сухость во рту, расстройства вкуса, рвота, диарея, запор
Со стороны кожи и подкожных тканей
		Акне, алопеция, зуд, гирсутизм
Со стороны мочевыделительной системы
	Локальные отеки	Инфекции мочевыводящих путей, повышенная потливость, генерализованные отеки
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
	Астения	Боль в спине, суставах, конечностях, спазмы мышц	Боль в мышцах
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы
Боль в молочной железе (включая дискомфорт в молочных железах), кровотечения из половых путей	Полип шейки матки, доброкачественные новообразования молочной железы, увеличение молочных желез, выделения из влагалища	Рак молочной железы**, кандидозный вагинит, сухость влагалища	Выделения из молочных желез
Общие реакции
		Недомогание

*Понятие "венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения" включает следующие медицинские термины: окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и эмболия/окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия и инфаркт/инфаркт миокарда/инфаркт головного мозга и инсульт, за исключением геморрагического.
** Данные по взаимосвязи с применением препарата были получены по результатам пострегистрационных наблюдений; данные по частоте получены из клинических исследований с применением препарата Анжелик.

Дополнительно о венозных ии артериальных тромбоэмболических осложнениях, раке молочной железы и мигрени также см. в разделах "Противопоказания" и "Особые указания".

Нежелательные реакции, которые возникают в единичных случаях, или симптомы, которые развиваются через очень длительное время после начала терапии и которые считаются связанными с применением препаратов из группы комбинированных средств для непрерывной ЗГТ, перечислены ниже.

Опухоли

Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные)

Гормонозависимые злокачественные опухоли или гормонозависимые предраковые заболевания (если известно, что у пациентки имеются подобные состояния, это служит противопоказанием к применению препарата Анжелик)

В эпидемиологических исследованиях ЗГТ с применением как только эстрогена, так и комбинации эстроген–прогестин связывали с небольшим увеличением риска возникновения рака яичников. Риск может быть более выражен при длительном применении препарата (несколько лет)

Другие состояния

Желчнокаменная болезнь

Деменция

Рак эндометрия

Артериальная гипертензия

Нарушения функции печени

Гипертриглицеридемия

Изменения толерантности к глюкозе или влияние на резистентность периферических тканей к инсулину

Увеличение размеров миомы матки

Реактивация эндометриоза

Пролактинома

Хлоазма

Желтуха и/или зуд, связанные с холестазом

Возникновение или ухудшение состояний, для которых взаимосвязь с применением ЗГТ точно не доказана: эпилепсия; доброкачественные заболевания молочных желез; бронхиальная астма; порфирия; системная красная волчанка; отосклероз, малая хорея

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут способствовать обострению симптомов.

Гиперчувствительность (включая такие симптомы, как сыпь и крапивница)

Если женщина считает, что на фоне приема препарата Анжелик у нее развились какие-либо побочные эффекты, даже не включенные в этот перечень, ей следует проинформировать об этом своего врача.

Передозировка

Исследования острой токсичности не выявили риска острых побочных эффектов при случайном приеме препарата в количестве, многократно превышающем суточную терапевтическую дозу. В клинических исследованиях применение дроспиренона до 100 мг или комбинированных эстроген/гестагенных препаратов с содержанием 4 мг эстрадиола хорошо переносилось.

Симптомы , которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, кровотечение из влагалища.

Лечение: специфического антидота нет, при необходимости проводят симптоматическую терапию.

В случае передозировки пациентка должна обратиться к врачу.

Лекарственное взаимодействие

Всегда следует сообщать врачу, назначившему ЗГТ, какие лекарственные препараты пациентка уже принимает (например, гипотензивные препараты). Также следует сообщить любому другому врачу или стоматологу, которые назначают женщине любые другие препараты, что она принимает препарат Анжелик. Если у женщины возникают сомнения относительно любого применяемого препарата, необходимо проконсультироваться с врачом.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Анжелик

Взаимодействие может произойти с лекарственными препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего повышается клиренс половых гормонов, что приводит к маточным кровотечениям и/или снижению терапевтического эффекта. Индукцию ферментов можно наблюдать уже после нескольких дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения приема препарата индукция ферментов может сохраняться в течение приблизительно 4 недель.

Препараты, увеличивающие клиренс половых гормонов (уменьшающие эффективность половых гормонов посредством индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, еще окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Препараты с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов: при одновременном назначении с половыми гормонами , многие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (препараты для лечения ВИЧ и вирусного гепатита С) могут приводить как к увеличению, так и к снижению концентрации эстрогена, прогестина или того и другого. Данные изменения могут в некоторых случаях быть клинически значимыми.

