Дезогестрел препараты. Контрацептивные средства: прогресс продолжается. Применение вещества Дезогестрел

Классификация гестагенных средств по Schindler A.E., 1999; Goeretzleher G., 2001 с изм.

Группа	Типичные	Гибридные
Производные прогестерона (группа прегнана) Ретропрогестерон Произв. 17-гидроксипрогестерона Произв. 19-норпрогестерона Произв. 17-гидрокси-19-норпрогестерона	дидрогестерон гидроксипрогестерон медроксипрогестерон мегестрол хломадинон ципротерон демегестон	промегестон номегестрол
Производные 19-нортестостерона Группа эстрана Группа гонана	норэтистерон этинодион норгестрел левоноргестрел гестоден дезогестрел норгестимат тиболон	диеногест
Производные спиронолактона		дроспиренон

Прогестерон (Prigesterone , Akrolutin ).

Биосинтез и регуляция секреции прогестерона. Основным стимулятором синтеза и секреции прогестерона является ЛГ гипофиза. В первую половину менструального цикла, когда уровень ЛГ невысок, практически весь образующийся прогестерон подвергается конверсии в андрогены и далее в эстрадиол. Сигналом к началу активного синтеза прогестерона служит выброс ЛГ во время овуляции. Высокие концентрации ЛГ вызывают инактивацию ароматазы и 17-гидроксистероид дегидрогеназы клеток бывшего фолликула и поэтому в желтом теле (которое образовалось на месте фолликула после овуляции) синтез стероидов прекращается на этапе образования прогестерона из прегненолона.

Если беременность не наступает, то после угасания желтого тела уровень прогестерона падает и это совпадает с началом менструации. В случае беременности функцию синтеза прогестерона берет на себя плацента.

Прогестерон, который секретируется в кровь, активирует рецепторы гипофиза и по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез и секрецию ЛГ.

В организме мужчины основным источником прогестерона являются яички и надпочечники.

Механизм действия: Прогестерон проникает через мембрану клеток-мишеней и активирует прогестероновые рецепторы (PR), которые расположены в цитоплазме. После активации прогестероновые рецепторы объединяются в пары Pgs-PR/PR-Pgs, и получившийся комплекс поступает в ядро клетки, где связывается с рецепторной последовательностью нуклеотидов ДНК.

Выделяют 2 группы прогестиновых рецепторов: PR-A и PR-B.

Основная роль PR-A рецепторов заключается в торможении транскрипции генов синтеза рецепторов для других стероидных гормонов: глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и эстрогенов. Активация этого типа рецепторов приводит к уменьшению в тканях содержания рецепторов для этих гормонов.

PR-B рецепторы после активации и связывания с ДНК присоединяют белки коактиваторы SRC-1, NcoA-1 и NcoA-2, которые подобно коактиваторам эстрогеновых рецепторов ацетилируют гистоновые белки и вызывают раскручивание ДНК с нуклеосом, подготавливаяя ее к транскрипции генов.

Физиологические и фармакологические эффекты прогестерона.

А. Влияние на органы репродуктивной системы и молочные железы.

Выделяющийся в лютеиновую фазу менструального цикла прогестерон тормозит пролиферацию эндометрия в ответ на эстрогены (уменьшается количество эстрогеновых рецепторов) и вызывает его секреторную трансформацию. Секреторная трансформация заключается в увеличении числа желез и слизистых клеток в эндометрии, накоплении гликогена в эпителиальных клетках. В итоге, эндометрий подготавливается к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Прогестерон понижает чувствительность миометрия к окситоцину и простагландинам, обеспечивая покой матки, необходимый для вынашивания беременности.

Прогестерон изменяет секрецию шеечной слизи в матке, делает эту слизь более вязкой и богатой гликогеном. Это приводит к снижению способности сперматозоидов проникать через шейку матки в ее полость и вероятность оплодотворения яйцеклетки понижается.

Прогестерон стимулирует деление и дифференцировку клеток молочных желез, способствует развитию альвеол и долек железы, росту сосудов. Т.о. прогестерон подготавливает железу к лактации.

Прогестерон активирует рецепторы гипофиза и гипоталамуса и по механизму отрицательной обратной связи подавляет ритмическую секрецию гонадолиберина и гонадотропных гормонов. В итоге, нарушается созревание новой яйцеклетки и ее овуляция до завершения очередного менструального цикла или беременности.

В. Влияние на ЦНС.

Прогестерон повышает температуру тела на 0,6-1,0С. Полагают, что это связано с его влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе.

Прогестерон активирует дыхательный центр и повышает его чувствительность к уровню СО 2 . В итоге, возрастает вентиляция и парциальное давление СО 2 в артериальной и венозной крови снижается.

Прогестерон оказывает на ЦНС гипногенное и общеуспокаивающее воздействие. Он несколько понижает настроение и может вызвать депрессию.

С. Метаболические эффекты прогестерона. Эта группа эффектов представлена в таблице 2.

Таблица 2. Метаболические эффекты прогестерона.

Мишень	Вызываемый эффект
Обмен липидов	Повышение активности липопротеинлипазы и депонирование жира. Усиление кетогенеза. Увеличение уровня триглицеридов в крови.
Обмен углеводов	Усиление базальной секреции инсулина и депонирования глюкозы в печени.
минеральных	Конкурирует с альдостероном за минералокортикоидные рецепторы и, блокируя их, снижает реасорбцию Na + , увеличивает выведение воды и Na + , снижает выведение К + .
Стероидные	Посредством активации PR-A прогестиновых рецепторов тормозит синтез рецепторов для эстрогенов и андрогенов. Уменьшение числа этих рецепторов обеспечивает слабое антиэстрогенное и антиандрогенное действие прогестерона.

Фармакокинетика. Прогестерон хорошо всасывается при любом пути введения. Однако, при пероральном введении он практически полностью метаболизируется при первом прохождении через печень, поэтому практически не оказывает своего действия. Поэтому прогестерон применяют только парентерально (как правило, внутримышечно).

В крови прогестерон на 70-90% связан с белками крови, но, несмотря на это, чрезвычайно быстро подвергается элиминации (период полуэлиминации всего 5 минут). В процессе метаболизма образуется неактивный прегнандиол и несколько 20-гидроксипроизводных прогестерона, которые обладают приблизительно 1/5 исходной биологической активности прогестерона. Экскреция прогестерона осуществляется главным образом почками.

Показания для применения чистого прогестерона и прогестинов:

Дисфункциональные маточные кровотечения, связанные с недостаточностью лютеиновой фазы. Проявляются периодически возникающими нерегулярными кровотечениями в связи со сниженной выработкой прогестерона во вторую фазу цикла. Прогестерон применяют внутримышечно по 5-15 мг/сут или интравагинально по 200-300 мг/сут начиная с 17 дня цикла в течение 10 дней.

Привычный выкидыш (невынашивание беременности). Прогестерон применяют по 10-25 мг внутримышечно или 100-200 мг интравагинально 2 раза в день до 12 недели беременности.

Предменструальный синдром (нейро-вегето-эндокринные нарушения, которые возникают у женщины в дни, предшествующие менструации) и дисменорея (нерегулярные менструации). Прогестерон применяют по 5-10 мг/сут внутримышечно в течение 6-8 дней. Введение начинают за 6 дней до предполагаемой менструации.

Диффузная мастопатия и мастодиния – используют только местно в виде геля, который наносят на кожу молочной железы 2 раза в день.

Прибавка в весе.

Acne, себорея, гирсутизм – данная группа эффектов связана с андрогенными свойствами самого прогестерона.

Депрессия, сонливость.

Изменения либидо, кровотечения «прорыва» – обильные ациклические кровотечения возникающие чаще после отмены препарата.

Артериальная гипертензия и прогрессирование атеросклероза.

Редко возможно появление тошноты и рвоты.

ФВ: раствор масляный 1 и 2,5% в ампулах по 1 мл; гель 1%-80,0; капсулы вагинальные по 0,1.

Группа прегнана.

О
ксипрогестерона капронат (Hydroxyprogesterone caproate , Primolut - Depot , 17- OPC ). Представляет собой 17-конъюгированный эфир прогестерона. За счет конъюгации элиминация прогестерона протекает крайне медленно и его эффект после однократного введения сохраняется от 8 до 14 дней. Однако при этом и развитие эффекта начинается также достаточно поздно, поэтому 17-ОПК не подходит для проведения лечения при состояниях, которые требуют быстрого проявления гестагенного эффекта (дисфункциональные маточные кровотечения, предменструальный синдром).

В целом по биологическим свойствам оксипрогестерон идентичен прогестерону.

Применение и режим дозирования: Применяют, главным образом, для лечения невынашивания беременности по 125-250 мг 1 раз в неделю до 12 недели беременности включительно.

ФВ: раствор масляный 12,5 и 25% в ампулах по 1 мл.

Ципротерона ацетат (Cyproterone acetas, Androcur). Относится к производным 17-гидроксипрогестерона, но обладает рядом отличительных особенностей:

Ципротерон оказывает гестагенный эффект в сочетании с выраженным антиэстрогенным и антиандрогенным эффектом. Полагают, что антиэстрогенное действие ципротерона связано с его способностью угнетать синтез эстрогеновых рецепторов в тканях мишенях (за счет активации PR-A типа гестагеновых рецепторов). Антиандрогенный эффект ципротерона объясняют следующими двумя механизмами: с одной стороны, ципротерон, активируя PR-A рецепторы, тормозит синтез андрогеновых рецепторов в тканях-мишенях; с другой стороны, ципротерон конкурирует с андрогенами за связывание с рецепторами и, оккупируя их, не позволяет андрогенам активировать рецептор.

Ципротерон активирует гестагеновые рецепторы гипоталамуса и гипофиза, подавляя по механизму отрицательной обратной связи выделение гонадолиберина, ФСГ и ЛГ. В итоге, снижается синтез собственных половых гормонов в организме.

Ципротерон оказывает более выраженное влияние на липидный обмен, чем другие производные прегнана. Он снижает уровень холестерина в антиатерогенных фракциях ЛПВП и увеличивает уровни холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Для снижения полового влечения у мужчин с социально неприемлемыми формами поведения. Поскольку ципротерон оказывает антиандрогенный эффект, он значительно ослабляет либидо у мужчин. Используют депо-препараты (масляные растворы) по 300-600 мг каждые 10-14 дней внутримышечно.

Для лечения рака предстательной железы. Клетки опухоли при этом раке несут много андрогеновых рецепторов и мужские половые гормоны выступают для нее в роли ростовых факторов, вызывая быстрый рост и диссеминацию опухоли. Ципротерон блокирует андрогеновые рецепторы и рост опухоли замедляется. Назначают внутрь по 200-300 мг/сут в 1-3 приема или внутримышечно по 300 мг каждые 7-14 дней.

Для лечения явлений андрогенизации у женщин (избыток андрогенов в организме женщины проявляется появлением acne, себореи, гирсутизма, мутацией голоса и т.п.). Принимают внутрь по 10-100 мг/сут с 1 по 10 дни менструального цикла.

Ципротерон в качестве гестагенного компонента входит в состав комбинированных оральных контрацептивов.

ФВ: таблетки по 10 и 50 мг; раствор в масле 10% ампулы по 3 мл.

Производные 19-нортестостерона эстранового ряда.

Норэтистерон (Norethisterone, Norkolut, Primolut-Nor). Производное 19-нортестостерона эстранового ряда, занимает по своим свойствам промежуточное положение между прогестинами и андрогенами, сочетая свойства как тех, так и других.

Особенности действия:

Оказывает высочайший гестагенный эффект. Кроме того, активирует эстрогеновые и андрогеновые рецепторы. Андрогенный эффект норэтистерона приводит к повышению либидо у женщин, снижает астенизацию, но в то же время усиливает негативное влияние лекарства на метаболизм липидов и углеводов.

Даже в минимальных дозах норэтистерон активирует прогестиновые рецепторы гипоталамуса и гипофиза и, по механизму отрицательной связи, тормозит выработку гонадолиберинов и гонадотропинов в циклическом режиме. В итоге, нарушается синтез собственных половых гормонов и подавляется овуляция (для которой необходима именно циклическая секреция гонадотропинов).

Поскольку на фоне введения норэтистерона подавляется продукция собственных эстрогенов и гестагенов, пролиферативные процессы в эндометрии прекращаются и происходит его инволюция. Сам норэтистерон не способен вызвать секреторную трансформацию эндометрия, поскольку доза норэтистерона, которая подавляет синтез гормонов и овуляцию, в 100 раз меньше дозы, необходимой для трансформации эндометрия.

