А.С.Ф. Лок , Отделение гастроэнтерологии, Медицинский центр Мичиганского университета,
Эн Арбор, Мичиган , США,
Б.Дж. МакМахон , Программа по изучению вирусного гепатита, Медицинский центр Аляски и Программа Арктических исследований, Анкораж, Аляска, США

Предисловие

Данные практические рекомендации были созданы для того, чтобы помочь врачам-клиницистам и другим медицинским работникам в диагностике и ведении пациентов с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (HBV). Они разработаны с целью оптимизировать подходы к ведению пациентов с хроническим гепатитом В. Представленные рекомендации не претендуют на роль единственно приемлемого и правильного руководства по ведению и лечению таких пациентов. В связи с имеющимися в каждом конкретном клиническом случае особенностями терапии, практические рекомендации не могут являться единственным приемлемым стандартом по ведению пациентов с хроническим гепатитом В и должны совершенствоваться по мере поступления новых данных.

Настоящие практические рекомендации были разработаны и одобрены Комитетом по созданию практических рекомендаций Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. Они должны восприниматься исключительно как рекомендации, а не как стандарт оказания медицинской помощи. Данные, использованные для разработки рекомендаций, были получены в результате обзора литературы, касающейся особенностей естественного течения, диагностики и лечения хронического гепатита В. Более того, при создании рекомендаций были использованы материалы последнего симпозиума Ассоциации национальных институтов здоровья (США) “Ведение пациентов с гепатитом В 2000” . Каждая предлагаемая рекомендация отнесена к определенной категории в зависимости от качества доказательств в соответствии с рейтинговой системой, приведенной в таблице 1 .

	Определение
	Доказательства получены из нескольких хорошо организованных рандомизированных контролируемых клинических исследований, в каждом из которых была использована статистически достоверная выборка
	Доказательства получены как минимум из одного крупного хорошо организованного клинического исследования с/без рандомизации; из исследований на больших группах населения или контролируемых аналитических исследований; или из хорошо организованного мета-анализа
	Доказательства основаны на клиническом опыте или получены из описательных исследований или официальных докладов экспертных комитетов
	Доказательства получены из неуточненных источников

Примечание: приведенные определения качества доказательств являются модифицированными Комитетом по созданию практических рекомендаций Американского общества по изучению заболеваний печени категориями, взятыми из стандартов качества, разработанных Американским обществом по инфекционным болезням .

Введение

В настоящее время во всем мире насчитывается 350 миллионов человек с хронической HBV-инфекцией . В США зарегистрировано 1,25 миллионов носителей вируса гепатита В, являющихся по определению “лицами, у которых на протяжении более чем 6 месяцев в сыворотке крови обнаруживается HBsAg” . Носители вируса гепатита B представляют собой группу высокого риска по развитию цирроза печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) . Несмотря на то, что у большинства пациентов с HBV-инфекцией не возникает осложнений, характерных для хронического гепатита В, однако у 15-40% из них в определенные периоды жизни развиваются тяжелые нарушения со стороны печени .

1. Обследование пациентов с хронической HBV-инфекцией
2. Профилактика HBV-инфекции
3. Роль системы контроля за распространенностью ГЦК;
4. Лечение хронического гепатита В.

Вирус гепатита В

Вирус гепатита В принадлежит к семейству гепаднавирусов. Геном вируса гепатита В представляет собой релаксированную кольцевую частично двухцепочечную молекулу ДНК размером приблизительно в 3200 пар оснований. В его составе имеется 4 частично перекрывающихся открытых рамки считывания, кодирующие синтез антигенов оболочки (pre S/S), белков сердцевины, или нуклеокапсида вируса (precore/core), маркер синтеза ДНК-полимеразы и синтез протеина X . Открытая рамка считывания pre S/S кодирует синтез больших, средних и малых поверхностных протеинов. Открытая рамка считывания precore/core транслируется в precore полипептид, который в дальнейшем модифицируется в растворимый белок – HВeAg (е антиген вируса гепатита В), и нуклеокапсидный белок – HВcAg (сердцевинный антиген вируса гепатита В). Было установлено, что мутации core promoter и рамки считывания precore приводят к снижению или полному прекращению продукции HBeAg . Полимераза функционирует как обратная транскриптаза, а также как ДНК-полимераза. Протеин X является мощным трансактиватором и, возможно, принимает участие в процессе канцерогенеза в печени.

Цикл репликации вируса гепатита В начинается с прикрепления вириона к поверхности гепатоцита. Затем внутри ядра гепатоцита завершается синтез недостающего участка плюс-цепи ДНК вируса, и вирусный геном трансформируется в ковалентнозамкнутую кольцевую ДНК (cccДНК). CccДНК является матрицей для синтеза прегеномной РНК, с которой путем обратной транскрипции синтезируется минус-цепь молекулы ДНК вируса. Существует 2 возможных пути накопления в организме cccДНК HBV: проникновение в гепатоцит новых вирусных частиц или транслокация вновь синтезированной ДНК вируса из цитоплазмы гепатоцита. Большинство изученных до настоящего времени противовирусных препаратов или совсем не влияют на ковалентнозамкнутую кольцевую молекулу ДНК или обладают на нее слабым действием . Этим объясняется быстрое повторное появление в сыворотке крови HBV ДНК после прекращения противовирусной терапии.

Эпидемиология гепатита В

Несмотря на то, что лица с хронической HBV-инфекцией встречаются во всех частях мира, вирус гепатита В наиболее широко распространен в Азии, странах Южнотихоокеанского региона, Южной и Центральной Африке, среди отдельных групп коренного населения, живущего за полярным кругом (Аляска, Гренландия, Северная Канада), Австралии, Новой Зеландии, в странах Южной Америки и Среднего Востока . HBV-инфекция также широко распространена среди некоторых групп населения в развитых странах, таких как иммигранты из эндемичных по гепатиту В регионов, гомосексуалисты, внутривенные наркоманы, лица, ведущие беспорядочную половую жизнь . В некоторых частях земного шара, таких как Китай и Южная Африка, гепатоцеллюлярная карцинома, ассоциированная с HBV-инфекцией, является одним из ведущих онкологических заболеваний у мужчин . В таблице 2 представлены данные по частоте выявления серологических маркеров HBV-инфекции в тех группах населения, которые должны подвергаться массовому скринингу на HBV-инфекцию и проведению иммунопрофилактики в случае выявления среди них серонегативных лиц.

Таблица 2. Частота выявления серологических маркеров HBV-инфекции в группах населения, подлежащих скринингу на HBV-инфекцию

Путями передачи вируса гепатита В являются парентеральный, половой, перинатальный, а также контактно-бытовой, реализующийся, вероятно, при тесном контакте с открытыми повреждениями и ранами, и распространенный особенно среди детей, проживающих в эндемичных регионах с высокой распространенностью HBV-инфекции . Вирус гепатита В может длительное время сохраняться вне организма, а HBeAg-позитивные лица с HBV-инфекцией при наличии открытых ран и их контакте с поверхностями окружающей среды способны оставлять на них большое количество (107-109) вирусных частиц . Риск развития хронической HBV-инфекции после инфицирования вирусом гепатита В колеблется от 90% у новорожденных, родившихся от HBeAg-позитивных матерей, до 25-30% у грудных детей и детей в возрасте до 5 лет, и составляет менее 10% у взрослых . Кроме того, вероятность трансформации острого вирусного гепатита В в хронический намного выше у лиц с иммунодефицитными состояниями .

Группы населения, которые должны подвергаться скринингу на HBV-инфекцию :

лица, родившиеся в эндемичных регионах с высокой распространенностью вируса гепатита В, гомосексуалисты, внутривенные наркоманы, пациенты на гемодиализе, ВИЧ-инфицированные, беременные женщины, а также члены семьи, лица, проживающие в тесном контакте и лица, имевшие половые контакты с пациентами с HBV-инфекцией (II).

Терминология и естественное течение хронической HBV-инфекции

В таблице 3 приведены общепринятые определения и диагностические критерии, касающиеся HBV-инфекции, принятые на симпозиуме Ассоциации национальных институтов здоровья (США) “Ведение пациентов с гепатитом В 2000”.

Таблица 3. Основные клинические термины и определения, связанные с HBV-инфекцией

Определения
Хронический гепатит В	Хроническое воспалительно-некротическое заболевание печени, связанное с персистирующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита В. Хронический гепатит В подразделяется на HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный гепатит В.
“Носительство HBsAg”	Персистирующая HBV-инфекция печени без выраженного воспалительно-некротического процесса.
Разрешившийся гепатит В	Перенесенная HBV-инфекция с отсутствием в дальнейшем вирусологических, биохимических или гистологических доказательств активности вирусной инфекции или патологического процесса в печени.
Обострение или рецидив гепатита В	Периодическое повышение уровня печеночных аминотрансфераз более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем.
Реактивация гепатита В	Повторное развитие воспалительно-некротического процесса в печени у пациентов, находившихся в фазе “носительства HBsAg”, или перенесших гепатит В.
Элиминация HBeAg	Исчезновение HBeAg из крови у ранее HBeAg-позитивных пациентов.
Сероконверсия HBeAg	Исчезновение HBeAg и появление анти-HBe в крови у ранее HBeAg-позитивных и анти-HBe-негативных пациентов, сопровождающееся снижением уровня HBV ДНК <10 5 копий/мл.
Реверсия HBeAg	Повторное появление в крови HBeAg у ранее HBeAg-негативных и анти-HBe-позитивных пациентов.
Диагностические критерии
Хронический гепатит В	2. Уровень HBV ДНК в сыворотке крови >10 5 копий/мл 3. Постоянно или периодически повышенный уровень АЛТ/АСТ в сыворотке крови 4. Гистологическая картина хронического гепатита по данным биопсии печени (гистологический индекс активности воспалительно-некротического процесса в печени ≥4) 1
“Носительство HBsAg”	1. Наличие в крови HBsAg более 6 месяцев 2. Отсутствие в крови HBeAg и наличие анти-HBe 3. Уровень HBV ДНК в сыворотке крови <10 5 копий/мл 4. Нормальный уровень АЛТ/АСТ в сыворотке крови при повторном определении 5. Отсутствие гистологической картины гепатита по данным биопсии печени (гистологический индекс активности воспалительно-некротического процесса в печени <4) 1
Разрешившийся гепатит В	1. Перенесенный острый или хронический гепатит В в анамнезе или наличие в крови анти-HBc ± анти-HBs 2. Отсутствие в крови HBsAg 3. Отсутствие HBV ДНК в сыворотке крови 2 4. Нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови

1 Необязательный критерий
2 Очень низкие уровни HBV ДНК могут определяться высокочувствительным методом ПЦР

Наиболее широко используемым определением термина “носительство HBV-инфекции” является следующее: “выявление в сыворотке крови пациента HBsAg на протяжении как минимум 6 месяцев”. Необходимо помнить, что в отдельных случаях процесс элиминации HBsAg из организма после перенесенной острой инфекции может затягиваться и занимать промежуток времени на несколько месяцев больший, однако HBsAg не должен определяться в сыворотке крови уже через 1 год после перенесенной острой HBV-инфекции . На начальном этапе развития хронической HBV-инфекции в сыворотке крови присутствует HBeAg и определяются высокие уровни HBV ДНК. У большинства пациентов с HBV-инфекцией в конечном итоге из крови исчезает HBeAg и появляются антитела к HBeAg (анти-HBe) . У большинства пациентов, у которых произошла сероконверсия HBeAg в анти-HBe, концентрация HBV ДНК в сыворотке крови снижается до уровня, не определяемого неамплификационными методами (~10 5 копий/мл), возвращается к нормальным значениям уровень аланин-аминотрансферазы (АЛТ), снижается активность воспалительного и некротического процессов в печени . Однако у некоторых пациентов заболевание принимает персистирующий характер или рецидивирует спустя некоторое время после периода отсутствия активных проявлений. У большинства из этих пациентов определяются мутации в core promoter или precore участке ДНК вируса.