Препараты, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов): мощные и умеренные ингибиторы CYP3A4, к примеру, азольные антимикотики (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повысить концентрацию эстрогенов или прогестина как по отдельности, так и вместе в плазме крови. Вещества, которые подвержены существенной конъюгации (например, парацетамол), могут повысить биодоступность эстрадиола посредством подавления системы конъюгации во время абсорбции.

В исследовании действия многократных доз комбинации дроспиренона (3 мг/сут) и эстрадиола (1.5 мг/сут) параллельное применение в течение 10 дней сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола увеличило AUC (0-24 ч) дроспиренона в 2.30 раза (90% ДИ: 2.08, 2.54). Изменения концентрации эстрадиола не наблюдались, но AUC (0-24 ч) его менее активного метаболита эстрона увеличилась в 1.39 раза (90% ДИ: 1.27, 1.52).

Взаимодействие с алкоголем

Злоупотребление алкоголем во время приема препаратов для ЗГТ может привести к увеличению концентрации циркулирующего эстрадиола.

Влияние препарата Анжелик на другие лекарственные препараты

На основании исследований взаимодействия in vivo у добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркеров, можно заключить, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими препаратами, матаболизируемыми посредством системы цитохром P450 маловероятно.

Фармакодинамическое взаимодействие с гипотензивными препаратами и НПВП

Применение препарата Анжелик у женщин, получающих гипотензивную терапию (например, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, гидрохлоротиазид), может несколько увеличивать гипотензивный эффект.

Если у женщины повышенное АД, препарат Анжелик может снижать АД. Следует проинформировать врача, если женщина принимает какие-либо гипотензивные препараты.

Увеличение концентрации сывороточного калия при комбинированном приеме препарата Анжелик и НПВП или гипотензивных препаратов маловероятно. Совместное применение трех вышеуказанных типов препаратов может приводить к незначительному повышению концентрации сывороточного калия, более выраженному у женщин с сахарным диабетом.

Другие формы взаимодействия

Влияние на лабораторные тесты. Применение половых гормонов может влиять на точность результатов лабораторных тестов, включая биохимические показатели печени, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию протеинов в плазме (например, глобулина, связывающего половые гормоны) и фракции липидов/липопротеинов, на параметры коагуляции и фибринолиза. Колебания указанных параметров обычно остаются в рамках референсных значений. Толерантность к глюкозе не нарушалась при приеме препарата Анжелик ® .

Особые указания

Препарат Анжелик не применяется с целью контрацепции.

Препараты для ЗГТ должны быть назначены только для лечения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов в постменопаузе, влияющих на качество жизни. ЗГТ следует продолжать только до тех пор, пока польза превышает риск применения препарата.

При подозрении на беременность следует приостановить прием таблеток до тех пор, пока беременность не будет исключена.

При наличии или ухудшении какого-либо из указанных ниже состояний или факторов риска, прежде чем начать или продолжить прием препарата Анжелик следует оценить соотношение индивидуального риска и пользы лечения.

При назначении ЗГТ женщинам, имеющим несколько факторов риска развития тромбоза или высокую степень выраженности одного из факторов риска, следует учитывать возможность взаимного усиления действия факторов риска и назначенного лечения на развитие тромбоза. В подобных случаях суммарное значение имеющихся факторов риска повышается. При наличии высокого риска препарат Анжелик противопоказан.

Венозная тромбоэмболия

В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне ЗГТ, т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Поэтому, при назначении препарата Анжелик женщинам с факторами риска ВТЭ следует тщательно взвесить соотношение риска и пользы от лечения и обсудить это с пациенткой.

Факторы риска развития ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и тяжелое ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Факторами риска развития ВТЭ являются также применение эстрогенов, тромбофилические заболевания/состояния, системная красная волчанка, рак.

Необходимо оценить соотношения индивидуального риска и пользы лечения препаратами для ЗГТ у пациенток, принимающих антикоагулянтные препараты в постоянном режиме.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при длительной иммобилизации, после оперативного вмешательства, обширной травме, операции на нижних конечностях или в области таза, нейрохирургических операциях. В случае длительной иммобилизации или планового оперативного вмешательства прием препарата для ЗГТ следует прекратить за 4-6 недель до операции, возобновление приема возможно только после полного восстановления двигательной активности женщины.

