Комбивир - официальная инструкция по применению. Комбивир - инструкция, применение, показания, противопоказания, действие, побочные эффекты, аналоги, дозировка, состав

Комбивир: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Combivir

Код ATX: J05AR01

Действующее вещество: Зидовудин + Ламивудин (Zidovudine + Lamivudine)

Производитель: Glaxo Operations UK Limited (Великобритания)

Актуализация описания и фото: 27.07.2018

Комбивир – противовирусное комбинированное лекарственное средство активное в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Комбивира – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: овальные, белого или почти белого цвета, на одной из сторон выгравирована надпись, разделенная риской – «GXFC3» (по 10 шт. в блистерах Ал/ПВХ, по 6 блистеров в картонной пачке).

В 1 таблетке содержатся:

• Действующие вещества: ламивудин – 150 мг, зидовудин – 300 мг;
• Вспомогательные компоненты: безводный коллоидный кремний, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), стеарат магния;
• Пленочная оболочка: опадрай белый (диоксид титана, гипромеллоза, полисорбат 80, макрогол 400).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ламивудин и зидовудин – активные компоненты Комбивира – представляют собой мощные селективные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Данные соединения последовательно метаболизируются при участии внутриклеточных киназ до 5"-трифосфата (ТФ). Зидовудина-ТФ и ламивудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусное действие Комбивира вызвано в основном встраиванием их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, следствием чего является обрыв цепи. Трифосфаты зидовудина и ламивудина характеризуются значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам, содержащимся в человеческих клетках.

При комбинации ламивудина и других антиретровирусных препаратов (зидовудин, абакавир, зальцитабин, невирапин) in vitro антагонизм их взаимного действия не был выявлен. Антагонистические эффекты in vitro также не наблюдались при совместном включении в терапию зидовудина и других антиретровирусных лекарственных средств (интерферон-альфа, ламивудин, диданозин, абакавир).

Исследования in vitro доказали, что ламивудин обладает слабым цитотоксическим действием на лимфоциты периферической крови, а также на моноцитарно-макрофагальные и лимфоцитарные клеточные линии и ряд определенных стволовых клеток костного мозга. Это говорит о широком терапевтическом индексе данного активного компонента Комбивира in vitro.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину вызвана мутацией в кодоне M184V, находящемся недалеко от активного центра вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Данная мутация выявлена в условиях как in vitro, так и у больных – носителей вируса ВИЧ-1, проходивших комбинированную антиретровирусную терапию (АРТ), предполагающую применение ламивудина. Мутация в кодоне M184V обуславливает существенное снижение сенситивности к ламивудину и значительное уменьшение способности вируса к репликации, согласно данным исследований in vitro. Последние подтвердили, что устойчивые к зидовудину изоляты вируса могут оказаться чувствительными к его действию, если у этих изолятов в одно и то же время возникнет устойчивость к ламивудину. Однако клиническое значение подобных метаморфоз на сегодняшний день не определено.

Резистентность вируса к аналогам тимидина, включая зидовудин, хорошо изучена и вызвана постепенным кумулированием специфических мутаций в 6 кодонах (219, 215, 210, 70, 67, 41) обратной транскриптазы ВИЧ. У вирусов возникает фенотипическая резистентность к аналогами тимидина вследствие комбинированных мутаций в кодонах 215 и 41 либо накопления как минимум 4-х из 6-ти мутаций. Данные мутации самостоятельно не вызывают высокую перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что делает возможным в дальнейшем применение других одобренных ингибиторов обратной транскриптазы.

Два вида мутаций обуславливают развитие множественной резистентности к действию лекарств. В первом случае мутации возникают в 151, 116, 77, 75 и 62 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае происходит T69S мутация, заключающаяся во вставке 6 пар азотистых оснований в данной позиции. Это сопровождается возникновением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к остальным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Обе разновидности этих мутаций существенно ограничивают способы терапевтического лечения ВИЧ-инфекции.

При проведении клинических исследований сочетание зидовудина и ламивудина обуславливало снижение ВИЧ-1 вирусной нагрузки и повышение концентрации CD4+ клеток. Данные экспериментов говорят о том, что комбинация зидовудина и ламивудина либо применение ламивудина на фоне зидовудинсодержащего режима терапии способствует значительному уменьшению риска ухудшения состояния больного и снижению смертности.

Монотерапия зидовудином или ламивудином, проведенная по отдельности, приводит к появлению изолятов ВИЧ со сниженной сенситивностью к данным соединениям in vitro. При этом пациенты, ранее не проходившие АРТ, могут столкнуться с торможением образования штаммов ВИЧ, устойчивых к действию зидовудина, при назначении комбинированной терапии Комбивиром. Однако тесты на чувствительность ВИЧ к данным соединениям in vitro не являются стандартизованными, поэтому не исключается влияние на их результаты разнообразных методологических факторов. На сегодня связь между сенситивностью к зидовудину и/или ламивудину in vitro и лечебным эффектом терапии недостаточно изучена.

Зидовудин и ламивудин широко применяются в качестве элементов комбинированной АРТ вместе с другими антиретровирусными препаратами этой же категории НИОТ либо других категорий [ингибиторы слияния и ингибиторы интегразы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ]. Комбинированные схемы АРТ, в состав которых входит ламивудин, дают хорошие результаты при лечении больных, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, и больных, у которых выявлены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Фармакокинетика

Зидовудин и ламивудин хорошо всасываются через стенки кишечника. После перорального приема у взрослых пациентов биодоступность зидовудина составляет 60–70%, а ламивудина – 80–85%. Максимальные концентрации данных веществ в плазме крови регистрировались примерно через 0,5 часа (для зидовудина) и 0,75 часа (для ламивудина) и были равны 1,8 мкг/мл и 1,5 мкг/мл соответственно.

Степень всасывания зидовудина и ламивудина и период их полувыведения при совместном приеме с пищей не отличаются от данных показателей при приеме натощак, однако скорость всасывания веществ несколько замедляется.

Измельчение таблеток и их прием внутрь с незначительным количеством жидкости либо пищи полутвердой консистенции не отражается на фармакологических свойствах Комбивира и не влияет на лечебный эффект. Это подтверждается фармакокинетическими и физико-химическими свойствами активных компонентов при условии, что больной однократно принимает 100% измельченной таблетки.

При инфузии средний объем распределения для зидовудина и ламивудина равен 1,6 и 1,3 л/кг соответственно. Для ламивудина характерны линейная фармакокинетика при приеме в терапевтических дозах и ограниченное связывание с альбумином плазмы крови (in vitro менее 36% альбумина, содержащегося в сыворотке крови). Связывание зидовудина с белками плазмы крови осуществляется на 34–38%. По этой причине взаимодействие зидовудина и ламивудина с другими лекарственными средствами путем их замещения в местах связывания на белках практически невозможно.

Зидовудин и ламивудин проникают в спинномозговую жидкость и ЦНС. Через 2–4 часа после приема внутрь соотношение между содержанием данных веществ в ликворе и в сыворотке крови равно примерно 0,5 и 0,12 соответственно.

Ламивудин выводится из организма в основном через почки в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия практически отсутствуют вследствие незначительного метаболизма в печени (5–10%) и слабого связывания с белками плазмы крови.

Основным метаболитом зидовудина в моче и плазме крови является 5"-глюкуронид данного соединения. Примерно 50-80% от принятой дозы зидовудина экскретируется через почки.

Период полувыведения ламивудина равен 5-7 часам. Его системный клиренс составляет около 0,32 л/ч/кг, причем почечный клиренс, осуществляющийся посредством активной канальцевой секреции через систему транспортировки органических катионов, составляет свыше 70%.

При инфузии зидовудина приблизительный период полувыведения равен 1,1 часа, а средний системный клиренс составляет около 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс вещества равен 0,34 л/ч/кг и осуществляется путем активной канальцевой секреции и клубочковой фильтрации.

У пациентов преклонного возраста (старше 65 лет) исследования фармакокинетики зидовудина и ламивудина не проводились.

У детей возрастом старше 5–6 месяцев фармакокинетика зидовудина сходна с таковой у взрослых. После перорального приема вещество хорошо всасывается из кишечника как у взрослых, так и у детей во всем диапазоне изученных дозировок. Биодоступность зидовудина составляет 60–74% (средний показатель 65%). Максимальная концентрация вещества в равновесном состоянии равна 1,19 мкг/мл после приема зидовудина в виде раствора в дозе 120 мг/м 2 площади поверхности тела и 2,06 мкг/мл после его приема в дозе 180 мг/м 2 . Прием зидовудина в дозировке 180 мг/м 2 4 раза в день обуславливает такую же системную экспозицию у детей, как и его прием в дозировке 200 мг/м 2 6 раз в день у взрослых.

Фармакокинетика ламивудина у детей, в целом, идентична таковой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (показатель варьируется в диапазоне 55–65%) у детей младше 12 лет несколько снижена. Системный клиренс в этой группе пациентов выше, чем у взрослых, причем наблюдается определенная тенденция к снижению по мере взросления (к 12 годам наблюдаются такие же показатели, как у взрослых). По этой причине рекомендуемая доза ламивудина у пациентов детского возраста (от 3 месяцев до 12 лет при массе тела 6–40 кг) равна 8 мг/кг в день. Следует учесть, что экспозиция у детей возрастом 2–6 лет может снижаться на 30% по сравнению с пациентами других возрастных групп.

При почечной недостаточности наблюдаются нарушения выведения ламивудина вследствие снижения почечного клиренса. У пациентов с КК менее 50 мл/мин рекомендуется уменьшение дозы ламивудина. Уровень зидовудина в плазме также повышается у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

У пациентов с дисфункциями печени наблюдается снижение глюкуронизации по причине цирроза печени, следствием чего может стать кумуляция зидовудина. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью необходима коррекция доз Комбивира.