В настоящее время установлено существование 3-х серологических типов хронической HBV-инфекции. Для стран Азии и Океании, где хроническая HBV-инфекция по меньшей мере в 50% случаев является результатом перинатального инфицирования HBV, характерно более длительное сохранение в крови HBeAg и развитие сероконверсии у большинства пациентов в более старшем возрасте, после достижения совершеннолетия (тип 1) . Среди лиц с HBV-инфекцией, приобретенной в перинатальном периоде, большой процент HBeAg-позитивных пациентов имеют высокое содержание HBV ДНК в сыворотке крови при нормальном уровне АЛТ . Считается, что эти пациенты находятся в фазе “иммунологической толерантности”. У многих из них в дальнейшем развивается HBeAg-позитивный хронический гепатит В с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови, и уже в более старшем возрасте они описываются как серологический тип 2 . В странах Южной и Центральной Африки, на Аляске и в Средиземноморском регионе передача вируса гепатита В происходит, как правило, от человека к человеку в детском возрасте, в то время как перинатальный путь инфицирования является менее распространенным (тип 2) . В этих популяциях большинство HBeAg-позитивных детей имеют повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови, а сероконверсия HBeAg в анти-HBe обычно происходит в пубертатном периоде или вскоре после его начала. Серологический тип 3 встречается, как правило, у пациентов, которые стали HBV-инфицированными, уже будучи взрослыми. Этот тип сходен с типом 2 и наиболее широко распространен в развитых странах, где преобладающим путем передачи инфекции являются половые контакты (тип 3) . Характерные особенности серологического типа 3 в настоящее время мало изучены, но в то же время установлено, что у пациентов с высоким уровнем HBV ДНК в сыворотке крови, как правило, наблюдается патологический процесс в печени .

В странах Азии и Океании среди взрослого населения, имеющего повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови, а также среди пациентов всех возрастных групп с HBV-инфекцией, приобретенной в детском возрасте или во взрослом состоянии, частота элиминации HBeAg из организма составляет в среднем от 8% до 12% в год . Частота элиминации HBeAg намного ниже у детей в странах Азии (большинство из которых имеют нормальные уровни АЛТ в сыворотке крови) , а также у лиц с иммунодефицитными состояниями . В самом крупном проспективном исследовании, проведенном на Аляске, в которое были включены 1536 детей и взрослых с HBV-инфекцией, наблюдавшихся в течение 12 лет, спонтанная элиминация HBeAg из организма отмечалась у 45% пациентов через 5 лет и у 80% спустя 10 лет . В исследованиях, проведенных на Тайване и в Италии, в которые были включены дети с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови, не получавшие лечения, спонтанное исчезновение HBeAg из организма через 3 года и 5 лет наблюдалось соответственно у 50% и 70% исследованных детей . Старший возраст и повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови являются предикторами элиминации HBeAg из организма. Исчезновение HBeAg из организма может также наблюдаться после обострения гепатита, которое проявляется повышением содержания АЛТ в сыворотке крови .

Большинство пациентов с HBV-инфекцией, у которых произошла сероконверсия HBeAg, в последующем остаются HBeAg-негативными и анти-HBe-позитивными с нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови и отсутствием воспалительного и некротического процессов в печени или их минимальной активностью. Такое состояние было названо “носительством HBsAg” . Течение и исход носительства HBsAg, как правило, но не без исключения, имеют доброкачественный характер и зависят от длительности и тяжести предшествующего хронического гепатита.

В связи с тем, что в различные периоды хронической HBV-инфекции, имеются колебания уровня АЛТ и концентрации HBV ДНК в сыворотке крови, пациентам до того, как они будут признаны носителями HBsAg, с определенным интервалом в последующем должны проводиться стандартные диагностические тесты. У 20% носителей HBsAg могут развиваться обострения гепатита, которые подтверждаются повышением уровня АЛТ в сыворотке крови в 5-10 раз по сравнению с верхней границей нормы с/без реверсии анти-HBeHBeAg . Повторные рецидивы или реактивация вируса могут способствовать развитию прогрессирующего фиброза печени.

HBeAg-негативный хронический гепатит, характеризующийся высоким уровнем HBV ДНК в сыворотке крови, определяемым неамплификационными методами и активностью воспалительно-некротических процессов в печени, встречается во всех странах мира, однако наиболее широко распространен в Средиземноморском регионе и странах Азии . Большинство пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В инфицированы штаммами вируса гепатита В, имеющими мутации в core promoter или precore участках генома . Наиболее распространенная мутация precore участка ДНК, G1896A, приводит к появлению преждевременного терминального кодона в последовательности, кодирующей синтез precore антигена, и таким образом, блокирует продукцию HBeAg . Эта мутация обычно характерна для генотипа D HBV, который преобладает в странах Средиземноморского региона и редко связана с генотипом А HBV, который широко распространен в США и странах Северо-западной Европы . Наиболее распространенная мутация core promoter участка, А1762Т + G1764А, нарушает процесс транскрипции РНК с precore последовательности ДНК, и снижает, тем самым, продукцию HBeAg . Существуют также различия в клинической картине HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного хронического гепатита В . Пациенты с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В имеют тенденцию к более низкому содержанию HBV ДНК в сыворотке крови и более высокую вероятность волнообразного течения заболевания, характеризующегося постоянно повышенным или колеблющимся уровнем АЛТ в сыворотке крови .

Элиминация HBsAg из крови ежегодно регистрируется приблизительно у 0,5% носителей HBsAg; у большинства из них происходит сероконверсия HBsAg анти-HBs . Несмотря на это, у 50% этих пациентов после исчезновения HBsAg в крови могут обнаруживаться низкие уровни HBV ДНК, определяемые только методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) . Значимость обнаружения в сыворотке крови очень низких уровней HBV ДНК остается неизвестной.

В одном популяционном исследовании, в которое были включены носители HBsAg, было установлено, что частота развития у них декомпенсированного цирроза печени составляет 0,5 случаев на 1000 лет. В то же время у носителей HBsAg, наблюдающихся в медицинских центрах, частота развития цирроза достигает 2-3% в год, что, возможно, связано с наличием у них сопутствующего хронического гепатита . К прогностическим факторам развития цирроза печени относятся: наличие в крови HBeAg, старший возраст пациента и повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови . Для пациентов с компенсированным циррозом печени 5- и 10-летняя выживаемость составляют соответственно 84% и 68% . У носителей HBsAg c декомпенсированным циррозом 5-летняя выживаемость составляет всего 14% . Факторами риска развития декомпенсации у пациентов с циррозом печени являются: наличие в крови HBeAg и отсутствие ответа на лечение интерфероном . Показатели 5-летней выживаемости при компенсированном циррозе печени оказываются значительно выше у HВeAg-негативных пациентов (97%) по сравнению с HBeAg-позитивными пациентами (72%) . Спонтанное или связанное с противовирусной терапией исчезновение из крови HBeAg снижает риск развития печеночной недостаточности и повышает выживаемость пациентов .

К факторам риска развития ГЦК у пациентов с хронической HBV-инфекцией относятся: мужской пол, наличие в семейном анамнезе случаев ГЦК, старший возраст, цирроз печени, а также коинфекция вирусом гепатита С (HCV) . Важно отметить, что несмотря на то, что ГЦК наиболее часто встречается у пациентов с циррозом печени, в 30-50% случаев ГЦК, ассоциированная с вирусом гепатита В, развивается при отсутствии цирроза . Элиминация HBsAg снижает риск развития печеночной недостаточности и, возможно, риск возникновения ГЦК , однако последняя может развиваться и у HBsAg-негативных пациентов при условии длительного предшествующего носительства HBsAg .

Коинфекция HCV или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), обычно встречается у внутривенных наркоманов . Сочетание HBV- и ВИЧ-инфекции регистрируется также у гомосексуалистов. У пациентов с сочетанной хронической HBV- и HCV-инфекцией может иметь место более быстрое прогрессирование патологического процесса в печени и, кроме того, для них характерен более высокий риск развития ГЦК по сравнению с пациентами с изолированной HBV-инфекцией . Для пациентов с сочетанной HBV- и ВИЧ-инфекцией характерно более высокое содержание HBV ДНК в сыворотке крови, более низкая частота спонтанной сероконверсии HBeAg в анти-HBe и более тяжелое течение заболевания .

Вирус гепатита D (HDV) представляет собой сателлитный вирус, синтез белков внешней оболочки которого зависит от присутствия в гепатоцитах вируса гепатита В . Сочетанная HBV/HDV-инфекция наиболее широко распространена в Средиземноморском регионе и некоторых странах Южной Америки. Появление доступных вакцин против вирусного гепатита В, а также проведение массовых образовательных программ по вопросам предотвращения передачи HBV-инфекции привели к значительному снижению распространенности HDV-инфекции в последнее десятилетие . HDV-инфекция может протекать в 2-х формах. Одна из них обусловлена одновременным инфицированием вирусами гепатита B и D (коинфекция), что обычно приводит к более тяжелому течению острого гепатита с более высоким уровнем летальности по сравнению с изолированным острым гепатитом В , но значительно реже вызывает развитие хронической инфекции. Другая форма является результатом суперинфекции HDV у пациента с HBV-инфекцией. Суперинфекция HDV может манифестировать как тяжелый “острый” гепатит у ранее бессимптомных носителей вируса гепатита В или проявляться в виде обострений предсуществующего хронического гепатита В. В отличие от коинфекции, суперинфекция HDV у HBV-инфицированных пациентов почти во всех случаях приводит к развитию хронической инфекции, вызванной обоими вирусами. У пациентов с хронической формой сочетанной HBV/HDV-инфекции чаще, по сравнению с пациентами с изолированной хронической HBV-инфекцией, регистрируются случаи развития цирроза печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы .

Обследование и ведение пациентов с хронической HBV-инфекцией

Первичное обследование

Первичное обследование пациентов с хронической HBV-инфекцией должно включать в себя тщательный сбор анамнеза и физическое обследование, при этом особое внимание следует уделять выявлению факторов риска развития сочетанной инфекции, употребления пациентом алкоголя, а также выявлению в семейном анамнезе случаев HBV-инфекции и рака печени. Лабораторные методы исследования должны включать в себя оценку характера патологических процессов в печени, определение маркеров репликации вируса гепатита В, а также тесты для выявления коинфекции вирусами гепатита С, D и ВИЧ у пациентов, относящихся к группе риска (табл. 4). Кроме того, следует провести вакцинацию против вирусного гепатита А согласно схемам, рекомендованным Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC) для лиц с хроническим гепатитом В . Перед проведением вакцинации необходимо определить наличие в крови пациента антител к вирусу гепатита А (всех классов или только IgG) при условии, что распространенность инфекции в данной популяции составляет выше 33% .

1. всем лицам с хроническим гепатитом В, не иммунизированным против гепатита А, следует ввести 2 дозы вакцины против гепатита А с интервалом от 6 до 18 месяцев.