Оказывает резко выраженное влияние на метаболизм липидов: снижает уровни холестерина ЛПВП и увеличивает количество холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Особенности фармакокинетики. Норэтистерон, как и все другие 19-нортестостероновые производные, имеет высокую биодоступность, поскольку подвергается эффекту первого прохождения через печень лишь в незначительной мере. Норэтистерон имеет короткий период полуэлиминации (t ½ =3-10 ч), экскретируется на 70% почками и на 30% кишечником. Связанная фракция норэтистерона составляет 96,3% (из них 35,5% связано с секс-глобулином). Биологически активная свободная фракция составляет всего 3,7%.

Показания и режимы дозирования:

Предменструальный синдром: назначают внутрь по 5 мг с 16-го дня цикла в течение 10 дней (в тяжелых случаях с 6-го дня цикла в течение 20 дней).

Лечение дисфункциональных маточных кровотечений: внутрь по 5-10 мг на протяжении 6-12 сут.

Лечение эндометриоза (состояния, при котором происходит неконтролируемое разрастание эндометриоидной ткани в матке и других органах): внутрь по 5-10 мг/сут с 5 по 25 дни цикла в течение 6 месяцев.

С целью предупреждения беременности норэтистерон включают в состав гормональных контрацептивов.

ФВ: таблетки по 5 и 10 мг.

Производные 19-нортестостерона гонанового ряда.

Левоноргестрел (Levonorgestrel, Microlut). В целом по своим совйствам напоминает норэтистерон, отличаясь от последнего лишь по нескольким параметрам:

Применяется левоноргестрел в основном для контрацепции и более подробно его препараты и схемы дозирования будут обсуждены ниже.

Диеногест (Dienogest ). Относится к атипичным (гибридным) производным гонана, поскольку сочетает в себе свойства одновременно производных гонанового и прегнанового рядов:

Подобно производным гонановго ряда диеногест оказывает мощнейшее гестагенное действие.

Подобно производным прегнанового ряда он оказывает антиандрогенный эффект, который, однако, имеет ряд принципиальных отличий:

Диеногест активирует рецепторы гипоталамуса и гипофиза и, по механизму отрицательной связи, тормозит выделение гонадолиберина и гонадотропинов. Снижение уровня ФСГ и ЛГ уменьшает синтез андрогенов в яичниках и надпочечниках.

Диеногест увеличивает синтез секс-глобулина, но при этом сам с ним не связывается (91% диеногеста связан с альбумином и 9% свободны). Свободный секс-глобулин связывает циркулирующие в крови андрогены, уменьшая долю свободной, биологически активной их фракции.

Диеногест блокирует фермент 5-редуктазу, который обеспечивает конвертацию малоактивных андрогенов в высокоактивные.

Диеногест активирует PR-А прогестиновые рецепторы и это вызывает торможение синтеза андрогеновых рецепторов в тканях мишенях.

Диеногест связывается со свободными андрогеновыми рецепторами и не позволяет андрогенам активировать их.

Диеногест не оказывает никакого влияния на эстрогеновые рецепторы в отличие от прогестинов прегнанового и гонанового ряда.

Диеногест не влияет на метаболизм липидов и не изменяет соотношение атерогенных и антиатерогенных фракций.

Диеногест оказывает благотворное влияние на ЦНС: улучшает сон, память, устраняет депрессию.

В отличие от всех остальных гестагенов диеногест метаболизируется без участия цитохромов Р 450 . Поэтому применение на его фоне других лекарств (которые изменяют активность цитохромов) не влияет на реализацию эффекта диеногеста.

Показания для применения и режимы дозирования:

Лечение эндометриоза: внутрь по 1 мг 2 раза в день в течение 60 дней.

В составе средств для заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе, контрацептивных препаратов.

Таблица 3. Сравнительная характеристика прогестинов.

Препарат	Влияние на рецепторы						Доза (мг/сут)
							трансформ. эндометрия	подавл. овуляции
Прогестерон 17-ОПК Ципротерон
Норэтистерон Левоноргестрел Диеногест	Ë / ▬
Дроспиренон

Примечание: « + » – стимулирующий эффект, « - »– блокирующий эффект, « 0 » – отсутствие эффекта, «  » – повышение уровня, «  » – снижение уровня

Для цитирования: Никитин С.В. Влияние различных прогестагенов на антиандрогенное действие современных комбинированных оральных контрацептивов // РМЖ. 2002. №18. С. 823

В от уже более 40 лет используются комбинированные оральные контрацептивы (КОК) . Учитывая значительный перевес преимуществ современных КОК над побочными эффектами и редкими осложнениями, в настоящее время в мире более 150 миллионов женщин отдают им предпочтение. Хотя в России отмечается стойкая тенденция к снижению абортов (абсолютное их число в 2000 г. по сравнению с 1995 г. уменьшилось на 20%), все же частота использования современных высокоэффективных методов контрацепции остается недостаточной. По данным Министерства здравоохранения России, в 2000 г. число женщин, использующих гормональные методы контрацепции, составило 2,8 млн. (3% от числа женщин фертильного возраста), внутриматочные средства - 6,3 млн. (16,3%).

Снижение содержания эстрогенов, появление высокоселективных прогестагенов с низкой андрогенной активностью в современных КОК позволили свести к минимуму влияние на метаболические показатели. В сочетании с простотой использования и быстрой обратимостью контрацептивного действия положительные неконтрацептивные эффекты КОК (контроль менструального цикла; снижение числа случаев мено- и метроррагий, анемий функционального характера; положительное влияние на вегето-сосудистые и психоэмоциональные реакции; коррекция предменструального синдрома; профилактика и лечение миомы матки и эндометриоза; профилактика и редукция функциональных кист яичников; антиандрогенный эффект) делают их особенно привлекательными для молодых нерожавших, планирующих беременность женщин. Учитывая выраженное антиандрогенное действие некоторых современных КОК, рекомендуется их использование для лечения кожных проявлений гиперандрогении.

Половые стероиды, и более всего андрогены, играют важную роль в определении типа и распределении волос. Андрогены стимулируют рост терминальных волос (Chieffi M., 1949; Hamilton J.B., 1950; Reynolds E.L., 1951; Futterweit W. et al., 1986), увеличивают размер волосяного фолликула, толщину волоса и время фазы роста (анаген) в цикле развития терминальных волос (Ebling F.J.G., 1986; Messenger A.G., 1993; Randall V.A., 1994). Андрогены влияют на характер и объем секреции потовых и сальных желез (Hay J. и Hodjins M., 1978; Takayasu S. et al., 1980; Itami S. и Takayasu S., 1981; Rosenfield R.L. et al., 1984; Lucky A.W. et al., 1994). Увеличение объема кожного сала в период ранней половой зрелости (адренархе или «надпочечниковая половая зрелость») и acne vulgaris у девушек в пубертате связывают с повышением уровня андрогенов (Stewart M.E. et al., 1992; Lucky A.W. et al., 1994; Lucky A.W. et al., 1997). Основным местом образования тестостерона у женщин является кожа (табл. 1), которая содержит все необходимые ферменты для преобразования прогормонов дегидроэпиандростерона и андростендиона в тестостерон и наиболее сильный андроген дигидротестостерон (Rosenfield R.L., 1986; Djikstra A.C. et al., 1987; Itami S. et al., 1988; Sawaya M.E. et al., 1991; Rosenfield R.L. и Lucky A.W., 1993).

Большинство авторов (Mowszowicz I. et al., 1983; George F. et al., 1991; Normington K. и Russell D.W., 1992; Andersson S. et al., 1993; Beckmann M.W. et al., 1993; Wilson J.D. et al., 1993; Russell D.W. et al., 1994) связывают активность андрогенов в отношении потовых и сальных желез с присутствием 5a -редуктазы, являющейся микросомальным НАДФ-H-зависимым ферментом (табл. 2). Андрогенные рецепторы на коже в большинстве своем локализуются в дермальном сосочке и эпителии сальной железы (Choudhry R. et al., 1992; Blauer M. et al., 1991; Liang T. et al., 1993; Randall V.A. et al., 1993; Itami S. et al., 1991).

R.L. Rosenfield и D. Deplewski (1995) смоделировали взаимодействие чувствительности рецепторов к андрогенам и уровня андрогенов в развитии кожных проявлений андрогенного избытка. При нормальной концентрации тестостерона только небольшой процент женщин с высокой чувствительностью кожи к андрогенам будет иметь гирсутизм или acne vulgaris (идиопатического характера). При умеренном повышении уровня тестостерона большинство женщин будет иметь эти кожные проявления. При значительном повышении уровня тестостерона практически все женщины будут иметь гирсутизм или acne vulgaris . Остается неясным, что регулирует природу ответа (чрезмерный, по мужскому типу рост волос и/или акне и/или алопеция). И гирсутизм, и угревая сыпь, и алопеция являются проявлением андрогенного избытка. Сальная железа и волосяной фолликул формируют единую морфологическую единицу. Чем же вызваны различия в выражении андрогенного действия? Возможно, различиями в метаболизме андрогенов или с генетическими изменениями модулирующих эффекты андрогенов факторов.

Таким образом, патогенетически оправдано использование для лечения акне и себореи современных КОК , которые подавляют секрецию гонадотропинов, стимулируют синтез связывающего половые стероиды глобулина и снижают активность 5a -редуктазы,.

Согласно рекомендациям ВОЗ (Improving Access to Quality Care in Family Planning, 2002) и Международной федерации планирования семьи (IMAP Statement on Steroidal Oral Contraception, 1998), содержание этинилэстрадиола в КОК не должно превышать 35 мкг. В исследованиях Е. Spitzer et al. (1996), О. Lidegaard et al. (1998), М.А. Lewis et al. (1999) приводится следующая классификация КОК :

• первого поколения - содержащие і50 мкг этинилэстрадиола и прогестаген;
• второго поколения - содержащие Ј35 мкг этинилэстрадиола и прогестаген, включая норгестимат, но не гестоден и не дезогестрел;
• третьего поколения - содержащие 20-30 мкг этинилэстрадиола и гестоден или дезогестрел.

Основные различия в клинических и метаболических эффектах КОК определяются их прогестагенным компонентом . Прогестагены, входящие в состав контрацептивных препаратов, относятся к производным прогестерона и тестостерона.

Для нортестостероидных соединений характерны следующие особенности химического строения - отсутствие в положении 19 метильной группы и наличие при С 17 этинильной (17a -этиниловые гонаны) либо метильной группы (17a -метиловые гонаны), которыми объясняется выраженное антигонадотропное и прогестагенное действие. Все производные 19-нортестостерона в большей или меньшей степени обладают остаточной андрогенной и анаболической активностью, фактически и определяющей частоту возникновения побочных эффектов.

Из современных прогестагенов особый интерес представляет дезогестрел (активный метаболит 3-кето-дезогестрел). В многочисленных исследованиях (Kloosterboer H. et al., 1988; Pollow K., Jichem M., 1989; Phillips A. et al., 1990; Fuchrman U. et al., 1995; Kuhl H., 1996) подтверждена самая высокая селективность его действия - при высокой антигонадотропной и прогестагенной активности дезогестрел имеет самую низкую андрогенную активность (табл. 3). В модификации D. Upmalis, A. Phillips (1991) индекс селективности , представленный как соотношение:

ИНДЕКС СЕЛЕКТИВНОСТИ = A/B, где

A - Концентрация прогестагена, необходимая для вытеснения из связи с андрогеновыми рецепторами 50% эталонного стероида,
B - Концентрация прогестагена, необходимая для вытеснения из связи с рецепторами прогестерона 50% эталонного стероида,

составляет у 3-кето-дезогестрела 33, гестодена - 28, левоноргестрела - 11. Глюкокортикоидное и минералокортикоидное действие дезогестрела сопоставимо с действием натурального прогестерона. Несмотря на то, что реальная биологическая активность прогестагена in vivo не всегда полностью коррелирует с полученными in vitro рецепторными характеристиками, последние используются для обоснования фармакологических эффектов и терапевтических показаний.

В комбинации с этинилэстрадиолом дезогестрел оказывает выраженное антиандрогенное действие и может использоваться при акне и себорее. Дезогестрел имеет низкое сродство с глобулинами, переносящими половые стероиды (табл. 4), что позволяют не препятствовать индуцированному эстрогенами повышению уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) и снижению концентрации в сыворотке крови активных андрогенов.

В последнее время в отечественной и зарубежной литературе все чаще обсуждаются особенного использования нового «гибридного» (структурно связанного с прогестероном и тестостероном) прогестагена диеногест . Как и все производные 19-нортестостерона, диеногест оказывает некоторое антипрогестагенное, низкое эстрогенное и антиэстрогенное действие. Помимо этого, указывается на антиандрогенный эффект, составляющий около 30% от активности ципротерона ацетата (т.е. сопоставимый с антиандрогенным эффектом дезогестрела). Умеренно выраженная антигонадотропная активность диеногеста объясняет его преимущественное использование для гормонозаместительной терапии.