В период беременности фармакокинетика зидовудина и ламивудина остается неизменной. Предполагается, что вещества пассивно проникают через гематоплацентарный барьер, что подтверждается их обнаружением в сыворотке крови новорожденного в тех же концентрациях, что и в пуповинной крови при родах и сыворотке крови матери.

Показания к применению

Согласно инструкции, Комбивир применяют для терапии ВИЧ-инфекции у детей (с весом не менее 14 кг) и взрослых.

Противопоказания

• Тяжелая анемия (показатель гемоглобина ниже 4,65 ммоль/л или 7,5 г/дл);
• Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов меньше 0,75×10 9 /л);
• Масса тела у детей менее 14 кг;
• Гиперчувствительность к зидовудину, ламивудину или любому из компонентов лекарственного средства.

Зидовудин снижает уровень передачи ВИЧ от матери к ребенку при приеме Комбивира беременными женщинами, с последующей терапией новорожденного. Однако подобных данных относительно ламивудина нет, его безопасность применения при беременности не установлена. Также нет данных относительно комбинированного применения зидовудина и ламивудина. Поэтому беременным женщинам, особенно в I триместре, препарат рекомендуется к применению, только если ожидаемая польза для матери выше вероятного риска для плода.

Поскольку ламивудин, зидовудин и вирус иммунодефицита человека проникают в грудное молоко, ВИЧ-инфицированным женщинам, которые лечатся Комбивиром, при любых условиях нельзя кормить ребенка грудью.

При нарушениях функции печени тяжелой степени и при нарушении функции почек с клиренсом креатинина (КК) ≤50 мл/мин рекомендуется применять отдельно препараты зидовудина и ламивудина.

При терапии пожилых пациентов следует соблюдать особую осторожность с учетом возрастных изменений, таких как нарушение функции почек или изменения гематологических показателей.

Инструкция по применению Комбивира: способ и дозировка

Лечение Комбивиром должны проводить специалисты с опытом терапии ВИЧ-инфицированных пациентов.

Таблетки Комбивир принимают внутрь, проглатывая целиком, независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее следует измельчить и добавить к небольшому количеству жидкости или пищи и незамедлительно принять сразу после измельчения.

• ≥30 кг – 1 таб. 2 раза/сут;
• 21-30 кг – 1 / 2 таб. утром и 1 таб. вечером;
• 14-21 кг – 1 / 2 таб. 2 раза/сут.

Если необходимо уменьшить дозу Комбивира, отменить ламивудин или зидовудин, либо снизить дозу одного из этих компонентов, рекомендуется применять монопрепараты ламивудина (Эпивир – таблетки или раствор для приема внутрь) и зидовудина (Ретровир – раствор для приема внутрь или капсулы).

При анемии (гемоглобин ≤5,59 ммоль/л (9 г/дл) или нейтропении (нейтрофилы ≤1,0 х 10 9 /л) возможно необходима коррекция дозы зидовудина, поэтому при таких показателях следует использовать монопрепараты зидовудина и ламивудина.

Побочные действия

На сегодня нет данных об аддитивной токсичности зидовудина и ламивудина, поэтому Комбивир может вызывать побочные действия, характерные для каждого из этих компонентов в отдельности.

Побочные эффекты ламивудина:

• Кроветворная и лимфатическая система: нечасто – анемия, тромбоцитопения, нейтропения; очень редко – истинная эритроцитарная аплазия;
• Обмен веществ и питание: часто – гиперлактатемия; редко – молочнокислый ацидоз, накопление/перераспределение липидной ткани (частота зависит от различных факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов);
• Нервная система: часто – головная боль; очень редко – парестезии, есть сообщения о периферической нейропатии, но ее связь с приемом ламивудина неизвестна;
• Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): часто – боль в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея; редко – повышение уровня сывороточной амилазы, панкреатит (нет достоверных данных о связи с терапией ламивудином);
• Гепатобилиарная система: нечасто – транзиторное повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ);
• Кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – алопеция, сыпь;
• Костно-мышечная система и соединительная ткань: часто – мышечные нарушения, артралгия; редко – рабдомиолиз;
• Общие и местные реакции: часто – общее недомогание, усталость, лихорадка.

Побочные эффекты зидовудина:

• Кроветворная и лимфатическая система: часто – лейкопения, нейтропения и анемия (возможно, потребуется переливание крови); нечасто – панцитопения (с гипоплазией костного мозга) и тромбоцитопения; редко – истинная эритроцитарная аплазия; очень редко – апластическая анемия;
• Обмен веществ и питание: часто – гиперлактатемия; редко – анорексия, молочнокислый ацидоз, накопление/перераспределение липидной ткани (частота зависит от различных факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов);
• Психика: редко – тревожное состояние, депрессия;
• Нервная система: очень часто – головная боль; часто – головокружение; редко – парестезии, сонливость, бессонница, судороги, снижение умственной активности;
• Сердечно-сосудистая система: редко – кардиомиопатия;
• Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: нечасто – одышка; редко – кашель;
• ЖКТ: очень часто – тошнота; часто – боль в животе, рвота, диарея; нечасто – метеоризм; редко – извращение вкуса, пигментация слизистой полости рта, диспепсия, панкреатит;
• Гепатобилиарная система: часто – повышение уровней билирубина и печеночных ферментов; редко – поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом;
• Кожа и подкожно-жировая клетчатка: нечасто – зуд, сыпь; редко – пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость;
• Костно-мышечная система и соединительная ткань: часто – миалгия; нечасто – миопатия;
• Почки и мочевыводящие пути: редко – частое мочеиспускание;
• Репродуктивная система и молочные железы: редко – гинекомастия;
• Общие и местные реакции: часто – общее недомогание; нечасто – астения, лихорадка, генерализованный болевой синдром; редко – боль в груди, озноб, гриппоподобный синдром.

Передозировка

Информация о передозировке Комбивира ограничена. При приеме зидовудина или ламивудина в высоких дозах не выявлены другие специфические симптомы, кроме некоторого усиления побочных действий препарата. Летальный исход отсутствовал в 100% случаев, а состояние пациентов постепенно нормализовалось.

При передозировке рекомендуется мониторинг состояния больного для своевременного определения острых признаков интоксикации и назначение поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин выводится методом диализа, в этом случае допускается применение непрерывного гемодиализа, однако соответствующий клинический опыт такой терапии недостаточен. Перитонеальный диализ и гемодиализ малоэффективны для выведения зидовудина из организма, но данные способы усиливают элиминацию глюкуронида, являющегося его метаболитом.

Особые указания

В случае необходимости подбора дозы индивидуально рекомендуется использование отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. Лечащий врач должен руководствоваться инструкцией по применению этих лекарственных средств.

Поскольку применение Комбивира или других антиретровирусных препаратов не исключает развития у пациентов оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, пациентам следует находиться под регулярным наблюдением медицинского персонала, имеющего опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Отсутствуют данные о влиянии зидовудина и ламивудина на женскую фертильность.

Терапия Комбивиром, как и другими антиретровирусными препаратами, не предотвращает возможность передачи ВИЧ при переливании зараженной крови или половых контактах, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Особые указания по применению Комбивира при различных состояниях/заболеваниях:

• Гематологические нарушения: прием зидовудина может спровоцировать развитие нейтропении, анемии и лейкопении (обычно вторичной вследствие нейтропении); чаще такие эффекты наблюдаются в случае назначения высоких доз зидовудина (1,2-1,5 г/сут) на поздних стадиях заболевания при снижении костномозгового резерва до начала терапии, поэтому у больных, получающих Комбивир, следует проводить доскональный контроль показателей крови. Поскольку такие гематологические патологии обычно появляются спустя 4-6 недель от начала лечения, пациентам с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции рекомендуется контролировать показатели крови не реже 1 раза в 2 недели в первые три месяца терапии, затем – не реже 1 раза в месяц. При ВИЧ-инфекции на ранней стадии со стороны системы крови побочные эффекты отмечаются редко, поэтому общий анализ крови допустимо делать, ориентируясь на самочувствие пациентов, 1 раз в 1-3 месяца. В случае развития миелосупрессии либо тяжелой анемии в процессе терапии Комбивиром, а также у больных с предшествующим угнетением костного мозга (гемоглобин ниже 5,59 ммоль/л (9 г/дл) или нейтрофилы менее 1,0×10 9 /л) возможно будет необходимо специально подбирать дозу зидовудина, а так как в препарате Комбивир отдельно это сделать невозможно, рекомендуется использовать монопрепараты зидовудина и ламивудина;
• Панкреатит: описаны редкие эпизоды развития панкреатита у больных, принимавших зидовудин и ламивудин, но не установлено достоверно, связано ли осложнение с приемом препаратов либо с основным заболеванием – ВИЧ-инфекцией. Терапию следует прекратить немедленно в случае появления клинических признаков или данных лабораторных исследований, указывающих на развитие панкреатита (тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, повышение уровня биохимических маркеров), до исключения подозрения на панкреатит;
• Ацидоз молочнокислый/выраженная гепатомегалия со стеатозом: есть данные о редких, но с вероятностью летального исхода, случаях молочнокислого ацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени (большинство из них зарегистрировано у женщин). Клиническими симптомами молочнокислого ацидоза являются: общая слабость, потеря аппетита и внезапная необъяснимая потеря веса, желудочно-кишечные нарушения, учащение дыхания и одышка. Приостановить применение Комбивира необходимо, если у пациента наблюдаются клинические и лабораторные симптомы ацидоза молочнокислого или гепатотоксичности (в т. ч. гепатомегалия и стеатоз, даже если уровни трансаминаз не повышены). При наличии факторов риска поражения печени препарат необходимо принимать с осторожностью;
• Перераспределение подкожно-жировой клетчатки: у некоторых больных могут наблюдаться (по отдельности или в комплексе) следующие симптомы: накопление/перераспределение липидной ткани, включая дорсоцервикальное отложение жира у основания шеи – «горб буйвола», центральный тип ожирения, увеличение молочных желез, истончение лицевого подкожно-жирового слоя и уменьшение липидного слоя на конечностях, повышение уровней глюкозы и сывороточных липидов в крови. При этом синдром липодистрофии обусловлен многофакторной этиологией; к примеру, пожилой возраст, стадия ВИЧ-инфекции и продолжительность курса антиретровирусной терапии возможно синергичны, и играют важную роль в накоплении/перераспределении липидов вследствие применения Комбивира. В настоящее время отдаленные последствия отмеченных побочных эффектов неизвестны. Нарушения жирового обмена следует лечить в зависимости от их клинических проявлений. Необходимо определять уровни глюкозы и липидов в сыворотке крови, а также проводить клинический осмотр больных, который должен включать оценку физикальных признаков перераспределения липидной ткани;
• Синдром восстановления иммунитета: в начале терапии антиретровирусными препаратами пациентов с ВИЧ-инфекцией при тяжелом иммунодефиците на фоне резидуальной или асимптоматической оппортунистической инфекции вероятно обострение воспалительного процесса, это может серьезно ухудшить состояние или усугубить симптоматику. Обычно такие эффекты наблюдаются на протяжении первых недель или месяцев от начала антиретровирусного лечения, наиболее значимые из них – генерализованное и/или локализованное (фокальное) микобактериальное поражение, цитомегаловирусный ретинит и пневмоцистоз. Любые признаки воспалительных процессов следует выявлять немедленно и в случае необходимости сразу приступать к терапии;
• Сопутствующий вирусный гепатит В: Комбивир рекомендуется применять с осторожностью при декомпенсированном циррозе печени, обусловленном хроническим гепатитом В, так как в редких случаях может развиться обострение гепатита в случае отмены ламивудина. Необходим периодический мониторинг работы печени и маркеров репликации вируса гепатита В;
• Сопутствующий вирусный гепатит С: при одновременном приеме зидовудина и рибавирина наблюдалось усугубление анемии (механизм развития эффекта не выяснен), поэтому сочетанное применение рибавирина и Комбивира не рекомендуется, особенно при наличии данных в анамнезе о зидовудин-индуцированной анемии. Необходимо рассмотреть возможность отмены зидовудина в результате смены режима антиретровирусной терапии;
• Вождение автотранспорта и управление сложными механизмами: специальные исследования влияния зидовудина и ламивудина на время реакции и быстроту психомоторного реагирования не проводились, исходя из фармакологических свойств этих препаратов такое влияние маловероятно, но необходимо учитывать клиническое состояние больного и характер побочных действий зидовудина и ламивудина.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Специальные исследования для определения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды работ не проводились. Фармакологические характеристики данных веществ свидетельствуют о низкой вероятности такого воздействия. Следует учитывать состояние пациента, а также характер побочных действий зидовудина и ламивудина.

Лекарственное взаимодействие

В состав препарата Комбивир входят зидовудин и ламивудин, поэтому он может вступать во взаимодействия, характерные для любого из его компонентов.

Только малая часть ламивудина участвует в обмене веществ и связывается с белками плазмы. Почти полностью препарат в неизменном виде выводится почками, поэтому вероятность метаболических взаимодействий невелика. Тем не менее необходимо учитывать следующие взаимодействия с ламивудином:

• Лекарственные средства, выводящиеся с помощью катион-транспортной системы – возможно взаимодействие с ламивудином из-за использования одного пути выведения;
• Ко-тримоксазол (160 мг триметоприма + 800 мг сульфаметоксазола) – на 40% повышает концентрацию в плазме ламивудина (прием в терапевтических дозах). При нормальной функции почек коррекция дозы ламивудина не нужна, у пациентов с почечной недостаточностью одновременно Ко-тримоксазол и Комбивир применяются с осторожностью. На фармакокинетику сульфаметоксазола или триметоприма ламивудин не оказывает влияния. Эффект совместного применения препаратов для терапии токсоплазмоза и пневмоцистоза не изучался;
• Зальцитабин – не рекомендуется к применению в комбинации с Комбивиром, поскольку ламивудин может угнетать его внутриклеточное фосфорилирование.

Зидовудин связывается с белками плазмы незначительно, преимущественно он элиминируется посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.

Взаимодействия с зидовудином:

• Атоваквон – зидовудин не влияет на его фармакокинетику, но атоваквон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (AUC зидовудина в равновесном состоянии возрастает на 33%, а C max в плазме глюкуронида уменьшается на 19%). При применении зидовудина от 500-600 мг/сут в комплексе с 3-х недельным курсом терапии острого пневмоцистоза атоваквоном маловероятно увеличение частоты побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией в плазме зидовудина. В случае необходимости более продолжительного курса совместной терапии следует тщательно наблюдать за клиническим состоянием больного;
• Кларитромицин – снижает всасывание зидовудина (требуется соблюдать интервал между приемами кларитромицина и зидовудина не менее 2 часов);
• Ламивудин – повышает на 13% время воздействия зидовудина, увеличивает на 28% его C max в плазме, но при этом значительно не изменяет общую экспозицию зидовудина (AUC); зидовудин на фармакокинетику ламивудина не влияет;
• Фенитоин – в некоторых случаях отмечалось снижение в крови концентрации фенитоина, а в отдельном случае концентрация фенитоина повысилась (следовательно, при одновременном применении Комбивира и фенитоина необходим контроль концентрации фенитоина в крови);
• Пробенецид – может увеличивать средний T 1 / 2 зидовудина и AUC из-за угнетения образования глюкуронида, снижать почечную экскрецию глюкуронида и, возможно, зидовудина;
• Рифампицин – возможно уменьшает AUC зидовудина на 48±34%, но клиническое значение этого эффекта неизвестно;
• Ставудин – возможно ингибирование процесса внутриклеточного фосфорилирования ставудина зидовудином при их одновременном приеме, поэтому такая комбинация не рекомендуется;
• Ацетилсалициловая кислота, морфин, метадон, кодеин, индометацин, кетопрофен, оксазепам, лоразепам, напроксен, циметидин, клофибрат, изопринозин – могут нарушать метаболизм зидовудина из-за конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма. До назначения этих препаратов одновременно с Комбивиром, особенно для длительной терапии, необходимо оценить последствия возможных лекарственных взаимодействий;
• Потенциально нефротоксичные или миелосупрессивные препараты (особенно при терапии острых состояний): пентамидин (при системном введении), дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин – могут повышать риск побочных действий зидовудина (в случае их одновременного назначения с Комбивиром необходим тщательный контроль функции почек и гематологических показателей, при необходимости требуется снизить дозу одного или нескольких препаратов).

Поскольку, несмотря на прием Комбивира, у некоторых пациентов могут развиться оппортунистические инфекции, возможно для их профилактики потребуется назначение дополнительного антимикробного курса лечения. Для этого рекомендуются ко-тримоксазол, пириметамин, пентамидин (аэрозоль) и ацикловир, поскольку по результатам клинических испытаний выраженное увеличение частоты побочных действий зидовудина при одновременном применении с этими препаратами отсутствует.

Аналоги

Аналогами Комбивира являются: Атрипла, Абакавир/Ламивудин-Тева, Кивекса, Дуовир-Н, Тризивир, Мактривир, Зидолам-Н, Тенвир-Эм, Эвиплера, Трувада, Тенохоп-Е, Вирокомб, Зидолам, Дизаверокс, Дуовир, Лазид, Зилакомб, Ламихоп З, Ламивудин 150, Зидовудин+Ламивудин-Виал.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °C.

Срок годности – 2 года.

Комбивир (Combivir)

Основные физико-химические характеристики : белые или почти белые таблетки капсулоподобной формы с отпечатком "GX FC3" с одной стороны;

Состав. 1 таблетка содержит 150 мг ламивудина и 300 мг зидовудина;

другие составляющие: таблетки – целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал- гликолят, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат; оболочка таблетки – гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, макроголь 400, полисорбат 80.

Форма выпуска лекарственного средства. Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТС J05 A F30.

Действие лекарства .

Фармакодинамика

Ламивудин и зидовудин является сильными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Ламивудин является высокосинергическим относительно зидовудина в торможении репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препараты последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5-трифосфатов (ТФ). Ламивудин-ТФ и Зидовудин-ТФ является конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Но главным механизмом антивирусной активности является включение в виде монофосфата до цепочки вирусной ДНК, результатом чего будет приостановка её репликации. Трифосфаты ламивудина и зидовудина проявляют значительно меньшее родство с ДНК-полимеразой клетки-хозяина.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность до периферических лимфоцитов, до лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальных линии клеток и до ряда остальных клеток-предшественников костного мозга. Ламивудин, таким образом, имеет in vitro высокий терапевтический индекс.

Зидовудин и ставудин хранят свою антиретровирусную активность касающиеся ламивудин-стойких ВИЧ-1.

Доказано, что комбинация ламивудина и зидовудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD-4 клеток. Последние клинические сведения свидетельствуют, что ламивудин в комбинации с зидовудином или в комбинации с другими режимами лечения, что содержат зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования болезни и смертность от неё.

У некоторых индивидуумов терапия ламивудином и зидовудином может приводить к возникновению ВИЧ-изолятов с пониженной чувствительностью in vitro до аналогов нуклеозидов, действия которых они были подвержены. Существуют клинические свидетельства, что ламивудин в комбинации с зидовудином

тормозит развитие стойкости к зидовудину в индивидуумов, которые не лечились раньше антиретровирусными препаратами.

Ламивудин и зидовудин широко применяют как компоненты антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или остальных классов (ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптазы не нуклеозидов).