Таблица 4. Обследование пациентов с хронической HBV-инфекцией

Первичное обследование Анамнез и физическое обследование Лабораторные методы исследования, позволяющие оценить характер процесса в печени – развернутый общий анализ крови с определением количества тромбоцитов, определение активности ферментов печеночного комплекса, протромбиновое время Методы определения репликативной активности HBV – определение в крови HBeAg/анти-HBe, HBV ДНК Методы обследования, позволяющие исключить другие причины заболевания печени – определение в крови анти-HCV, анти-HDV Методы, используемые для скрининга на ГЦК – тест на альфа-фетопротеин; УЗИ у пациентов группы высокого риска Биопсия печени с целью определения степени активности и стадии процесса – у пациентов, соответствующих критериям хронического гепатита

Приблизительный план дальнейшего наблюдения пациентов, не нуждающихся в лечении Пациенты с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В, содержанием в крови HBV ДНК >10 5 копий/мл и нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови Определение уровня АЛТ каждые 3-6 месяцев При повышении уровня АЛТ более чем в 1-2 раза по сравнению с верхней границей нормы – повторный контроль уровня АЛТ каждые 1-3 месяца При повышении уровня АЛТ более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы в течение 3-6 месяцев, наличии HBeAg в крови и содержания HBV ДНК в сыворотке крови >10 5 копий/мл – рассмотреть вопрос о проведении биопсии печени и назначении лечения Проведение скрининга на ГЦК в гуппах риска Пациенты в фазе “носительства HBsAg” Определение уровня АЛТ каждые 6-12 месяцев При повышении уровня АЛТ более чем в 1-2 раза по сравнению с верхней границей нормы – определить концентрацию HBV ДНК в сыворотке крови и исключить другие причины заболевания печениПроведение скрининга на ГЦК в группах риска

В настоящее время не разработано оптимального метода оценки уровня HBV ДНК в сыворотке крови, который мог бы применяться при первичном обследовании пациента с хронической HBV-инфекцией. Произвольное значение, соответствующее >10 5 копий ДНК в 1 мл, было выбрано в качестве диагностического критерия хронического гепатита В на последнем симпозиуме Ассоциации национальных институтов здоровья США по проблемам гепатита В . Тем не менее, до сих пор существует ряд проблем, связанных с использованием этого критерия. Во-первых, существующие методы количественного определения HBV ДНК недостаточно стандартизированы (табл. 5) . Во-вторых, для некоторых пациентов с хроническим гепатитом В характерны колебания уровня HBV ДНК в сыворотке крови, который иногда снижается до <10 5 копий/мл. В-третьих, пороговый уровень HBV ДНК в сыворотке крови, который служит показателем прогрессирования патологического процесса в печени, до настоящего времени неизвестен. Количественные амплификационные методы позволяют обнаруживать содержание HBV ДНК, составляющее менее 10 2 копий/мл, однако результаты, полученные с использованием этих методов, должны интерпретироваться с большой осторожностью в связи с отсутствием четких представлений о клинической значимости обнаружения в крови низких уровней ДНК вируса. С учетом современных знаний и существующих критериев хронического гепатита В подходящими для первичного обследования пациентов с хронической HBV-инфекцией можно считать количественные неамплификационные методы, имеющие порог чувствительности, составляющий от 10 5 до 10 6 копий ДНК вируса в 1 мл.

Таблица 5. Сравнительная характеристика методов количественного определения HBV ДНК

Название метода (произво-дитель)	Объем образца	Чувствитель- ность 1		Линейность, копий/мл	Определяемые генотипы	Коэффи-циент вариации
		Пг/ мл	Копий/мл
Branched DNA (Bayer)			7´10 5	7´10 5 -5´10 9	A, B, C, D, E, F
Hybrid capture (Digene)	30 мкл 1 мкл			2´10 5 -1´10 9 5´10 3 -3´10 6
Liquid hybridization (Abbott)				5´10 5 -1´10 10	Генотип D определяется лучше, чем генотип А
PCR-Amplicor (Roche)				4´10 2 -1´10 7 Cobas: - 10 5 Taqman:-10 10	(A), B, C, D, E
Molecular Beacons						5-10%

1 1 пг HBV ДНК = 283000 копиям (~3´10 5 вирусных геномов)
2 Скорректированный порог выявления

Биопсия проводится с целью оценки степени поражения печени, а также для исключения других возможных причин имеющегося патологического процесса. Международная группа экспертов предложила включать в гистологический диагноз хронического гепатита следующие разделы: этиологию заболевания, степень активности некротического и воспалительного процессов в печени и степень выраженности и распространенности фиброза . Было разработано несколько систем числовой оценки, которые позволяют проводить статистические сравнения активности воспалительно-некротического процесса в печени и степени выраженности фиброза . Результаты гистологического исследования могут также помочь в определении прогноза заболевания . Однако необходимо знать, что гистологическая картина печени может значительно улучшаться у пациентов со стойким ответом на противовирусную терапию, а также у пациентов со спонтанной сероконверсией HBeAg. С другой стороны, гистологическая картина печени может быстро ухудшаться у пациентов с рецидивирующим течением заболевания или реактивацией гепатита. Биоптаты печени могут быть использованы для иммуногистохимического исследования c целью обнаружения HBsAg и HBcAg в тканях печени.

Наблюдение пациентов, не нуждающихся в противовирусной терапии

HBeAg-позитивные пациенты с высоким содержанием HBV ДНК и нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови. Эти пациенты должны проходить обследование 1 раз в 3-6 месяцев (табл. 4). В целом, проведение биопсии печени не является необходимой процедурой, если пациенту не предполагается назначение противовирусной терапии. Более частое обследование следует проводить в том случае, если у пациента отмечается повышение уровня АЛТ в сыворотке крови. Имеются сообщения о том, что перед спонтанной элиминацией HBeAg из крови у 40% пациентов могут развиваться обострения заболевания . Пациентам, которые остаются HBeAg-позитивными, и сохраняют уровень HBV ДНК в сыворотке крови >10 5 копий/мл после периода повышенного уровня АЛТ длительностью от 3 до 6 месяцев, следует рассмотреть вопрос о проведении биопсии печени и назначении противовирусной терапии.

1. HBeAg-позитивные пациенты с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови могут наблюдаться в течение 3-6 месяцев перед тем как им будет назначена противовирусная терапия, в связи с возможностью возникновения у них спонтанной сероконверсии HBeAg анти-HBe (III).

2. Пациенты, соответствующие критериям хронического гепатита В (содержание HBV ДНК в сыворотке крови >10 5 копий/мл и постоянно или периодически повышенный уровень печеночных аминотрансфераз), в дальнейшем должны наблюдаться в зависимости от результатов биопсии печени (III).

3. Пациенты, являющиеся носителями HBsAg, должны находиться под наблюдением с периодическим определением у них биохимических показателей активности процесса в печени в связи с тем, что заболевание может перейти в активную фазу даже после многих лет неактивного состояния (III).

Консультирование пациентов и профилактика гепатита В

Пациенты с хронической HBV-инфекцией должны быть проконсультированы по вопросам изменения их образа жизни и предотвращения передачи вируса другим лицам. В настоящее время не существует специфических диетических мероприятий, которые бы обладали каким-либо эффектом на прогрессирование хронического гепатита В. Тем не менее, со злоупотреблением алкоголем (употребление >40 г в сутки в пересчете на чистый спирт) связано повышение уровня АЛТ в сыворотке крови и развитие цирроза печени . Более того выявлено, что развитие цирроза печени и ГЦК у лиц с хроническим гепатитом В, злоупотребляющих алкоголем, наблюдается в более молодом возрасте .

HBV-инфицированные должны быть проконсультированы в отношении риска передачи вируса другим лицам. Рекомендации должны касаться соблюдения мер предосторожности для предотвращения передачи вируса во время половых контактов, перинатальным путем, а также случайной передачи вируса путем контаминации предметов окружающей среды при попадании на них крови. Лица, проживающие в тесном контакте с носителями HBV-инфекции, составляют группу повышенного риска по развитию HBV-инфекции, в связи с чем они должны быть вакцинированы против гепатита В, но только при наличии у них отрицательных результатов исследования на серологические маркеры HBV-инфекции . Также следует проводить скрининг с определением в крови HBsAg и анти-HBs. Положительные результаты исследования на наличие антител к HBcAg не позволяют провести дифференциальный диагноз между перенесенной и хронической инфекцией. Более того, ложноположительные результаты не являются редкостью у пациентов с наличием в крови антител к HBcAg . Было также продемонстрировано, что вакцинация половых партнеров является эффективным мероприятием по предотвращению передачи HBV-инфекции половым путем . Постоянные половые партнеры должны быть обследованы и, при наличии у них отрицательных результатов исследования на серологические маркеры HBV-инфекции, вакцинированы против гепатита В. Случайные половые партнеры или постоянные, которые не прошли комплексное обследование или не завершили полный курс иммунизации, должны использовать барьерные методы контрацепции. HBsAg-позитивные беременные женщины должны быть предупреждены о том, что их детям сразу после рождения может быть введен специфический иммуноглобулин и вакцина против гепатита В . Более того, их следует проинформировать о том, что их дети должны пройти полный курс вакцинации в соответствии с существующими схемами иммунизации против гепатита В и в возрасте 1 год пройти дополнительное обследование на наличие серологических маркеров HBV-инфекции. Было продемонстрировано, что эффективность профилактики перинатальной передачи HBV-инфекции, проводимой сразу после рождения путем одновременного введения специфического иммуноглобулина и вакцины против гепатита В, составляет 95% . Лицам с HBV-инфекцией необходимо советовать закрывать открытые раны и царапины, удалять с использованием дезинфицирующих средств капли крови, попавшие на предметы окружающей среды, поскольку на них вирус может сохраняться по меньшей мере в течение 1 недели . Следует отметить, что пациенты с HBV-инфекцией, имеющие высокий уровень HBV ДНК в сыворотке крови, являются более контагиозными, что доказывается передачей вируса от таких матерей детям . В ряде исследований также была показана возможность передачи инфекции в редких отдельных случаях при выполнении медицинскими работниками своих профессиональных обязанностей . Для пациентов с HBV-инфекцией, являющихся медицинскими работниками, CDC дает следующие рекомендации: HBeAg-позитивные лица не имеют права выполнять инвазивные процедуры без предварительной консультации и решения экспертной комиссии, согласно которому они допускаются к проведению этих процедур только при наличии определенных условий . Эти условия включают предварительное информирование пациентов до выполнения процедуры о наличии у врача HBV-инфекции.

1. Пациенты с HBV-инфекцией должны быть проконсультированы по вопросам предотвращения передачи вируса другим лицам (I).
2. Лица, находившиеся в половом и тесном бытовом контакте с носителями HBV-инфекции, должны быть обследованы на наличие серологических маркеров HBV-инфекции (HBsAg и анти-HBs), и при наличии отрицательных результатов исследования пройти полный курс вакцинации против гепатита В (II).
3. Новорожденным, родившимся от матерей с HBV-инфекцией, сразу после рождения следует ввести специфический иммуноглобулин и вакцину против гепатита В, а в последующем завершить полный курс вакцинации согласно существующим графикам иммунизации (I).
4. Лица, составляющие группу риска по HBV-инфекции даже после проведения вакцинации, к которым относятся дети грудного возраста, родившиеся от HBsAg-позитивных матерей, медицинские работники и пациенты на гемодиализе, должны пройти обследование для определения титра анти-HBs в сыворотке крови. Дети, родившиеся от матерей-носителей HBV-инфекции, должны обследоваться через 3-9 месяцев, а медицинские работники – через 1-6 месяцев после проведения вакцинации; пациенты на гемодиализе должны обследоваться ежегодно (I).
5. Для лиц с HBV-инфекцией рекомендуется полный отказ или ограничение употребления алкоголя (III).

Периодический скрининг на гепатоцеллюлярную карциному

В длительных проспективных клинических исследованиях было убедительно продемонстрировано, что пациенты с HBV-инфекцией имеют повышенный риск развития гепатоцеллюлярной карциномы . Гепатоцеллюлярная карцинома может иметь длительный период бессимптомного течения продолжительностью до 2 и более лет . У большинства пациентов рак печени начинается как появление одиночной опухоли, нередко инкапсулированной. В клинических исследованиях было установлено, что период, за который ГЦК увеличивается в 2 раза, колеблется от 2 до 12 месяцев, составляя в среднем 4 месяца . В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что ГЦК может быть выявлена еще на ранних стадиях, если пациентов с HBV- или HCV-инфекцией подвергать периодическому скринингу. Были опубликованы результаты 4 популяционных скрининговых исследований пациентов с HBV-инфекцией, в которых использовался тест на альфа-фетопротеин. В трех из них проводилось периодическое обследование пациентов, а в одном – однократный массовый скрининг . Используя тест на альфа-фетопротеин в качестве скрининг-метода, у 37-59% пациентов с ГЦК были обнаружены гепатоцеллюлярные карциномы малых размеров, определяемые как опухоли диаметром менее 5 см. В клинических исследованиях по изучению эффективности периодического скрининга пациентов с HBV-инфекцией, в которых использовались тест на альфа-фетопротеин и ультразвуковое исследование, опухоли малых размеров были выявлены соответственно у 57% и 83% пациентов с ГЦК . Эффективные лечебные мероприятия при ГЦК малых размеров приводили к успешному радикальному удалению опухоли и увеличению периода безопухолевой выживаемости .