Важным свойством прогестагена, определяющим целесообразность его использования, является его биологическая активность.

Адекватная трансформация эндометрия вызывается прогестагенами в дозах:

3-кето-дезогестрел - 2 мг/цикл

гестоден - 3 мг/цикл

левоноргестрел - 4 мг/цикл

диеногест - 6 мг/цикл

ципротерона ацетат - 20 мг/цикл.

Блокирующая овуляцию доза составляет:

гестоден - 40 мкг/сут

3-кето-дезогестрел - 60 мкг/сут

левоноргестрел - 60 мкг/сут

диеногест - 1000 мкг/сут

ципротерона ацетат - 1000 мкг/сут.

В исследовании D. Mango et al. (1996) показано более выраженное увеличение содержания ГCПС при приеме содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела КОК, чем при приеме содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена КОК. M. Levrier et al. (1988), R. Erkkola et al. (1991), C. Charoenvisal (1996) не выявили существенных различий у женщин с акне и себореей, использовавших КОК со 150 мкг дезогестрела и 2 мг ципротерона ацетата.

С целью изучения клинической эффективности современного трехфазного комбинированного перорального контрацептива Три-Мерси с дезогестрелом у женщин с акне и себореей было проведено исследование, в которое были включены путем случайной выборки 1873 пациентки. До начала приема Три-Мерси и через 3 месяца приема КОК проводилось анкетирование. В ходе исследования изучали влияние на чистоту кожи, переносимость препарата, частоту побочных эффектов.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общепринятых методов непараметрической статистики. Вариабельность выборки в приведенных результатах исследования описывали медианой и интерквартильным размахом (указываемым в виде 25%-го и 75%-го перцентилей, т.е. верхней границы 1-го квартиля и нижней границы 4-го квартиля). Критический уровень достоверности нулевой гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05. Вычисления выполнялись с использованием прикладного пакета статистического анализа Statistica®5.1 (StatSoft, США). Cтатистический анализ данных не проводился для женщин, которые неверно или не полностью заполнили анкеты. В 200 случаях (10,7%) результаты повторного опроса были представлены на первичных бланках, где отсутствует информация о наличии и характере побочных эффектов, наблюдавшихся на фоне приема КОК. В 145 анкетах (7,7%) содержится неполная информация (т.е. отсутствуют ответы на один или более пунктов). Выбывшие женщины составили 18,4% (345 женщин). Группа женщин с правильно заполненными анкетами была сопоставима с группой всех опрошенных. Пациентки с правильно и неправильно заполненными анкетами не различались между собой по возрасту, типам кожи и приему контрацептивных препаратов в прошлом (табл. 5). Возрастная характеристика принимавших участие в исследовании женщин представлена в табл. 6.

В ходе работы проводилась оценка частоты использования различных методов контрацепции в прошлом. КОК принимали 656 (42,9%) женщин. Из них современные микродозированные препараты (содержащие 20 мкг этинилэстрадиола и гестоден, дезогестрел) принимали 128 (19,5%) женщин, современные низкодозированные КОК (содержащие 30-35 мкг этинилэстрадиола и гестоден, дезогестрел, норгестимат) - 170 (25,9%) женщин. Использовали препараты с высоким (более 35 мкг) содержанием этинилэстрадиола 19 (2,9%) женщин. Посткоитальный препарат Постинор применялся 8 (1,2%) женщинами.

Тип I кожи имела 151 (22,4%) женщина, тип II - 1004 (65,6%) и тип III - 373 (24,4%) женщины (рис. 1).

Рис. 1. Распределение женщин в изученной выборке по типам кожи

На фоне приема препарата отмечалось статистически значимое снижение жирности кожи и угревой сыпи (рис. 2,3).

Рис. 2. Уменьшение угревой сыпи на фоне приема Три-Мерси

Рис. 3. Уменьшение жирности кожи на фоне приема Три-Мерси

На фоне приема Три-Мерси отмечалось уменьшение жирности волос. Если в начале исследования на то, что их волосы очень быстро становятся жирными, жаловались 295 (19,3%) женщин, то через три месяца приема Три-Мерси - лишь 53 (3,5%) женщины (рис. 4).

Рис. 4. Уменьшение жирности волос на фоне приема Три-Мерси

Трудности с укладкой волос в начале исследования испытывали 1198 (78,4%) женщин (рис. 5). На фоне приема Три-Мерси их число уменьшилось до 473 (31,0%) женщин, из которых лишь 53 (3,5%) женщины отметили, что укладывать их волосы очень трудно.

Рис. 5. Состояния волос головы при приеме Три-Мерси

Побочные эффекты на фоне приема Три-Мерси отмечались 308 (20,2%) женщинами. Основные из них - тошнота, которую отмечали 109 (7,1%) женщин, скудные кровянистые выделения - 87 (5,7%), нагрубание молочных желез - 35 (2,3%), увеличение массы тела - 32 (2,1%) женщины.

Свою удовлетворенность приемом Три-Мерси отметили 1453 (95,1%) женщин (рис, 6). Более того, 1430 (93,6%) женщин выразили желание рекомендовать использовать Три-Мерси своим знакомым.

Рис. 6. Результаты приема Три-Мерси

Самая высокая селективность и низкая андрогенная активность дезогестрела, оптимальное сочетание его с этинилэстрадиолом (позволяющее не препятствовать индуцированному этинилэстрадиолом повышению уровня связывающего половые стероиды глобулина), низкое цикловое содержание дезогестрела выгодно отличают Три-Мерси от других современных КОК. Прием Три-Мерси в течение 3 месяцев значительно уменьшает кожные проявления гиперандрогении , что в сочетании с высокой контрацептивной эффективностью и хорошей его переносимостью позволяют считать его контрацептивом первого выбора, особенно для молодых женщин с кожными проявлениями гиперандрогении. Литература:

1. Andersson S., Chan H.K., Einstein M., Geissler W.M., Patel S. The molecular genetics of steroid 5(-reductase // J. Endocrinol. - 1993. - Vol. 139, Suppl. - P. 17.

2. Beckmann M.W., Wieacker P., Dereser M.M., Flecken U., Breckwoldt M. Influence of steroid hormones on 5(-reductase activity in female and male genital skin fibroblasts in culture // Acta Endocrinol. (Copenh.). - 1993. - Vol. 128. - P. 161-167.

3. Blauer M., Vaalasti A., Pauli S.L., Ylikomi T., Joensuu T., Tuohimaa P. Location of androgen receptor in human skin // J. Invest. Dermatol. - 1991. - Vol. 97. - P. 264-268.

4. Charoenvisal C., Thaipisuttikul Y., Pinjaroen S., Krisanapan O., Benjawang W., Koster A., Doesburg W. Effects on acne of two oral contraceptives containing desogestrel and cyproterone acetate // Int. J. Fertil. Menopausal. Stud. - 1996. - Vol. 41. - P. 423-429.

5. Chieffi M. Effect of testosterone administration on the beard growth of elderly males // J. Gerontol. - 1949. - Vol. 4. - P. 200-204.

6. Choudhry R., Hodgins M.B., van der Kwast T.H., Brinkmann A.O., Boersma W.J. Localization of androgen receptors in human skin by immunohistochemistry: implications for the hormonal regulation of hair growth, sebaceous glands and sweat glands // J. Endocrinol. - 1992. - Vol. 133. - P. 467-475

7. Deplewski D., Rosenfield R.L. Role of hormones in pilosebaceous unit development // Endocrine Reviews. - 2000. - Vol. 21. - P. 363-392.

8. Dijkstra A.C., Goos C.M., Cunliffe W.J., Sultan C., Vermorken A.J. Is increased 5(-reductase activity a primary phenomenon in androgen-dependent skin disorders? // J. Invest. Dermatol. - 1987. - Vol. 89. - P. 87-92.

9. Ebling F.J.G. Hair follicles and associated glands as androgen targets // Clin. Endocrinol. Metab. - 1986. - Vol. 15. - P. 319-339.

10. Erkkola R., Hirvonen E., Luikku J., Lumme R., Mannikko H., Aydinlik S. Ovulation inhibitors containing cyproterone acetate or desogestrel in the treatment of hyperandrogenic symptoms // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1990. -Vol. 69. - P. 61-65.

11. Fuhrmann U., Slater E.P., Fritzemeier K-H. (Characterization of the novel progestin gestodene by receptor binding studies and transactivation assays // Contraception. - 1995. - Vol. 51. - P. 45-52.

12. Futterweit W., Weiss R.A., Fagerstrom R.M. Endocrine evaluation of forty female-to-male transsexuals: increased frequency of polycystic ovarian disease in female transsexualism // Arch. Sex. Behav. - 1986. - Vol. 15. - P. 69-78.

13. George F.W., Russell D.W., Wilson J.D. Feed-forward control of prostate growth: dihydrotestosterone induces expression of its own biosynthetic enzyme, steroid 5(-reductase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88. - P. 8044-8047.

14. Hamilton J.B. Quantitative measurement of a secondary sex character, axillary hair // Ann. NY Acad. Sci. - 1950. - Vol. 53. - P. 585-599.

15. Hay J., Hodgins M. Distribution of androgen metabolizing enzymes in isolated tissues of human forehead and axillary skin // J. Endocrinol. - 1978. - Vol. 79. - P. 29-39.

16. IMAP Statement on steroidal oral contraception // IPPF Medical Bulletin.- 1998.- Vol.32.-P.1-5.

17. Improving access to quality care in family planning. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Second Edition. - Geneva: WHO, 2002.

18. Itami S., Kurata S., Sonoda T., Takayasu S. Characterization of 5(-reductase in cultured human dermal papilla cells from beard and occipital scalp hair // J. Invest. Dermatol. -1991. - Vol. 96. - P. 57-60.

19. Itami S., Kurata S., Sonoda T., Takayasu S. Mechanism of action of androgen in dermal papilla cells // Ann. NY Acad. Sci. - 1991. - Vol. 642. - P. 385-395.

20. Itami S., Takayasu S. Activity of 17(-hydroxysteroid dehydrogenase in various tissues of human skin // Br. J. Dermatol. - 1981. - Vol. 105. - P. 693-699.

21. Kloosterboer H.J., Vonk-Noordegraaf C.A., Turpijn E.W. Selectivity in progesterone and androgen receptor binding of progestagens used in oral contraceptives // Contraception. - 1988. - Vol. 39. - P. 325-332.

22. Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens // Drugs. - 1996. - Vol. 51. - P. 188-215.

23. Levrier M., Degrelle H., Bestaux Y., Bourry-Moreno M., Brun J.P., Sailly F. Efficacy of oral contraceptives on acne. Apropos of a comparative study of Varnoline vs Diane in 69 women with acne // Rev. Fr. Gynecol. Obstet. - 1988. - Vol. 83. - P. 573-576.

24. Lewis M.A., MacRae K.D., Kuhl-Hadich D., Bruppacher R., Heinemann L.A.J., Spitzer W.O. The differential risk of oral contraceptives: The impact of full exposure history // Hum. Reprod.- 1999.- Vol.14.- P.1493-1999.

25. Liang T., Hoyer S., Yu R., Soltani K., Lorincz A.L., Hiipakka R.A., Liao S. Immunocytochemical localization of androgen receptors in human skin using monoclonal antibodies against the androgen receptor // J. Invest. Dermatol. - 1993. - Vol. 100. - P. 663-666.

26. Lidegaard O., Edstrom B., Kreiner S. Oral contraceptives and venous thromboembolism, a case-control study // Contraception. - 1998. - Vol. 57. - P. 291-301.

27. Lucky A.W., Biro F.M., Huster G.A., Leach A.D., Morrison J.A., Ratterman J. Acne vulgaris in premenarchal girls. An early sign of puberty associated with rising levels of dehydroepiandrosterone // Arch. Dermatol. - 1994. - Vol. 130. - P. 308-314.

28. Lucky A.W., Biro F.M., Simbartl L.A., Morrison J.A., Sorg N.W. Predictors of severity of acne vulgaris in young adolescent girls: results of a five-year longitudinal study // J. Pediatr. - 1997. - Vol. 130. - P. 30-39.

29. Mango D., Ricci S., Manna P., Miggiano G.A., Serra G.B. Clinical and hormonal effects of ethinylestradiol combined with gestodene and desogestrel in young women with acne vulgaris // Contraception. - 1996. - Vol. 53. - P. 163-170.

30. Messenger A.G. The control of hair growth: an overview // J. Invest. Dermatol. - 1993. - Vol. 101. - P. 4S-9S.

31. Mowszowicz I., Melanitou E., Kirchhoffer M.O., Mauvais-Jarvis P. Dihydrotestosterone stimulates 5(-reductase activity in public skin fibroblasts // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. - Vol. 53. - P. 320-325.