Полимедикаментозна антиретровирусная терапия, который включает ламивудин, является эффективной как у пациентов, которые раньше не лечились антиретровирусными препаратами, так и у пациентов с М184V мутацией вируса.

Профилактика возможного поражения

Международные директивы (Центр контролю и предупреждения заболеваемости, июнь 1998 р.) рекомендуют в случае случайного контакта с ВИЧ-инфицированной кровью, например при поранении иголкой, немедленно (в течение одной-двух часов) назначить комбинацию зидовудина и ламивудина. В случае повышенного риска заражения в схему необходимо включить ингибитор протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение четырех недель. Несмотря на быстрое назначение антиретровирусных препаратов, сероконверсия все ж возможна.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Ламивудин и зидовудин хорошо абсорбируются в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность ламивудина у взрослых при приёме внутрь составляет 80 - 85%, в зидовудина - 60-70 %.

Проводилось изучения биоэквивалентности Комбивира в сравнении с комбинацией ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг; кроме того, изучалось влияние еды на степень и скорость абсорбции. Было показана биоэквивалентность Комбивира комбинации ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг, которые принимали в отдельных таблетках натощак. После приема Комбивира максимальные концентрации ламивудина и зидовудина становили 1,5 (1, 3 - 1, 8) мг/мл и 1, 8 (1,5 - 2, 2) мг/мл соответственно. Среднее время появления пика концентрации ламивудина и зидовудина составляет 0,75 (0, 50 - 2, 00) часа и 0, 50 (0, 25 - 2, 00) часа соответственно. Степень абсорбции ламивудина и зидовудина и период полувыведения при приёме Комбивира при приеме еды аналогичные этим показателям при приёме Комбивира натощак, хотя скорость абсорбции (С max , t max) снижается. Базируясь на этих данных, Комбивир можно использовать независимо от приема еды.

Распределение

В исследованиях касающиеся внутривенного введения ламивудина и зидовудина было показано, что средний объем распределения составляет 1, 3 и 1, 6 л/кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин дает линейную фармакокинетическую кривую и в небольшом количестве связывается с главными белками плазмы (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro).

Связывание зидовудина с белками плазмы составляет от 34% до 38%. В лекарственное взаимодействие, где присутствует механизм замены мест связывание с белками, Комбивир не вступает.

Ламивудин и зидовудин проникают до центральной нервной системы (ЦНС) и достигают цереброспинальной жидкости (ЦСР). Среднее сравнения количества ЦСР/сыворотка для ламивудина и зидовудина через 2 - 4 часа после перорального приема составляет приблизительно 0, 12 и 0, 5 соответственно. Действительная степень проникновения ламивудина и зидовудина в центральную нервную систему и его связь с клинической эффективностью остаются неизвестными.

Метаболизм

Ламивудин выводится в основном путём почечной экскреции в неизменном состоянии. Вероятность метаболический взаимодействий с другими препаратами низкая в результате невысокого ступени метаболизма в печени (5 - 10 %) и низкого уровня связывание с белками в плазме.

50–80% зидовудина выводится путём почечной экскреции в виде головного метаболита 5-глюкуронидзидовудина, который присутствует как в моче, так и в плазме. После внутривенного введения определяется 3’-амино-3’-деокситимидин как метаболит зидовудина.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0, 32 л/час./кг, выводится он в основном почками (более 70 %) с помощью системы транспорта органических катионов. Изучение показало, что при почечной недостаточности выведение ламивудина тормозится, поэтому при клиренсе креатинина, что равна или менее 50 мл/минут, нужно снизить дозы ламивудина (см. "Способ использования и дозы").

За ограниченными данными, у больных с печеночной недостаточностью существует вероятность аккумуляции зидовудина в связи со снижением глюкуронизации. Больным на тяжелую печеночную недостаточность может быть нужно уменьшить дозу зидовудина.

Показания для использования.

Комбивир назначен для лечения ВИЧ-инфицированных.

Способ использования и дозы.

Лечение должен назначать врач, который имеет опыт лечения больных с ВИЧ-инфекцией.

В ситуациях, когда нужно прекратить лечение одним с составляющих Комбивира или необходимо уменьшить дозу, можно воспользоваться формами выпуска ламивудина и зидовудина, каждый с которых представлений на рынке в изолированных формах таблеток/капсул или раствора для внутреннего использования.

Почечная недостаточность

В связи с необходимостью коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/минут.) рекомендуется использовать ламивудин и зидовудин в изолированных формах.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью может быть необходима коррекция дозы зидовудина. Поэтому у больных с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо использовать ламивудин и зидовудин в изолированных формах.

Коррекция дозы у пациентов с гематологическими побочными эффектами

Коррекция дозы зидовудина может быть необходимою в случае падения уровня гемоглобина ниже 9 г/дл или 5, 59 ммоль/л или же падения количества нейтрофилов ниже 1, 0 х 10 9 /л. В связи с тем, что корректирование дозы Комбивира невозможно, в этом случае нужно использовать ламивудин и зидовудин в изолированных формах.

Дозировка у больных пожилого возраста

Побочное действие.

Были сообщения про побочные эффекты в период терапии ВИЧ-инфицированных как при использовании отдельно ламивудина и зидовудина, так и их комбинации. Для многих из этих эффектов остается невыясненным, или связанные они с применением ламивудина, зидовудина или широкого спектра остальных лекарств, которые используются при лечении ВИЧ-болезней, или является результатом самой болезни. Через то, что Комбивир включает комбинацию ламивудина и зидовудина, можно ожидать, что тип и тяжесть побочных эффектов будут связанные с этими двумя составляющими. Данных про увеличение токсичности вследствие совместного использования этих двух составляющих выявлено не было. Частота возникновения побочных эффектов классифицируется по такой схеме: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), не часто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Ламивудин

Кровь и лимфатическая система

Не часто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Очень редко - истинна эритроцитарная аплазия.

Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле (см. раздел "Специальные предостережения"). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Нервная система

Часто: головная боль.

Очень редко: парестезия. Описанные случаи периферической нейропатии, хотя связь её с лечением до конца не выяснен.

Желудочно-кишечный тракт

Часто: тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота, диарея.

Редко: панкреатит, хотя связь его с лечением до конца не выяснен. Повышение уровня амилазы сыворотки.

Гепатобилиарная система

Не часто: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ).

Опорно-двигательный аппарат

Часто: артралгия, мышечные нарушения.

Редко: рабдомиолиз.

Другие: утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

Зидовудин

Кровь и лимфатическая система

Часто: анемия (что может потребовать гемотрасфузии), нейтропения и лейкопения. Чаще это встречается при применении высоких доз (1200 - 1500 мг в сутки) и у пациентов с розвинутими стадиями ВИЧ (особенно при пониженном резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством CD 4 + клеток менее 100/мм 3 . В связи с этими побочными эффектами может быть необходимо уменьшить дозу или отменить терапию. Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином была снижена количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В 12 в сыворотке.

Не часто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Редко: истинна эритроцитарная анемия.

Метаболизм и нарушения системы травления

Очень редко: лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия. Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле (см. раздел "Специальные предостережения"). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Психические нарушения

Редко: беспокойство, депрессия.

Нервная система

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Сердечно-сосудистая система

Дыхательная система

Не часто: одышка.

Редко: кашель.

Желудочно-кишечный тракт

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе, диарея.

Не часто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, смена вкуса, диспепсия. Панкреатит.

Гепатобилиарная система

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко: печёночные нарушения, например тяжёлая гепатомегалия с стеатозом.

Не часто: высыпание, зуд.

Редко: пигментация кожи и ногтей, потливость.

Опорно-двигательный аппарат

Не часто: миопатия.

Лёгкие и мочевыделительная система

Редко: частое мочевыделение.

Часто: плохое самочувствие.

Не часто: лихорадка, генерализованная боль, астения.

Редко: гинекомастия, озноб, боль в груди, грипоподобный синдром.

Противопоказания.

Использование Комбивира противопоказано у пациентов с известной гиперчувствительностью к ламивудина, зидовудина или к любому составляющего препарата.

Зидовудин противопоказан у пациентов со снижением уровня нейтрофилов ниже 0,75 х 10 9 /л или снижением уровня гемоглобина ниже 7, 5 г/дл или 4, 65 ммоль/л.

Передозировка.

Существуют ограниченные сведения про передозировку Комбивира. Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудина и ламивудина, кроме тех, что описаны в разделе побочных эффектов, не выявлено. Смертельных случаев не было, все пациенты выздоровели.

В случае передозировки пациент должен быть под надзором с целью определения токсичности, при необходимости проводиться стандартная поддерживающая терапия. Ламивудин поддается диализу, поэтому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ. Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют ограничен влияние на выведение зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита. За докладнишою информацией врач может обратиться до инструкции касающиеся ламивудина и зидовудина.

Особенности использования.

Специальные предостережения и предосторожности касаются каждого с составляющих препарата, а именно: ламивудина и зидовудина. Дополнительных предостережений относительно комбинированного препарата не выявлено.

В случаях, когда необходима коррекция дозы, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. В таких случаях следует обратиться до информации по каждом из этих препаратов.

Пациентам необходимо пояснить, что современная антиретровирусная терапия, включая Комбивир, не обеспечивает предупреждения передачи ВИЧ другим лицам половым путём или при контакте с кровью. Поэтому нужно продолжать использования адекватных мероприятий безопасности.

У пациентов, невзирая на использование Комбивира или любой другой антиретровирусной терапии, могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находится под клиночным надзором опытных врачей.

Гематологические реакции: анемия, нейтропения, лейкопения (обыкновенно вторичная в результате ) чаще всего встречаются при применении высоких доз зидовудина (1200 - 1500 мг в сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-болезни и в тех лиц, у которых до лечения был сниженный резерв костного мозга. Поэтому у пациентов, что получают Комбивир, необходимо тщательно контролировать гематологические параметры.