Следует немедленно прекратить лечение при появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение.

Артериальная тромбоэмболия

В ходе контролируемых рандомизированных исследований применения комбинированных или содержащих только эстрогены препаратов для ЗГТ не выявлено доказательств их защитного влияния от инфаркта миокарда, независимо от наличия или отсутствия в анамнезе ИБС. Относительный риск развития ИБС незначительно увеличен при применении комбинированных препаратов для ЗГТ, риск увеличивается с возрастом. Применение комбинированных препаратов для ЗГТ увеличивает риск развития инсульта в 1.5 раза.

Рак эндометрия

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов препятствует повышению риска гиперплазии и рака эндометрия. Добавление дроспиренона предупреждает вызываемое эстрогенами развитие гиперплазии эндометрия. При наличии гиперплазии эндометрия в анамнезе эстрогены отдельно или в сочетании с гестагенами следует применять с осторожностью.

Рак молочной железы

По данным клинических испытаний и результатам наблюдательных исследований было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы у женщин, использующих ЗГТ в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне ЗГТ или сочетанием обоих факторов.

Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности терапии, но может отсутствовать или быть сниженным при лечении только эстрогенами. Это возрастание сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин при более позднем наступлении естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем. Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение нескольких (по большей части пяти) лет после прекращения ЗГТ.

Предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2).

В двух широкомасштабных рандомизированных исследованиях с ККЭ отдельно или при постоянном сочетании с МПА были получены расчетные показатели риска, равные 0.77 (95% ДИ: 0.59-1.01) или 1.24 (95% ДИ: 1.01-1.54) после приблизительно 6 лет применения ЗГТ. Неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск также и на другие препараты для ЗГТ. ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается в популяции реже чем рак молочной железы.

Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований свидетельствует о некотором увеличении относительного риска развития рака яичников у женщин, получавших ЗГТ, в сравнении с женщинами, никогда не получавшими такое лечение (проспективные исследования: ОР 1.20, 95% ДИ 1.15-1.26; все исследования: ОР 1.14, 95% ДИ 1.10-1.19). У женщин, продолжающих получать заместительную гормональную терапию, риск развития рака яичников был еще несколько увеличен (ОР 1.43, 95% ДИ 1.31-1.56).

Другие исследования, включая исследование WHI, свидетельствуют о том, что применение комбинированных препаратов для ЗГТ может быть ассоциировано со сходным или с незначительно меньшим риском, однако риск может быть более существенным при долгосрочном применении (в течение нескольких лет).

Опухоли печени

На фоне применения половых гормонов, к которым относятся препараты для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже – злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При болях в верхней части живота, увеличенной печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Желчнокаменная болезнь

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении эстрогенами.

Деменция

Применение препаратов для ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Существуют доказательства повышения риска развития деменции у женщин, начинающих прием комбинированных или монопрепаратов для ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

Другие состояния

Следует немедленно прекратить лечение при появлении впервые мигренеподобной или частой и необычно сильной головной боли, а также при появлении других симптомов – возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.

Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих ЗГТ, описано небольшое повышение АД, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако в отдельных случаях при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии может быть рассмотрена отмена ЗГТ. У женщин с повышенным АД возможно некоторое снижение АД на фоне приема препарата Анжелик. У женщин с нормальным АД значимых изменений АД не происходит.

При почечной недостаточности может снижаться способность выведения калия. Прием дроспиренона не влияет на концентрацию калия в плазме крови у пациенток с легкой и умеренной формами почечной недостаточности. Риск развития гиперкалиемии теоретически нельзя исключить только в группе пациенток, у которых концентрация калия в плазме до лечения определялась на ВГН и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в т.ч. различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимо наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени препарат Анжелик следует отменить.

При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз во время беременности или предшествующего лечения половыми гормонами, прием препарата Анжелик необходимо немедленно прекратить.

Необходимо особое наблюдение за женщинами при повышении концентрации триглицеридов. В подобных случаях применение ЗГТ может вызвать дальнейшее увеличение концентрации триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ обычно не возникает. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, например патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия с целью исключения заболевания органического характера.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В этом случае лечение должно быть прекращено.

При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить это заболевание. В случае выявления пролактиномы пациентка должна находиться под пристальным медицинским наблюдением (включая периодическую оценку концентрации пролактина).

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время терапии препаратом Анжелик женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или УФ излучения.