32. Normington K., Russell D.W. Tissue distribution and kinetic characteristics of rat steroid 5(-reductase isozymes // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. - P. 19548-19554.

33. Phillips A., Demarest K., Hahn D.W., Wong F., McGuire J.L. Progestational and androgenic receptor binding affinities and in vivo activities of norgestimate and other progestins // Contraception. - 1990. - Vol. 41. - P. 399-410.

34. Pollow K., Juchem M. Gestoden: a novel synthetic progestin-characterization of binding to receptor and serum proteins // Contraception. - 1989. - Vol. 40. - P. 325-341.

35. Randall V.A. Androgens and human hair growt // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 1994. - Vol. 40. - P. 439-457.

36. Randall V.A., Thornton M.J., Messenger A.G., Hibberts N.A., Loudon A.S., Brinklow B.R. Hormones and hair growth: variations in androgen receptor content of dermal papilla cells cultured from human and red deer (Cervus elaphus) hair follicles // J. Invest. Dermatol. - 1993. - Vol. 101. - P. 114S-120S.

37. Reynolds E.L. The appearance of adult patterns of body hair in man // Ann. NY Acad. Sci. - 1951. - Vol. 53. - P. 576-584.

38. Rosenfield R.L. Pilosebaceous physiology in relation to hirsutism and acne // Clin. Endocrinol. Metab. -1986. - Vol. 15. - P. 341-362.

39. Rosenfield R.L., Deplewski D. Role of androgens in the developmental biology of the pilosebaceous unit // Am. J. Med. - 1995. - Vol. 98. - P. 80S-88S.

40. Rosenfield R.L., Lucky A.W. Acne, hirsutism and alopecia in adolescent girls. Clinical expressions of androgen excess // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 1993. - Vol. 22. - P. 507-532.

41. Rosenfield R.L., Maudelonde T., Moll G.W. Biologic effects of hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome // Semin. Reprod. Endocrinol. - 1984. - Vol. 2. - P. 281-296.

42. Russell D.W., Berman D.M., Bryant J.T., Cala K.M., Davis D.L., Landrum C.P., Prihoda J.S., Silver R.I., Thigpen A.E., Wigley W.C. The molecular genetics of steroid 5(-reductases // Recent. Prog. Horm. Res. - 1994. - Vol. 49. - P. 275-284.

43. Sawaya M.E., Honig L.S., Garland L.D., Hsia S.L. Delta 5-3beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in sebaceous glands of scalp in male-pattern baldness // J. Invest. Dermatol. - 1988. - Vol. 91. - P. 101-105.

44. Spitzer W.O., Lewis M.A., Heinemann L.A., Thorogood M., MacRae K.D. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: An international case-control study // Br. Med. J.- 1996.- Vol.312.- P.83-88.

45. Stewart M.E., Downing D.T., Cook J.S., Hansen J.R., Strauss J.S. Sebaceous gland activity and serum dehydroepiandrosterone sulfate levels in boys and girls // Arch. Dermatol. - 1992. - Vol. 128. - P. 1345-1348.

46. Takayasu S., Wakimoto H., Itami S., Sano S. Activity of testosterone 5(-reductase in various tissues of human skin // J. Invest. Dermatol. - 1980. - Vol. 74. - P. 187-191.

47. Upmalis D., Phillips A. Receptor binding and in vivo activities of the new progestins // J. Soc. Obstet. Gynecol. Can. - 1991. - Vol. 13, Suppl. - P. 35-39.

48. Wilson J.D., Griffin J.E., Russell D.W. Steroid 5(-reductase 2 deficiency // Endocr. Rev. - 1993. - Vol. 14. - P. 577-593.

Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П.
Кафедра фармацевтической химии
ММА им. И.М. Сеченова

В последние годы меняется отношение населения Российской Федерации к применению средств контрацепции, в особенности к оральным гормональным контрацептивам, внедрение которых в медицинскую практику произошло 40 лет тому назад. Впечатляющие успехи в синтезе новых женских половых стероидных гормонов, а также всесторонние клинические и доклинические исследовании их контрацептивной надежности и безопасности позволили создать низкодозированные препараты, обеспечивающие наиболее удобный метод контрацепции для большинства женщин. По подсчетам специалистов, в мире противозачаточные таблетки принимают около 20% всех женщин детородного возраста, при этом если полностью отказаться от оральных контрацептивов и пользоваться только презервативами, то возникнет 690 000 незапланированных беременностей.

Полагают, что примерно 50% всех беременностей сопровождается или абортами, или нежелательными родами. Самое главное преимущество контрацепции – это улучшение здоровья женщин. Вместе с тем контрацепция помогает решать и важнейшую социальную проблему, связанную с рождением нежеланных детей.

Создание новых более безопасных контрацептивных средств и обеспечение ими населения привело к снижению за последнее десятилетие числа абортов в России c 3 млн 596 тыс. в 1991 г. до 961 тыс. - в 2000 г. Кроме того, применение гормональных контрацептивов сопровождается рядом положительных неконтрацептивных эффектов, выражающихся в снижении риска развития рака яичников и эндометрия, доброкачественных опухолей молочных желез, воспалительных заболеваний тазовых органов, возникновения внематочной беременности, железодефицитных анемий, дуоденальных язв и ревматоидного артрита, а также вероятности развития предменструальных симптомов, дисменореи, эндометриоза и др.

При выборе методов контрацепции учитывают их эффективность, переносимость, безопасность и стоимость. Поэтому важно иметь достоверную и научно доказанную информацию о каждом методе контрацепции. Все контрацептивные средства можно разделить на следующие группы.

1. Комбинированные оральные контрацептивы.
2. Контрацептивы, содержащие только гестаген.
3. Спермицидные контрацептивы.
4. Контрацептивные спирали.
5. Барьерные средства контрацепции.

Гормональная контрацепция – это наиболее эффективный метод осуществления контроля фертильности (табл. 1).

Таблица 1. Надежность основных методов контрацепции
Надежность	Метод	Индекс Перла
Очень высокая		0,031,0 *
	Инъекционные гормоны	0,030,9
	Левоноргестрел-содержащая внутриматочная система	0,1
	Стерилизация	0,1
Высокая	Минипили	0,44,3
	Внутриматочные спирали	0,35,0
Средняя	Мужской презерватив	714
	Диафрагма	629
	Диафрагма + спермициды	225
	Температурный метод	3
	Спермициды	512
Низкая	Прерванный половой акт	18
	Метод Кнауса-Огино	1440
Отсутствие	Нет контрацепции	>80
* Количество беременностей у 100 женщин/лет, применяющих определенный метод контрацепции. Индекс Перла, равный 0,2, означает, что за год у 1000 женщин возникнут 2 беременности или у 500 женщин за 10 лет - 10 беременностей.

Комбинированные оральные контрацептивы

Оральные контрацептивы, содержащие эстроген и гестаген (син. прогестаген, прогестин), представляют собой наиболее эффективные препараты для общего использования. К числу их основных преимуществ относятся:

• надежность;
• защита от абортов;
• защита от внематочной беременности;
• уменьшение смертности, связанной с беременностью.

К дополнительным преимуществам оральной контрацепции относятся:

• уменьшение интенсивности предменструального синдрома - 25%;
• уменьшение воспалительных заболеваний органов малого таза - 50%;
• уменьшение анемии, вызванной недостатком железа, - 25%;
• снижение частоты возникновения доброкачественных опухолей молочной железы - 50%;
• снижение частоты возникновения доброкачественных опухолей яичника - 80%;
• снижение частоты возникновения рака эндометрия и яичников - 50%;
• улучшение состояния кожи (в частности, при андрогенизации);
• уменьшение потери костной массы с возрастом (профилактика остеопороза) и частоты переломов бедра (25%).

Несмотря на то, что история клинического применения оральных контрацептивов насчитывает всего 40 лет, в этой группе препаратов как ни в какой другой наблюдается значительный прогресс, что требует постоянного внимания к новым разработкам. За этот период содержание гормональных веществ в оральных контрацептивах удалось снизить более чем в 10 раз, не уменьшая при этом их контрацептивную надежность. Если практически все комбинированные оральные контрацептивы в составе эстрогенного компонента содержат этинилэстрадиол (в редких случаях его предшественник местранол) и отличаются только по его дозе, то их гестагенный компонент по своей структуре различен. При классификации этих препаратов, исходя из структуры гестагена, в 80х годах было предложено разделять комбинированные оральные контрацептивы на препараты 1-го (норэтинодрел, нортестостерон, этинодиол, линестренол), 2-го (левоноргестрел) и 3-го (дезогестрел, гестоден, норгестимат) поколения. Однако эта классификация не включает некоторые другие стероиды с гестагенной активностью, применяющиеся с контрацептивной целью. Более того, в последнее десятилетие появились новые оригинальные гестагены - диеногест, дроспиренон - с принципиально новыми свойствами.

Поэтому лучше всего разделять гестагены по химической структуре, которая определяет характер их фармакодинамики и фармакокинетики. Спектр фармакологической активности любого гестагена определяется не только величиной собственно гестагенного эффекта, но и дополнительными влияниями вследствие наличия или отсутствия частичной андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной активности (табл. 2).

Таблица 2. Фармакологические свойства прогестерона и некоторых синтетических гестагенов
Гестаген (название препарата, его содержащего)	Гестагенная активность	Андрогенная активность	Антиандрогенная активность	Антиминералокортикоидная активность	Кортикоидная активность
Прогестерон	+	-	(+)	+	-
Дроспиренон (Ярина)	+	-	+	+	-
Ципротерона ацетат (Диане35)	+	-	+	-	(+)
Дезогестрел (Марвелон, Мерсилон)	+	(+)	-	-	-
Диеногест (Жанин)	+	-	+	-	-
Гестоден (Логест, Фемоден)	+	(+)	-	(+)	-
Левоноргестрел (Микрогинон, Минизистон, Триквилар, Тризистон, Микролют, Мирена)	+	(+)	-	-	-
Норгестимат (Силест)	+	(+)	-	-	-
+ - наличие эффекта; (+) - незначительный эффект в терапевтических дозах; - отсутствие эффекта.

О наличии или отсутствии перечисленных в табл. 2 дополнительных эффектов гестагенов в сравнении с прогестероном судят по их способности ингибировать или активировать внутриклеточные рецепторы андрогенов, глюкокортикоидов или минералокортикоидов. Из указанных эффектов наиболее важное практическое значение имеют антиандрогенный и антиминералокортикоидный. Первый из них весьма важен для женщин с андрогенизацией и одновременно нуждающихся в контрацепции.

В настоящее время в России разрешен к медицинскому применению только один гестаген с прямым антиандрогенным эффектом - ципротерона ацетат (этот гестаген по конкурентному механизму вытесняет андрогены из участков их связывания с внутриклеточными рецепторами, опосредующими развитие андрогенных эффектов), который в составе комбинированного контрацептивного средства Диане35 позволяет устранить или заметно уменьшить выраженность таких признаков гиперандрогении, как акне, себорея, алопеция и гирсутизм. Кроме того, Диане35 позволяет решать не только косметические проблемы, но и оказывает профилактическое и лечебное действие при синдроме поликистозных яичников, патогенез которого также связан с гиперандрогенемией.

Не менее важное физиологическое значение имеет антиминералокортикоидная активность у некоторых гестагенов (в этом отношении уникален новый гестаген дроспиренон), механизм которой состоит в блокировании связывания эндогенного стероидного гормона альдостерона с минералокортикоидными рецепторами. Эти рецепторы принимают участие в синтезе белков клеток почек, осуществляющих транспорт ионов натрия (следовательно и воды) из первичной мочи обратно в кровеносное русло. В результате нормализации функциональной активности этих рецепторов уменьшается задержка жидкости в организме, что очень важно при приеме комбинированных оральных контрацептивов, так как эстрогенный компонент, наоборот, способствует удержанию воды в организме.

Удачное сбалансированное действие этинилэстрадиола и дроспиренона в составе препарата Ярина на водный обмен способствует стабилизации массы тела или даже ее снижению, а также уменьшает частоту возникновения напряжения молочных желез, отеков и выраженность предменструального синдрома. Кроме того, антиминералокортикоидное действие дроспиренона проявляется дополнительно в ингибировании ренинангиотензиновой системы, что особенно благоприятно для женщин, склонных к гипертонии. Если учесть, что дроспиренону присуща также и определенная антиандрогенная активность, то следует считать, что Ярина в наибольшей степени соответствует физиологии женского организма и способствует сохранению отличного самочувствия и уверенности в себе.

Среди современных гестагенов, разрешенных к применению в России, наиболее сильным и избирательным по своему специфическому фармакологическому действию является гестоден; его создание позволило снизить дозу гестагенного компонента до самой низкой величины и разработать такие комбинированные оральные контрацептивы, как Логест и Фемоден.

