Ксарелто аналоги более. Дешевый аналог Ксарелто: список, сравнение. Инструкция по применению

• 10 - блистеры (10) - пачки картонные. 14 - блистеры (1) - пачки картонные. 14 - блистеры (2) - пачки картонные. 10 - блистеры (3) - пачки картонные. 14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные 14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные. 28 таб в уп 5 - блистеры (1) - пачки картонные. 10 - блистеры (1) - пачки картонные. 10 - блистеры (3) - пачки картонные. 10 - блистеры (10) - пачки картонные. 56 таб в уп упак 10 таблеток упак 100 таблеток упак 14 таблеток упак 5 таблеток

Описание лекарственной формы

• Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые; методом надавливания нанесена гравировка: на одной стороне - треугольник с обозначением дозировки "20", на другой - фирменный байеровский крест; на изломе - однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой к Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые; методом надавливания нанесена гравировка: на одной стороне - треугольник с обозначением дозировки (15), на другой - фирменный байеровский крест; на изломе - однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой розового цв Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розово-коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые; методом надавливания нанесена гравировка: на одной стор. - треугольник с обозначением дозировки "15", на другой - фирм. байеровский крест; на изломе - однородная масса белого цвета, окружен. обол. роз-корич.цв Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на одной стороне методом выдавливания нанесен треугольник с обозначением дозировки "2.5", на другой стороне логотип фирмы Байер в виде креста; на поперечном разрезе ядро белого цвета.

Фармакологическое действие

Механизм действия Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название "тромбинового взрыва". Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300 000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить "тромбиновый взрыв". Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Хa. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0.98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin®) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 сек. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют. В период лечения Ксарелто® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT на ЭКГ под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание После приема внутрь ривароксабан быстро всасывается; Cmax достигается через 2-4 ч после приема таблетки. После приема внутрь ривароксабан всасывается быстро и почти полностью. Cmax достигается через 2-4 ч после приема таблетки. Биодоступность ривароксабана при приеме таблеток 2.5 мг и 10 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC и Cmax при приеме препарата в дозе 10 мг. Таблетки Ксарелто® в дозировке 2,5 мг и 10 мг можно принимать как вместе с пищей, так и натощак. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности Cv% составляет от 30% до 40%. Распределение Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови - приблизительно 92-95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний Vd - приблизительно 50 л. Метаболизм и выведение Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка резистентности рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. Выведение При выведении ривароксабана из плазмы конечный T1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч - у пациентов пожилого возраста. Фармакокинетика в особых клинических случаях Возраст. У пациентов пожилого возраста старше 65 лет концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса. Пол. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены. Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%). Детский возраст. Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют. Межэтнические различия. Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, негроидной, азиатской расы, а также латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались. Нарушения функции печени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных по классам в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, особо важным критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Т.к. этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью. Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечений. У больных циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали. У больных циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем. Данные о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют. Поэтому у пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени В и С по классификации Чайлд-Пью прием ривароксабана противопоказан. Нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по КК. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) тяжести наблюдалось 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно. Данные о применении Ксарелто® у пациентов с КК 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК

Особые условия

Применение Ксарелто® не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в среднем в 2.6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений. Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно. Влияния препарата Ксарелто® на длительность интервала QTc выявлено не было. Почечная недостаточность С осторожностью следует применять Ксарелто® у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК

Состав

• 1 таб. ривароксабан (микронизированный) 15 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 37.5 мг, кроскармеллоза натрия - 3 мг, гипромеллоза 5cP - 3 мг, лактозы моногидрат - 25.4 мг, магния стеарат - 600 мкг, натрия лаурилсульфат - 500 мкг. Состав оболочки: краситель железа оксид красный - 150 мкг, гипромеллоза 15cP - 1.5 мг, макрогол 3350 - 500 мкг, титана диоксид - 350 мкг. 1 таб. ривароксабан (микронизированный) 2.5 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 40 мг, кроскармеллоза натрия - 3 мг, гипромеллоза 5cP - 3 мг, лактозы моногидрат - 35.7 мг, магния стеарат - 0.6 мг, натрия лаурилсульфат - 0.2 мг. ривароксабан (микронизированный) 20 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 35 мг, кроскармеллоза натрия - 3 мг, гипромеллоза 5cP - 3 мг, лактозы моногидрат - 22.9 мг, магния стеарат - 600 мкг, натрия лаурилсульфат - 500 мкг. Состав оболочки: краситель железа оксид красный - 350 мкг, гипромеллоза 15cP - 1.5 мг, макрогол 3350 - 500 мкг, титана диоксид - 150 мкг ривароксабан (микронизированный) 15 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 37.5 мг, кроскармеллоза натрия - 3 мг, гипромеллоза 5cP - 3 мг, лактозы моногидрат - 25.4 мг, магния стеарат - 600 мкг, натрия лаурилсульфат - 500 мкг. Состав оболочки: краситель железа оксид красный - 150 мкг, гипромеллоза 15cP - 1.5 мг, макрогол 3350 - 500 мкг, титана диоксид - 350 мкг. ривароксабан микронизированный 10 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 40 мг, кроскармеллоза натрия 3 мг, гипромеллоза 5cP 3 мг, лактозы моногидрат 27.9 мг, магния стеарат 600 мкг, натрия лаурилсульфат 500 мкг. Состав оболочки: краситель железа оксид красный 15 мкг, гипромеллоза 15cP 1.5 мг, макрогол 3350 500 мкг, титана диоксид 485 мкг. ривароксабан микронизированный 15 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 40 мг, кроскармеллоза натрия 3 мг, гипромеллоза 5cP 3 мг, лактозы моногидрат 27.9 мг, магния стеарат 600 мкг, натрия лаурилсульфат 500 мкг. Состав оболочки: краситель железа оксид красный 15 мкг, гипромеллоза 15cP 1.5 мг, макрогол 3350 500 мкг, титана диоксид 485 мкг. ривароксабан микронизированный 10 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 40 мг, кроскармеллоза натрия 3 мг, гипромеллоза 5cP 3 мг, лактозы моногидрат 27.9 мг, магния стеарат 600 мкг, натрия лаурилсульфат 500 мкг Состав оболочки: краситель железа оксид красный 15 мкг, гипромеллоза 15cP 1.5 мг, макрогол 3350 500 мкг, титана диоксид 485 мкг. ривароксабан микронизированный 10 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза 5cP, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат. Состав оболочки: краситель железа оксид красный, гипромеллоза 15cP, макрогол 3350, титана диоксид ривароксабан микронизированный 20 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 40 мг, кроскармеллоза натрия 3 мг, гипромеллоза 5cP 3 мг, лактозы моногидрат 27.9 мг, магния стеарат 600 мкг, натрия лаурилсульфат 500 мкг. Состав оболочки: краситель железа оксид красный 15 мкг, гипромеллоза 15cP 1.5 мг, макрогол 3350 500 мкг, титана диоксид 485 мкг.

Ксарелто показания к применению

• - профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелом или тиклопидином.