Следующие состояния могут возникать или усугубляться на фоне ЗГТ, и женщины с этими состояниями при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением врача: эпилепсия; доброкачественная опухоль молочной железы; бронхиальная астма; мигрень; отосклероз; системная красная волчанка; малая хорея.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз препарата, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее, следует помнить, что половые гормоны могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

Медицинское обследование и консультирование

Перед началом или возобновлением приема препарата Анжелик следует подробно ознакомиться с историей болезни пациентки и провести общемедицинское и гинекологическое обследование. Частота и характер таких обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учете индивидуальных особенностей каждой пациентки (но не реже, чем 1 раз в 6 месяцев) и должны включать измерение АД, оценку состояния молочных желез, органов брюшной полости и тазовых органов, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки.

При наличии пролактиномы требуется периодическое определение концентрации пролактина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не выявлено.

Беременность и лактация

ЗГТ противопоказана при беременности или в период грудного вскармливания. Если беременность выявляется во время приема препарата Анжелик, препарат следует сразу же отменить.

Небольшое количество половых гормонов может выделяться с материнским молоком.

При нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при тяжелых заболеваниях почек до нормализации лабораторных показателей (в т.ч. в анамнезе).

Инструкция:

Клинико-фармакологическая группа

23.042 (Противоклимактерический препарат)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой серовато-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с тиснением "DL" в правильном шестиугольнике на одной стороне.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон К25, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид, краситель железа оксид красный.

28 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.28 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоклимактерический препарат.

Препарат Анжелик® содержит эстроген - эстрадиол, который идентичен естественному 17β-эстрадиолу. Также в состав препарата Анжелик® входит производное спиронолактона - дроспиренон, обладающий гестагенным, антигонадотропным и антиандрогенным, а также антиминералокортикоидным действием.

Анжелик® представляет собой комбинированный препарат для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) при климактерических расстройствах в постменопаузном периоде (естественная менопауза, гипогонадизм, кастрация или преждевременное истощение яичников), включая вазомоторные симптомы (такие как приливы жара, повышенное потоотделение), нарушения сна, снижение настроения, раздражительность, атрофические изменения мочеполового тракта у женщин с неудаленной маткой. Непрерывная заместительная гормональная терапия препаратом Анжелик® позволяет избежать регулярных кровотечений отмены, которые наблюдаются при циклической или фазовой ЗГТ.

Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме после наступления менопаузы и обеспечивает эффективное лечение психо-эмоциональных и вегетативных климактерических симптомов (таких как приливы, повышенное потоотделение, нарушения сна, повышенная нервная возбудимость, раздражительность, ощущение сердцебиения, кардиалгия, головокружение, головная боль, снижение либидо, мышечные и суставные боли); инволюции кожи и слизистых оболочек, особенно мочеполовой системы (недержание мочи, сухость и раздражение слизистой оболочки влагалища, болезненность при половом сношении).

Эстрадиол предупреждает потерю костной массы, вызванную дефицитом эстрогенов, что, главным образом, связано с подавлением функции остеокластов и сдвигом процесса костного ремоделирования в сторону образования кости. Было доказано, что длительное применение ЗГТ позволяет снизить риск переломов периферических костей у женщин после наступления менопаузы. При отмене ЗГТ темпы снижения костной массы сравнимы с показателями, характерными для периода непосредственно после менопаузы. Не доказано, что при проведении ЗГТ можно добиться восстановления костной массы до предклимактерического уровня.

ЗГТ также оказывает благотворное действие на содержание коллагена в коже, равно как и на ее плотность, и также может замедлить процесс образования морщин.

Кроме того, благодаря антиандрогенным свойствам дроспиренона, Анжелик® оказывает терапевтическое воздействие на андрогензависимые заболевания, такие как акне, себорея, андрогенная алопеция.

Дроспиренон обладает антиминералокортикоидной активностью, увеличивает выведение натрия и воды, что может предупреждать повышение АД, увеличение массы тела, появление отеков, болезненность молочных желез и другие симптомы, связанные с задержкой жидкости. После 12 недель применения препарата Анжелик® отмечалось небольшое снижение АД (систолического – в среднем на 2-4 мм рт.ст., диастолического – на 1-3 мм рт.ст.). Оказываемое влияние на АД было более выраженным у женщин с артериальной гипертензией. Через 12 мес применения препарата Анжелик® средний показатель массы тела оставался неизменным или снижался на 1.1-1.2 кг.

Дроспиренон лишен какой-либо андрогенной, эстрогенной, глюкокортикостероидной и антиглюкокортикостероидной активности, не влияет на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. Это, в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием, обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический профиль, сходный с естественным прогестероном.