Эти гематологические смены обыкновенно не наблюдаются в течение первых четырех-шести недель терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ-болезни рекомендуется проводить анализы крови не реже одного разу на 2 недели в течение первых трёх месяцев лечения и не реже одного разу на месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови могут делать реже, например раз на один- три месяца.

В случае тяжёлой анемии или миелосупрессии в период лечения Комбивиром или у пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом (то есть гемоглобин меньший за 9 г/дл (5, 59 ммоль/л) или количество нейтрофилов меньшая, чем 1, 0 х 10 9 /л) может потребоваться снижение дозы зидовудина (см. "Способ использования и дозы"). В связи с невозможностью снижение дозы Комбивира нужно назначить зидовудин и ламивудин в изолированных формах выпуска.

Дети: Комбивир не используют у детей возрастом до 12 лет, поскольку невозможно скорректировать дозу соответственно до веса.

Панкреатит: у пациентов, что лечились ламивудином и зидовудином, описаны единичные случаи панкреатита. Однако остается невыясненным, или связанные эти случаи с лечением медицинскими препаратами, или они являются следствием самой болезни. При наличии у пациента боли в животе, тошноты, рвота или повышение уровня биохимических показателей нужно заподозрить и отменить Комбивир до исключения диагноза панкреатита.

Лактоацидоз/тяжёлая гепатомегалия с стеатозом: в связи с использованием антиретровирусных нуклеозидных аналогов (в том числе ламивудина и зидовудина) отдельно или в комбинации для лечения ВИЧ-инфекции описаны случаи лактоацидоза и гепатомегалии с стеатозом вплоть до смертельных случаев. Большинство из этих случаев наблюдалась у женщин. Необходимо с осторожностью назначать Комбивир всем пациентам, особенно больным с повышенным риском заболеваний печени. Если у пациента появляются клинические или лабораторные признаки лактоацидоза или гепатотоксичности, лечения Комбивиром необходимо прекратить.

Перераспределение жировых отложений: перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальных участках а также снижение на конечностях и лице, увеличение молочных желёз, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию.

В то время как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов возможно возникновение одного или более специфических побочных симптомов, что в целом могут быть отнесены до явлений липодистрофии, существуют сведения, что риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы разное.

Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ болезни, возраст пациента, длительность антиретровирусной терапии, что играют важную роль и могут иметь синергический эффект.

Долговременные последствия вышеуказанных побочных действий на сегодня неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определить уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушение в распределении липидов следует проводить в стационаре.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В: сведения клинических исследований и опыт использования ламивудина в клинической практике показали, что у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В наблюдаются клинические или лабораторные признаки рецидивирующего гепатита после отмены ламивудина, что могут иметь более тяжелые последствия у больных с декоменсованим заболеваниям печени. При отмене Комбивира у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, рекомендуется периодически контролировать показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В.

Беременность

Безопасность использования ламивудина при беременности для человека не установлена. Применение одного зидовудина у беременных женщин с дальнейшим лечениям новорожденного показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери до ребенка. Но подобных данных касающихся ламивудина нет. Также нет данных касающихся комбинированного использования ламивудина и зидовудина. Назначать Комбивир в первые три месяца беременности не рекомендуется, применять его нужно только в том случае, когда эффект, что ожидается от лечения, превышает возможный риск.

На основании исследований, связанных по изучению канцерогенности и мутагенности у животных, исключить канцерогенный риск для человека нельзя.

Лактация

Эксперты ВООЗ рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности не кормить грудью своих младенцев за каких-либо условий, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции. І ламивудин, и зидовудин экскретируются в грудное молоко человека в концентрациях, подобных до тех, которые обнаруживаются в сыворотке. Поскольку ламивудин, зидовудин и вирус иммунодефицита человека проникают в грудное молоко, матерям, которые лечатся Комбивиром, не рекомендуется кормить детей грудью.

Фертильность

Нет данных про влияние ламивудина и зидовудина на женскую фертильность. Было установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Специальные исследования с этого приводу не проводились. Исходя из фармакологических характеристик препарата, нет оснований допускать любой вредное влияние. Но для выяснения способности выполнять эти функции необходимо брать во внимание клинический статус пациента и профиль побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Взаимодействие с другими медикаментами.

Поскольку Комбивир состоит из ламивудина и зидовудина, любые формы взаимодействий, характерны для каждого из этих препаратов, будут характерны также для Комбивира. Взаимодействия, которые описаны ниже, не является исчерпывающими, но включают в себе головные классы препаратов, при назначении которых рекомендуется быть осторожными.

Взаимодействия относительно ламивудина

Вероятность метаболический взаимодействий с ламивудином низкая через ограничен метаболизм, низкий степень связывания с белками и почти полную почечную элиминацию ламивудина в неизменном состоянии.

Ламивудин выводится в основном путём активной органической катионной секреции. Существует возможность взаимодействий Комбивира при одновременном применении с препаратами, главным путём выведения которых является активное канальциевая секреция, преимущественно с помощью системы транспорта органических катионов (например триметоприм). Другие активные вещества (например ранитидин, циметидин) выделяются только частично этим путём и поэтому не взаимодействуют с ламивудином.

Активные вещества, которые выделяются в основном путём активной органической анионной секреции или гломерулярной фильтрации, не способны вступать в значительные взаимодействий с ламивудином.

Триметоприм

Применение в профилактических дозах ко-тримоксазола увеличивает на 40 % уровень ламивудина за счет триметоприма, который входит в состав ко-тримоксазола. Но, если у пациента нет почечной недостаточности, корректирование дозы ненужно (см. раздел "Способ использования и дозы"). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Влияние одновременного назначения ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, что применяется для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмозу не изучалось.

Залцитабин

Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилование залцитабина при одновременном назначении этих препаратов. Поэтому Комбивир не рекомендуется применять в объединении с залцитабином.

Взаимодействия относительно зидовудина

Зидовудин выводится в основном путём конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, которые элиминируются преимущественно путём печеночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, способны угнетать метаболизм зидовудина.

Ламивудин

Умеренное увеличение С max (28 %) зидовудина наблюдается при одновременном использовании с ламивудином, но его общий уровень существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин

При применении зидовудина у некоторых пациентов отмечалось низкий уровень фенитоина в крови, в одного пациента было отмечено повышенный его уровень. Эти наблюдение свидетельствуют про необходимость тщательного контроля уровня фенитоина в крови больных, которые принимают Комбивир и фенитоин.

Пробенецид

Ограничение сведения свидетельствуют, что пробенецид повышает период полувыведения и уровень зидовудина через торможение глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) в присутствии пробенецида уменьшается.

Рибавирин

Нуклеозидной аналог рибавирин in vitro является антагонистом противовирусной активности зидовудина, поэтому следует избегать одновременного использования Комбивира с этим медицинским препаратом.

Рифампицин

Ограничение сведения свидетельствуют, что одновременное назначение зидовудина и рифампицина уменьшает уровень зидовудина на 48 ± 34%. Однако клиническое значение этого явления неизвестна.

Ставудин

Зидовудин может угнетать внутриклеточное фосфорилование ставудина при одновременном применении двух медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется назначать в объединении с Комбивиром.

Другие препараты, включая, ацетилсалициловую кислоту, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин, могут изменять метаболизм зидовудина путём конкурентного торможения глюкуронизации или прямого торможения микросомального метаболизма в печени. Поэтому необходимо быть осторожными при применении этих препаратов в комбинации с Комбивиром, особенно для хронического лечения.

Одновременное использование, преимущественно в острых случаях, с препаратами, который является потенциально нефротоксическими или имеют миелосупрессивные свойства (например системный пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флюцитозин, ганцикловир, интерферон, винбластин и доксорубицин), также может увеличить риск побочных эффектов зидовудина. При необходимости одновременного использования Комбивира и какого угодно из этих препаратов следует проводить мониторинг функции почек и гематологических параметров и при необходимости снижать дозу одного или несколько составляющих терапии.

Учитывая, что у пациентов, которые получают Комбивир, могут развиться оппортунистические инфекции, может быть необходимым назначение профилактический антибактериальной терапии, которая может включать ко-тримоксазол, пентамидин, пириметамин и ацикловир. Ограничение сведения клинических исследований свидетельствуют про отсутствие существенного увеличение риска побочных эффектов зидовудина с этими препаратами.

Условия и сроки хранения .

Хранить при температуре не выше 30°С в течение 2 лет в недоступном для детей месте.

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.
Препарат: КОМБИВИР
Активное вещество препарата: lamivudine, zidovudine
Кодировка АТХ: J05AR01
КФГ: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ
Рег. номер: П №016050/01
Дата регистрации: 15.12.04
Владелец рег. удост.: GLAXO OPERATIONS UK LIMITED {Великобритания}

Таблетки, покрытые оболочкой от белого до практически белого цвета, овальные, с гравировкой «GXFC3» на одной стороне.

1 таб.
ламивудин
150 мг
зидовудин
300 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат тип А, кремний коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав оболочки: Opadry белый YS-1-7706-G (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80).

10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.

Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению.

Фармакологическое действие Комбивир

Комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят ламивудин и зидовудин, являющиеся высокоэффективными избирательными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин - синергист зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5М`-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность ламивудина и зидовудина обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.
Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.
Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает вирусную нагрузку и увеличивает число клеток CD4+. Ламивудин в комбинации с зидовудином, а также терапия, включающая наряду с другими препаратами ламивудин и зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования заболевания и летального исхода.

Показания к применению:

– лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание клеток CD4+ менее 500/мкл).

Дозировка и способ применения препарата.

Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1 таблетке 2 раза/сут. Комбивир можно принимать независимо от приема пищи.
Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.
В тех случаях, когда необходимо снизить дозу Комбивира, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (эпивир ТриТиСи) и зидовудина (ретровир).
У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.
При выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5.59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1.0х109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Вероятность развития гематологических побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией. Поскольку, назначая Комбивир, невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Побочное действие Комбивир:

В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием самой болезни. Комбивир может вызывать побочные эффекты, характерные для ламивудина и зидовудина. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.
По частоте побочные эффекты разделены на следующие категории: очень часто (>=10%), часто (>=1% и <10%), иногда (>=0.1% и <1%), редко (>=0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).
Ламивудин
Cо стороны системы кроветворения: иногда - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - эссенциальная апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ: перераспределение/накопление жировой ткани. Частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль; очень редко - парестезии; имеются сообщения о периферической невропатии, однако ее связь с терапией ламивудином не ясна.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боли в эпигастрии, диарея; иногда - транзиторное повышение уровней печеночных ферментов (ACT, AЛT); редко - панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена, повышение уровней сывороточной амилазы.
Дерматологические реакции: часто - сыпь, алопеция.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, мышечные поражения; редко - рабдомиолиз.
Прочие: часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.
Зидовудин
Cо стороны системы кроветворения: часто - анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения; иногда - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - эссенциальная апластическая анемия; очень редко - апластическая анемия.
Лейкопения, нейтропения, анемия чаще возникают при применении зидовудина в высоких дозах (1.2-1.5 г/сут), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100/мкл. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина или вообще отменять его. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровни гемоглобина и уровни витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином.
Со стороны обмена веществ: редко - молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксии, анорексия. Возможно перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги, тревога и депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.
Со стороны дыхательной системы: иногда – одышка, бронхиальная астма; редко - кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, боли в животе, диарея; часто - повышение уровней печеночных ферментов и билирубина; иногда - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, диспепсия, панкреатит, поражения печени, такие как тяжелая гепатомегалия.
Дерматологические реакции: часто - пигментация ногтей и кожи, крапивница, потливость; иногда – сыпь, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; иногда - миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: учащенное мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы: редко - гинекомастия.
Прочие: часто - общее недомогание; иногда - лихорадка, генерализованная боль; редко - озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Противопоказания к препарату:

– Зидовудин и Комбивир противопоказаны пациентам с тяжелой степенью нейтропении (число нейтрофилов менее 0.75×109/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л);
– повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину и другим компонентам препарата.

Применение при беременности и лактации.

Не рекомендуется применять Комбивир в первые 3 месяца беременности, за исключением случаев когда только ожидаемая польза терапии для матери не превышает вероятного риска для плода.
Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, Комбивир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Женщинам, которые принимают Комбивир, не рекомендуется кормить ребенка грудью.
У новорожденных и младенцев, которые во время беременности матери или родов подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое временное повышение в крови уровня вещества, называемого лактатом. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и судорожных припадков. В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

Особый указания по применению Комбивир.

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.
Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов с циррозом печени в исходе хронического гепатита В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина.
Несмотря на прием Комбивира или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как Комбивир, не предотвращает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
У пациентов с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции, получающих зидовудин, высока вероятность развития анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Поэтому в период лечения Комбивиром необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше чем через 4-6 недель от начала терапии. У пациентов с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется проводить не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем - не реже 1 раза в месяц.
У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например 1 раз в 1-3 месяца. При снижении уровня гемоглобина более чем на 25% по сравнению с исходным или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным контроль анализов крови следует проводить чаще.
У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или самой ВИЧ-инфекцией. Лечение Комбивиром необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита.
У пациентов, принимавших зидовудин, редко наблюдались случаи тяжелого молочнокислого ацидоза, способного привести к летальному исходу, развившегося в отсутствии гипоксии и выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени. Неизвестно, связаны ли эти осложнения с лечением зидовудином, но они также наблюдались у ВИЧ-позитивных пациентов без клинических проявлений ВИЧ-инфекции. При быстром нарастании уровня аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или метаболическом/молочнокислом ацидозе неизвестной этиологии лечение Комбивиром следует приостановить.
Необходимо соблюдать осторожность при лечении Комбивиром пациентов с гепатомегалией, гепатитом или с факторами риска, предрасполагающими к поражению печени, особенно при назначении препарата женщинам с ожирением.
Следует внимательно контролировать состояние этих пациентов во время лечения Комбивиром.
У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, отложение жира в области остистых отростков 6-7 шейных позвонков, похудание конечностей и лица, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови.
Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать все препараты, относящиеся к ингибиторам протеазы и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти побочные эффекты.
Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно, синергичную роль.
Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.
Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует измерять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.
Специфических данных по применению Комбивира у пациентов пожилого возраста не имеется. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.
Использование в педиатрии
Комбивир не показан детям младше 12 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Передозировка препаратом:

Сведений о случаях передозировки Комбивира нет. Вместе с тем, есть ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина и зидовудина. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов описано не было.
В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

Взаимодействие Комбивир с другими препаратами.

Поскольку Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином невелика, т.к. только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками. Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.
Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии Комбивиром.
Взаимодействие с участием ламивудина
Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику ко-тримоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и Комбивира у пациентов с почечной недостаточностью.
Следует помнить о возможности взаимодействия Комбивира с другими лекарственными препаратами, особенно с теми, которые выводятся преимущественно почками.
Взаимодействие с участием зидовудина
Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме. Полагают, что такое повышение не представляет опасности для пациентов, поэтому нет необходимости в снижении дозы Комбивира. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.
Прием парацетамола на фоне терапии зидовудином сопровождался повышением частоты нейтропении, особенно при длительной терапии. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что парацетамол в изученных дозах не вызывает повышения плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.
Аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин и некоторые другие лекарственные препараты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Комбивиром, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.
Одновременное применение, особенно для острой терапии, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать вероятность проявления побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении Комбивира и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.
Нуклеозидный аналог рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro, поэтому одновременно применять рибавирин и Комбивир не рекомендуется.
При приеме Комбивира у некоторых пациентов могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, поэтому иногда требуется назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.
По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний T1/2 зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Лекарственная форма:   таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав:

Состав на 1 таблетку:

Компонент
Ядро таблетки:
Действующие вещества:
Ламивудин	150,00
Зидовудин	300,00
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая	269,62
Карбоксиметилкрахмал натрия, тип А	22,50
Кремния диоксид коллоидный	2,25
Магния стеарат	5,63
Оболочка таблетки:
Опадрай белый:	16,9-20,6 мг/таблетка
Гипромеллоза	59,75 %
Титана диоксид	31,25%
Макрогол 400	8,00 %
Полисорбат 80	1,00%

Описание: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, от белого до почти белого цвета, с риской на каждой стороне таблетки и выгравированной надписью " GXFC 3" на каждой стороне таблетки. Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное (ВИЧ) средство АТХ:  

J.05.A.R.01 Зидовудин + Ламивудин

Фармакодинамика:

Механизм действия

Одновременный прием ламивудина и кладрибина не рекомендуется.

Оппортунистические инфекции

Применение препарата Комбивир® или любых других антиретровирусных препаратов не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Гематологические нарушения

У пациентов, получающих лечение зидовудином, можно ожидать развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки), у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения. Поэтому у пациентов, принимающих препарат Комбивир®, необходимо тщательно контролировать гематологические показатели.

Данные гематологические нарушения обычно возникают не ранее чем через 4-6 недель после начала терапии. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов рекомендуется проведение анализа крови, по крайней мере, каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии и впоследствии не менее одного раза в месяц. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции нежелательные реакции со стороны крови встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.

При развитии тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом Комбивир®, а также у пациентов с уже существующим нарушением функции костного мозга, например, с концентрацией гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или числом нейтрофилов менее 1,0 х 10 9 /л, может также потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку при применении препарата Комбивир® коррекция дозы невозможна, таким пациентам следует назначать и в виде отдельных препаратов.

Для получения более подробной информации следует обратиться к инструкциям по применению отдельных препаратов зидовудина и ламивудина.

Панкреатит

У пациентов, получавших лечение зидовудином и ламивудином, были зарегистрированы редкие случаи панкреатита, однако неясно, обусловлены ли эти случаи действием антиретровирусной терапии или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических признаков, симптомов или изменений лабораторных показателей, предполагающих возможность развития панкреатита, следует немедленно прекратить прием препарата Комбивир®.

Лактоацидоз

При применении зидовудина были зарегистрированы случаи развития лактоацидоза, обычно с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают незначительные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифическое общее недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).

Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиваться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности.

Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения.

Лечение препаратом Комбивир® необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Комбивир® для лечения любого пациента (в особенности - женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска.

Пациенты группы особого риска должны находиться под тщательным наблюдением.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией препарата. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена в области лица, конечностей и ягодиц, может быть обратима только частично, и улучшение может наступить только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую . Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими , пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Определение концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии (APT) возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Заболевания печени

В случае, если применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита В (HBV), дополнительная информация относительно использования ламивудина для лечения инфекции гепатита В доступна в инструкции по медицинскому применению для препаратов ламивудина в дозировке 100 мг.

Эффективность и безопасность препарата Комбивир® не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени.

Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.

При прекращении применения препарата Комбивир® у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В рекомендуется проведение периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активный хронический гепатит, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.