Ксарелто противопоказания

• - клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения); - заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения; - беременность; - период лактации (период грудного вскармливания); - детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены); - повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке. Применение ривароксабана не изучалось в клинических исследованиях при оперативных вмешательствах у пациентов по поводу перелома бедренной кости. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется для данной категории пациентов. Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК

Ксарелто дозировка

• 10 мг 15 мг 2,5 мг 20 мг

Ксарелто побочные действия

• Безопасность Ксарелто® оценивали в четырех исследованиях III фазы с участием 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование коленного или тазобедренного сустава) и 3997 пациентов, госпитализированных по медицинским показаниям, получавших лечение Ксарелто® 10 мг продолжительностью до 39 дней, а также в трех исследованиях III фазы лечения венозной тромбоэмболии, включавших 4556 пациентов, получавших либо по 15 мг Ксарелто® 2 раза/сут ежедневно в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг 1 раз/сут, либо по 20 мг 1 раз/сут с продолжительностью лечения до 21 месяца. Кроме того, из двух исследований III фазы, включавших 7750 пациентов, были получены данные по безопасности применения препарата у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто® на протяжении периода до 41 месяца, а также 10 225 пациентов с ОКС, получавших по крайней мере, одну дозу 2.5 мг (2 раза/сут) или 5 мг (2 раза/сут) Ксарелто® в дополнение к терапии ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином, длительность лечения до 31 месяца. Учитывая механизм действия, применение Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а также увеличением конечности в объеме или шоком, которые невозможно объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия. При применении Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром межфасциального пространства и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты. Обобщенные данные о частоте побочных реакций, зарегистрированных для Ксарелто®, приведены ниже. В группах, разделенных по частоте, нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их тяжести, следующим образом: часто: от?1% до 1/1000 до 1/10 000 до 1/1000 до

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетическое взаимодействие Элиминация ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного изоферментами CYP3A4, CYP2J2, а также путем почечной экскреции неизмененного препарата с участием P-гликопротеина/Bcrp. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует изофермент CYP3A4 и любые другие основные изоферменты системы цитохрома P450. Одновременное применение препарата Ксарелто® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значительно увеличить системное воздействие. Одновременное применение препарата Ксарелто® и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), мощного ингибитора CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов Ксарелто®. Одновременное применение препарата Ксарелто® с ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. Поэтому препарат Ксарелто® В не рекомендуется применять у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ. Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP3A4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови. Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и Cmax ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым. Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и Cmax ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым. Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней Cmax в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым. Одновременное применение препарата Ксарелто® и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к уменьшению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение препарата Ксарелто® с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов после ОКС, получающих препарат Ксарелто® по 2.5 мг 2 раза/сут. Фармакодинамическое взаимодействие После одновременного применения эноксапарина натрия (40 мг однократно) и препарата Ксарелто® (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект подавления активности анти-фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана. Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия клопидогрела (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) с Ксарелто® (в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличения времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa. После одновременного применения препарата Ксарелто® (15 мг) и напроксена (500 мг) клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у некоторых пациентов возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении. В связи с повышенным риском кровотечения необходима осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами. С осторожностью применять Ксарелто® совместно с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения. Перевод пациентов с варфарина (MHO от 2 до 3) на Ксарелто® (20 мг) или с препарата Ксарелто® (20 мг) на варфарин (MHO от 2 до 3) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), тогда как эффекты изменения АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто® во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактор Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и Hep Test®. Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все анализы (в т.ч. протромбиновое время, АЧТВ, подавление активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект препарата Ксарелто®. Для оценки фармакодинамических эффектов варфарина в переходный период можно использовать показатель MHO, измеренный в момент достижения Cmax ривароксабана (через 24 ч после приема дозы ривароксабана), поскольку в этот момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель. Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и препаратом Ксарелто® не зарегистрировано. Взаимодействие отсутствует Фармакокинетическое взаимодействием между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) отсутствует. Одновременное применение ингибитора протонового насоса омепразола, блокатора гистминовых H2-рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана. Клинически значимого фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия при сочетанном приеме препарата Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было. Влияние на лабораторные показатели Ксарелто® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ, Hep Test®) в связи со своим механизмом действия.

Передозировка

Передозировка ривароксабана может привести к геморрагическим осложнениям, обусловленным фармакодинамическими свойствами препарата. Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Условия хранения

• хранить в сухом месте
• хранить при комнатной температуре 15-25 градусов
• беречь от детей
• хранить в защищенном от света месте

Информация предоставлена

Одним из препаратов, который принадлежит к фармакологической группе антикоагулянтных средств, является препарат «Ксарелто». Данное лекарственное средство ингибирует фактор Ха, а он, в свою очередь, является компонентом активатора протромбина и одним из компонентов, обеспечивающих своевременное свертывание крови (такими свойствами обладают и аналоги «Ксарелто»).

На сегодняшний день осуществлялось много тщетных попыток вывести препарат, который будет обладать схожим эффектом и при этом оказывать минимум побочных действий. После множественных трудоемких усилий появился достойный аналог - препарат «Прадакса». Данное лекарственное средство - единственный заменитель, который в полной мере может применяться вместо препарата «Ксарелто». Его характеристики практически идентичны к вышеуказанному, единственное отличие - содержание действующего вещества, которым в обоих препаратах является ривароксабан.

Фармакодинамика

Все аналоги «Ксарелто» обладают подобным действием. Единственное, в чем они разнятся - количественный и качественный показатель побочных эффектов. Единственным достойным аналогом данного препарата, который имеет схожее с ним действие, является препарат «Прадакса».

Данный препарат и его российский аналог «Ксарелто» являются прямыми высокоизбирательными препаратами, которые замедляют действие фактора Ха, то есть ингибируют его. Данное лекарственное средство обладает высокой биодоступностью при приеме внутрь, поэтому энтеральный путь приема для него является основным.

Центральную роль в каскаде свертывающей системы играет активация фактора Х с последующей биотрансформацией фактора Ха с помощью внутреннего и внешнего пути коагуляции.

Показания

Как правило, аналоги «Ксарелто» и сам препарат используются в следующих ситуациях:

• Предотвращение и профилактика инсульта.
• Профилактика и купирование системной эмболии.

  (В подобных случаях данное лекарственное средство показано пациентам с фибрилляцией предсердий, которая имеет неклапанное происхождение.)

• Устранение или же профилактика закупорки глубоких вен тромбами.
• Предотвращение рецидивов тромбоэмболии легочной артерии.

Препарат «Прадакса», который является аналогом, показан также для предотвращения венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, которые перенесли операцию по замене одного из суставов нижней конечности.

Противопоказания

Любой российский аналог «Ксарелто» обладает следующими противопоказаниями (они могут отличаться, но лишь в незначительной степени):

• повышенная чувствительность или же риск проявления аллергических реакций к веществам, содержащимся в данном лекарственном средстве;
• активные кровотечения, которые имеют весомую информативность при клиническом осмотре (например, внутриполостные кровотечения или же кровоизлияния в головной мозг);

• ситуации, в которых имеется повышенный риск объемного кровотечения, например, при активных язвенных процессах в желудочно-кишечном тракте;
• лекарственная терапия препаратами, которые обладают схожими свойствами - предотвращение коагуляции;
• при использовании нефракционного гепарина в дозировке, необходимой для удовлетворительного функционирования катетера;
• различные заболевания печени, развитие которых может спровоцировать кровотечения различной этиологии;
• абсолютно все аналоги "Ксарелто" противопоказаны пациентам с почечной недостаточностью, протекающей в любой фазе;
• недостаточное содержание галактозы в организме;
• беременность и период лактации;
• также на данный препарат и различные аналоги «Ксарелто» имеется возрастное ограничение 18+.