В двух популяционных исследованиях сообщается о том, что период выживаемости у пациентов, у которых при проведении скрининга с использованием теста на альфа-фетопротеин были обнаружены ГЦК малых размеров, в последующем удаленные хирургическим путем, составил от 5 до 10 лет . Продолжительность периода безопухолевой выживаемости более 5 лет свидетельствует в пользу того, что решающим фактором скорее всего является время от момента выявления опухоли до начала лечения. В одном из этих исследований, использовавшем в качестве скрининг-метода только тест на альфа-фетопротеин и сравнивавшем выживаемость пациентов, прошедших скрининг и контрольных пациентов из той же популяции, было показано значительное увеличение 5- и 10-летней выживемости в первой группе пациентов . В других неконтролируемых клинических исследованиях сообщается о длительной выживаемости пациентов, которые после выявления у них ГЦК малых размеров подверглись хирургическому лечению или получили терапию чрескожными инъекциями этанола непосредственно в карциному .

Однако, несмотря на наличие убедительного доказательства связи длительного периода выживаемости у некоторых пациентов с ГЦК малых размеров и своевременно проведенным хирургическим лечением, до настоящего времени не проводилось рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивались бы пациенты с HBV-инфекцией, проходившие и не проходившие скрининг на ГЦК. Более того, необходимо отметить, что высокая частота ложноположительных результатов теста на альфа-фетопротеин у пациентов с HBV-инфекцией и хроническим гепатитом или циррозом печени приводит к увеличению расходов на такие дорогостоящие процедуры, как радиографическое обследование или биопсия печени.

Несмотря на то, что основываясь на знании факторов риска развития ГЦК, описанных выше, можно легко определить группы пациентов с HBV-инфекцией, которым в первую очередь следует проводить скрининг на ГЦК (например, мужчины старше 45 лет, пациенты с HBV-инфекцией и циррозом печени, пациенты с наличием в семейном анамнезе случаев ГЦК), у пациентов с HBV-инфекцией любого возраста, в том числе и у пациентов с бессимптомным течением, нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови и отсутствием или минимальной активностью патологического процесса в печени может развиться ГЦК. В исследовании, проведенном на Аляске, была продемонстрирована более высокая выживаемость у более молодых пациентов с диагностированной ГЦК, большинство из которых не имело цирроза печени . Тем не менее необходимо помнить, что в большинстве случаев ГЦК у пациентов с хронической HBV-инфекцией развивается через несколько десятилетий от момента инфицирования. В связи с этим, оптимальный возраст, с которого следует начинать проведение скрининга на ГЦК остается неизвестным.

Было проведено несколько проспективных скрининговых исследований пациентов с HBV-инфекцией, в которых использовались лабораторные и радиографические методы исследования . Из всех лабораторных методов наиболее тщательно был изучен тест на определение альфа-фетопротеина. Чувствительность метода зависит от используемых пограничных значений. Нормальный уровень в крови альфа-фетопротеина составляет менее 8-12 нг/мл. Если в качестве пограничного значения используется концентрация 20 нг/мл, то чувствительность данного метода для выявления ГЦК малых размеров колеблется в пределах от 50% до 75%. Специфичность теста на альфа-фетопротеин составляет более 90% в исследованиях, включающих не только пациентов с хроническим гепатитом или циррозом, но также и носителей HBsAg. Прогностическое значение отрицательного результата данного теста составляет 99% . Тем не менее, достоверность получаемых положительных результатов достаточно низкая и колеблется в пределах 9-30%. Ступенчатое повышение содержания в крови альфа-фетопротеина является убедительным подтверждением наличия ГЦК, и пациенты с постоянной умеренно повышенной концентрацией его в крови (<200 нг/мл) имеют более высокий риск развития ГЦК, по сравнению с пациентами, у которых выявлялось лишь однократное повышение его уровня . В других исследованиях в качестве маркеров для выявления ГЦК малых размеров использовались дес--карбоксипротромбин (DCP), фракция II сывороточной -глютамилтранспептидазы, альфа-L-фукозидаза . Только в отношении DCP были проведены проспективные исследования. В нескольких исследованиях было показано, что несмотря на то, что концентрация DCP может увеличиваться при ГЦК малых размерах, метод, основанный на определении DCP в крови, обладает меньшей чувствительностью, чем тест на альфа-фетопротеин . Однако в двух последних исследованиях, проведенных с использованием более чувствительных методов, было установлено, что сочетанное использование тестов на определение концентрации в сыворотке крови DCP и альфа-фетопротеина, обладает более высокой чувствительностью, чем применение каждого из этих методов в отдельности . В настоящее время методы, основанные на определении содержания DCP в крови, недоступны для применения в США, и пока не могут рассматриваться в качестве инструмента для проведения скрининга пациентов.

Единственным методом лучевой диагностики, который был изучен в проспективных клинических исследованиях как средство визуализации для контроля за распространенностью ГЦК является ультразвуковое исследование (УЗИ). Согласно данным, полученным в клинических исследованиях, чувствительность метода УЗИ в отношении выявления ГЦК малых размеров колеблется от 68% до 87%, а процент ложноположительных результатов составляет 28-82% . Самой распространенной причиной ложноположительных результатов являются узлы, обнаруживаемые в печени у пациентов с циррозом. УЗИ представляет собой значительно более дорогостоящий метод по сравнению с тестом на альфа-фетопротеин, и в большинстве развитых стран для его выполнения требуется наличие врача лучевой диагностики. Чувствительность метода УЗИ при выявлении ГЦК малых размеров варьирует в зависимости от опыта проводящего его специалиста. Более того, крупное телосложение пациента затрудняет визуализацию печени. Определенные трудности представляет также выявление опухолей малых размеров в цирротически измененной печени. Однако метод УЗИ обладает более высокой чувствительностью в отношении выявления ГКЦ малых размеров, чем тест на альфа-фетопротеин. Оказалось, что комбинация теста на альфа-фетопротеин и УЗИ по чувствительности превосходят каждый из этих методов в отдельности. Тем не менее, пока проведено всего одно рандомизированное клиническое исследование, изучавшее чувствительность комбинированного использования обоих методов, а количество случаев и длительность наблюдения (36 месяцев) были недостаточными для того, чтобы достоверно установить существование каких-либо различий в чувствительности данных методов при использовании их для ранней диагностики ГЦК . Отсутствуют также рандомизированные исследования, в которых бы изучалась оптимальная периодичность обследования для выявления ГЦК у пациентов с HBV-инфекцией (или лиц с другими заболеваниями печени, которые составляют группу риска по ГЦК). Тем не менее, результаты 6 клинических исследований, в которых использовались тест на альфа-фетопротеин и УЗИ, включавших от 140 до 1069 пациентов с циррозом печени, развившимся как осложнение HBV- или HCV-инфекции, показали, что проведение скрининга каждые 6 месяцев имеет преимущество перед ежегодным обследованием с целью выявления ГЦК малых размеров . Оказалось, что нет никаких различий между результатами скрининга, проводимого каждые 3 или каждые 6 месяцев.

Было проведено несколько фармакоэкономических исследований по изучению системы периодического скрининга пациентов с HBV-инфекцией на ГЦК. В одном из клинических исследований, проведенных в Гонконге (имеет государственную систему здравоохранения), использовавшем для скрининга всех пациентов тест на определение альфа-фетопротеина и УЗИ, а также компьютерную томографию у пациентов с концентрацией альфа-фетопротеина более 20 нг/мл, было вычислено, что стоимость одной выявленной опухоли составляет 1667 долларов США . В этом исследовании, использовавшем тест на альфа-фетопротеин, обнаруженные ГЦК в 61% случаев оказались операбельными.

В других исследованиях стоимость одной выявленной опухоли колебалась в пределах от 11800 до 25000 долларов США . В клинических исследованиях, проведенных на Аляске , стоимость качества сохраненного благодаря лечению года жизни колебалась от 10000 до 15000 долларов США и была значительно ниже широко распространенного лимита за качество сохраненного года жизни, составляющего 50000 долларов США. Однако, проспективные исследования по изучению показателя цена/эффективность и влиянию системы контроля за распространенностью ГЦК на выживаемость пациентов должны проводиться до того, как будут разработаны конкретные рекомендации по контролю за ГЦК.

В заключение приводятся имеющиеся в настоящий момент данные, подтверждающие необходимость контроля за распространенностью ГЦК:

1. Периодическое обследование пациентов позволяет выявить ГЦК на операбельной стадии более, чем в 50% случаев.
2. У некоторых пациентов с HBV-инфекцией, после резекции ГЦК малых размеров, наблюдается длительный период выживаемости.
3. Проведение скрининга с использованием только теста на альфа-фетопротеин, позволяет выявить ГЦК на ранних стадиях у некоторых пациентов с HBV-инфекцией из эндемических районов, где существует высокий риск перинатального инфицирования или инфицирования в раннем детстве. В одном популяционном исследовании, в котором участвовали преимущественно пациенты с HBV-инфекцией без цирроза печени, 10-летняя безопухолевая выживаемость отмечалась в 27% случаев.
4. Было установлено, что УЗИ, несмотря на более высокую стоимость, является более чувствительным методом выявления ГЦК, чем тест на альфа-фетопротеин. Комбинированное использование обоих методов является наиболее оптимальным диагностическим подходом.
5. Несмотря на то, что тест на альфа-фетопротеин обладает меньшей чувствительностью по сравнению с УЗИ, он имеет высокую специфичность, составляющую 99% у пациентов с низким риском развития ГЦК, что предполагает возможность использования этого метода в качестве первичного скрининг-теста у пациентов без цирроза печени из группы низкого риска .
6. Кроме пациентов группы высокого риска, всем пациентам с HBV-инфекцией целесообразно проходить периодическое обследование с проведением теста на альфа-фетопротеин. Возраст, в котором следует начинать обследование пациентов с HBV-инфекцией из группы низкого риска и кратность обследования остаются неизвестными. Согласно имеющимся в настоящее время доказательным данным пациентам с низким риском развития ГЦК достаточно только теста на альфа-фетопротеин, тогда как пациенты группы высокого риска должны проходить тест на альфа-фетопротеин и ультразвуковое исследование.
7. Возраст, в котором следует начинать скрининг пациентов на ГЦК, остается неизвестным.
8. Оптимальная кратность обследования на ГЦК составляет 1 раз в 6 месяцев. Точных данных о степени риска развития ГЦК у таких групп пациентов из неэндемичных регионов, как инфицированные в зрелом возрасте белокожие пациенты с HBV-инфекцией, проживающие в развитых странах, не получено, в связи с чем роль скрининга на ГЦК в этих группах населения остается неизвестной.

Пациенты с HBV-инфекцией из группы высокого риска по развитию ГЦК, к которым относятся мужчины старше 45 лет, пациенты с циррозом печени и пациенты с наличием в семейном анамнезе случаев ГЦК, должны проходить периодическое обследование, включающее тест на альфа-фетопротеин и УЗИ (III).

Дать точные рекомендации по проведению скрининга на ГЦК у пациентов с хронической HBV-инфекцией и низкой степенью риска не представляется возможным в связи с недостаточным количеством доказательных данных. В то же время следует рассмотреть возможность периодического обследования на ГЦК путем проведения теста на альфа-фетопротеин у пациентов с HBV-инфекцией из эндемичных регионов (III).