Сопутствующий вирусный гепатит С

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина; главным образом это относится к схемам лечения, включающим . Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции, как правило, были транзиторными. Зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Специальные исследования по оценке влияния зидовудина и ламивудина на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние препарата Комбивир® на эти виды деятельности. Тем не менее, при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и работе с механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль нежелательных реакций препарата Комбивир®. Форма выпуска/дозировка: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 150 мг. Упаковка: По 10 таблеток в А l /ПВХ блистер. По 6 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку. Условия хранения:

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности:

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: П N016050/01 Дата регистрации: 13.11.2009 / 31.05.2016 Дата окончания действия: Бессрочный Иллюстрированные инструкции Инструкции
Представлены аналоги лекарства комбивир, в соответствии с медицинской терминологией, называемые "синонимами" - взаимозаменяемыми по воздействию на организм препаратами, содержащими одно или несколько одинаковых действующих веществ. При подборе синонимов учитывайте не только их стоимость, но также страну производства и репутацию производителя.

Описание препарата

Комбивир - Комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят ламивудин и зидовудин, являющиеся высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5’-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.
In vitro показана низкая цитотоксичность ламивудина в отношении лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальных колоний и ряда клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Этот штамм выделяется как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин.
Штаммы вирусов с M184V мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro. Исследования, проведенные in vitro, показали, что у зидовудин-резистентных изолятов вирусов возможно развитие чувствительности к зидовудину, если они приобретут резистентность к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.
Перекрестная чувствительность, обусловленная M184V мутацией в обратной транскриптазе ВИЧ, ограничивает применение всех препаратов класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Зидовудин и ставудин сохраняют их антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир проявляет антиретровирусные свойства в отношении ламивудин-резистентных ВИЧ-1, резистентность которых обусловлена только M184V мутацией. M184V мутантные штаммы проявляют сниженную в 4 раза чувствительность к диданозину и залцитабину; клиническое значение этого явления еще неясно.
Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо описана и соотносится с последовательным накоплением вплоть до 6 специфических мутаций обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина посредством комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех или шести мутаций. Эти мутации на фоне применения аналогов тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие одобренные НИОТ.
Различают два типа развития мутаций, ведущих к мультирезистентности, первый тип – мутации вирусной обратной транскриптазы в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, второй тип – T69S мутации с вставкой в положение 6-й пары азотистых оснований, соответствующих этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину и другим НИОТ. Любой из этих типов мутаций, приводящих к развитию мультирезистентности, существенно ограничивает возможности лечения.
В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению CD4+ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.
По отдельности, монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии (АРТ).
Клиническое значение выявленной in vitro вирусной чувствительности к зидовудину и ламивудину исследуется.
Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином широко используется как компонент АРТ совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [ННИОТ]).
Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184V мутацией.
Профилактика заражения
Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1-2 ч после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например, после укола иглой). В случае высокого риска заражения ингибиторы протеазы должны быть также включены в режим профилактики.
Курс профилактики антиретровирусными средствами должен составлять 4 недели. Несмотря на немедленно назначенное лечение, сероконверсия все же может возникнуть.

Список аналогов

Обратите внимание! Список содержит синонимы Комбивир, имеющие аналогичный состав, поэтому Вы можете подобрать замену самостоятельно с учетом формы и дозы выписанного врачом лекарства. Предочтение отдавайте производителям из США, Японии, Западной Европы, а также известным фирмам из Восточной Европы: КРКА, Гедеон Рихтер, Актавис, Эгис, Лек, Гексал, Тэва, Зентива.

Форма выпуска (по популярности)	Цена, руб.
Комбивир
Таб 150мг / 300мг N60 (Глаксо Оперэйшенс Великобритан (Англия)	1368.70
Вирокомб
Дизаверокс
Зидовудин + Ламивудин
Зидовудин + Ламивудин* (Zidovudine + Lamivudine*)
Зидовудин+Ламивудин
Зидовудин+Ламивудин-Виал
Зилакомб
ЗИЛАМ-ТЛ
ЛАМИ-ЗИДОКС
Эмлазид

Отзывы

Ниже предоставлены результаты опросов посетителей сайта о лекарстве комбивир. Они отражают личные ощущения опрошенных и не могут быть использованы, как официальная рекомендация при лечении этим препаратом. Мы настоятельно рекомендуем обратиться к квалифицированному медицинскому специалисту для подбора персонального курса лечения.

Результаты опросов посетителей

Один посетитель сообщил об эффективности

Ваш ответ о побочных эффектах »

Отчет посетителей об оценке стоимости

Ваш ответ об оценке стоимости »

Отчет посетителей о частоте приема в день

Информация еще не была предоставлена

Ваш ответ о частоте приема в день »

Отчет посетителей о дозировке

Информация еще не была предоставлена

Ваш ответ о дозировке »

Отчет посетителей о сроке начала действия

Информация еще не была предоставлена

Ваш ответ о сроке начала действия »

Отчет посетителей о времени приема

Информация еще не была предоставлена

Ваш ответ о времени приема »

Шесть посетителей сообщили о возрасте пациента

Ваш ответ о возрасте пациента »

Отзывы посетителей

Пока нет ни одного отзыва

Официальная инструкция по применению

Имеются противопоказания! Перед применением ознакомьтесь с инструкцией

Комбивир ® / Combivir ®

Инструкция
по применению лекарственного препарата
для медицинского применения

Регистрационный номер:

П N016050/01

Торговое наименование препарата: Комбивир ® / Combivir ® .

Международное непатентованное наименование или химическое наименование: зидовудин+ламивудин / zidovudine + lamivudine.

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав на 1 таблетку

Компонент	Содержание (мг/таблетка)
Ядро
Действующие вещества
Ламивудин	150,00
Зидовудин	300,00
Вспомогательные вещества
Целлюлоза микрокристаллическая	269,62
Карбоксиметилкрахмал натрия, тип А	22,50
Кремния диоксид коллоидный	2,25
Магния стеарат	5,63
Оболочка таблетки
Опадрай белый:	16,90-20,60
Гипромеллоза	59,75%
Титана диоксид	31,25%
Макрогол 400	8,00%
Полисорбат 80	1,00%

Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, от белого до почти белого цвета, с риской на каждой стороне таблетки и выгравированной надписью "GXFC3" на каждой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное [ВИЧ] средство.

Код АТХ: J05AF30.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5"-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит обрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.
In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в 184 кодоне (M184V), расположенном рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Данные варианты вируса возникают как in vitro , так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин.
Штаммы вируса с мутацией M184V демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и обладают меньшей репликативной активностью in vitro . Исследования, проведенные in vitro , показали, что зидовудин-резистентные изоляты вирусов могут приобрести чувствительность к зидовудину в случае одновременного развития резистентности к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.
Мутации в сайте M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1, имеющих только мутацию М184V. У штаммов ВИЧ с мутациями M184V определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этого явления не установлено.
Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех из шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.
Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.
В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о Т69S мутации с вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 вирусной нагрузки и увеличению содержания CD4+ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.
По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro . Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (АРТ).
Тесты на чувствительность ВИЧ к препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.
Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной антиретровирусной терапии совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ [ИП], ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [ННИОТ], ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния).
Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.
Профилактика заражения
Международные руководства (Центр по контролю заболеваемости, июнь 1998 г.) рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1-2 часов после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например, после укола иглой). В случае высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно; контролируемых исследований не проводилось. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.

Фармакокинетика

Всасывание
Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%. Исследование биоэквивалентности было проведено с целью сравнения препарата Комбивир ® с препаратами Эпивир ® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг) и Ретровир ® (таблетки, 300 мг), принятыми внутрь одновременно, при этом исследовалось влияние пищи на скорость и степень всасывания. Прием препарата Комбивир ® биоэквивалентен приему натощак препаратов Эпивир ® и Ретровир ® .
После приема препарата Комбивир ® внутрь максимальные концентрации ламивудина и зидовудина (С max) отмечались через 0,75 (0,50-2,00) ч и 0,50 (0,25-2,00) ч и составили 1,5 (1,3-1,8) мкг мл и 1,8 (1,5-2,2) мкг/мл соответственно.
Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC, площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") и период полувыведения после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.
Прием размельченных таблеток вместе с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Этот вывод сделан на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100 % размельченной таблетки.
Распределение
При внутривенном введении средний объем распределения для ламивудина и зидовудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36% сывороточного альбумина in vitro ). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством их замещения в местах связывания на белках маловероятно.
Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношение между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляет в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.
Метаболизм
Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови.
5"-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50-80% от принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.
Выведение
Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч х кг, при этом почечный клиренс составляет более 70% с участием катионной транспортной системы.
При внутривенном введении зидовудина средний период полувыведения составляет 1,1 ч, а средний системный клиренс -1,6 л/ч х кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч х кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.
Дети
У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозировках у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60-74%, в среднем 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии составляет 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) после приема 120 мг/м 2 зидовудина в форме раствора и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл) после приема дозы 180 мг/м 2 . Доза 180 мг/м 2 4 раза в сутки приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC 24 10,7 ч х мкг/мл), как и приём 200 мг 6 раз в сутки у взрослых (AUC 24 10,9 ч х мкг/мл).
В исследовании у шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг/м 2 3 раза в сутки и после перехода на дозу 180 мг/м 2 2 раза в сутки. Системная экспозиция (AUC и С max) в плазме была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же).
В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/день. После приема этой дозы AUC 0-12 достигает 3800-5300 нг х ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30 % по сравнению с другими возрастными группами.

Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Нарушение функции печени
Снижение глюкуронизации у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Беременность
Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Показания к применению

Препарат Комбивир ® показан для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг.

Противопоказания

Препарат Комбивир ® противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к ламивудину, зидовудину или какому-либо другому компоненту этого препарата.
Зидовудин и препарат Комбивир ® противопоказаны пациентам с тяжелой нейтропенией (число нейтрофилов менее 0,75 х 10 9 /л) или анемией (уровень гемоглобина менее 7,5 г/дл, или 4,65 ммоль/л).