Категория лиц, которые могут принимать данный препарат с осторожностью и под присмотром специалиста

• лечение пациентов, которые имеют повышенный риск к образованию кровотечений;
• недавно перенесенные язвенные заболевания, имеющие предрасположенность к рецидиву;
• лечение почечной недостаточности различной степени в сочетании с препаратами, повышающими содержание ривароксабана в организме пациента;
• пациенты, которым проводят терапию препаратами, способными повысить гемостаз;
• препараты, которые способны повышать уровень ривароксабана, например, противогрибковые лекарственные средства азоловой группы;
• данный препарат и аналог таблеток «Ксарелто» противопоказан больным ВИЧ-инфекцией, если незадолго они принимали различные ингибиторы протеазы этого вируса.

Употребление при беременности и кормлении грудью

На сегодняшний день точно не установлено, как влияют «Ксарелто», аналоги препарата на эффективность и безопасность лечения у беременных.

Опыты, которые проводились на животных в лабораториях, продемонстрировали выраженную токсичность действующего вещества данного препарата на организ будущей матери, так как препарат приводит к выраженной репродуктивной токсичности женского организма.

По данным лабораторных заключений, лекарство «Ксарелто», аналог, который схож с ним по фармакологическому действию, обладают способностью проникать через плаценту, поэтому данное лекарственное средство противопоказано.

Также в период применения «Ксарелто» женщинам не стоит забывать об эффективных мерах контрацепции, так как зачатие, которое сопутствует курсу данного лекарственного средства, может негативно сказаться на внутриутробном развитии плода.

Объективных суждений о том, как влияет применение данного препарата на период лактации, на данный момент не существует, но лабораторные исследования на подопытных животных говорят о том, что действующее вещество - ривароксабан - имеет способность не метаболизировать и выделяться с грудным молоком. Поэтому на время кормления грудью стоит отказаться от применения данного лекарственного средства.

Исходя из данных, предоставленных лабораторными исследованиями, можно сказать, что ривароксабан не влияет на способность половозрелого организма создавать жизнеспособное потомство у крыс, но на людях подобного рода эксперименты не проводились.

Метаболизм и пути выведения

При энтеральном приеме существуют три пути выведения, которые соответствуют трети от общего количества неметаболизированного препарата:

• выведение с мочой;
• выведение с калом;
• выведение с помощью прямой экскреции почек (в данном случае вещества практически не метаболизируют и выводятся в неизмененном виде).

Биотрансформация ривароксаба осуществляется посредством механизмов, которые не зависят от системы цитохромов.

Основные пути метаболизма - окисление морфолиновой группы и также разложение амидных связей при помощи воды.

Исследования, проводимые в пробирке, позволяют судить о том, что ривароксабан является основой для Р-гликопротеина и белка, который обеспечивает резистентность онкологического заболевания молочной железы.

Как правило, выведение метаболитов осуществляется на протяжении 5-9 часов.

Побочные эффекты

Как говорит к препарату инструкция по применению: аналоги «Ксарелто» или сам препарат следует принимать только по назначению врача. Сама инструкция подробно описывает дозировки препарата или его аналогов. Обязательно перед приемом ознакомьтесь с инструкцией!

Ниже отражены все нежелательный процессы и реакции, которые имели препарат «Ксарелто», аналоги. Цена таблеток - от 900 руб. Это недорого, если учесть, что большинство побочных действий являются исключениями из правил.

• Побочными эффектами, которые наблюдались при проверке кровеносной и лимфатической системы, являются анемия и тромбоцитемия, которые проявляются нечасто.
• Тахикардия - единственная нежелательная реакция при приеме данного препарата.
• Кровоизлияния.

Вот такие указывает противопоказания к препарату «Ксарелто» инструкция.

Аналоги данного препарата могут вызывать нарушения в работе пищеварительного тракта: кровотечения, локализированные боли, диспепсические проявления, иногда - сухость во рту.

Из-за введения ривароксабана могут наблюдаться местные реакции: повышение температуры тела, отечность в месте введения при парентеральном способе, слабость и недомогание.

Возникновению данных процессов способствуют препарат «Ксарелто», аналоги. Цена данного препарата, как правило, является стандартной для всех аптечных сетей.

Способы применения и дозировка

Детальную информацию о правильном приеме может предоставить абсолютно любая к препарату «Ксарелто» инструкция. Аналоги данного лекарственного средства в этом плане кардинально не отличаются.

Данный препарат выпускается в таблетированной форме, поэтому пилюля принимается энтеральным способом. Если пациент по каким-либо причинам не может проглотить таблетку - она может быть измельчена и смешана с подходящей жидкостью (чаем, водой).

После приема данного препарата незамедлительно должен следовать прием пищи.

Передозировка

При несоблюдении нормы приема «Ксарелто» возможна передозировка, которая, как правило, лечится симптоматически, так как данный препарат не имеет специфического антидота.

Для того чтобы уменьшить адсорбцию данного препарата в тонком кишечнике, можно использовать любой сорбент, например, активированный уголь. Также для скорейшего выведения метаболитов необходимо обеспечить форсированный диурез, который осуществляется с помощью употребления большого количества жидкости и применения диуретиков.

Цены

В зависимости от производителя, цена препарата «Ксарелто» колеблется от 899.00 руб. за 10 таблеток, в которых содержится 10 мг действующего вещества, до 1740,49 руб.

Упаковку, в которой 30 таблеток, можно приобрести за 3300,00 руб.

Самая большая упаковка содержит 100 капсул, ее стоимость составляет 8600 руб.

Ценовая политика препарата «Прадакса» зависит от количественного содержания действующего вещества в одной капсуле:

• 75 мг - 716,00 руб.;
• 110 мг - 1574,00 руб.;
• 150 мг - 1676,00 руб.

Фармакологическое действие - антикоагулянтное. Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха.

Фармакодинамические эффекты. У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение ПВ, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться.

ПВ следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/процентили значений для ПВ (Neoplastin®) через 24 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 с.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность антифактора Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинения интервала QT ЭКГ под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность. Ривароксабан быстро всасывается; Cmax достигается через 2–4 ч после приема таблетки.

После приема внутрь ривароксабан всасывается почти полностью, и его биодоступность при приеме таблеток 2,5 и 10 мг высокая (80–100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияние на AUC и Cmax при приеме дозы 10 мг. Таблетки ривароксабана в дозировке 2,5 и 10 мг могут приниматься как вместе с пищей, так и натощак (см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности Cv% составляет от 30 до 40%.