Прием препарата Анжелик® ведет к снижению уровня общего холестерина и холестерина-ЛПНП, а также незначительному повышению уровня триглицеридов. Дроспиренон уменьшает рост концентрации триглицеридов, вызываемый эстрадиолом.

Добавление дроспиренона предупреждает развитие гиперплазии и рака эндометрия.

Наблюдательные исследования дают основания полагать, что среди женщин в постменопаузе при использовании ЗГТ снижается показатель заболеваемости раком толстой кишки. Механизм действия до настоящего времени неясен.

Фармакокинетика

Эстрадиол

Всасывание

После приема препарата внутрь эстрадиол быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Подвергается эффекту "первого прохождения" с образованием эстрона, эстриола и эстрона сульфата. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 5% и не зависит от приема пищи. Cmax эстрадиола в сыворотке составляет приблизительно 22 пг/мл и достигается через 6-8 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

Распределение

Связывается с альбумином и глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). Свободная фракция эстрадиола в сыворотке составляет примерно 1-12%, а связанная ГСПС 40-45%. Кажущийся Vd после однократного в/в введения составляет около 1 л/кг.

После многократного применения концентрация эстрадиола примерно в 2 раза выше, чем после однократного приема, при этом Css варьирует от 20 пг/мл до 43 пг/мл. После прекращения применения уровни эстрадиола и эстрона возвращаются к исходным значениям в течение приблизительно 5 сут.

Метаболизм

Эстрадиол метаболизируется преимущественно в печени, частично - в кишечнике, почках, скелетных мышцах и в органах-мишенях с образованием эстрона, эстриола, катехолэстрогенов, а также сульфатных и глюкуронидных конъюгатов этих соединений, которые обладают существенно меньшей эстрогенной активностью по сравнению с эстрадиолом или вообще неактивны.

Выведение

Клиренс эстрадиола из сыворотки - около 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью. T1/2 составляет приблизительно 24 ч.

Дроспиренон

Всасывание

После приема внутрь дроспиренон быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 76-85% и не зависит от приема пищи. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После однократного или многократного приема в дозе 2 мг Сmax в сыворотке достигается через 1 ч и составляет около 22 нг/мл. После этого наблюдается двухфазное снижение концентрации дроспиренона в сыворотке с конечным T1/2 около 35-39 ч. Дроспиренон связывается с альбумином и не связывается с ГСПС и кортикоид-связывающим глобулином (КСГ); около 3-5% - свободная фракция.

Вследствие длительного T1/2 Css достигается через 10 дней ежедневного приема препарата Анжелик® и превышает концентрацию после однократного приема в 2-3 раза.

Метаболизм

Основными метаболитами являются кислая форма дроспиренона и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, которые образуются без участия изоферментов системы цитохрома P450.

Выведение

Клиренс дроспиренона из сыворотки составляет 1.2-1.5 мл/мин/кг. Некоторая часть полученной дозы выводится в неизменном виде. Большая часть дозы выводится почками и через кишечник в виде метаболитов в соотношении 1.2:1.4; T1/2 - около 40 ч.

Дозировка

Если женщина не принимает эстрогенов или переходит на Анжелик® с другого комбинированного препарата для непрерывного приема, то она может начинать лечение в любое время. Пациентки, которые переходят на Анжелик® с комбинированного препарата для циклической ЗГТ, должны начинать прием после окончания кровотечения отмены.

Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный прием.

Препарат следует принимать ежедневно по 1 таб. После окончания приема 28 таблеток из текущей упаковки на следующий день начинают новую упаковку Анжелик®, принимая первую таблетку в тот же день недели, что и первую таблетку из предыдущей упаковки.

Таблетку проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости.

Время суток, когда женщина принимает препарат, не имеет значения, однако если она начала принимать таблетки в какое-либо конкретное время, она должна придерживаться этого времени и дальше.

При пропуске приема пропущенную таблетку необходимо принять как можно скорее. Если же после обычного времени приема прошло более 24 ч, дополнительную таблетку принимать не следует. При пропуске нескольких таблеток возможно развитие вагинального кровотечения.

Передозировка

Исследования острой токсичности не выявили риска острых побочных эффектов при случайном приеме препарата в количестве, многократно превышающем суточную терапевтическую дозу. В клинических исследованиях применение дроспиренона до 100 мг или комбинированных эстроген/гестагенных препаратов с содержанием 4 мг эстрадиола хорошо переносилось.

Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, кровотечение из влагалища.

Лечение: специфического антидота нет, при необходимости проводят симптоматическую терапию.

Лекарственное взаимодействие

Длительное лечение препаратами, индуцирующими ферменты печени (например, некоторыми противосудорожными и противомикробными препаратами) может увеличивать клиренс половых гормонов и снижать их клиническую эффективность. Подобное свойство - индуцировать ферменты печени - было обнаружено у гидантоинов, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина, наличие этой особенности также предполагается у окскарбазепина, топирамата, фелбамата и гризеофульвина. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается не раньше, чем через 2-3 недели, но затем она может сохраняться еще, по крайней мере, в течение 4 недель после прекращения приема препарата.

В редких случаях на фоне сопутствующего приема некоторых антибиотиков (например, пенициллины и тетрациклины) наблюдалось снижение уровня эстрадиола.

Основные метаболиты дроспиренона образуются в плазме без участия системы цитохрома Р450. Поэтому маловероятно влияние ингибиторов системы цитохрома Р450 на метаболизм дроспиренона. Тем не менее, ингибиторы CYP3A4 (например, циметидин, кетоконазол) могут ингибировать метаболизм эстрадиола.

На основании исследований взаимодействия in vitro, а также исследовании in vivo на женщинах добровольцах, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве маркеров, можно заключить, что влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других лекарственных субстанций маловероятен.

Применение Анжелика у женщин, получающих антигипертензивную терапию (например, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, гидрохлоротиазид), может несколько увеличивать аитигипертензивный эффект.

Увеличение уровня сывороточного калия при комбинированном приеме Анжелика и НПВС или антигипертензивных препаратов маловероятно. Совместное применение трех вышеуказанных типов препаратов может приводить к незначительному повышению уровня сывороточного калия, более выраженному у женщин, страдающих сахарным диабетом 1 и 2 типа.

Чрезмерное потребление алкоголя во время ЗГТ может привести к увеличению уровня циркулирующего эстрадиола.

Применение при беременности и лактации

ЗГТ противопоказано во время беременности или кормления грудью. Если беременность выявляется во время приема препарата Анжелик®, препарат следует сразу же отменить.

Небольшое количество половых гормонов может выделяться с материнским молоком.

Побочные действия

В ходе первых нескольких месяцев терапии могут иметь место прорывные кровотечения и мажущие выделения (> 10%). Частота кровотечений снижается с продолжительностью терапии. Очень распространенным симптомом является боль в молочных железах (>10%). Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: часто (≥1/10, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (<1/10 000).

Со стороны половой системы: часто - доброкачественные новообразования молочной железы, увеличение молочных желез, увеличение фибромиомы матки, доброкачественные новообразования шейки мазки, менструальные нарушения, выделения из половых путей; нечасто - рак молочной железы, гиперплазия эндометрия, доброкачественные новообразования матки, фиброзно-кистозная мастопатия, заболевания матки, яичников, шейки матки, боль в тазу, вульвовагинальные расстройства, вагинальный кандидоз, вагинит, сухость влагалища; редко - сальпингит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, увеличение живота; нечасто - желудочно-кишечные нарушения, диарея, запор, рвота, сухость во рту, вздутие живота, извращение вкуса, отклонение от нормы показателей печеночных тестов; редко - холелитиаз.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия.

Со стороны ЦНС: часто - депрессия, эмоциональная лабильность, раздражительность, головная боль; нечасто - мигрень, нарушения сна, тревога, снижение либидо, парестезия, нарушение способности к концентрации, головокружение; редко - вертиго.

Со стороны органа зрения: нечасто - заболевания глаз, нарушения зрения.

Со стороны органа слуха: редко - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сердцебиение, эмболия, тромбофлебит, венозный тромбоз отеки, артериальная гипертензия, варикозное расширение вен.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Дерматологические реакции: нечасто - заболевания кожи и волос, акне, алопеция, зуд, сыпь, гирсутизм.

Со стороны обмена веществ: нечасто - изменения массы тела (снижение или увеличение), анорексия, повышение аппетита, гиперлипидемия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в конечностях, боль в спине, артралгия, мышечные спазмы; редко - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - заболевания и инфекции мочевыводящих путей.

Прочие: часто - астения, местный отек; нечасто - генерализованный отек, боль в груди, недомогание, повышенная потливость; редко - озноб.