Лечение хронического гепатита В

Целями лечения хронического гепатита В являются достижение стойкого подавления репликации вируса и ремиссии хронического гепатита В. Критериями, используемыми для оценки эффективности лечения, являются: нормализация уровня АЛТ в сыворотке крови, отсутствие HBV ДНК в сыворотке крови, определяемой неамплификационными методами, исчезновение HBeAg, улучшение гистологической картины печени. Несоответствие различных критериев ответа на лечение, отсутствие стандартизированных методов количественного определения HBV ДНК и неоднородность пациентов в различных группах не позволяют адекватно сравнить эффективность терапии при проведении клинических исследований. На последнем симпозиуме Ассоциации национальных институтов здоровья (США) “Ведение пациентов с гепатитом В 2000” было предложено разделить ответ на противовирусное лечение на следующие категории: биохимический ответ (БО), вирусологический ответ (ВО) и гистологический ответ (ГО); а также на категории в зависимости от сроков оценки: ответ на фоне терапии и стойкий ответ после завершения терапии (табл. 6) .

Таблица 6. Типы ответов на противовирусную терапию при хроническом гепатите В

Тип
Биохимический (БО)	Снижение уровня АЛТ в сыворотке крови до нормальных значений
Вирусологический (ВО)	Снижение концентрации HBV ДНК в сыворотке крови до уровня, не определяемого неамплификационными методами (<10 5 копий/мл) и исчезновение из крови HBeAg у ранее HBeAg-позитивных пациентов
Гистологический (ГО)	Снижение гистологического индекса активности как минимум на 2 балла по сравнению с индексом до начала лечения
Полный (ПО)	Соответствие критериям биохимического и вирусологического ответов и отсутствие в крови HBsAg
По срокам оценки
На фоне терапии	Во время лечения
Во время терапии	Сохраняется на протяжении всего курса лечения
По окончании терапии	В конце определенного курса лечения
Стойкий	После завершения терапии
Стойкий (СО-6)	Через 6 месяцев после прекращения терапии
Стойкий (СО-12)	Через 12 месяцев после прекращения терапии

В настоящее время Администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (FDA) для лечения хронического гепатита В одобрено 2 препарата.

Таблица 7. Ответ на противовирусную терапию интерфероном и ламивудином у пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В

	Интерферон		Ламивудин
	12-24 недели	Контрольная группа	52 недели	Контрольная группа
Исчезновение из крови HBV ДНК
Исчезновение из крови HBeAg
Сероконверсия HBeAg	Разница составляет 18%
Исчезновеие из крови HBsAg
Нормализация уровня АЛТ Улучшение гистологической картины печени	Разница составляет 23%

Интерферон

Интерфероны (ИФН) обладают противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. Было установлено, что интерферон альфа (ИФН-альфа) эффективно подавляет репликацию вируса гепатита В и приводит к ремиссии заболевания. Тем не менее, сфера его применения ограничивается относительно небольшим количеством пациентов, соответствующим критериям отбора для терапии данным препаратом.

Эффективность ИФН-альфа у различных категорий пациентов.

1. Пациенты с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В

а. Постоянно или периодически повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови. Данные показатели характерны для пациентов с “типичным” течением хронического гепатита В. Мета-анализ 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которые были включены 837 взрослых пациентов, показал, что у пациентов, получавших лечение интерфероном-альфа, вирусологический ответ наблюдался в значительно большем проценте случаев, по сравнению с пациентами, не получавшими лечение (табл. 7) . Наиболее важными предикторами ответа на терапию ИФН-альфа являются: высокий уровень АЛТ до начала лечения и низкое содержание HBV ДНК в сыворотке крови.

б. Нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови. Данные показатели наблюдаются, как правило, у детей и лиц молодого возраста с HBV-инфекцией, приобретенной перинатальным путем. Вирусологический ответ на терапию регистрируется менее чем у 10% этих пациентов .

в. Пациенты из стран Азии. В клинических исследованиях, проведенных в странах Азии, в которые были включены пациенты с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В, было обнаружено, что лица с нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови имеют неудовлетворительный ответ на лечение , тогда как у пациентов с повышенным уровнем АЛТ регистрируется ответ на терапию, сходный с таковым у представителей белой расы .

г. Дети. Эффективность терапии у детей сходна с таковой у взрослых. В клинических исследованиях было установлено, что среди детей с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови элиминация HBeAg у получавших терапию ИФН-альфа наблюдалась в 30% случаев по сравнению с 10% у пациентов контрольной группы . В то же время, элиминация HBeAg отмечалась менее чем у 10% детей, получавших терапию ИФН-альфа и имевших нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови . Мета-анализ исследований, включающий 240 детей показал, что терапия ИФН-альфа увеличивает частоту элиминации HBV ДНК (отношение шансов - 2,2), частоту элиминации HBeAg (отношение шансов - 2,2) и нормализацию уровня АЛТ (отношение шансов - 2,3) по сравнению с контрольными пациентами, не получавшими лечение . были сходными с таковыми у взрослых пациентов.

2. Пациенты с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В

Исчезновение HBeAg или его сероконверсия у этой группы пациентов не могут служить критерием оценки ответа на терапию. В связи с этим ответом на терапию считается исчезновение HBV ДНК в сыворотке крови при исследовании неамплификационными методами и нормализация уровня АЛТ. Анализ результатов клинических исследований эффективности терапии ИФН-альфа у HBeAg-негативных пациентов с хроническим гепатитом В затрудняется неоднородностью не только клинической картины заболевания, но также и гетерогенностью вируса и дизайна самих исследований. Согласно результатам четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований, включавших в общем 86 пациентов, получавших терапию ИФН-альфа, и 84 контрольных пациентов, ответ по окончании терапии наблюдался у 38-90% пациентов, получавших лечение, по сравнению с 0-37% в контрольной группе. Частота стойкого ответа, регистрируемого через 12 месяцев после завершения терапии, составляла от 10% до 47% (в среднем 24%) среди пациентов, получивших лечение по сравнению с 0% у пациентов контрольной группы . Ни факторы до начала терапии, ни доза ИФН-альфа не имели прогностического значения в определении ответа на лечение. Однако более продолжительные курсы лечения (12 месяцев vs 6 месяцев) опосредуют в 2 раза более высокую частоту достижения стойкого ответа . Основной проблемой при лечении ИФН-альфа пациентов c HBeAg-негативным хроническим гепатитом В является рецидивирование заболевания. Приблизительно у 50% пациентов с ответом на терапию после завершения лечения регистрируются рецидивы заболевания . Рецидивирование хронического гепатита В может наблюдаться еще в течение 5 лет после завершения терапии . Тем не менее, стойкий ответ может быть достигнут в 15-25% случаев, а длительные наблюдения показали, что у 15-30% пациентов со стойким ответом на терапию отмечается элиминация HBsAg из организма .

3. Пациенты с отсутствием ответа на терапию ИФН-альфа

Во многих клинических исследованиях была продемонстрирована низкая эффективность повторных курсов ИФН-альфа у пациентов с отсутствием эффекта на ранее проводимую терапию ИФН-альфа. Тем не менее, в недавно проведенном исследовании было показано, что частота элиминации HBeAg у пациентов, получавших повторный курс лечения ИФН-альфа, составляет 33% по сравнению с 10% у пациентов, не получавших лечение . Однако в описанное исследование были включены пациенты, предварительно получавшие субоптимальные дозы ИФН-альфа, в связи с чем существует опасность переоценки преимуществ назначения повторных курсов терапии ИФН-альфа.

4. HBV ДНК-позитивные пациенты с циррозом печени

Приблизительно у 20-40% пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В на фоне терапии ИФН-альфа регистрируется внезапное резкое повышение уровня АЛТ в сыворотке крови (“цитолитический криз”). Предполагается, что повышение уровня АЛТ в процессе лечения является отражением индуцированного интерфероном иммуннологически опосредованного разрушения инфицированных гепатоцитов и представляет собой предиктор ответа на терапию. У пациентов с циррозом печени цитолитический криз может сопровождаться развитием печеночной недостаточности. В двух клинических исследованиях по оценке эффективности терапии ИФН-альфа у пациентов с циррозом печени, относящихся по степени тяжести к классу В и С (гистологический индекс Child-Pugh), не было выявлено никаких преимуществ проводимой терапии. Более того, у пациентов развивались серьезные нежелательные лекарственные реакции, обусловленные присоединением бактериальной инфекции и обострением патологического процесса в печени, которые наблюдались даже при использовании низких доз ИФН-альфа (3 млн МЕ в сутки через день) . Тем не менее, ИФН-альфа является безопасным препаратом и может эффективно использоваться у пациентов с компенсированным циррозом печени. Так, до 60% пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В, включенных в исследования, имели гистологически подтвержденный цирроз печени, при этом печеночная недостаточность развилась менее, чем у 1% пациентов, получавших стандартные дозы ИФН-альфа .

Режим дозирования

ИФН-альфа назначается в виде подкожных инъекций. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 5 млн МЕ ежедневно или 10 млн МЕ 3 раза в неделю и 6 млн МЕ/м2 3 раза в неделю для детей (максимальная разовая доза - 10 млн МЕ). Рекомендуемая продолжительность терапии для пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В составляет от 16 до 24 недель. В настоящее время имеется мало данных по изучению эффективности более длительных курсов лечения пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В . В одном клиническом исследовании было выявлено, что ответы на терапию ИФН-альфа у пациентов после 12- и 24-недельного курса лечения, были одинаковыми . В другом клиническом исследовании у пациентов с сохраняющимся HBeAg в крови после завершения 16-недельного курса терапии ИФН-альфа, рандомизированных для продолжения лечения общей продолжительностью 32 недели, частота элиминации HBeAg была значительно выше, по сравнению с пациентами, прекратившими лечение . Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что длительность терапии для пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В должна составлять не менее 12 месяцев, однако остается неясным, будут ли более длительные курсы лечения увеличивать частоту достижения стойких ответов.

Предварительная терапия глюкокортикоидами (“преднизолоновый прайминг”)

Обоснованием для назначения до начала противовирусной терапии курса глюкокортикоидов с постепенным снижением дозы (“преднизолоновый прайминг”) является то, что восстановление функционирования иммунной системы, развивающееся после отмены кортикостероидов, может оказывать дополнительный эффект, особенно если по времени оно совпадает с началом терапии ИФН-альфа. Мета-анализ 7 рандомизированных клинических исследований эффективности монотерапии ИФН-альфа и комбинации терапии ИФН-альфа и “преднизолонового прайминга” у 376 пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В, не подтвердил существования дополнительных преимуществ предварительного назначения глюкокортикоидов . Однако проведенное позже исследование, в которое были включены 200 пациентов, показало, что среди пациентов, получивших “преднизолоновый прайминг” частота развития сероконверсии HBeAg оказалась значительно выше . Несмотря на это, необходимо помнить, что “преднизолоновый прайминг” оказывает дополнительный эффект при лечении лишь небольшого числа пациентов, в то время как у пациентов с сопутствующим циррозом печени существует риск развития тяжелых обострений. В связи с этим назначение “преднизолонового прайминга” не рекомендуется в качестве стартовой терапии хронического гепатита В.

Нежелательные лекарственные реакции

Для терапии ИФН-альфа харктерно большое количество нежелательных лекарственных реакций. Наиболее распространенными из них являются гриппоподобный синдром, общая слабость, лейкопения и депрессия. Тогда как у большинства пациентов гриппоподобный синдром исчезает в течение первой недели после начала лечения, такие симптомы как слабость, анорексия, выпадение волос и эмоциональная лабильность, включая тревогу, раздражительность и депрессию, могут сохраняться на протяжении всего курса лечения, а также в течение нескольких недель после его завершения. Терапия ИФН-альфа может также способствовать развитию обострений сопутствующих аутоиммунных заболеваний. Анализ 9 рандомизированных контролируемых клинических исследований (n=552) показал, что у 35% пациентов, получавших терапию ИФН-альфа, пришлось уменьшить дозу препарата, а в 5% случаев досрочно прекратить лечение .