Наличие у гестодена некоторого антиминералокортикоидного действия, повидимому, может объяснить меньшую частоту возникновения таких побочных эффектов, как напряжение молочных желез, головные боли, по сравнению с дезогестрелсодержащими контрацептивами.

Однако самое уникальное свойство гестодена заключается в его 100% биодоступности, так как в отличие от дезогестрела и норгестимата нет необходимости в его превращении в активные метаболиты. Благодаря этим особенностям фармакологических свойств гестодена обеспечивается более предсказуемая его концентрация в крови и, тем самым, снижается возможный риск передозировки или, наоборот, недостаточной дозировки препарата, особенно у женщин с низкой или высокой скоростью метаболизма. Высокая биодоступность гестодена очень важна также потому, что только стабильный уровень препарата в крови может обеспечить хороший контроль менструального цикла.

Проведенные клинические исследования действительно показали, что препараты, содержащие гестоден в сочетании с этинилэстрадиолом, по сравнению с дезогестрел и норгестиматсодержащими препаратами, лучше обеспечивают контроль менструального цикла и вызывают меньше побочных эффектов, таких как головная боль, меноррагия, тошнота, рвота, напряжение в молочных железах и др. Эти свойства гестоденсодержащих препаратов имеют важное клиническое значение, так как прекращение приема оральных контрацептивов обычно происходит вследствие возникновения нерегулярных маточных кровотечений, повышения массы тела или мастодинии.

По содержанию эстрогенного компонента до начала 90-х годов было принято комбинированные оральные контрацептивы разделять на высокодозированные (доза этинилэстрадиола ≥ 50 мкг) и низкодозированные (≤ 35 мкг). Однако при снижении дозы этинилэстрадиола до 20 мкг комбинированные контрацептивные препараты с таким содержанием эстрогенного компонента стали называть сверхнизкодозированными или микродозированными.

Добавлeние в состав орального контрацептива эстрогенного компонента приводит к усилению контрацептивного эффекта вследствие усиления способности гестагенов ингибировать выработку гонадотропинов и к лучшему контролю цикла. В то же время эстрогены изменяют синтез белков свертывающей системы и влияют на водный баланс в организме, вызывая задержку жидкости. Поэтому стремление снизить дозу эстрогенного компонента в комбинированных контрацептивах обусловлено желанием создать наиболее безопасный и хорошо переносимый препарат, сохранив при этом его контрацептивную надежность.

Основной механизм контрацептивного действия комбинированных оральных контрацептивов заключается в ингибировании овуляции (в реализации этого действия эффекты эстрогенного и гестагенного компонента суммируются), что приводит к предотвращению созревания фолликула и подавлению положительной обратной связи между эстрогенами и секрецией лютеинизирующего гормона (ЛГ). В результате происходит ингибирование выработки передней долей гипофиза гонадотропных гормонов ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). В нормальном менструальном цикле уровень ФСГ и ЛГ в период с 12-го по 14-й день быстро возрастает, приводя к овуляции. Гестагенный компонент контрацептивов, кроме того, обладает периферическими контрацептивными эффектами, выражающимися в увеличении вязкости цервикальной слизи, что затрудняет попадание сперматозоидов внутрь матки, и в уменьшении способности эндометрия к имплантации.

Следует отметить, что контрацептивный эффект может быть достигнут как эстрогенным, так и гестагенным компонентом в отдельности, но только в комбинации гестагена с эстрогеном удается добиться хорошего контроля менструального цикла. При этом гестаген предохраняет от избыточной пролиферации эндометрия, обусловленной эстрогенами.

Важно подчеркнуть, что снижение дозы этинилэстрадиола до 20 мкг в комбинации с гестоденом не уменьшает надежности контрацептивного эффекта комбинированного гормонального средства, но позволяет понизить риск развития эстрогензависимых побочных эффектов – отеков, изменений реологических свойств крови, напряжения молочных желез и др. Этот клинический факт, однако, нельзя переносить на оральные контрацептивы, содержащие другие гестагены.

Для соблюдения женщиной режима приема орального контрацептивного средства и снижения числа отказов от дальнейшего его использования очень важной является способность препарата обеспечить хороший контроль менструального цикла, в особенности низкую частоту межменструальных кровянистых выделений. Результаты многочисленных клинических исследований продемонстрировали хороший контроль менструального цикла при назначении препарата, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола в комбинации с 75 мкг гестодена.

На более высокую способность гестодена по сравнению с дезогестрелом обеспечивать контроль цикла указывают данные о статистически достоверном низком уровне прогестерона и эстрадиола в крови женщин, принимавших отмеченные препараты с указанными гестагенами.

Безопасность и высокая эффективность гестоденсодержащих препаратов были доказаны в многочисленных доклинических и клинических испытаниях. Ежедневная пероральная доза гестодена, необходимая для подавления овуляции (основного механизма, обусловливающего контрацептивный эффект), является наименьшей - 0,03 мг/день, по сравнению с другими производными 19-нортестостерoна, используемыми в современных гормональных контрацептивах: дезогестрелом (0,06 мг/день), норгестиматом (0,2 мг/день), левоноргестрелом (0,05 мг/день) и норэтистерона ацетатом (0,5 мг/день). При этом следует подчеркнуть, что именно эти данные, полученные в целом организме, а не в экспериментах in vitro, отражают истинную активность перечисленных гестагенов.

Результаты экспериментов, проводимых in vitro, причем на тканях экспериментальных животных, а не человека, имеют определенное значение лишь для понимания отдельных аспектов механизма действия гестагенов, но их нельзя использовать как обоснование преимущественного выбора того или иного контрацептивного средства, и не только с точки зрения контрацептивной эффективности и их переносимости, но и наличия у них дополнительных лечебных эффектов (терапия андрогензависимых заболеваний, предохранение от злокачественных и воспалительных заболеваний эндометрия и др.).

Последние исследования механизмов противоопухолевого действия гормональных контрацептивов показали, что в его основе лежит способность гестагенного компонента (в частности, левоноргестрела) вызывать апоптоз в эптелиальных клетках яичников, и чем выше гестагенная активность препарата и доза гестагена, тем выше его способность предохранять от развития рака яичников (Habeck M., 2001). Cледовательно, открываются новые возможности в научно обоснованном применении гормональных контрацептивов для борьбы с одним из самых опасных заболеваний у женщин (ежегодно в мире от рака яичников погибает около 100 000 женщин).

В 1995 году в клиническую практику была внедрена новая эстроген/гестагенная комбинация, содержащая в качестве гестагенного компонента диеногест, относящийся к группе эстранов (13-метил-гонанов). Особым преимуществом этого гестагена является его антиандрогенная активность, поскольку другим гонанам присуща противоположная андрогенная активность. В отличие от них, диеногест не ингибирует активность цитохрома Р450 в микросомах печени крыс и не связывается со специфическими транспортными белками крови - глобулинами, переносящими половые стероиды и глюкокортикоиды. Следовательно, диеногест, объединяя в себе наиболее благоприятные свойства прегнанов (наличие антиандрогенной активности) и 19-норстероидов (высокая гестагенная активность), отличается оптимальными фармакокинетическими параметрами (время полувыведения - 9 час) и отличной переносимостью.

В настоящее время в России разрешены для медицинского применения два гормональных препарата, содержащих диеногест, - комбинированный контрацептив Жанин и средство для гормонозаместительной терапии Климодиен.

Жанин - это современный низкодозированный пероральный контрацептив со взаимно уравновешенным соотношением эстрогена и гестагена. Доза 30 мкг этинилэстрадиола гарантирует очень хорошую стабильность цикла. Жанин отличается высокой контрацептивной надежностью и переносимостью благодаря метаболической нейтральности диеногеста. Применение Жанина не приводит к статистически значимым изменениям массы тела. Отсутствие андрогенных эффектов в сочетании с антиандрогенными свойствами диеногеста оказывает влияние на кожу и волосы.

Производные прегнана (прогестерона) обладают гестагенным действием и, как правило, не оказывают ни значимого эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм. Однако некоторые другие свойства этой группы гестагенов оказались очень важными для их клинического использования. В частности наличие у ципротерона ацетата выраженной антиандрогенной активности, обусловленной прямой блокадой андрогенных рецепторов и ингибированием превращения тестостерона в более активный андроген 5-бета-дигидротестостерон, в дополнение к другим механизмам, свойственным и другим комбинированным контрацептивам (повышение уровня глобулина, связывающего половые стероиды, ингибирование синтеза андрогенов в яичниках вследствие угнетения секреции гонадотропинов гипофизом), позволило создать комбинированный контрацептивный препарат Диане35, который показан также и для лечения андрогензависимых заболеваний - акне, себореи, алопеции и гирсутизма. У нас в стране, как и во многих странах мира, этот препарат завоевал большую популярность и его применение растет с каждым годом.

Поиск ученых в области новых гестагенов привел к созданию еще одного уникального соединения, названного дроспиреноном, который является аналогом антагониста альдостерона спиронолактона и обладает, также как и прогестерон, антиминералокортикоидным и антиандрогенным эффектами. Благодаря этому дроспиренон снижает способность эстрогенов стимулировать действие альдостерона, который вызывает задержку натрия и воды в организме, повышая массу тела. Кроме того, наличие у дроспиренона антиандрогенной активности приводит к снижению проявлений акне, себореи и улучшению состояния кожи.

Поскольку в ходе менструального цикла происходят колебания содержания эстрадиола и прогестерона в крови, ученые попытались разработать такие режимы приема оральных контрацептивов, которые бы в наибольшей степени приближались к физиологическим изменениям гормонального фона. В результате появились двухфазные и трехфазные препараты, из которых достаточно широко распространены лишь трехфазные контрацептивы - Триквилар (синоним ТриРегол), Тризистон, ТриМерси. Однако отсутствие сравнительных рандомизированных клинических исследований этих препаратов не дает оснований утверждать о преимущественном выборе какого-либо из них. Тем не менее следует отметить, что суммарная цикловая доза гормонов у Триквилара (ТриРегола) или Тризистона ниже, чем у ТриМерси. Существующие данные о фармакологических свойствах этих трехфазных препаратов не позволяют говорить о возможности каких-либо преимуществ последнего.

Наиболее распространенные комбинированные контрацептивные гормональные препараты представлены в табл. 3.

Таблица 3. Монофазные комбинированные гормональные контрацептивы
Торговое название (синоним)	Производитель	Название гормонов и их доза	Комментарии
Логест	Sсhering AG	Гестодена 75 мкг и этинилэстрадиола 20 мкг
Мерсилон (Новинет)*	Organon (Gedeon Richter)	Дезогестрела 150 мкг и этинилэстрадиола 20 мкг	1 таблетка ежедневно в течение 21 дня с последующим 7 дневным перерывом
Фемоден	Sсhering AG	Гестодена 75 мкг и этинилэстрадиола 30 мкг	1 таблетка ежедневно в течение 21 дня; последующие курсы приема препарата повторяются
Марвелон (Регулон)	Organon (Gedeon Richter)	Дезогестрела 150 мкг и этинилэстрадиола 30 мкг	1 таблетка ежедневно в течение 21 дня; последующие курсы приема препарата повторяются после 7 дневного перерыва, в течение которого таблетки не принимаются
Минизистон		Левоноргестрела 125 мкг и этинилэстрадиола 30 мкг	По 1 драже в сутки в течение 21 дня, затем 7 дневный перерыв
Микрогинон (Ригевидон)	Schering AG (Gedeon Richter)	Левоноргестрела 150 мкг и этинилэстрадиола 30 мкг	1 драже ежедневно в течение 21 дня; последующие курсы приема препарата повторяются после 7 дневного перерыва
Диане 35	Schering AG	Ципротерона ацетата 2 мг и этинилэстрадиола 35 мкг	Показан женщинам, нуждающимся в контрацепции, а также страдающим андрогензависимыми заболеваниями: акне, гирсутизмом, себореей, андрогенетической алопецией, синдромом поликистозных яичников. Внутрь по 1 драже в течение 21 дня; затем перерыв на 7 дней
Жанин	Jenapharm компания группы Schering AG	Диеногеста 2 мг и этинилэстрадиола 30 мкг	Особенно полезен женщинам с угревой сыпью (акне), себореей, гирсутизмом и андрогенетической алопецией. Внутрь по 1 драже в течение 21 дня; затем перерыв на 7 дней
Демулен	Searle Pharma	Этининодиола диацетата 1 мг и этинилэстрадиола 35 мкг	1 таблетка в сутки в течение 21 дня; затем перерыв на 7 дней
Силест	Janssen Cilag	Норгестимата 250 мкг и и этинилэстрадиола 35 мкг	1 таблетка ежедневно в течение 21 дня; последующие курсы приема препарата повторяются после 7 дневного перерыва
Нон-Овлон	Jenapharm компания группы Schering AG	Норэтистерона ацетата 1 мг и этинилэстрадиола 50 мкг	Для контрацепции по 1 драже в сутки в течение 21 дня, затем 7 дневный перерыв и новый цикл. При функциональных расстройствах доза подбирается врачом
Овидон	Gedeon Richter	Левоноргестрела 250 мкг и этинилэстрадиола 50 мкг	Внутрь с целью контрацепции по 1 таб. в течение 21 дня. В лечебных целях дозу и схему лечения подбирают индивидуально
Трехфазные комбинированные контрацептивы
Триквилар (Три Регол)	Schering AG (Gedeon Richter)	6 драже содержат левоноргестрела 50 мкг и этинилэстрадиола 30 мкг; 5 драже - 75 мкг и 40 мкг; 10 драже - 125 мкг и 30 мкг каждое	Внутрь по 1 драже ежедневно в течение 21 дня (вначале светло коричневые, далее белые, потом драже цвета охры), затем 7 дневный перерыв
Тризистон	Jenapharm компания группы Schering AG	6 драже содержат этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 50 мкг; 6 драже -этинилэстрадиола 40 мкг и левоноргестрела 75 мкг; 9 драже - этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 125 мкг	По 1 драже в сутки в течение 21 дня: первые 6 дней (начиная с первого дня цикла) принимают красно коричневые драже, с 7 по 12 день - белые, с 13 дня - бежевые, затем делают 7 дневный перерыв
Три Мерси	Organon (Gedeon Richter)	7 таблеток содержат 35 мкг этинилэстрадиола и 50 мкг дезогестрела; 7 таблеток - 30 мкг этинилэстрадиола и 100 мкг дезогестрела; 7 таблеток - 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела	По 1 таблетке в сутки в течение 21 дня, затем делают 7 дневный перерыв