Распределение. Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, она составляет приблизительно 92–95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний Vd, он составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение. При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится половина почками и вторая половина - через кишечник. Оставшаяся треть полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов цитохрома Р450 - CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Вcrp (белка устойчивости рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный T 1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч - у пожилых пациентов.

Пол/пожилой возраст (старше 65 лет). У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса. У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено.

Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%).

Детский возраст. Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Межэтнические различия. Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, негроидной, азиатской расы, а также у представителей латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Нарушение функции печени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз для пациента с хроническим заболеванием печени, главным образом цирроза. Для пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клинически значимый риск кровотечения.

У больных с циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. ПВ также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения ПВ оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и ПВ.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.

Поэтому у пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени В и С по классификации Чайлд-Пью прием ривароксабана противопоказан.

Нарушение функции почек. У больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по Cl креатинина.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелой степени тяжести (Cl креатинина 15–29 мл/мин) наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5; 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; ПВ вследствие действия фактора Ха также удлинялось в 1,3; 2,2 и 2,4 раза соответственно.

Данные о применении ривароксабана у пациентов с Cl креатинина 15–29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Показания

Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами (клопидогрелом или тиклопидином).

Противопоказания

• повышенная чувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному веществу таблеток;

• клинически значимые активные кровотечения (например внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение);

• заболевания печени, протекающие с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения, в т.ч. цирроз печени и нарушения функции печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью;

• пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <15 мл/мин - клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют);

• лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку;

• сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;

• врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);

• беременность;

• период лактации (период грудного вскармливания);

• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).

С осторожностью

• лечение пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной острой язве желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при наличии известных аномалий сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, при наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в анамнезе);

• при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (30–49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. «Взаимодействие»);

• при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1,6 раза) и вследствие этого они имеют повышенный риск кровотечения;

• у пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например НПВС, антиагреганты или другие антитромботические средства);

• Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавир). Эти лекарственные препараты являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечения. Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. «Взаимодействие»).

• пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Ривароксабан у женщин детородного возраста должен применяться только на фоне эффективных методов контрацепции.

Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабана противопоказан при беременности (см. «Противопоказания»).

Данные о применении Ривароксабан для лечения женщин в период лактации отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан может применяться только после прекращения грудного вскармливания (см. «Противопоказания»).

Побочные действия

Безопасность препарата ривароксабана оценивалась в четырех исследованиях III фазы, включавших 6097 пациентов, принимавших препарат ривароксабан в дозе 10 мг и перенесших серьезные ортопедические операции на нижних конечностях (тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава), и 3997 госпитализированных по поводу соматической патологии пациентов, получавших лечение максимум в течение 39 дней, и в трех исследованиях III фазы по лечению ВТЭ, включавших 4556 пациентов, получавших либо по 15 мг препарата ривароксабан 2 раза в день в течение 3 нед, после чего следовала доза 20 мг один раз в день, либо до 20 мг один раз в день продолжительностью до 21 мес.

Кроме того, безопасность ривароксабана также оценивалась у 7750 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий из двух исследований фазы III, получивших по крайней мере 1 дозу ривароксабана, а также на 10225 пациентах с ОКС, которые получили минимум 1 дозу ривароксабана, составляющую либо 2,5 мг (2 раза в сутки), либо 5 мг (2 раза в сутки), в сочетании либо с ацетилсалициловой кислотой, либо с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином.

В связи с фармакологическим механизмом действия применение препарата Ривароксабан может быть связано с повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск кровотечения может быть повышенным в таких группах пациентов, как например, пациенты с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или принимающих сопутствующие лекарственные препараты, оказывающие влияние на гемостаз (см. С острожностью).

Признаки, симптомы и тяжесть (включая смертельные исходы) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии (см. «Передозировка»).

Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие как боли в грудной клетке или .

При применении ривароксабана регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром длительного сдавления и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.

Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при использовании ривароксабана приведена ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); редко (≥1/10000–<1/1000).

Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, EINSTEIN-DVT (тромбоз глубоких вен), EINSTEIN Extension (продолженное), ROCKET AF, J-ROCKET AF, MAGELLAN, ATLAS) представлены ниже.

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные показатели); нечасто - тромбоцитемия1 (включая повышение количества тромбоцитов).

Нарушения со стороны сердца: нечасто - тахикардия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву).

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное), боли в области ЖКТ и в животе, диспепсия, тошнота, запор1, диарея, рвота1; нечасто - сухость во рту.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка1, периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению); нечасто - ухудшение общего самочувствия (включая недомогание); редко - локальный отек1.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - нарушение функции печени; редко - желтуха.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергическая реакция, аллергический дерматит.

Травмы, отравления и осложнения после манипуляций: часто - кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из послеоперационной раны), ушиб, выделение секрета из раны1; редко - сосудистая псевдоаневризма3.

Отклонения в лабораторных анализах и результатах инструментальных исследований: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФ1, повышение активности ЛДГ1, повышение активности липазы1, повышение активности амилазы1 повышение активности ГГТ1; редко - повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: часто - боли в конечностях1; нечасто - гемартроз; редко - кровоизлияние в мышцу.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию2), поражение почек (включая повышение креатинина крови, повышение мочевины крови)1.

Нарушения со стороны дыхательных путей: часто - носовое кровотечение, кровохарканье.

Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: часто - кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто - крапивница.

Сосудистые нарушения: часто - выраженное снижение АД, гематома.

1 Наблюдались преимущественно после крупных ортопедических операций.

2 Наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет.

3 Наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств).

Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (≥4%) являлись носовое кровотечение (5,9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4,2%).

В целом у 67% пациентов, получивших по крайней мере одну дозу ривароксабана, развились побочные реакции, потребовавшие терапии. У приблизительно 22% пациентов, по мнению исследователей, побочные реакции были связаны с применением препарата. При применении препарата Ривароксабан 10 мг у пациентов, подвергшихся эндопротезированию коленного или тазобедренного суставов, а также у пациентов при длительной иммобилизации во время госпитализации случаи кровотечения были отмечены приблизительно у 6,8 и 12,6% пациентов соответственно, а случаи анемии - у приблизительно 5,9 и 2,1% пациентов соответственно.

У пациентов, принимавших ривароксабан в дозировке 15 мг дважды в день и дальнейшем переходе на 20 мг один раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА, или 20 мг для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА, кровотечения были отмечены приблизительно у 22,7% пациентов, анемия встречалась приблизительно у 2,2% пациентов. У пациентов, принимавших препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, частота кровотечений различной степени тяжести составила 28 на 100 человеко-лет, анемии - 2,5 на 100 человеко-лет.

У пациентов, принимавших препарат с целью профилактики смерти вследствие сердечнососудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после ОКС, частота кровотечений различной степени тяжести составила 22 на 100 человеко-лет, анемия встречалась у 1,4 на 100 человеко-лет.

В рамках проведения пострегистрационных наблюдательных программ сообщалось о случаях ангионевротического отека и аллергического отека, развитие которых имело временную связь с приемом ривароксабана. Оценить частоту встречаемости такого нежелательного эффекта в рамках наблюдательной программы не представляется возможным. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные эффекты были расценены как нечастые (≥1/1000–<1/100).

Взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия

Ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованного цитохромом Р450 (CYP3А4, CYP2J2) метаболизма в печени и почечной экскрецией неизмененного препарата с участием Р-gp/системы транспортного белка Вcrp (белок устойчивости рака молочной железы).

Ингибирование CYP. Ривароксабан не ингибирует CYP3А4 или любые другие основные изоформы CYP.

Индукция CYP. Ривароксабан не индуцирует CYP3А4 или любые другие основные изоформы CYP.

Влияние на ривароксабан. Одновременное применение ривароксабана с мощными ингибиторами CYP3А4 и P-gp может привести к снижению печеночного и почечного клиренса и таким образом значительно увеличить системное воздействие.

Одновременное применение ривароксабана с азоловым противогрибковым препаратом кетоконазолом (400 мг один раз в день), мощным ингибитором CYP3А4 и Р-gp, приводило к 2,6-кратному среднему увеличению равновесной AUC и 1,7-кратному увеличению средней Cmax ривароксабана, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.

Одновременное применение ривароксабана с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром (600 мг дважды в день), мощным ингибитором CYP3А4 и P-gp, приводило к 2,5-кратному среднему увеличению AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax ривароксабана, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.

Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP3А4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови.

Кларитромицин (500 мг дважды в день), который считается мощным ингибитором CYP3А4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к 1,5-кратному среднему увеличению AUC ривароксабана и 1,4-кратному увеличению его средней Cmax. Это увеличение, близкое к величине нормальной изменчивости AUC и Cmax, рассматривалось как клинически незначимое.

Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP3А4 и P-gp, приводил к 1,3-кратному среднему увеличению AUC и Cmax ривароксабана. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое.

Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3А4, приводил к 1,4-кратному среднему увеличению AUC ривароксабана и 1,3-кратному увеличению средней Cmax. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое.

Одновременное применение препарата Ривароксабан с мощным индуктором CYP3А4 и P-gp рифампицином приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50% с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов. Одновременное использование ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3А4 (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме.

Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов после ОКС, получающих ривароксабан 2,5 мг два раза в сутки.

Фармакодинамические взаимодействия

После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) с препаратом ривароксабан (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана (см. «Особые указания»).

Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия (с Ривароксабан в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличение времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa (см. «Особые указания»).

После одновременного применения препарата Ривароксабан (15 мг) и 500 мг напроксена клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом (см. «Особые указания»).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. «Противопоказания», «С острожностью» и «Особые указания»).

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении ривароксабан с НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.

Переход пациентов с варфарина (MHO = от 2 до 3) на ривароксабан (20 мг) или с препарата ривароксабан (20 мг) на варфарин (MHO = от 2 до 3) увеличивал ПВ/МНО (Neoplastin®) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения MHO могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата ривароксабан во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности антифактор Ха, протромбиназоиндуцированное время свертывания и НЕР-тест®.

Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в т.ч. ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ) отражают только влияние ривароксабана (см. «Способ применения и дозы»).

Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение MHO при Ctrough ривароксабана (через 24 ч после приема первой дозы ривароксабана), т.к. в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель.

Между варфарином и препаратом ривароксабан не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.

Продукты питания и молочные продукты. Препарат ривароксабан можно принимать независимо от приема пищи (см. «Фармакокинетика»).

Взаимодействия отсутствуют. Фармакокинетические взаимодействия между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3А4), дигоксином (субстрат P-gp) или аторвастатином (субстрат CYP3А4 и P-gp) отсутствуют.

Одновременное назначение ингибитора протонного насоса омепразола, антагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияние на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.

Клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий при сочетанном приеме препарата ривароксабан и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было.

Влияние на лабораторные показатели. Препарат ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HEP-тест®) в связи со своим механизмом действия.

Способ применения и дозы

После острого коронарного синдрома рекомендуемая доза составляет одну таблетку ривароксабана 2,5 мг два раза в сутки. Пациентам также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75–100 мг или суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75–100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогрела 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина.

Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 мес. Лечение может быть продлено до 24 мес для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.

Лечение препаратом ривароксабан 2,5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом ривароксабан следует начинать минимум через 24 ч после госпитализации. Прием препарата Ривароксабан 2,5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.

Препарат Ривароксабан 2,5 мг следует принимать по одной таблетке два раза в день, независимо от приема пищи.

Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата Ривароксабан 2,5 мг в обычной дозе, т.е. в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Ривароксабан может быть измельчена или смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченная таблетка Ривароксабан может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом Ривароксабан. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда (см. « Фармакокинетика»).

Дополнительная информация для особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения (см. «Противопоказания»).

Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с умеренным нарушением функций печени (класс В по Чайльд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс С по Чайльд-Пью) клинических данных нет в наличии (см. «Противопоказания», «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется, если препарат Ривароксабан применяется у пациентов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин) или средней (Cl креатинина 30–49 мл/мин) степени тяжести (см. «Фармакокинетика»).

Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 15–29 мл/мин), указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Поэтому у таких пациентов Ривароксабан необходимо использовать с осторожностью.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат ривароксабан

При переходе пациентов с АВК на препарат ривароксабан значения MHO будут ошибочно завышенными после приема ривароксабана. MHO не подходит для определения антикоагулянтной активности ривароксабана и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Взаимодействие»).

Переход с терапии ривароксабана на терапию антагонистами витамина К (АВК)

Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препарата Ривароксабан на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что во время перехода с терапии препарата Ривароксабан на терапию АВК, Ривароксабан может способствовать повышению MHO.

Пациентам, которые переходят с терапии препарата Ривароксабан на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение MHO не составит ≥2. В первые два дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением MHO. Так как пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ривароксабан, и АВК, MHO следует оценивать не ранее чем через 24 ч (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ривароксабан). Таким образом, после прекращения применения препарата Ривароксабан MHO в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее чем через 24 ч после последнего приема препарата Ривароксабан (см. «Взаимодействие», «Способ применения и дозы»).

Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом ривароксабан

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение ривароксабана следует начинать за 0–2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например низкомолекулярный гепарин) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например в/в введение нефракционированного гепарина).

Переход с терапии препаратом ривароксабан на терапию парентеральными антикоагулянтами

Следует отменить препарат ривароксабан и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно будет принимать следующую дозу препарата Ривароксабан.

Дети и подростки (с рождения до 18 лет). Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Масса тела. Коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Этническая принадлежность. Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных явлений. В связи с ограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего увеличения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении супратерапевтических доз, равных 50 мг или выше.

Специфического антидота, противодействующего фармакодинамическим эффектам ривароксабана, не существует. В случае передозировки ривароксабана можно использовать активированный уголь для уменьшения всасывания препарата. В связи со значительным связыванием с белками плазмы считается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или при необходимости вообще отменить лечение данным препаратом. T1/2 ривароксабана составляет приблизительно от 5 до 13 ч. Лечение должно быть индивидуальным, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с применением процедур контроля за продолжением кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если не представляется возможным контролировать кровотечение с помощью приведенных выше процедур, можно использовать введение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких как концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор Vila. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих препарат Ривароксабан, весьма ограничен.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Опыта применения с антифибринолитическими препаратами (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота) у пациентов, получающих ривароксабан, также нет. Не существует и научного логического обоснования применения системных гемостатиков, десмопрессина и апротинина, у пациентов, получающих ривароксабан, а также опыта применения этих препаратов в данной группе.