Длительность ответа и отдаленные исходы у пациентов, получавших терапию ИФН-альфа

Согласно результатам клинических исследований длительное, в течение 4-8-летнего периода наблюдения отсутствие HBeAg в крови после лечения ИФН-альфа было зарегистрировано у 80-90% пациентов . Тем не менее, содержание HBV ДНК в сыворотке крови у многих из этих пациентов оставалось на уровне, определяемом методом ПЦР. В 5 клинических исследованиях, проведенных в Европе и США, была выявлена замедленная элиминация HBsAg, наблюдавшаяся у 12-65% пациентов, HBeAg-негативных уже на протяжении 5 лет; в то же время в 2 других исследованиях, проведенных в Китае, не было зарегистрировано задержки элиминации HBsAg . Достижение стойкого вирусологического ответа на терапию обычно сопровождается снижением активности воспалительного и некротического процессов в печени, однако достаточно часто при этом сохраняются остаточные изменения в печени . Согласно данным нескольких клинических исследований общая 5-летняя частота элиминации HBeAg оказалась сходной у пациентов, получавших лечение, и пациентов контрольной группы, однако у пациентов, получавших терапию ИФН-альфа, в большем проценте случаев регистрировался нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови и элиминация HBsAg . Эти результаты позволяют говорить о том, что основная роль ИФН-альфа заключается в сокращении продолжительности периода активности процесса в печени путем ускорения освобождения организма от вируса. Количество данных по длительности сохранения эффекта от терапии ИФН-альфа весьма ограничено в связи с тем, что хронический гепатит В является “коварной” болезнью, и такие неблагоприятные исходы, как трансформация в цирроз, развитие печеночной недостаточности или ГЦК могут не иметь клинических проявлений в течение нескольких десятков лет. Более того, пациентам, первоначально рандомизированным в контрольную группу, после завершения клинического исследования назначается противовирусная терапия. В настоящее время имеются результаты всего одного клинического исследования, в котором сравнивались исходы заболевания у пациентов, получавших лечение, и пациентов контрольной группы.

Результаты 8-летнего наблюдения пациентов мужского пола (n=101), включенных в контролируемое клиническое исследование эффективности терапии ИФН-альфа, проведенное на Тайване, показали, что пациенты, получавшие лечение, имели более низкую частоту развития ГЦК (1,5% против 12%, р=0,04) и более высокий показатель выживаемости (98% против 57%, р=0,02) . В других клинических исследованиях не было достоверно подтверждено, что терапия ИФН-альфа снижает частоту развития ГЦК у пациентов из Европы и Северной Америки, что, вероятно, обусловлено низкой распространенностью ГЦК у лиц, не получавших лечение . В клинических исследованиях, сравнивавших исходы заболевания у пациентов, достигших ответа на лечение, и пациентов с отсутствием эффекта от терапии, было обнаружено, что HBeAg-негативные пациенты имели более высокие показатели выживаемости в целом и периода выживаемости без развития печеночной недостаточности в частности.

Количество данных по отдаленным клиническим исходам заболевания у пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В, получавших лечение, в настоящее время ограничено. Согласно результатам клинических исследований у 20% лиц со стойким ответом на терапию элиминация HBsAg наблюдалась через 5 лет после завершения терапии . Более того оказалось, что лица со стойким ответом на терапию имели сниженный риск развития ГЦК и летальных исходов от различных заболеваний печени .

Ламивудин (Эпивир-HBV, 3TC)

Ламивудин представляет собой (-) энантиомер 2’-3’дидеокси-3’-тиацитидина. Встраивание активного трифосфата (3TC-TP) в растущие цепи ДНК приводит к преждевременному завершению репликации и таким образом подавляет синтез HBV ДНК.

Эффективность ламивудина у различных категорий взрослых пациентов.

1. Пациенты с HBeAg-позитивным хроническим гепатиом В

а. Постоянно или периодически повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови. В трех клинических исследованиях, включавших 730 не получавших ранее лечения пациентов, которые в течение 1 года получали ламивудин, сероконверсия HBeAg (определялась как отсутствие HBeAg, наличие в крови анти-HBe и отсутствие в сыворотке крови HBV ДНК, определяемое неамплификационными методами) наблюдалась в 16-18% случаев по сравнению с 4-6% в контрольной группе (табл. 7). Улучшение гистологической картины печени, определяемое как снижение индекса активности некротического и воспалительного процессов более, чем на 2 балла, отмечалось у 49-56% пациентов, получивших лечение, и у 23-25% пациентов в контрольной группе. Результаты многоцентрового клинического исследования, проведенного в Азии, показали, что частота сероконверсии HBeAg увеличивается параллельно с увеличением длительности терапии с 17% при продолжительности курса лечения, составляющем 1 год, до 27%, 33% и 47% при длительности 2, 3 и 4 года соответственно . Вопрос о том, является ли увеличение частоты сероконверсии HBeAg результатом увеличения продолжительности терапии ламивудином остается неясным. Это объясняется тем, что многие из пациентов, рандомизированных в группу плацебо, на втором году исследования были переведены на лечение ламивудином.

Было установлено, что уровень АЛТ в сыворотке крови до начала лечения является наиболее важным предиктором ответа на терапию . Результаты нескольких клинических исследований, в которые были включены 406 пациентов, в течение 1 года получавших ламивудин в дозе 100 мг ежедневно, показали, что сероконверсия HBeAg отмечалась у 2%, 9%, 21% и 47% пациентов с нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови до начала терапии, повышенным в 1-2 раза, 2-5 раз и более чем в 5 раз, соответственно . Эти же показатели у 196 пациентов в группе плацебо составили 0%, 5%, 11% и 14% соответственно.

б. Нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови. Сероконверсия HBeAg наблюдалась менее, чем у 10% пациентов, имевших до начала терапии уровень АЛТ в сыворотке крови, повышенный по сравнению с нормой менее, чем в 2 раза .

в. Пациенты из стран Азии. Характер ответа на терапию ламивудином у пациентов из стран Азии сходен с таковым у представителей белой расы.

г. Дети. В настоящее время опыт применения ламивудина у детей ограничен. В одно контролируемое клиническое исследование были включены 286 детей в возрасте от 2 до 17 лет с уровнем АЛТ в сыворотке крови, превышающим нормальные значения более чем в 1,3 раза. Все дети были рандомизированы в 2 группы в соотношении 2:1, в одной из которых получали ламивудин в дозе от 3 мг/кг/сут до 100 мг/сут в течение 52 недель, другая группа была контрольной, в которой дети получали плацебо. Предварительные результаты этого исследования показали, что у детей, получавших лечение, частота сероконверсии HBeAg была значительно выше и составляла 23% по сравнению с 13% в контрольной группе . Также как и у взрослых, частота сероконверсии HBeAg оказалась выше у тех детей, у которых уровень АЛТ в сыворотке крови до начала терапии превышал нормальные значения более, чем в 2 раза (34% против 16%). Частота и характер нежелательных лекарственных реакций оказались сходными в обеих группах. Эти данные свидетельствуют о том, что ламивудин представляет собой безопасный и эффективный препарат для лечения детей, однако возможные преимущества его применения должны быть тщательно взвешены с риском селекции мутантных штаммов вируса, резистентных к препарату. В этом исследовании ламивудинорезистентные штаммы вируса гепатита В были выделены от 18% детей, получавших препарат.

2. Пациенты с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В.

В клинических исследованиях было продемонстрировано, что ламивудин обладает эффективностью у пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В . В одном клиническом исследовании вирусологический и биохимический ответ был достигнут у 34 из 54 пациентов (63%), получавших терапию ламивудином в течение 24 недель, по сравнению с 3 из 53 пациентов (6%) контрольной группы (р<0,001). Из 54 пациентов, которые получали терапию ламивудином в течение 1 года, концентрация HBV ДНК в сыворотке крови достигла уровня, не определяемого методом Branched DNA у 65%, и методом ПЦР у 39% пациентов, при этом улучшение гистологической картины печени наблюдалось в 60% случаев . Другие исследования сообщают о сходной частоте ответа (70%) у пациентов, получавших лечение в течение 1 года . Тем не менее, у подавляющего большинства пациентов (90%) после прекращения терапии возникали рецидивы заболевания .

3. Пациенты с отсутствием ответа на терапию ИФН-альфа.

В одном многоцентровом клиническом исследовании, 238 пациентов с отсутствием эффекта на терапию ИФН-альфа, были рандомизированы в 3 группы, в одной из которых проводилась монотерапия ламивудином в течение 52 недель, в другой пациенты получали терапию ламивудином в течение 8 недель с переходом на комбинированную терапию ламивудином и ИФН-альфа в течение последующих 16 недель, в третьей группе пациенты получали плацебо. У пациентов, получавших монотерапию ламивудином, отмечалась самая высокая частота сероконверсии HBeAg, которая составила 18%, по сравнению с соответственно 12% и 13% в двух других группах, однако различия оказались статистически незначимыми . Эти данные позволяют предположить, что пациенты с отсутствием эффекта на терапию ИФН-альфа, имели ответ на терапию ламивудином, сходный с таковым у ранее не получавших лечение пациентов, а повторные курсы терапии комбинацией ИФН-альфа и ламивудина не обладают преимуществами по сравнению с дополнительным курсом монотерапии ламивудином.

4. HBsAg-позитивные пациенты с циррозом печени.

Исследования по изучению эффективности терапии ламивудином у пациентов с декомпенсированным циррозом печени показали, что препарат обладает хорошей переносимостью и способствует улучшению течения заболевания у многих пациентов , однако оптимальные сроки начала лечения и категории пациентов, у которых будет достигаться наиболее выраженный эффект, остаются неизвестными. В одном клиническом исследовании, в которое были включены 35 пациентов (10 пациентов были отнесены к классу С по шкале Child-Pugh и 25 – к классу В), улучшение течения заболевания, определяемое как снижение индекса степени тяжести цирроза по шкале Child-Pugh более, чем на 2 балла, наблюдалось у 22 из 23 пациентов, которые прошли минимальный 6-месячный курс терапии. Несмотря на это, у 7 пациентов заболевание приобрело прогрессирующий характер, что потребовало проведения трансплантации печени и привело к 5 летальным исходам в течение первых 6 месяцев. Основной проблемой, связанной с ранним началом терапии, является селекция мутантных штаммов вируса, резистентных к ламивудину. В упомянутом выше исследовании у 3 пациентов было зарегистрировано развитие обострения инфекции на фоне терапии.

Несмотря на то, что во всех 3 случаях пациенты остались клинически стабильными, необходимо провести исследования, которые позволят установить характер отдаленных исходов у пациентов с циррозом печени и развившейся резистентностью к ламивудину, а также риск развития у них рецидивов гепатита В и эффективность применения специфического иммуноглобулина против гепатита В для предотвращения рецидивирования после трансплантации печени.

Нежелательные лекарственные реакции

В целом ламивудин обладает хорошей переносимостью. Различные нежелательные реакции, включая умеренное (в 2-3 раза) повышение уровня АЛТ в сыворотке крови, отмечались у пациентов, получавших ламивудин, однако эти реакции наблюдались с такой же частотой и у пациентов контрольной группы .

Длительность ответа на терапию

В настоящее время имеется небольшое количество данных, касающихся длительности сероконверсии HBeAg после прекращения терапии ламивудином. По предварительным данным исследования пациентов с положительной динамикой во II или III фазе клинических исследований эффективности ламивудина у 34 из 42 пациентов (81%) с сероконверсией HBeAg наблюдался длительный ответ на терапию через 21 месяц периода наблюдения (колебания от 0 до 30 месяцев). Нормальные значения уровня АЛТ отмечались у 28 пациентов (65%). Более того, у 9 пациентов (21%) наблюдалась сероковнерсия HBsAg . Однако в 2 клинических исследованиях, проведенных в Азии, отмечалась более низкая частота длительного ответа на терапию, составлявшая от 38% до 73% . В исследовании, проведенном в Корее, у 34 пациентов сероконверсия HBeAg произошла после завершения курса лечения, составившего в среднем 9,3  3,0 месяцев . Общая частота развития рецидивов заболевания через 1 и 2 года после завершения лечения составила 38% и 49% соответственно. В большинстве случаев (у 12 из 16 пациентов) рецидивы заболевания развивались в течение первых 12 месяцев после прекращения терапии. При проведении множественного анализа было установлено, что длительность дополнительных курсов терапии ламивудином, проводимой после сероконверсии HBeAg и уровень HBV ДНК в сыворотке крови являются независимыми предикторами рецидивирования заболевания после завершения терапии.