Выбрать тот или иной препарат в каждом случае должен только врач в соответствии с состоянием здоровья женщины, учитывая ее гормональный профиль. Каждой женщине следует выбрать препарат с такими минимальными дозами эстрогена и гестагена, которые обеспечат хороший контроль цикла и будут вызывать минимальные побочные эффекты. В настоящее время самым низкодозированным комбинированным гормональным средством является Логест (20 мкг этинилэстрадиола, 75 мкг гестодена), который наряду с надежным контрацептивным действием отлично контролирует цикл и обладает наименьшим влиянием на обмен липидов и углеводов, а также массу тела. Такие свойства Логеста позволяют рекомендовать его как препарат выбора для подростков и юных женщин для контрацепции после аборта и для женщин позднего репродуктивного возраста, а также при курении и наличии сахарного диабета.

• Препараты, содержащие 20 микрограмм этинилэстрадиола (Логест, Мерсилон), в особенности подходят тучным или немолодым женщинам. Рекомендуется, однако, чтобы комбинированные оральные контрацептивы не применялись женщинами старше 50 лет; им следует использовать альтернативные способы контрацепции.
• Препараты, содержащие 30 или 35 мкг этинилэстрадиола (Жанин, Фемоден, Марвелон, Микрогинон, Минизистон, Диане35, Силест) в монофазных или 30/40 мкг (Триквилар, Тризистон, ТриМерси) - в трехфазных препаратах, подходят для широкого применения, однако порядок приема трехфазных препаратов несколько более сложный посравнению с эквивалентными монофазными средствами, они слабее ингибируют выработку гонадотропинов и их прием может приводить к развитию кист яичников при недостаточности эндогенных женских половых гормонов.
• Монофазные препараты лучше назначать женщинам, имеющим более высокий уровень эндогенных эстрогенов по отношению к прогестерону, а трехфазные средства - женщинам с относительным дефицитом эндогенных эстрогенов.
• Препараты с высоким содержанием активного вещества (50 микрограмм этинилэстрадиола либо 50 микрограмм местранола) обеспечивают высокую контрацептивную надежность (Нон-Овлон, Овидон), но увеличивают возможность появления побочных эффектов. Они используются, главным образом, в случае уменьшенной биодоступности (например, в случае использования в течение длительного периода времени противоэпилептических средств, индуцирующих активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества).

Имеются сведения о том, что такие гестагены, как гестоден, дезогестрел и норгестимат, в комбинации с этинилэстрадиолом в меньшей степени влияют на обмен липидов, чем этинодиол, левоноргестрел и норэтистерон в комбинации с этинилэстрадиолом. Гестоден и дезогестрел могут применяться женщинами, у которых наблюдаются побочные эффекты (такие как появление акнеподобных высыпаний, головная боль, депрессивные состояния, увеличение массы тела, мастодиния и нерегулярные маточные кровотечения) гестагенов с выраженной андрогенной активностью. Однако женщинам, которые собираются использовать гормональные препараты, следует обязательно сообщать, что применение современных препаратов, содержащих дезогестрел и гестоден, не исключает риска, связанного с венозной тромбоэмболией при наличии врожденных нарушений в системе свертывания крови.

Среди женщин, использующих оральные контрацептивы, существует повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, но степень этого риска значительно меньше, чем, например, степень риска развития венозной тромбоэмболии, вызванной беременностью (приблизительно 60 случаев развития венозной тромбоэмболии на 100 000 беременностей). Во всех случаях риск развития венозной тромбоэмболии увеличивается с возрастом и в присутствии других факторов риска (например, в случае ожирения).

Частота развития венозной тромбоэмболии среди здоровых небеременных женщин, которые не принимают оральные контрацептивы, приблизительно 5 случаев на 100 000 женщин в год. Для тех женщин, которые используют комбинированные оральные контрацептивы, содержащие левоноргестрел, этот показатель составляет приблизительно 15 случаев на 100 000 женщин, применяющих препараты в течение года. Абсолютное значение степени риска развития венозной тромбоэмболии среди женщин, использующих комбинированные оральные контрацептивы, содержащие низкие дозы эстрогенов и современные гестагены (гестоден или дезогестрел), очень мало и значительно ниже риска развития венозной тромбоэмболии, связанной с беременностью. Тем не менее каждая женщина должна быть информирована о существовании относительного риска развития тромбоэмболий, и выбор контрацептивного препарата должен осуществляться врачом, с учетом всех индивидуальных особенностей женщины.

Среди женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, существует небольшое увеличение степени риска заболеть раком молочной железы; этот относительный риск может быть полностью или частично связан с более ранним диагнозом. Наиболее значимым фактором риска оказывается возраст, в котором прекращается использование контрацептивов, по сравнению с продолжительностью применения; риск заболевания раком молочной железы постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема контрацептивных препаратов, а после 10 лет с момента прекращения приема контрацептивных препаратов никакого повышенного риска не наблюдается. Следует тщательно взвешивать возможность незначительного увеличения риска заболевания раком молочной железы и выгод, связанных с приемом гормональных контрацептивов, в том числе принимать во внимание их защитный эффект от развития раковых образований яичника и эндометрия при выборе терапии или лечения.

В специальной литературе можно найти больше информации о всех аспектах применения гормональных контрацептивов, в первую очередь их лечебном действии. В этой области продолжаются исследования, направленные на уточнение всех деталей их безопасности и положительных свойств для здоровья (защита от внематочной беременности, снижение риска рака яичников, матки, толстой кишки, кист яичников, андрогензависимых заболеваний кожи, воспалительных заболеваний органов малого таза, доброкачественных заболеваний молочной железы, переломов костей, ревматоидных заболеваний).

Экстренная контрацепция . Для проведения экстренной контрацепции применяют два гормональных метода, в которых применяется либо только левоноргестрел, либо комбинированный препарат, содержащий этинилэстрадиол с левоноргестрелом. Оба способа эффективны, если первая доза препарата принимается в течение 72 часов (3 дней) после полового акта, прошедшего без контрацепции; прием первой дозы необходимо проводить настолько быстро после полового акта, насколько это возможно - чем раньше применяется препарат, тем выше эффективность контрацепции.

Оба метода могут применяться и спустя более чем 72 часа после полового акта, прошедшего без контрацепции (неутвержденная схема использования), однако в этом случае гарантии эффективной контрацепции отсутствуют.

Левоноргестрел принимается по следующей схеме. После приема первой таблетки (750 мкг) через 12 часов принимается следующая таблетка. Экстренная контрацепция с использованием гормональных препаратов, содержащих только левоноргестрел, оказывает меньшее число побочных эффектов по сравнению с экстренной контрацепцией с использованием комбинированных препаратов.

При использовании комбинированного гормонального метода контрацепции (метод Юзпе) необходимо принять две таблетки, каждая из которых содержит 50 мкг этинилэстрадиола и 250 мкг левоноргестрела, после чего через 12 часов принять еще 2 таблетки.

Для целей экстренной контрацепции выпускается препарат Постинор (Gedeon Richter), каждая таблетка которого содержит левоноргестрела 750 мкг, в упаковке 4 таблетки.

Следует отметить, что в экстренных случаях использование внутриматочных спиралей является более эффективным средством контрацепции по сравнению с гормональной контрацепцией. Медная внутриматочная спираль может быть введена в матку в течение 120 час (5 дней) после незащищенного полового акта.

Контрацептивы, содержащие только гестаген . Эта группа препаратов в свою очередь состоит из 3 подгрупп.

1. Оральные контрацептивы, содержащие только гестаген.
2. Парентеральные контрацептивы, содержащие только гестаген.
3. Внутриматочные контрацептивы, содержащие только гестаген.

Оральные контрацептивы, содержащие только гестаген . Оральные контрацептивы, содержащие только гестаген, являются приемлемой альтернативой в тех случаях, когда применение эстрогенов противопоказано (в том числе для женщин с венозным тромбозом или предрасположенностью к венозному тромбозу). Однако оральные контрацептивы, содержащие только гестаген, менее надежно предохраняют от беременности (табл. 1), чем комбинированные препараты.

Оральные контрацептивы, содержащие только гестаген, приемлемы для женщин старшего возраста, для много курящих женщин и для тех, которые страдают гипертензией, болезнями сердечных клапанов, сахарным диабетом и мигренью. В случае использования оральных контрацептивов, содержащих только гестаген, более частым является появление нерегулярности менструальных кровотечений (олигоменорея, меноррагия), но при использовании препаратов в течение длительного времени эта нерегулярность постепенно исчезает.

Самым низкодозированным гестагенным препаратом является Микролют (Schering AG), каждое драже которого содержит 30 мкг левоноргестрела, в блистере с календарной шкалой 35 шт.

В России и некоторых других странах известен также более высокодозированный препарат Эксклютон (Organon), в состав которого входит линистренол (500 мкг).

Парентеральные контрацептивы, содержащие только гестаген . Инъекционная форма гестагена длительного действия медроксипрогестерона ацетата (Депо Провера, Pharmacia; суспензия для инъекции 150 мг/мл, флакон или шприц разовый, 1 мл, либо суспензия для инъекции 500 мг/3,3 мл, флакон 3,3 мл, либо суспензия для инъекций 1000 мг/6,7 мл, флакон 6,7 мл) вводится внутримышечно. Она настолько же эффективна, как и комбинированные оральные препараты, но из за ее пролонгированного действия эту форму контрацептивов никогда нельзя применять без детальной консультации, основанной на рекомендациях изготовителя.

Такая форма гормональной контрацепции может использоваться как для непродолжительной, так и для продолжительной контрацепции для женщин, которые согласны с тем, что после прекращения контрацепции будет высокая вероятность нарушения периодичности менструальных кровотечений и возвращение в фертильное состояние произойдет не сразу, а с возможной задержкой. Более длительное возвращение к фертильному состоянию и нарушения менструального цикла после окончания использования этого вида контрацепции возможны и вероятны, но свидетельств перманентной потери плодовитости нет.

Сообщалось о тяжелых кровотечениях у пациенток, которые использовали медроксипрогестерона ацетат непосредственно в послеродовом периоде (лучше всего первую дозу вводить с задержкой в 5-6 недель после рождения ребенка). Если женщина не кормит грудью, первую инъекцию можно сделать в пределах 5 дней после родов (но она должна быть обязательно предупреждена, что в этом случае возможны сильные и длительные кровотечения).

Имеются сведения о снижении уровня минерализации костного скелета при использовании препарата, содержащего медроксипрогестерона ацетат.

Внутриматочные контрацептивы, содержащие только гестаген . В настоящее время разработана внутриматочная система (Мирена, Sсhering AG, представляет собой Т-образное пластиковое устройство с полидиметилсилоксановым резервуаром, из которого выделяется левоноргестрел со скоростью 20 мкг/24 часа, эффективно действует в течение 5 лет), способная высвобождать гестаген левоноргестрел непосредственно в полость матки. Поэтому оказываемый гормональный эффект по большей части является локальным и включает предотвращение пролиферации клеток эндометрия, сгущение секрета шейки матки, затрудняющее выполнение функций сперматозоидов, а также подавление овуляции у некоторых женщин (в некоторых циклах).