Особые указания

Применение сопутствующих препаратов

Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например кетоконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например ритонавир). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYPЗА4 и Р-gp. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. «Взаимодействие»).

Почечная недостаточность

Ривароксабан следует с осторожностью использовать у пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина 30–49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. «Взаимодействие»).

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания, такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных препарат ривароксабана должен использоваться с осторожностью у пациентов с Cl креатинина 15–29 мл/мин.

Клинических данных для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <15 мл/мин) нет в наличии. Поэтому использование ривароксабана не рекомендуется у таких пациентов (см. «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика», «Фармакодинамика»).

За пациентами с тяжелым нарушением функции почек или повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения.

Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.

Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе

Прием препарата Ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в сутки противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, поэтому данные по эффективности препарата у таких пациентов крайне ограничены.

Риск кровотечения

Ривароксабан, как и другие противотромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечений, таких как:

Врожденные или приобретенные нарушения свертывания;

Активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием;

Недавно перенесенная острая язва в ЖКТ;

Сосудистая ретинопатия;

Недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;

Интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии;

Недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция;

Бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВС, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические препараты.

Пациенты после ОКС, получающие препарат Ривароксабан в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ривароксабан в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВС, только если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения.

У пациентов с риском развития язвообразования в ЖКТ можно использовать соответствующее профилактическое лечение (см. «Взаимодействие»).

Любое необъяснимое снижение гемоглобина или АД должно приводить к поиску источника кровотечения.

Эффективность и безопасность препарата Ривароксабан были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению.

Спинальная анестезия

При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск, Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов.

Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан следует назначать не ранее, чем через 6 ч после извлечения эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 ч.

Хирургические операции и вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием привароксабана 2,5 мг следует прекратить по крайней мере за 24 ч до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача.

Если у пациента с ОКС, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.

Если процедуру нельзя отложить, необходимо провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и необходимости срочного вмешательства.

Прием ривароксабана следует возобновить как только это будет возможно после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что клинические показатели будут позволять и будет достигнут адекватный гемостаз (см. «Фармакокинетика», Метаболизм и выведение).

Женщины детородного возраста

Ривароксабан можно использовать у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.

Удлинение корригированного интервала QT

Влияние препарата Ривароксабан на длительность интервала QTc выявлено не было.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами (см. «Побочные действия»). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Эти таблетки неоднократно доказывали свою эффективность. Вместе с тем стоит учесть и тот факт, что это лекарство стоит дорого и далеко не у каждого пациента есть возможность приобрести Ривароксабан, особенно учитывая то, что еще следует тратиться на анализы и походы по больницам.

В связи с этим становится актуальна проблема поиска заменителей, которые будут оказывать аналогичное действие, но при этом их стоимость будет ниже. Итак, какие препараты станут достойной заменой Ривароксабану?

Клексан

Антикоагулянт прямого действия. В упаковке находятся шприцы, заполненные раствором. Объем может быть: 0,2 мл, 0,4 мл, 0,6 мл, 0,8 мл и 1 мл, содержаться может по 20 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг и 1 грамм действующего вещества (гепарина) с массой молекулы в 4500 дальтон.

Взяв дозировку из расчета 1,5 мг на 1 кг массы тела, через двое суток обеспечивается максимальный уровень активного гепарина. Обратите внимание на то, что его усвояемость при подкожном введении приближена к 100%. Цена на Клексан составляет в среднем 1500 рублей за 10 шприцев.

Необходимо еще знать, что из-за особенностей действия низкомолекулярного гепарина возникает потребность периодического проведения исследований свертываемости крови.

Тиклид

Качественный антиагрегант генерик, действующим веществом которого является тиклопидин, по цене от 1000 до 1200 рублей за упаковку.

Тиклид предотвращает формирование тромбов, а показаниями для применения считаются следующие состояния:

• Острый коронарный синдром (приступ стенокардии) разной степени тяжести.
• Тромбоз глубоких вен.
• Профилактика осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Тагрен

Обладает выраженным антиагрегантным эффектом. Стоимость варьируется в пределах 300-400 рублей.

При проведении курса терапии наблюдается следующая динамика в организме:

1. Изменение активированного частичного тромбопластинового времени, которое не влияет на физиологическое состояние тромбоцитов и способность связываться с фиброгеном.
2. Повышение АЧТВ в 2-3 раза.

В каких случаях назначается Тагрен?

• Профилактика возникновения тромбозов вен, эмболий и тромбоэмболий. Соответственно, Тагрен является препаратом номер один при лечении варикозного расширения вен, которое зачастую осложняется тромбоэмболией легочной артерии.
• Кроме того, назначения Тагрена оправданы пациентам, перенесшим тяжелые терапевтические патологии (инфекционные заболевания, сердечную и дыхательную недостаточность разной степени тяжести, обострения ревматических патологий). Многие хирургические вмешательства осуществляются с использованием этого средства.
• Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда, но не во всех случаях.

Синкумар

По своей фармакологической природе, Синкумар является антагонистом витамина К и принадлежит к непрямым антикоагулянтам. Производится в таблетированной форме. Отличительный признак от всех подделок – наличие гравировки «SYNCU». Биохимически активная субстанция — аценокумарол. Упаковка таблеток по 2 мг за 50 штук, стоит порядка 550-570 рублей.

Дозировка определяется сугубо индивидуально и решающее значение в этом выборе имеют показатели системы гемостаза. Прием таблеток осуществляется раз в сутки, причем важно их пить в одно и то же время. На первый раз понадобиться от 6 до 8 мг препарата, после чего дозировку необходимо уменьшить до 4 мг в день.

При прохождении курса лечения возникает необходимость постоянного контроля протромбинового времени, значение величины которого должно находиться в пределах 2-3 секунд.

Фраксипарин

Антикоагулянт в инъекционной форме, цена которого варьируется в зависимости от дозировок, начинается с 260 рублей. Его назначение требует проведения расширенного анализа свертываемости крови (включая определение времени по Дьюку), так как подобрать дозировку в этом случае сложнее всего.

Какими могут быть признаки того, что дозировка подобрана неправильно? Самые ранние симптомы - появление большого количества гематом и массивные кровотечения из носа.

Кроме того, появляется кровь в моче, у женщин возможны маточные кровотечения, а в самых неблагоприятных ситуациях развивается синдром внутрисосудистого дессеменированного синдрома.

Купировать развившуюся патологию можно только в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии.

Фрагмин

Антикоагулянт прямого действия, стоимость от 250 рублей. Слабее всех остальных аналогов, разработанных на основе гепарина, однако это не помешало ему найти применение в следующих клинических ситуациях:

1. Тромбоз глубоких вен.
2. Тромбоэмболия легочной артерии.
3. Инфаркт миокарда, но не трансмуральный (отсутствует зубец Q на ЭКГ).
4. Профилактика свертываемости крови при гемодиализе и гемофильтрациии.