Беременность и период лактации

Фертильность
Данные о влиянии ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин отсутствуют.
Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.
Беременность
Не рекомендуется применять препарат Комбивир ® в первые 3 месяца беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает вероятный риск для плода.
Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, препарат Комбивир ® можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
У новорожденных и младенцев, которые во время беременности матери или родов подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено незначительное транзиторное повышение уровня сывороточного лактата. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и другой неврологической патологии.
Причинно-следственная связь возникновения этих патологических состояний с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности не установлена.
В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска вертикальной передачи ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.
Лактация
ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется грудное вскармливание в целях профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание запрещено.

Способ применения и дозы

Препарат Комбивир ® принимается внутрь, независимо от приема пищи.
Лечение препаратом Комбивир ® должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.
Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется дробить таблетки и добавлять их к небольшому количеству полутвердой пищи или жидкости. Всё количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.
Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг
Рекомендуемая доза препарата Комбивир ® - по 1 таблетке 2 раза в сутки.
Дети с массой тела от 21 до 30 кг
Рекомендуемая доза препарата Комбивир ® - 1/2 таблетки утром плюс 1 таблетку вечером.
Дети с массой тела от 14 до 21 кг
Рекомендуемая доза препарата Комбивир ® - по 1/2 таблетки 2 раза в сутки.
Дети с массой тела менее 14 кг
Следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
В тех случаях, когда необходимо снизить дозу препарата Комбивир ® , уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир ® в лекарственных формах раствор для приема внутрь или таблетки, покрытые пленочной оболочкой) и зидовудина (Ретровир ® в лекарственных формах капсулы или раствор для приема внутрь).
Пациенты пожилого возраста
Специфических данных по применению препарата Комбивир ® у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Пациенты с гематологическими побочными эффектами
При снижении содержания гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0 х 10 9 /л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении препарата Комбивир ® невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Побочные действия

Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав препарата Комбивир ® входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
Ламивудин

Нечасто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Очень редко:

Часто: гиперлактатемия.
Редко: молочнокислый ацидоз. Перераспределение/накопление жировой ткани. Частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.
Со стороны нервной системы
Часто : головная боль.
Очень редко: парестезии, имеются сообщения о периферической нейропатии, однако ее связь с терапией ламивудином не известна.

Часто: тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея.
Редко: панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена. Повышение уровня сывороточной амилазы.

Нечасто: транзиторное повышение уровней печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)).

Часто: сыпь, алопеция.

Часто: артралгия, мышечные нарушения.
Редко: рабдомиолиз.
Общие и местные реакции
Часто: усталость, общее недомогание, лихорадка.
Зидовудин
Со стороны кроветворной и лимфатической системы
Часто: анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения.
Эти побочные эффекты чаще возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки), у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4 + менее 100 в 1 мм 3 . У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровень гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином.
Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).
Редко: истинная эритроцитарная аплазия.
Очень редко: апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ и питания
Часто: гиперлактатемия.
Редко: молочнокислый ацидоз, анорексия.
Перераспределение/накопление жировой ткани: частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.
Со стороны психики
Редко: тревога и депрессия.
Со стороны нервной системы
Очень часто : головная боль.
Часто: головокружение.
Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко: кардиомиопатия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: одышка.
Редко: кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота.
Часто: рвота, боль в животе и диарея.
Нечасто: метеоризм.
Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: повышение уровней печеночных ферментов и билирубина.
Редко: поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Нечасто: сыпь и зуд.
Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто: миалгия.
Нечасто: миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Редко: учащенное мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Редко : гинекомастия.
Общие и местные реакции
Часто : общее недомогание.
Нечасто : лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения.
Редко : озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Передозировка

Симптомы
Сведения о случаях передозировки препарата Комбивир ® ограничены. Каких-либо специфических симптомов не выявлено при острой передозировке ламивудина или зидовудина кроме тех, которые перечислены в разделе "Побочное действие". Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось.
Лечение
В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина из организма, но эти методы ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Более подробные данные содержатся в инструкциях по применению ламивудина и зидовудина.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Поскольку препарат Комбивир ® содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками в неизмененном виде.
Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина.
Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии препаратом Комбивир ® .
Взаимодействия с участием ламивудина
Ламивудин преимущественно выводится с помощью катионной транспортной системы, соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия препарата Комбивир ® с лекарственными средствами, имеющими тот же путь выведения.
Триметоприм : одновременный прием ламивудина и комбинации триметоприма и сульфаметоксазола (160 мг + 800 мг, ко-тримоксазол ) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и препарата Комбивир ® у пациентов с почечной недостаточностью. Эффект совместного назначения ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза не изучался.
Зальцитабин : ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина при одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется применять препарат Комбивир ® в комбинации с зальцитабином.
Взаимодействия с участием зидовудина
Атоваквон: зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атоваквона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атоваквон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33%, максимальная концентрация в плазме глюкуронида снижается на 19%). При назначении зидовудина в дозах от 500-600 мг/сутки и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атоваквоном увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Кларитромицин: всасывание зидовудина снижается при одновременном приеме таблеток кларитромицина. Интервал между приёмами зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.
Ламивудин: одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме. Однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Фенитоин: у некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают препарат Комбивир ® и фенитоин.
Пробенецид: по некоторым данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.
Рифампицин: ограниченные данные показывают, что при сочетанном приеме зидовудина и рифампицина уменьшается AUC зидовудина на 48 ± 34%. Однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно.
Ставудин : зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется совместное применение ставудина и препарата Комбивир ® .
Другие препараты: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсоп и изопринозин могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного ингибирования процесса глюкуронизации или непосредственного подавления микросомального метаболизма зидовудина. Перед назначением этих препаратов в сочетании с препаратом Комбивир ® , особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.
Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать риск побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении препарата Комбивир ® и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.
Так как у некоторых пациентов, несмотря на прием препарата Комбивир ® , могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться назначение дополнительной антимикробной терапии с целью их профилактики. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Особые указания

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.
Несмотря на прием препарата Комбивир ® или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как препарат Комбивир ® , не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Необходимо предупредить пациентов о возможном взаимодействии препарата Комбивир ® с другими препаратами при их сопутствующем приеме.
Гематологические нарушения
Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной за счет нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин. Эти явления чаще наблюдаются при назначении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при сниженном костномозговом резерве до начала лечения. Поэтому у пациентов, получающих препарат Комбивир ® , необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4-6 недель от начала терапии. У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции показатели крови рекомендуется контролировать не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев терапии, а затем - не реже одного раза в месяц. У пациентов на ранней стадии ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. В данной ситуации общий анализ крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1-3 месяца. Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом Комбивир ® , а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например при уровне гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1,0 х 10 9 /л. Поскольку индивидуально подобрать дозу препарата Комбивир ® невозможно, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Панкреатит
У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием - ВИЧ-инфекцией. Лечение препаратом Комбивир ® необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение уровня биохимических маркеров). Следует прекратить приём препарата Комбивир ® до исключения диагноза панкреатит.
Молочнокислый ацидоз / выраженная гепатомегалия со стеатозом
У пациентов, принимавших антиретровирусные препараты - аналоги нуклеозидов, в виде монотерапии или в комбинации, в том числе ламивудин и зидовудин, описаны редкие, но с возможным летальным исходом случаи молочнокислого ацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени. Большинство случаев регистрировались у женщин.
Клинические симптомы молочнокислого ацидоза включают общую слабость, потерю аппетита и внезапную необъяснимую потерю веса, желудочно-кишечные и дыхательные нарушения (одышка и учащение дыхания).
Препарат Комбивир ® следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска поражения печени. Прием препарата следует приостановить у пациентов с клиническими и лабораторными симптомами молочнокислого ацидоза или гепатотоксичности (включая гепатомегалию и стеатоз, даже в отсутствие повышения уровней трансаминаз).
Перераспределение подкожно-жировой клетчатки
У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение / накопление жировой ткани, включая центральный тип ожирения, дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола"), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Перечисленные симптомы у пациентов могут наблюдаться вместе или по отдельности.
Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто относят к липодистрофии, могут вызывать все препараты классов ингибиторов протеазы (ИП) и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти побочные эффекты.
Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль.
Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.
Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Следует определять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.
Синдром восстановления иммунитета
В начале лечения антиретровирусными средствами ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала проведения антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры - это цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония. Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение.
Сопутствующий вирусный гепатит В
Препарат Комбивир ® следует применять с осторожностью у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина. Необходимо проводить периодический мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.
Сопутствующий вирусный гепатит С
Усугубление анемии наблюдалось при сочетанном приеме рибавирина и зидовудина, хотя механизм развития этого явления остается неясным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирина и зидовудина, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. В этих случаях рекомендуется рассмотреть возможность смены режима антиретровирусной терапии с целью отмены зидовудина.

Влияние на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами
Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 300 мг зидовудина и 150 мг ламивудина.
По 10 таблеток в Al / ПВХ блистер. По 6 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Срок годности

2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

1. "Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед" / Glaxo Operations UK Limited Великобритания, SG12 0DJ, Хертфордшир, Вэа, Прайори стрит / Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
2. "ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А." / GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. Польша, г. Познань, 60-322, ул. Гронвальдска, 189 / ul. Grunwaldzka, 189, 60-322, Poznan, Poland
3. ЗАО "Биннофарм" 124460, Россия, г. Москва, г. Зеленоград, проезд 4-й Западный, д. 3, стр. 1

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
"ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед" / ViiV Healthcare UK Limited Великобритания, TW8 9GS Миддлсекс, Брентфорд, Грейт Вест Роуд 980 / 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, United Kingdom

Организация, принимающая претензии в РФ
ЗАО "ГлаксоСмитКляйн Трейдинг" 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 3, эт. 5.

Информация на странице проверена врачом-терапевтом Васильевой Е.И.