Физическое присутствие системы в матке также оказывает небольшой дополнительный контрацептивный эффект. Фертильность полностью возвращается сразу же после удаления системы.

Система имеет преимущества по сравнению с медными внутриматочными контрацептивами, которые заключаются в отсутствии дисменореи и уменьшении объемов кровопотери, что способствует повышению уровня гемоглобина и запасов железа в организме. Существуют также доказательства того, что при использовании Мирены уменьшается частота воспалительных процессов малого таза (особенно среди самых молодых возрастных групп, у которых риск развития воспалительных заболеваний выше всего) и фиброидных образований.

Установлена высокая эффективность Мирены при лечении гиперплазии эндометрия. Кроме того, поскольку гестаген высвобождается в непосредственной близости от мишеней основного контрацептивного воздействия (цервикальная слизь и эндометрий), обычные побочные эффекты, связанные с применением гестагена, менее вероятны, в частности препараты, индуцирующие активность ферментов, вряд ли будут оказывать сильное влияния на эффект контрацепции. Такой способ контрацепции может быть выбран женщинами, у которых менструация носит очень тяжелый характер. Поскольку возможно образование функциональных кист яичника (обычно бессимптомных и чаще всего спонтанно проходящих), рекомендуется осуществлять ультразвуковой контроль за их возникновением.

Важно подчеркнуть, что стоимость препарата Мирена не выше современных оральных контрацептивов, если рассчитать их стоимость за 5 лет.

Внутриматочные спирали . Внутриматочные спирали подходят для женщин старшего возраста, которые уже рожали, и как метод контрацепции второй линии для молодых женщин, которые должны быть тщательно обследованы, потому что в этом случае имеется повышенный фоновый риск развития инфекционных заболеваний органов малого таза.

Для снижения побочных эффектов были созданы меньшие по размеру спирали. Спирали состоят из пластмассового носителя, прочно связанного с медной проволокой или оснащенного медными полосками; некоторые варианты имеют также центральный стержень, выполненный из серебра, чтобы предотвратить фрагментацию медных частей.

В Российской Федерации разрешены следующие внутриматочные контрацептивные спирали:

• Коппер-Т КУ-380-А (Schering AG, устройство Т-образной формы из гибкого полиэтилена с нанесенным слоем меди общей площадью 380 мм 2 ; размер спирали: вертикальный - 36 мм, горизонтальный - 32 мм; замена каждые 6 лет);
• Мультилоад КУ-375 (Organon, представляет собой внутриматочную спираль, поверхность которой размером 375 мм 2 покрыта медью, с вертикальным стержнем высотой приблизительно 3,5 см; замена каждые 5 лет);
• Нова-T КУ-200-АГ (Leiras, Финляндия, компания группы Sсhering AG, внутриматочная спираль, медная проволока с серебряным ядром, площадь по верхности приблизительно 200 мм 2 , намотана на вертикальный стержень Т-образной несущей конструкции, изготовленной из пластика, содержит сернокислый барий для рентгеноконтрастности; замена каждые 5 лет).

Спермицидные контрацептивы . Спермицидные контрацептивы являются полезным, дополнительным способом контрацепции, однако они не обеспечивают адекватного уровня защиты в случае, если используются самостоятельно (кроме тех случаев, в которых уровень фертильности уже значительно снижен). Они пригодны для использования совместно с барьерными методами. Спермицидные контрацептивы содержат два компонента: вещество, разрушающее сперматозоиды (спермицид), и носитель, который сам по себе также может обладать некоторым ингибирующим действием на активность сперматозоидов. Такие средства, как вазелин, детское масло и приготовленные на масляной основе влагалищные и ректальные препараты, вероятнее всего могут повредить презервативы и контрацептивные диафрагмы, сделанные из латекса каучука, и тем самым могут снизить их протективные свойства как в смысле барьерных методов контрацепции, так и как защитного средства от болезней, передающихся половым путем.

Заключение

Рассмотрев все основные современные методы контрацепции, можно видеть, что выбор их достаточно широк и в каждом случае можно сделать адекватный выбор. Наиболее надежными и удобными контрацептивными средствами в настоящее время остаются оральные гормональные средства. Все расширяющееся применение таких препаратов, несомненно, будет способствовать сохранению здоровья женщин и гармонизации семейных отношений.

Торговые названия

Чарозетта.
Групповая принадлежность

Прогестаген

Описание действующего вещества (МНН)

Дезогестрел
Лекарственная форма

таблетки покрытые оболочкой
Фармакологическое действие

Контрацептивный гестагенсодержащий препарат, подавляет овуляцию, способствует сгущению цервикальной слизи, снижает уровень эстрадиола до значений, характерных для ранней фолликулярной фазы. Частота наступления беременности при приеме дезогестрела сопоставима с таковой при назначении комбинированных эстроген-гестагенных ЛС: индекс Перля (количество беременностей, наступивших во время применения метода контрацепции у 100 женщин в течение года) для дезогестрела - 0.4 (для препаратов с 0.03 мг левоноргестрела - 1.6). Не вызывает существенных изменений со стороны углеводного, липидного обмена и показателей гемостаза.
Показания

Контрацепция.
Противопоказания

Гиперчувствительность, установленная или предполагаемая беременность, тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен голени, тромбоэмболия легочной артерии, включая в анамнезе), печеночная недостаточность (в т.ч. в анамнезе), гестагензависимые опухоли, вагинальное кровотечение неясной этиологии, рак молочной железы, рак печени, длительная иммобилизация, связанная с операцией или заболеванием (риск венозной тромбоэмболии).
Побочные действия

Со стороны нервной системы: изменение настроения; редко - головная боль, повышенная утомляемость. Со стороны репродуктивной системы: нерегулярные кровянистые выделения; редко - аменорея, снижение либидо; очень редко - вагинит, дисменорея, кисты яичников. Со стороны эндокринной системы: болезненность молочных желез, увеличение массы тела, акне, алопеция. Со стороны пищеварительной системы: тошнота; редко - рвота. Аллергические реакции: в единичных случаях - сыпь, крапивница, узловатая эритема. Прочие: дискомфорт при использовании контактных линз. Достоверная связь с приемом гестагенов не установлена: холестатическая желтуха, кожный зуд, холелитиаз, порфирия, СКВ, гемолитикоуремический синдром, хорея, герпес беременных, отосклероз, глухота.Передозировка. Симптомы: потенциально возможны тошнота, рвота, незначительные кровянистые выделения из влагалища. Лечение: симптоматическое, специфического антидота не существует.
Способ применения и дозы

Внутрь, запивая небольшим количеством жидкости, по 0.075 мг/сут однократно, в одно и то же время ежедневно в течение 28 дней в порядке, указанном на упаковке. Прием каждой последующей упаковки начинается после окончания предыдущей без какого-либо перерыва. При отсутствии предшествующего приема гормональных контрацептивов за последний месяц прием таблеток следует начинать в 1-й день менструального цикла (1-й день менструации). Возможно начало на 2-5-й день менструального цикла, но с использованием в течение первых 7 дней приема препарата дополнительных (барьерных) методов контрацепции. Переход с комбинированного перорального контрацептива: прием дезогестрела следует начинать на следующий день после приема последней таблетки комбинированного перорального контрацептива, содержащей гормоны. Переход с др. ЛС, содержащих только гестаген (мини-пили, инъекции, имплантаты): на фоне приема мини-пили можно перейти на прием дезогестрела в любой день; при использовании иплантата можно перейти на прием дезогестрела на следующий день после его удаления; при использовании инъекционных форм переход осуществляют в день, когда следовало бы делать очередную инъекцию. Во всех случаях рекомендуется дополнительное использование в течение первых 7 дней барьерной контрацепции. После аборта, сделанного в I триместре, рекомендуется начать немедленный прием препарата. После родов или прерывания беременности, сделанного во II триместре, рекомендуется начать прием препарата на 21 или 28 сут. Начало приема препарата в более поздние сроки требует дополнительного использования в первые 7 дней барьерной контрацепции. Если у женщины после родов или аборта до начала приема препарата были половые контакты, следует сначала исключить беременность или подождать до первой менструации.
Особые указания

Возможно назначение кормящим матерям, а также женщинам, которым противопоказаны эстрогены. Следует помнить, что контрацептивная эффективность может уменьшиться, если перерыв между приемом 2 таблеток составит более чем 36 ч. Если прием очередной таблетки задержан менее чем на 12 ч, следует принять таблетку, как только женщина об этом вспомнила и принимать последующие таблетки в обычное время. Если прием очередной таблетки задержан более чем на 12 ч, следует придерживаться вышеуказанных правил приема таблеток, дополнительно используя в течение последующих 7 дней барьерные методы контрацепции. Если прием таблеток был пропущен в 1 нед их применения и при этом был половой контакт в течение 1 нед, предшествующей пропуску таблеток, следует исключить наличие возможной беременности. Если в течение 3-4 ч после приема препарата возникает рвота, всасывание препарата может быть неполным и следует воспользоваться рекомендациями относительно пропуска очередной дозы препарата. Если женщина не желает менять свою обычную схему приема, ей необходимо принять дополнительную таблетку из др. упаковки. На фоне приема пероральных контрацептивов с возрастом увеличивается риск развития рака молочной железы (не зависит от длительности приема пероральных контрацептивов, а зависит от возраста женщины). Хотя гестагены могут влиять на резистентность периферических тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, нет доказательств того, что больным сахарным диабетом требуется коррекция дозы, однако женщины, больные сахарным диабетом, должны находиться под медицинским наблюдением в течение всего периода лечения. При аменорее и появлении болей в процессе приема препарата следует помнить о потенциально возможной внематочной беременности. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать долгого пребывания на солнце или экспозиции УФ-излучением. Несмотря на регулярный прием препарата, возможны нерегулярные кровянистые выделения. Если кровотечения достаточно частые и нерегулярные, необходимо решить вопрос о назначении др. контрацептива. Если вышеуказанные симптомы продолжают иметь место и после отмены дезогестрела, следует исключить органическую патологию. При приеме низкодозированных гормональных контрацептивов изредка размеры фолликулов могут достигать размеров, превышающих нормальные. В большинстве случаев они исчезают самостоятельно, иногда отмечается легкая боль внизу живота, изредка требуется хирургическое вмешательство. Широкомасштабные эпидемиологические исследования не выявили тератогенного эффекта при приеме пероральных контрацептивов в ранние сроки беременности, а также повышения риска рождения детей с аномалиями. При приеме рифампицина метод барьерной контрацепции следует использовать на протяжении всего курса лечения и в течение 28 дней после отмены этого препарата. Женщинам, принимающим ЛС, индуцирующие ферменты печени, на протяжении длительного периода времени, рекомендуется прекратить прием дезогестрела и использовать негормональные методы контрацепции. Не выявлено какого-либо влияния препарата на способность управления автомобилем или др. механизмами.
Взаимодействие

Индукторы ферментов печени (фенитоин, барбитураты, карбамазепин, рифампицин, окскарбазепин, рифабутин, гризеофульвин) увеличивают клиренс половых гормонов, снижают эффективность пероральных контрацептивов, могут увеличить риск развития "прорывных" маточных кровотечений. Максимальный уровень индукции ферментов обычно достигается не ранее чем через 2-3 нед и может сохраняться до 4 нед после отмены сопутствующего препарата. Активированный уголь снижает всасывание дезогестрела и уменьшает контрацептивную эффективность (в таком случае следует применить тактику приема препарата, как при пропуске очередной дозы).

Формула: C22H30O, химическое название: (17альфа)-13-этил-11-метилен-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-17-ол.
Фармакологическая группа: гормоны и их антагонисты/ эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты.
Фармакологическое действие: контрацептивное, прогестагенное.

Фармакологические свойства

Дезогестрел способствует сгущению цервикальной слизи, подавляет овуляцию, снижает концентрацию эстрадиола до показателей, которые характерны для ранней фолликулярной фазы. При использовании дезогестрела частота наступления беременности сопоставима с таковой при применении комбинированных эстроген-гестагенных лекарственных препаратов: индекс Перля (число беременностей, которое наступило при использовании метода контрацепции у 100 женщин в течение года) для дезогестрела составляет 0,4, для препаратов, которые содержат 0,03 мг левоноргестрела, - 1,6. Дезогестрел не вызывает значимых изменений со стороны показателей гемостаза, липидного и углеводного обмена.
После приема внутрь дезогестрел быстро всасывается. Дезогестрел быстро и практически полностью биотрансформируется путем дегидрогенизации и гидроксилирования, при этом образуется активный метаболит - этоногестрела, метаболизирующийся путем образования глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Биодоступность дезогестрела составляет 70%. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1,8 часов. Этоногестрел связывается с плазменными белками: с альбумином на 54 - 78 %, со связывающим половые гормоны глобулином на 19 - 43 %. Равновесная концентрация достигается через 4 – 5 дней приема дезогестрела. Дезогестрел выделяется с грудным молоком в соотношении 0,33 - 0,55; новорожденный может получить 0,01 – 0,05 мкг при полном объеме потребляемого молока 150 мл/кг в сутки. На 21-й день, в равновесном состоянии, период полувыведения составляет 20,6 - 35 часов. Этоногестрел и его метаболиты выводятся в виде свободных стероидов и конъюгатов с фекалиями и мочой в соотношении 1/1,5.