Полезная информация

Противопоказаниями к использованию средств на основе ривароксабана, а также препаратов, схожих по действию, но отличающихся по биохимической природе, являются следующие состояния:

• Наследственная предрасположенность к кровотечениям.
• Печеночная недостаточность.
• Злокачественные и доброкачественные образования.
• Артериальная гипертензия 2-3 степени.
• Микроангиопатии, спровоцированные сахарным диабетом.
• Снижение концентрации протромбина, аскорбиновой кислоты и витамина К.
• Патологии желудочно-кишечного тракта язвенно-деструктивного характера.
• Геморрагический инфаркт головного мозга и первые 2 месяца восстановительного периода.
• Постоперационный период (касательно офтальмологических, стоматологических и ЛОР операций).
• Инфаркт головного мозга геморрагического характера.
• Аневризма аорты или артерий, отвечающих за трофику тканей головного мозга.
• Тромбоцитопения - состояние, при котором наблюдается снижение количества тромбоцитов, что проявляется ухудшением свертываемости крови.

Заключение

Ривароксабан, имеет аналоги и это очень хорошо, так как цена оригинального лекарственного средства зачастую не позволяет пациенту приобрести жизненно важный препарат.

Российские аналоги более дешевые, но не менее эффективные, способны предотвратить возникновение тромбов, отрыв которых с последующей обтурацией сосуда способен привести к летальному исходу.

Лекарство Ривароксабан известно под торговым названием Ксарелто. Это средство из группы пероральных антикоагулянтов, которые способствуют разжижению крови. Противотромбозный препарат отличается быстрым действием, высокой биодоступностью и дозозависимым ответом. Активное вещество в составе лекарства было разработано немецкой фармацевтической компанией «Байер». Концентрация действующего компонента в таблетках бывает разной, что необходимо для назначения каждому пациенту определенной дозы препарата.

Инструкция по применению Ривароксабана

Этот медикамент является антикоагулянтом прямого действия. Его влияние на организм представляет собой уменьшение синтеза фибрина и подавление активности тромбина. Это способствует восстановлению нормальной работы печени. Ривароксабан является основой разных препаратов. Главным из них выступает лекарственное средство Ксарелто. Препарат содержит микронизированный ривароксабан в количестве 10, 15 или 20 мг. Вспомогательными компонентами лекарства являются:

• гипромеллоза 5сР;
• лактозы моногидрат;
• целлюлоза микрокристаллическая;
• натрия лаурилсульфат;
• кроскармелоза натрия;
• магния стеарат.

Форма выпуска

Фармацевтическая компания «Байер» выпускает препарат в таблетированной форме с разной концентрацией активного вещества. Таблетки имеют оболочку, которая состоит из:

• диоксида титана;
• красителя железа оксид красного;
• макрогола 3350;
• гипромеллозы 15сР.

Что касается препарата Ксарелто, то он представляет собой таблетки, которые покрыты указанной пленочной оболочкой. Они имеют красно- или розово-коричневый цвет, двояковыпуклую форму. На одной стороне таблетки имеется гравировка в виде треугольника и дозировки, а с другой – фирменного байеровского креста. В аптеке можно найти упаковки с количеством таблеток от 5 до 100 штук.

Химические свойства

Ривароксабан – это прямой ингибитор Ха-фактора, который играет определяющую роль в коагуляционном каскаде. Химическое соединение обладает молекулярной массой в 435,8 грамм на моль. Вещество относится к части протромбинового комплекса, превращающего протромбин в тромбин. Указанная химическая реакция вызывает образование фибринового тромба. Протромбиновое время меняется дозозависимо.

Фармакологические свойства

За счет активизации фактора свертывания Стюарта-Прауэра происходит коагуляция крови. Контролируется этот процесс внутренней и внешней теназой. В норме неферментный кофактор Va вместе с фактором свертывания Xa и ионами кальция на поверхности тромбоцитов образует специфический протромбиназный комплекс. Он активирует процесс преобразования протромбина в тромбин. Последний же контролирует реакцию полимеризации фибриногена (растворен в плазме крови) и формирование кровяных сгустков.

Ривароксабан действует посредством высокоселективного угнетения фактора свертывания Xa. Результат – процессы тромбообразования приостанавливаются. Ингибирование указанного фактора носит дозозависимый характер. Преимущество данного химического соединения:

• во время лечения им нет необходимости периодически контролировать показатели свертывания крови;
• у пациентов преклонного возраста не наблюдается удлинение интервала QT на фоне снижения ПТИ, что доказано клиническими исследованиями;
• биологическая доступность достигает 90% при приеме дозы, равной 10 мг;
• максимальная концентрация достигается спустя 2-4 часа после приема таблеток.
• изменение фармакокинетики при приеме одновременно с пищей не наблюдается.

Степень всасывания определяется местом высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Если активный компонент высвобождается в дистальном отделе тонкой кишки или восходящей ободочной кишке, то максимальная концентрация и AUC снижаются примерно на 30-50%. Вещество связывается с белками на 92-95% (преимущественно с альбумином). Неизмененное химическое соединение и его метаболиты выводятся с каловыми массами и путем почечной канальцевой секреции. У пожилых людей несколько выше плазменная концентрация. При отклонениях в работе печени и почек требуется корректировка дозы.

Показания к применению Ривароксабана

Так как данное химическое соединение влияет на свертываемость крови, оно используется с целью уменьшения риска развития в организме тромбозов. Это помогает предотвратить такие серьезные заболевания, как:

• ишемия сердца;
• ишемический инсульт;
• тромбофлебит;
• атеросклероз;
• гангрена конечностей;
• воспаление сосудов.

Ривароксабан в профилактических целях назначается лицам после перенесенного коронарного синдрома при инфаркте или других сердечно-сосудистых патологиях. Список основных показаний включает:

• тромбоэмболию легочной артерии;
• тромбоз глубоких вен;
• инсульт при фибрилляции неклапанного происхождения;
• профилактику венозной тромбоэмболии после обширных ортопедических операций на нижних конечностях.

Способ применения и дозировка

Лекарство Ривароксабан и таблетки Ксарелто на основе этого вещества показаны для приема внутрь. Продолжительность и схема лечения определяются видом ортопедического вмешательства. Если пациент не может проглотить таблетку целиком, то разрешается ее измельчить, а затем смешать с водой или нейтральной жидкой пищей. После употребления лекарства необходимо сразу что-то съесть.

Допустимым является введение Ривароксабана посредством желудочного зонда. Стандартная дозировка составляет 10 мг ежедневно по 1 разу. Она изменяется в зависимости от заболевания:

• 20 мг 1 раз в день – при инсульте и системной тромбоэмболии с фибрилляцией предсердий;
• 15 мг – до такого уровня корректируется дозировка при нарушениях в работе почек;
• 15 мг 2 раза в сутки в течение 3 недель (максимальная доза – 30 мг), а затем 1 раз в день по 20 мг (максимальная доза – 20 мг) – для лечения ТЭЛА и ТГВ.