Резистентность к ламивудину

Селекция ламивудинорезистентных штаммов является основной проблемой при лечении ламивудином. Наиболее распространенной является мутация YMDD участка, кодирующего ДНК-полимеразу вируса гепатита В (М204V/I, или по старой классификации M552V/I) . Эта мутация часто сопровождается мутацией L180M (по старой классификации L528M). Резистентность к ламивудину проявляется, как правило, в виде развития обострения инфекции на фоне терапии, определяемого как повторное выявление неамплификационными методами HBV ДНК в сыворотке крови, регистрируемое 2 или более раз после ее первоначального исчезновения. Однако возникновение обострения на фоне терапии ламивудином также может быть следствием низкойy комплаентности пациента. Генотипически обусловленная резистентность может выявляться у 14-32% пациентов через 1 год после завершения лечения . В исследовании, проведенном в Азии, уровень генотипически обусловленной резистентности, составлявшей через 1 год после завершения лечения 14%, вырос до 38%, 49% и 66% соответственно через 2, 3 и 4 года после завершения терапии . Клиническое течение заболевания у пациентов с HBV-инфекцией, вызванной ламивудинорезистентными штаммами, носит разнообразный характер, а изучение отдаленных исходов терапии требует дальнейшего исследования. У некоторых пациентов появление ламивудинорезистентных штаммов вируса может сопровождаться обострением патологического процесса в печени, и в редких случаях развитием печеночной недостаточности .

Несмотря на это, у большинства пациентов, которые продолжают терапию ламивудином, отмечаются более низкие по сравнению со значениями до начала лечения уровни HBV ДНК и АЛТ в сыворотке крови. Сохраняющаяся эффективность лечения, возможно, связана с подавляющим эффектом ламивудина на сохранившийся в организме вирус дикого типа и нарушенной способностью мутантных штаммов вируса к репликации . Более того, приблизительно у 25% пациентов, продолживших лечение после выделения у них ламивудинорезистентных штаммов вируса, была зарегистрирована сероконверсия HBeAg .

Клинические исследования показали, что распространенность резистентности вируса к ламивудину подвержена большим колебаниям у получавших лечение пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В (0-27% через 1 год после прекращения терапии и 10-56% - через 2 года) . Для того, чтобы выявить распространенность резистентных штаммов вируса к ламивудину у пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В и определить характер клинических исходов у пациентов, у которых развивается “обострение инфекции на фоне терапии ламивудином”.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза для взрослых с сохраненной функцией почек (клиренс креатинина более 50 мл/мин) и отсутствием коинфекции ВИЧ составляет 100 мг в сутки ежедневно. Рекомендуемая доза для детей составляет 3 мг/кг/сут (максимальная суточная доза – 100 мг/сут). У пациентов с почечной недостаточностью требуется уменьшение дозы. Пациенты с сочетанной ВИЧ- и HBV-инфекцией должны получать 150 мг ламивудина 2 раза в сутки ежедневно в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Конечной целью лечения HBeAg-позитивных пациентов является достижение сероконверсии HBeAg. В целом, ламивудин следует принимать в течение 1 года, так как уменьшение длительности терапии ассоциируется с более низкой частотой сероконверсии HBeAg . Лечение должно быть завершено у тех пациентов, которые прошли годовой курс терапии и имеют стойкую сероконверсию HBeAg (отсутствие HBeAg, наличие в крови анти-HBe и отсутствие HBV ДНК в сыворотке крови при определении неамплификационными методами, в нескольких исследованиях, проведенных с интервалом 2-3 месяца).

Предполагается, что стойкий ответ на терапию после завершения лечения будет достигаться в 70-80% случаев. Вопрос о том, можно ли прекратить терапию ламивудином у тех пациентов, прошедших годовой курс терапии, у которых отмечается стойкое отсутствие HBeAg в крови, и отсутствие анти-HВe, остается открытым. На основании результатов исследования, проведенного в Корее, была установлена нецелесообразность назначения терапии длительностью менее 1 года у пациентов с ранней сероконверсией HBeAg .

В связи с тем, что сероконверсия HBeAg может возникать при увеличении длительности терапии, лечение ламивудином может быть продолжено у пациентов, не достигших сероконверсии HBeAg и не имеющих признаков “обострения инфекции на фоне терапии” . Однако целесообразность увеличения продолжительности терапии более 1 года до конца не изучена, а ее преимущества должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска селекции резистентных штаммов вируса.

У пациентов с развитием “обострения на фоне терапии ламивудином”, обусловленной появлением ламивудинорезистентных штаммов вируса, терапия может быть продолжена до тех пор, пока она сохраняет свои преимущества (эффективность оценивается на основании клинических данных, определения уровня АЛТ и HBV ДНК в сыворотке крови). Пациенты, у которых регистрируется ухудшение течения патологического процесса в печени, вызванное ламивудинорезистентными штаммами вируса, должны включаться в клинические исследования для проведения им “спасительной” терапии другими аналогами нуклеозидов/нуклеотидов, такими как адефовира дипивоксил и энтекавир.

Обострения хронического гепатита с/без развития печеночной недостаточности могут возникать после прекращения терапии ламивудином. Обострения могут развиваться даже у пациентов с достигнутой сероконверсией HBeAg и наблюдаться в течение до 1 года (в среднем 4 месяца) после завершения терапии . Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением в течение как минимум 1 года после завершения лечения. Назначение повторных курсов терапии ламивудином обычно оказывается эффективным при контроле обострений хронического гепатита В у пациентов без “обострений инфекции на фоне терапии” в анамнезе, лечение ламивудином которых может способствовать возникновению в последующем сероконверсии HBeAg . Однако у пациентов с развитием “обострений инфекции на фоне терапии ламивудином”, эффект от повторного лечения ламивудином является кратковременным, что связано с быстрой селекцией резистентных штаммов вируса, наблюдающейся после отмены препарата .

Критерии оценки эффективности терапии пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В окончательно не установлены. Рецидивы заболевания после завершения лечения могут развиваться даже у пациентов с уровнем HBV ДНК в сыворотке крови, не определяемым методом ПЦР. В связи с высокой частотой рецидивирования заболевания у пациентов с ответом на терапию, развившимся после 12-месячного курса лечения, может потребоваться назначение более длительных курсов терапии. Тем не менее, до настоящего времени не определены критерии завершения терапии, а клиническое значение ламивудинорезистентных штаммов у пациентов, имеющих мутации в core promoter/precore участках HBV ДНК, остается неясным.

Другие препараты

Фамцикловир представляет собой препарат-пролекарство, действующим веществом которого является пенцикловир. В клинических исследованиях было показано, что фамцикловир обладает хорошей переносимостью и эффективно подавляет репликацию вируса гепатита В, однако его противовирусная активность уступает таковой ламивудина. При проведении фазы III клинического исследования, в которое были включены 417 пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В, была зарегистрирована более высокая, по сравнению с контрольной группой, частота сероконверсии HBeAg (9% против 3%) . В некоторых исследованиях была выявлена резистентность вируса к фамцикловиру, обусловленная мутацией L180M (по старой классификации L528M) . Учитывая низкую эффективность препарата, обуславливающую необходимость трехкратного приема препарата в течение суток, и перекрестную резистентность с ламивудином, маловероятно, что фамцикловир будет играть большую роль в лечении хронического гепатита В.

Адефовир дипивоксил представляет собой пролекарство, действующим веществом которого является адефовир. Фазы I и II клинических исследований препарата показали, что адефовир снижает уровень HBV ДНК в сыворотке крови в 100-10000 раз . В высоких дозах адефовир обладает нефротоксичностью. В настоящее время проводится фаза III клинических исследований, целью которой является изучение безопасности и эффективности низких доз адефовира. Данные in vitro и предварительные результаты клинических исследований показывают, что адефовир эффективно подавляет репликацию ламивудинорезистентных штаммов HBV .

Другие противовирусные препараты.

К другим противовирусным препаратам, продемонстрировавшим в клинических исследованиях обнадеживающие результаты, относятся эмтрицитабин (FTC) и энтекавир . In vitro исследования показали, что энтекавир обладает активностью в отношении ламивудинорезистентных штаммов HBV , однако в настоящее время отсутствуют данные по его эффективности in vivo у пациентов с “обострениями инфекции на фоне терапии ламивудином”, обусловленными мутантными штаммами вируса.

Тимозин. Известно, что пептиды, являющиеся производными компонентов вилочковой железы, могут стимулировать Т-клеточный иммунитет. В клинических исследованиях была выявлена хорошая переносимость тимозина, однако данные по его эффективности остаются весьма противоречивыми . Таким образом, необходимо провести больше клинических исследований, прежде чем можно будет рекомендовать применение тимозина для лечения хронического гепатита В.

Комбинированная терапия

Комбинированная терапия может обеспечивать аддитивное или синергичное противовирусное действие, а также снижать резистентность к препаратам или тормозить ее развитие. Доказано, что комбинированная терапия обладает большей эффективностью при лечении пациентов с хронической HCV-инфекцией и ВИЧ-инфекцией. К недостаткам комбинированной терапии относятся более высокая стоимость, повышенная токсичность и особенности лекарственного взаимодействия.

Комбинация ИФН-альфа и ламивудина. Эффективность комбинирванной терапии ИФН-альфа и ламивудином оценивалась в 2 клинических исследованиях. В одном иследовании 226 не получавших ранее лечения пациентов были рандомизированы в 3 группы, в одной из которых пациенты получали монотерапию ламивудином в течение 52 недель, в другой – монотерапию ИФН-альфа в течение 16 недель, в третьей – монотерапию ламивудином в течение 8 недель с последующим переходом на применение комбинации ламивудина и ИФН-альфа в течение еще 16 недель. Через 52 недели от начала лечения частота сероконверсии HBeAg в группах пациентов составила соответственно 18%, 19% и 29%, однако различия между группами оказались статистически незначимыми . Эти результаты указывают на то, что годовой курс монотерапии ламивудином обладает такой же эффективностью, как и 16-недельный курс ИФН-альфа, а комбинированная терапия ламивудином и ИФН-альфа не обладает дополнительными преимуществами. Подобные результаты были получены и в другом исследовании, оценивавшем эффективность различных схем терапии у пациентов с хроническим гепатитом В, у которых ранее не был достигнут ответ на терапию . Однако недостатки дизайна этих двух исследований, связанные с размером групп, более короткой продолжительностью терапии ламивудином (24 недели по сравнению с 52) в группе пациентов, получавших комбинацию препаратов, и сроками проведения повторной биопсии печени (28 недель после завершения терпии по сравнению с биопсией во время лечения) не позволяют сделать окончательного заключения по поводу эффективности комбинированной терапии ламивудином и ИФН-альфа. В настоящее время проводятся исследования, использующие другие режимы терапии. Таким образом, комбинированная терапия ИФН-альфа и ламивудином не может быть рекомендована для лечения пациентов с хроническим гепатитом В до тех пор, пока не будет получено достаточное количество достоверных данных.

Комбинация ламивудина и фамцикловира. В исследованиях in vitro и in vivo, проведенных на североамериканских лесных сурках, было показано, что комбинация ламивудина и фамцикловира обладает аддитивным или синергидным противовирусным действием. В одном пилотном исследовании было установлено, что короткий курс комбинированной терапии ламивудином и фамцикловиром оказывает аддитивный противовирусный эффект . Вопрос о том, будет ли этот эффект способствовать увеличению частоты достижения стойкого ответа на противовирусную терапию или снижению развития резистентности, требует дальнейшего изучения.