Сообщалось о следующих нежелательных явлениях в связи с приемом препаратов для ЗГТ: узловатая или многоформная эритема, хлоазма, пурпура, болезненность и напряжение молочных желез, повышенная утомляемость, непереносимость контактных линз.

У женщин с артериальной гипертензией в клинических исследованиях по применению препарата Анжелик® были отмечены следующие нежелательные явления, возможно связанные с приемом Анжелика: сердечная недостаточность, трепетание предсердий, удлинение интервала QT, кардиомегалия, гиперкалиемия, повышение уровня альдостерона крови.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 5 лет.

Показания

— заместительная гормональная терапия при климактерических расстройствах в постменопаузе;

— профилактика постменопаузного остеопороза.

Противопоказания

— влагалищное кровотечение неясной этиологии;

— подтвержденный или предполагаемый рак молочной железы или рак молочной железы в анамнезе;

— подтвержденный или предполагаемый диагноз гормонозависимого предракового заболевания или гормонозависимой злокачественной опухоли;

— доброкачественные или злокачественные опухоли печени (в т.ч. в анамнезе);

— тяжелые заболевания печени;

— тяжелые заболевания почек в настоящее время или в анамнезе или острая почечная недостаточность (до нормализации показателей почечной функции);

— острый артериальный тромбоз или тромбоэмболия (в т.ч. приводящие к инфаркту миокарда, инсульту);

— тромбоз глубоких вен в стадии обострения, венозные тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе;

— тромбоэмболия легочной артерии;

— выраженная гипертриглицеридемия;

— беременность;

— лактация;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Анжелик® следует назначать с осторожностью при следующих заболеваниях: артериальная гипертензия, врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), холестатическая желтуха или холестатический зуд во время предшествующей беременности, эндометриоз, миома матки, сахарный диабет.

Необходимо принять во внимание, что эстрогены отдельно или в сочетании с гестагенами следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях и состояниях: курение, гиперхолестеринемия, ожирение, системная красная волчанка, деменция, заболевания желчного пузыря, тромбоз сосудов сетчатки, умеренная гипертриглицеридемия, отеки при хронической сердечной недостаточности, тяжелая гипокальциемия, эндометриоз, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, порфирия, гемангиомы печени, гиперкалиемия, состояния, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии, прием препаратов, вызывающих гиперкалиемию (калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II и гепарина).

Особые указания

Анжелик® не применяется с целью контрацепции.

При необходимости контрацепции, следует применять негормональные методы (за исключением календарного и температурного методов). При подозрении на беременность, следует приостановить прием таблеток до тех пор, пока беременность не будет исключена.

При наличии или ухудшении какого-либо указанных ниже из состояний или факторов риска, прежде чем начать или продолжить ЗГТ следует оценить соотношение индивидуального риска и пользы лечения.

Венозная тромбоэмболия

В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне ЗГТ, т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Поэтому, при назначении ЗГТ женщинам с факторами риска ВТЭ соотношение риска и пользы от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

Факторы риска развития ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и тяжелое ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при продолжительной иммобилизации, "больших" плановых и травматологических операциях или массивной травме. В зависимости от причины или продолжительности иммобилизации следует решить вопрос о целесообразности временного прекращения ЗГТ.

Следует немедленно прекратить лечение при появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение.

Артериальная тромбоэмболия

В ходе рандомизированных контролируемых исследований при длительном применении конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) и медроксипрогестерон ацетата (МПА) не было получено доказательств положительного влияния на сердечно-сосудистую систему. В широкомасштабных клинических испытаниях этого соединения было выявлено возможное возрастание риска ИБС в первый год применения с последующим отсутствием положительного эффекта. В одном крупном клиническом исследовании при использовании только КЛЭ обнаружилось потенциальное сокращение случаев ИБС среди женщин в возрасте 50-59 лет при отсутствии общего положительного эффекта среди совокупной популяции исследования. В качестве вторичного результата в двух крупномасштабных клинических исследованиях с использованием КЛЭ как монотерапии или в сочетании с МПА было выявлено 30-40% возрастание риска развития инсульта. Поэтому неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск на препараты для ЗГТ, содержащие другие виды эстрогенов и прогестагенов или на не пероральные способы применения.

Рак эндометрия

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов снижает риск гиперплазии и рака эндометрия.

Рак молочной железы

По данным клинических испытаний и результатам наблюдательных исследований было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы у женщин, использующих ЗГТ в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне ЗГТ или сочетанием обоих факторов.

Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности, но может отсутствовать или быть сниженным при лечении только эстрогенами. Это возрастание сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин с каждым годом задержки наступления естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем. Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение нескольких (но большей части пяти) лет после прекращения ЗГТ.

Предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2).

По данным исследований рак молочной железы, выявленный у женщин, принимающих ЗГТ, обычно более дифференцированный, чем у женщин ее не принимающих.

Данные о распространении рак молочной железы за пределы молочной железы являются спорными.

В двух широкомасштабных рандомизированных исследованиях с КЛЭ отдельно или при постоянном сочетании с МПА были получены расчетные показатели риска, равные 0.77 (95% доверительный интервал: 0.59-1.01) или 1.24 (95% доверительный интервал: 1.01-1.54) после приблизительно 6 лет применения ЗГТ. Неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск также и на другие продукты для ЗГТ.

ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

Опухоль печени

На фоне применения половых стероидов, к которым относятся и средства для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При болях в верхней части живота, увеличенной печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Желчнокаменная болезнь

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Деменция

Имеются ограниченные данные клинических исследований с применением препаратов содержащих КЛЭ, показывающие возможный риск увеличения количества женщин с этим состоянием при начале приема гормонозаместительной терапии в возрасте 65 лет и старше. Риск может быть снижен, если прием препаратов ЗГТ начат в ранней менопаузе, как наблюдалось в исследованиях. Неизвестно, распространяется ли это на другие препараты ЗГТ.

Другие состояния

Следует немедленно прекратить лечение, при появлении впервые мигренеподобных или частых и необычайно сильных головных болях, а также при появлении других симптомов - возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.

Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих ЗГТ, описано небольшое повышение АД, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако в отдельных случаях, при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии, может быть рассмотрена отмена ЗГТ. У женщин с повышенным АД возможно некоторое снижение АД на фоне приема препарата Анжелик®. У женщин с нормальным АД значимых изменений АД не ожидается.

При почечной недостаточности может снижаться способность выведения калия. Прием дроспиренона не влияет на концентрацию калия в сыворотке у пациенток с легкой и умеренной формами почечной недостаточности. Риск развития гиперкалиемии теоретически нельзя исключить только в группе пациенток, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения определялась на верхней границе нормы, и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в т.ч. различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимы наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени ЗГТ следует отменить.

При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз во время беременности или предшествующего лечения половыми стероидными гормонами, необходимо немедленно прекратить ЗГТ.

Необходимо особое наблюдение за женщинами с умеренно-повышенным уровнем триглицеридов. В подобных случаях применение ЗГТ может вызвать дальнейшее возрастание уровня триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ, обычно не возникает. Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток под действием ЗГТ могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, например, патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия с целью исключения заболевания органического характера.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В этом случае лечение должно быть прекращено.

При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить это заболевание.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время проведения ЗГТ женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Следующие состояния могут возникать или усугубляться на фоне ЗГТ и женщины с этими состояниями при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением врача: эпилепсия, доброкачественная опухоль молочной железы, бронхиальная астма, мигрень, порфирия, отосклероз, системная красная волчанка, малая хорея.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Доклинические данные о безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз препарата, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее, следует помнить, что половые стероиды могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением ЗГТ женщине рекомендуется пройти тщательное общемедицинское (включая исследование органов малого таза, живота и измерение АД) и гинекологическое обследование (включая исследование молочных желез и цитологическое исследование цервикальной слизи), исключить беременность. Кроме того, следует исключить нарушения системы свертывания крови. Периодически следует проводить контрольные обследования. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в год.

Влияние на результаты лабораторных показателей

Прием половых стероидов может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на содержание в плазме транспортных белков, таких как глобулин, связывающий половые гормоны и липидные/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Анжелик® не оказывает негативного влияния на толерантность к глюкозе.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не выявлено.

Применение при нарушении функции почек

Противопоказано применение препарата при тяжелых заболеваниях почек до нормализации лабораторных показателей (в т.ч. в анамнезе).

Применение при нарушении функции печени

Противопоказано применение препарата при доброкачественных или злокачественных опухолях печени (в т.ч. в анамнезе), тяжелых заболеваниях печени.

С осторожностью следует назначать Анжелик при врожденных гипербилирубинемиях (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), холестатической желтухе или холестатическом зуде. При ухудшении показателей функции печени ЗГТ следует отменить.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Регистрационные номера

. таб., покр. пленочной оболочкой, 1 мг+2 мг: 28 или 84 шт. П N016029/01 (2030-11-09 - 0000-00-00)