В случае пропуска таблетки можно принять препарат за один раз, если суточная дозировка составляет 30 мг. При тяжелой почечной или печеночной недостаточности может потребоваться коррекция схемы лечения. То же касается перехода на другие антикоагулянты с Ривароксабана или, наоборот. В описанных случаях обязательно требуется консультация квалифицированного врача.

Особые указания

Прием препарата не рекомендован пациентам с клиренсом креатинина более 15 мл в минуту и почечной недостаточностью. При последнем заболевании важно соблюдать осторожность, если дополнительно принимаются лекарства, влияющие на фармакокинетику Ривароксабана. Под строгим контролем должны находиться пациенты, параллельно употребляющие ингибиторы ВИЧ-протеазы или противогрибковые средства из группы азолов, и страдающие тяжелой почечной недостаточностью. Осторожность требуется соблюдать на фоне одновременного приема:

• нестероидных противовоспалительных препаратов;
• антитромботических средств;
• ингибиторов агрегации тромбоцитов;
• лекарств, влияющих на гемостаз.

Если во время курса лечения возникла потребность в инвазивной процедуре или оперативном вмешательстве, то прием лекарства необходимо прекратить за сутки до процедуры. Решение по поводу проведения срочных операций или использования эпидурального катетера принимает только лечащий врач. Ривароксабан должен храниться в соответствии с инструкцией, иначе качество лекарства может пострадать, результатом чего станет утрата терапевтического эффекта медикамента.

Лекарственное взаимодействие

При параллельном приеме антибиотиков требуется корректировка дозы или полная отмена препарата. Совместное использование с кларитромицином в дозировке 1 мг плазменный уровень Ривароксабана повышается, но изменение фармакокинетики не настолько клинически значимо. Концентрация в плазме препарата увеличивается почти в 2 раза при параллельном приеме с эритромицином и кетоконазолом. Дополнительно повышаются и все фармакодинамические эффекты. Понижение их наблюдается при одновременном приеме с P-гликопротеинами.

Максимальная концентрация антикоагулянта увеличивается при приеме с ингибиторами ВИЧ-протеазы. Другие случаи взаимодействия этого лекарства:

• эффективность антикоагулянта снижается под действием фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина, препаратов зверобоя, рифампицина;
• AUC антикоагулянта может начать расти при одновременном приеме ингибиторов изофермента CYP3А4 и Р-гликопротеина;
• фармакокинетика искажается в результате одновременного приема с эноксапарином;
• взаимодействие с клопидогрелом и напроксеном в зависимости от индивидуальных особенностей выражается в значительном увеличении времени кровотечения;
• сочетание с дронедароном недопустимо, потому как недостаточно клинических исследований по поводу такой комбинации лекарств;
• на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, ПТИ и HepTest) антикоагулянт не влияет.

Побочные эффекты и передозировка

Терапевтический эффект препарата таков, что на фоне приема возможно развитие кровотечений из любых тканей или органов. Результатом этого становится постгеморрагическая анемия. Симптомы ее отличаются в зависимости от локализации кровотечения, его тяжести и продолжительности. Не исключается даже возможность летального исхода. Кровотечение развивается чаще у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией или принимающих препараты, влияющие на гемостаз. На данную реакцию указывают:

• астения;
• головокружение;
• слабость;
• тошнота;
• головные боли;
• бледность.

Частыми побочными эффектами являются рост уровня лактатдегидрогеназы и повышение уровня амилазы, липазы, билирубина крови, ААТ или ЩФ. К редким негативными реакциям относятся:

• рост уровня креатинина и мочевины;
• кровоточивость десны;
• аллергия, зуд, крапивница, дерматит;
• гематемезис;
• тахикардия;
• кровоизлияния, гематомы;
• головная боль;
• лихорадка, общая слабость;
• тромбоцитопения;
• кровотечения из прямой кишки, гематурия;
• кровотечения из носа;
• выделения из половых органов с кровью;
• отечность;
• повышенная утомляемость;
• боль в животе;
• запор или понос;
• несварение желудка;
• сухость слизистой рта.

Редко прием до 600 мг препарата вызывает кровотечения и другие негативные реакции. Антидота антикоагулянт не имеет. Передозировку лечат промыванием желудка и приемом сорбентов. Гемодиализ неэффективен. Если кровотечение развилось, то следующую дозу препарата уже не принимают. С проблемой справляются в индивидуальном порядке. Допускается проведение инфузионной терапии, механической компрессии, хирургического гемостаза, введение эритроцитарной массы, свежезамороженной плазмы. При их неэффективности требуется прием специфических прокоагулянтов.

Противопоказания

При аллергии на данное химическое соединение его прием противопоказан. Осторожность должны соблюдать пациенты с почечной недостаточностью и склонностью к развитию кровотечений. Абсолютными противопоказаниями выступают:

• аневризма сосудов;
• патологии сосудов головного мозга;
• клинически значимые кровотечения;
• параллельный прием других антикоагулянтов;
• возраст до 18 лет;
• печеночная недостаточность;
• заболевания почек при клиренсе креатинина менее 15 мл в минуту;
• злокачественные новообразования, имеющие высокий риск кровотечений;
• недавно перенесенная язва желудка;
• состояние после операции;
• травмы головного или спинного мозга;
• кровоизлияния в мозг;
• лактация и беременность.

Условия продажи и хранения

Ривароксабан и лекарство Ксарелто продаются только по рецепту врача. Хранить средства необходимо вдали от света и маленьких детей. Помещение должно быть прохладным.

Аналоги Ривароксабана

Структурным аналогом данного химического соединения выступает препарат Ксарелто. Его показания полностью совпадают с перечисленными выше. Другие аналоги данного антикоагулянта:

1. Арикстра. Совпадает по коду ATX 4-го уровня. Этот препарат представляет собой раствор для инъекций, основным компонентом которого выступает фондапаринукс натрия – синтетический и селективный ингибитор активированного фактора X. Лекарство обладает антитромботическим действием. Арикстра показана при переломах костей тазобедренного сустава, замещениях коленного или тазобедренного сустава, операциях на брюшной полости. Дополнительно средство используется при остром коронарном синдроме, тромбоэмболии легочной артерии, остром тромбозе в области поверхностных вен нижних конечностей, тромбоэмболии при фибрилляции предсердий.
2. Прадакс. Обладает практически той же эффективностью, что и Ксарелто, в предотвращении кровотечений при мерцательной аритмии и образования тромбов. Разница заключается в составе. Прадакс содержит дабигатрана этексилат. Лекарство является ингибитором тромбина, антикоагулянтом. Действующий компонент препарата угнетает активность фермента тромбина, который отвечает за превращение фибриногена в фибрин и развитие тромба. Показаниями к приему является профилактика инсульта, венозных и системных тромбоэмболий, в том числе при фибрилляции предсердий.

Цена Ривароксабана

Стоимость препарата можно узнать только в отношении лекарства Ксарелто, основой которого и служит данный антикоагулянт. Цена медикамента определяется дозировкой активного вещества, количеством таблеток в упаковке и наценкой конкретной аптеки. Примеры стоимости отражает таблица:

Где купить	Дозировка, мг	Количество таблеток, шт.	Цена, рублей
ЗдравЗона
Аптека ИФК