Показания

Контрацепция.

Способ применения дезогестрела и дозы

Дезогестрел внутрь, запивая небольшим количеством жидкости, по 0,075 мг в сутки однократно каждый день, в одно и то же время, в течение 4 недель в порядке, который указан на упаковке. Прием каждой последующей упаковки начинается после окончания предыдущей без какого-либо перерыва.
При отсутствии предшествующего (в течение последнего месяца) приема гормональных контрацептивов прием дезогестрела необходимо начинать в первый день менструального цикла (первый день менструального кровотечения); можно начинать прием дезогестрела на 2 - 5 день менструального цикла, но тогда во время первого цикла в течение первой недели приема препарата следует применять дополнительный (барьерный) метод контрацепции.
При переходе с комбинированного орального контрацептива, вагинального кольца или трансдермального контрацептивного пластыря прием дезогестрела необходимо начать на следующий день после приема последней активной таблетки комбинированного орального контрацептива или в день удаления вагинального кольца или контрацептивного пластыря. Прием дезогестрела можно начинать на следующий день после окончания обычного интервала в приеме предыдущего перорального контрацептивного средства или на следующий день после приема плацебо, применении вагинального кольца, контрацептивного пластыря (то есть в день, когда нужно было бы начать прием таблеток из новой упаковки комбинированного орального контрацептива, приклеить новый контрацептивной пластырь или ввести новое вагинальное кольцо), но в течение первой недели приема дезогестрела рекомендуется использовать дополнительный барьерный метод контрацепции.
При переходе с контрацептивов, которые содержат только гестагены (мини-пили, имплантат, инъекционные формы), или при переходе с внутриматочного контрацептива высвобождающего гестаген прием дезогестрела можно начать в любой день - при применении мини-пили; в день, когда должна быть сделана следующая инъекция - при применении инъекционной формы контрацептива; в день их удаления - при использовании имплантата или внутриматочного контрацептива.
После аборта, который сделан в первом триместре беременности, рекомендуется начать прием дезогестрела немедленно.
После родов или аборта, сделанного во втором триместре беременности, прием дезогестрела возможен не ранее 6 недели после родов и не ранее 21 - 28 дня после аборта, сделанного во втором триместре беременности. При начале приема дезогестрела в более поздние сроки необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первой недели приема препарата. Если у женщины после аборта или родов до начала приема дезогестрел были половые контакты, то до начала использования препарата необходимо дождаться первой менструации или исключить беременность.
Контрацептивная эффективность дезогестрела может снизиться, если перерыв между приемом двух таблеток составит более 36 часов. Если очередной прием дезогестрела задержан менее чем на 12 часов, то необходимо принять препарат, как только женщина вспомнила об этом и использовать последующие таблетки в обычное время. Если очередной прием дезогестрела задержан более чем на 12 часов, то необходимо придерживаться правил приема таблеток, дополнительно применяя в течение последующей одной недели барьерные методы контрацепции. Если прием дезогестрела был пропущен в первую неделю их использования и при этом был половой контакт в течение одной недели, которая предшествовала пропуску таблеток, то необходимо исключить наличие возможной беременности.
При развитии тяжелых желудочно-кишечных расстройств (диарея, рвота) всасывание дезогестрела может снизиться и в этом случае необходимо использовать дополнительные методы контрацепции. Если рвота возникла в течение 3 - 4 часов после приема дезогестрел, то его всасывание может быть неполным. В этом случае следует руководствоваться рекомендациями, которые касаются приема пропущенных таблеток.
Перед применением дезогестрела необходимо тщательно собрать анамнез и провести гинекологическое обследование для исключения беременности. Перед назначением дезогестрела необходимо установить причину нарушения менструального цикла (олигоменорея, аменорея и другие), если таковые имеются. Во время применения дезогестрела необходимы контрольные медицинские осмотры не реже одного раза в 6 месяцев. Если дезогестрел может повлиять на существующее или латентное заболевание, то необходимо составить соответствующий график контрольных медицинских осмотров.
На фоне использования пероральных контрацептивов с возрастом возрастает риск развития рака молочной железы, который не зависит от продолжительности применения дезогестрела, а зависит от возраста женщины. Повышенный риск развития рака молочной железы, возможно, обусловлен более ранней диагностикой, биологическими эффектами препарата или комбинацией этих двух факторов.
При развитии тромбоза на фоне применения дезогестрела препарат необходимо отменить. При длительной иммобилизации, которая связана с операцией, травмой или заболеванием, дезогестрел необходимо отменить.
При применении дезогестрела возможно снижение концентрации эстрадиола в сыворотке крови до показателя, который соответствует ранней фолликулярной фазе. Неизвестно, оказывает ли это какое-либо клинически значимое действие на минеральную плотность костной ткани.
Во время приема препарата возможны нерегулярные кровянистые выделения. Если кровотечения достаточно частые и нерегулярные, то следует рассмотреть вопрос о назначении другого контрацептивного лекарственного средства. Если кровотечения продолжаются и после отмены дезогестрела, то необходимо исключить органическую патологию.
При развитии аменореи во время приема препарата необходимо исключить беременность.
При появлении болей и аменорее в процессе приема дезогестрела необходимо помнить о возможности внематочной беременности.
При неэффективности гипотензивного лечения или при значительном повышении артериального давления использование дезогестрела необходимо прекратить.
При развитии нарушений функционального состояния печени женщина должна обратиться к врачу для консультации и проведения обследования.
Женщинам, которые предрасположены к хлоазме, должны избегать продолжительного пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.
Женщины должны быть информированы о том, что дезогестрел не защищает от вируса иммунодефицита человека и других заболеваний, которые передаются половым путем.
Эффективность дезогестрела может быть снижена при пропуске приема препарата, желудочно-кишечных расстройствах или совместном использовании других лекарственных средств.
При приеме индукторов печеночных ферментов (в особенности рифампицин) следует использовать барьерный метод контрацепции на протяжении всего курса терапии и в течение 4 недель после отмены этих препаратов.
Женщинам, которые принимают препараты, индуцирующие печеночные ферменты, в течение продолжительного периода времени, следует прекратить прием дезогестрела и применять негормональные методы контрацепции.
Во время использования содержащих гестагены контрацептивов у некоторых женщин менструальноподобные кровотечения могут стать более редкими или даже полностью прекратиться, а у других эти кровотечения могут стать более частыми или более продолжительными. Оценка нерегулярных кровотечений должна проводиться на основании клинической картины и может включать обследование для исключения беременности или злокачественных новообразований.
При применении дезогестрела размеры фолликулов иногда могут достигать размеров, которые превышают нормальные. В основном они исчезают самостоятельно, но в некоторых случаях отмечается легкая боль внизу живота и требуется хирургическое вмешательство.
Гестагены могут действовать на толерантность к глюкозе и резистентность периферических тканей к инсулину, но отсутствуют доказательства того, что пациентам сахарным диабетом необходима коррекция дозы, однако женщины с сахарным диабетом должны находиться под медицинским наблюдением в течение всего периода терапии.
Дезогестрел может оказывать влияние на результаты некоторых лабораторных анализов, включая показатели функции щитовидной железы, печени, почек, надпочечников; фракции липидов, липопротеинов; содержание транспортных белков в сыворотке крови (например, глобулин, связывающий кортикостероиды); показатели свертываемости крови, фибринолиза, углеводного обмена. Обычно эти изменения остаются в пределах нормальных значений.
Не выявлено какого-либо действия дезогестрела на способность к выполнению действий, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, тромбоэмболия (в том числе тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен голени, включая в анамнезе), печеночная недостаточность (включая в анамнезе), тяжелая патология печени (в том числе в анамнезе; до нормализации показателей функциональных проб печени), вагинальное кровотечение неясного происхождения, гормонозависимые опухоли, опухоли печени, рак молочной железы, продолжительная иммобилизация, которая связана с операцией, травмой или заболеванием (риск венозной тромбоэмболии), установленная или предполагаемая беременность.
Ограничения к применению
Неконтролируемая артериальная гипертензия, системная красная волчанка, порфирия, хлоазма (в особенности при наличии хлоазмы во время беременности в анамнезе), сахарный диабет, герпес во время предшествующей беременности.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование дезогестрела противопоказано при беременности. Эпидемиологические исследования не выявили тератогенного эффекта при применении пероральных контрацептивов в ранние сроки беременности и увеличения риска рождения детей с аномалиями. Дезогестрел не влияет на количество или качество грудного молока. Небольшое количество этоногестрела проникает грудное молоко. При количестве потребляемого грудного молока 150 мл/кг в сутки ребенок может получить 0,01 - 0,05 мкг/кг этоногестрела в сутки. При назначении врачом дезогестрел можно применять во время грудного вскармливания, но необходим тщательный контроль развития и роста ребенка.

Побочные действия дезогестрела

Нервная система и органы чувств: изменение настроения, повышенная утомляемость, головная боль, дискомфорт при использовании контактных линз, отосклероз, глухота.
Пищеварительная система: тошнота, рвота, холестатическая желтуха, холелитиаз,
Мочеполовая система: нерегулярные кровянистые выделения, снижение либидо, дисменорея, аменорея, вагинит, вагинальная инфекция, кисты яичников, болезненность молочных желез, выделения из молочной железы, нарушение менструального цикла, эктопическая беременность.
Аллергические реакции: крапивница, сыпь, узловатая эритема.
Кожные покровы: кожный зуд, акне, алопеция, покраснение кожи, крапивница, сыпь.
Прочие: увеличение массы тела, системная красная волчанка, порфирия, гемолитико-уремический синдром, хорея, герпес беременных, гормонозависимые опухоли, хлоазма, венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии, хорея Сиденгама, наследственный ангионевротический отек.

Взаимодействие дезогестрела с другими веществами

Взаимодействие между дезогестрелом и другими лекарственными препаратами может привести к прорывным кровотечениям или/и снижению эффективности дезогестрела.
При совместном использовании дезогестрела и индукторов микросомальных печеночных ферментов (барбитураты, топирамат, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, примидон, окскарбазепин, рифампицин, гризеофульвин и другие) может снижаться эффективность дезогестрела и возрастать риск развития прорывных маточных кровотечений. Обычно максимальный уровень индукции ферментов достигается не раньше чем через 14 – 21 день и может сохраняться до 28 дней после отмены сопутствующего индуктора микросомальных ферментов печени.
В превращении дезогестрела в этоногестрел важную роль играет изофермент CYP2C9 цитохрома P450, поэтому возможно взаимодействие дезогестрела с ингибиторами или субстратами CYP2C9 (например пироксикам, ибупрофен, напроксен, флуконазол, фенитоин, диклофенак, целекоксиб, глипизид, сульфаметоксазол, ирбесартан, изониазид, лозартан, валсартан и других); неизвестна клиническая значимость такого взаимодействия.
Активированный уголь снижает всасывание и контрацептивную эффективность дезогестрела.
Антибиотики (например, тетрациклин, доксициклин, ампициллин и другие) снижают эффективность контрацептивного эффекта дезогестрела.
Дезогестрел может ослаблять эффект глипизида, метформина, может провоцировать гипергликемию; при совместном использовании необходим постоянный контроль уровня гликемии.
Дезогестрел увеличивает фиксацию на тироксинсвязывающем глобулине и снижает эффект левотироксина натрия; при совместном использовании может потребоваться повышение дозы левотироксина натрия.
Невирапин может уменьшать плазменную концентрацию дезогестрела; совместное использование не рекомендуется.
Дезогестрел увеличивает концентрации витамина А в сыворотке крови.

Передозировка

При передозировке дезогестрелом возможно развитие тошноты, рвоты, кровянистых выделений из влагалища.
Необходимо симптоматическое лечение; специфического антидота нет.

Торговые названия препаратов с действующим веществом дезогестрел

Комбинированные препараты:
Дезогестрел + Этинилэстрадиол: Марвелон®, Мерсилон®, Три-Мерси®;
Этинилэстрадиол + Дезогестрел: Новинет®, Регулон.