Сочетанный вирусный гепатит B и D

Первоначальной целью лечения является подавление репликации HDV, которое обычно сопровождается нормализацией уровня АЛТ в сыворотке крови и уменьшением активности воспалительного и некротического процессов, выявляемых на биопсии печени. Во многих странах единственным препаратом, одобренным для терапии хронического гепатита D, является ИФН-альфа. В настоящее время количество данных по эффективности ИФН-альфа при лечении хронического гепатита D весьма ограничено. В одном клиническом исследовании (n=61), в котором сравнивались результаты лечения пациентов, получавших ИФН-альфа в дозе 3-5 млн МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 12 месяцев, с контрольными пациентами, не получавшими терапию, не было выявлено никаких различий в длительности вирусологического ответа между этими группами, и только у 1 пациента был зарегистрирован стойкий биохимический ответ на противовирусную терапию . В другом клиническом исследовнии (n=42), было обнаружено, что пациенты, получавшие высокие дозы ИФН-альфа (9 млн МЕ 3 раза в неделю), имели более высокую частоту как вирусологического, так и биохимического и гистологического ответа на противовирусную терапию . Несмотря на то, что у большинства пациентов, получавших высокие дозы ИФН-альфа, в последующем наблюдались вирусологические рецидивы, улучшение гистологической картины печени сохранялось у них в течение 10 лет после завершения терапии .

В клинических исследованиях на небольшом числе пациентов было установлено, что ламивудин не оказывает ингибирующего эффекта на репликацию вируса гепатита D .

Таким образом, исходя из полученных данных можно говорить о том, что применение высоких доз ИФН-альфа (9 млн МЕ 3 раза в неделю) в течение 1 года оказывает длительный благоприятный эффект у пациентов с хроническим гепатитом D. В связи с низкой распространенностью гепатита D пациенты с хронической HDV-инфекцией должны направляться для лечения в специализированные центры.

Рекомендации по лечению хронического гепатита В: кого лечить и чем лечить (табл. 8).

Современная терапия хронического гепатита В обладет ограниченной по продолжительности эффективностью. Таким образом, перед принятием решения о необходимости лечения следует тщательно взвесить такие факторы, как возраст пациента, степень тяжести заболевания, вероятность достижения ответа на терапию, возможные нежелательные лекарственные реакции и осложнения. У всех пациентов, за исключением пациентов с декомпенсированным циррозом печени, в качестве стартовой терапии может быть использован ИФН-альфа или ламивудин. К преимуществам ИФН-альфа относятся более короткая продолжительность терапии и отсутсвие риска развития резистентности.

Недостатками препарата являются его высокая стоимость и высокая частота нежелательных лекарственных реакций. Ламивудин, по сравнению с ИФН-альфа, является более экономически выгодным препаратом (если курс лечения составляет 1 год) и обладает хорошей переносимостью, однако остаются неопределенными длительность ответа на терапию и клиническое значение формирования резистентных штаммов вируса.

1. HBeAg-позитивные пациенты с хроническим гепатитом В

а. Уровень АЛТ в сыворотке крови превышает нормальные значения в 2 и более раз или средняя/тяжелая степень гепатита по данным биопсии печени. Пациенты этой группы нуждаются в лечении. Терапия может приводить к достижению вирусологического, биохимического и гистологического ответа (I) и улучшать клинический исход (II). Терапия может быть начата как ламивудином, так и ИФН-альфа в связи с тем, что оба препарата обладают одинаковой эффективностью.

б. Нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови или минимальное его повышение (менее чем в 2 раза выше нормальных значений). Эти пациенты не нуждаются в лечении, за исключением тех случаев, когда на биопсии печени обнаруживается высокая активность воспалительного и некротического процессов (II).

с. Дети с уровнем АЛТ в сыворотке крови, превышающим нормальные значения более чем в 2 раза. Пациенты этой группы нуждаются в терапии (II). Для лечения детей с хроническим гепатитом В одобрены 2 препарата: ИФН-альфа и ламивудин.

2. HBeAg-негативные пациенты с хроническим гепатитом В (уровень HBV ДНК в сыворотке крови составляет >10 5 копий/мл, уровень АЛТ превышает норму более чем 2 раза, средняя/тяжелая степень гепатита по данным биопсии печени) нуждаются в терапии. Лечение может быть начато ламивудином или ИФН-альфа (II).

3. Пациентам с отсутствием эффекта на предшествующую терапию ИФН-альфа, может быть назначен дополнительный курс лечения ламивудином, при условии, что они соответсвуют критериям, описанным выше (II).

4. Пациенты с декомпенсированным циррозом печени нуждаются в терапии (III). Лечение должно быть согласовано с центрами по трансплантации печени. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени не следует использовать ИФН-альфа (II).

5. “Носителям HBsAg” противовирусная терапия не показана.

Режимы дозирования

1. ИФН-альфа назначается в виде подкожных инъекций.

2. Ламивудин применяется внутрь.

в. Рекомендуемая продолжительность лечения для HBeAg-позитивных пациентов с хроническим гепатитом В составляет 1 год. Длительность терапии может быть увеличена у пациентов, у которых не произошла сероконверсия HBeAg, при этом необходимо тщательно взвесить преимущества продолжения лечения с возможным риском развития резистентности к препарату. У пациентов с развитием “обострений инфекции на фоне терапии ламивудином”, вызванных ламивудинорезистентными штаммами вируса, терапия может быть продолжена до тех пор, пока она сохраняет свои преимущества (достигаемая эффективность оценивается на основании клинических данных, определения уровня АЛТ и HBV ДНК в сыворотке крови).

	HBV ДНК 1		Тактика лечения
			Терапия ИФН-альфа или ламивудином. У пациентов с отсутствием овета на терапию ИФН-альфа, и пациентов, имеющих противопоказания к применению ИФН-альфа, препаратом выбора является ламивудин
		Выше нормы более чем в 2 раза	Терапия ИФН-альфа или ламивудином. Требуется длительный курс лечения.
		Выше нормы менее чем в 2 раза	Лечение не требуется
		Цирроз печени	Компенсированный: терапия ИФН-альфа (требует тщательного наблюдения) или ламивудином Декомпенсированный: терапия ламивудином. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Показана трансплантация печени.
		Цирроз печени	Компенсированный: наблюдение пациента

1 Концентрация HBV ДНК >10 5 копий/мл. Это значение выбрано произвольно и может быть ниже для пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В и пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Литература

1. Lok A.S., Heathcote E.J., Hoofnagle J.H. Management of Hepatitis B 2000, Summary of a Workshop. Gastroenterology 2001;120:1828-53.

2. Gross P.A., Barrett T.L., Dellinger E.P., Krause P.J., Martone W.J., McGowan J.E., Sweet R.L., et al. Infectious Diseases Society of America quality standards for infectious diseases: purpose of quality standards for infectious diseases/ Clin Infect Dis 1994;18:421.

3. Lee W. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997;337:1733-45.

4. McQuillan G.M., Townsend T.R., Fields H.A., Carrol M., Leahy M., Polk B.F. Seroepidemiology of hepatitis B virus infection in the United States. Am J Med 1989;87(suppl 3A):5S-10S.

5. CDC. Hepatitis B virus: a comprehensive strategy for limiting transmission in the United States through universal childhood vaccination. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR 1991;40:RR-13:1-25.

6. Beasley R.P. Hepatitis B virus: the major etiology of hepatocellular carcinoma. Cancer 1988;61:1942-56.

7. McMahon B.J. Hepatocellular carcinoma and viral hepatitis. In: Wilson R.A., ed. Viral Hepatitis. New York: Marcel Dekker 1997;315-330.

8. Seeger C., Mason W.S. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev 2000;64:51-68.

9. Ganem D., Schneider R.J. Hepadnaviridae and their replication. In: Knipe D.M., Howlev P.M., Chanock R.M., Monath T.P., Roizman B., Straus S.E., eds. Fields Virology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2001:2703-37.

10. Scaglioni P.P., Melegari M., Wands J.R. Biologic properties of hepatitis B viral genomes with mutations in the precore promoter and precore open reading frame. Virology 1997;233:374-81.

11. Buckwold V.E., Xu Z., Chen M., Yen T.S., Ou J.H. Effects of a naturally occurring mutation in the hepatitis B virus basal core promoter on precore gene expression and viral replication. J Virol 1996;70:5845-51.

12. Locarnini S., Birch C. Antiviral chemotherapy for chronic hepatitis B infection: lessons learned from treating HIV-infected patients. J Hepatol 1999;30:536-50.

13. Maynard J.E. Hepatitis B: global importance and need for control. Vaccine 1990;8(Suppl):S18-S20.

14. Mast E.E., Alter M.J., Margolis H.S. Strategies to prevent and control hepatitis B and C virus infections: a global perspective. Vaccine 1999;17:1730-33.

15. Margolis H.S., Alter M.J., Hadler S.C. Hepatitis B: evolving epidemiology and implications for control. Semin Liver Dis 1991;11:84-92.

16. CDC. Recommendations for protection against viral hepatitis. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR 1985;34:313-35.

17. CDC. Prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus: prenatal screening of all pregnant women for hepatitis B surface antigen. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR 1988;37:341-6.

18. Scharschmidt B.F., Held M.J., Hollander H.H., Read A.E., Lavine J.E., Veereman G., McGuire R.F., et al. Hepatitis B in patients with HIV infection: relationship lo AIDS and patient survival. Ann Intern Med 1992;117:837-8.

19. Rodriguez-Mendez M.L., Gonzalez-Quintela A., Aguilera A, Barrio E. Prevalence, patterns and course of past hepatitis B virus infection in intravenous drug users with HIV-1 infection. Am J Gastroenterol 2000;95:1316-22.

20. Bond W.W., Favero M.S., Petersen N.J., Gravelle C.R., Eben J.W., Maynard J.E. Survival of hepatitis B virus after drying and storage for one week . Lancet 1981;1:550-1.

21. Petersen N.J., Barrett D.H., Bond W.W., Berquist K.R., Favero M.S., Bender T.R., Maynard J.E. Hepatitis B surface antigen in saliva, impetiginous lesions, and the environment in two remote Alaskan villages. Applied Environ Microbiol 1976:32:572-4.

22. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lee G.C.Y., Lin C.C., Roan C.H., Huang F.Y., Chen C.L. Prevention of perinatally transmitted hepatitis B virus infections with hepatitis B immune globulin and hepatitis B vaccine. Lancet 1983;1:1099-1102.

23. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lin C.C., Leu M.L., Stevens C.E., Szmuness W., Chen K.P. Incidence of hepatitis B virus in preschool children in Taiwan. J Infect Dis 1982;146:198-204.

24. Corsaget P., Yvonnet B., Chotard J., Vincelot P., Sarr M., Diouf C., Chiron J.P., et al. Age- and sex-related study of hepatitis B virus chronic carrier state in infants from an endemic area (Senegal). J Med Virol 1987;22:1-5.

25. McMahon B.J., Alward W.L.M., Hall D.B., Heyward W.L., Bender T.R., Francis D.P., Maynard J.E. Acute hepatitis B virus infection: Relation of age to the clinical expression of disease and subsequent development of the carrier state. J Infect Dis 1985;151:599-603.

26. Tassopoulos N.C., Papaevangelou G.J., Sjogren M.H., Roumeliotou-Karayannis A., Gerin J.L., Purcell R.H. Natural history of acute hepatitis B surface antigen-positive hepatitis in Greek adults. Gastroenterology 1987;92:1844-50.

27. Horvath J., Raffanti S.P. Clinical aspects of the interactions between human immunodeficiency virus and the hepatotropic viruses. Clin Infect Dis 1994;18:339-47.

28. Bodsworth N., Donovan B., Nightingale B.N. The effect of concurrent human immunodeficiency virus infection on chronic hepatitis B: a study of 150 homosexual men. J Infect Dis 1989;160:577-82.

29. Hoofnagle J.H., Dusheiko G.M., Seeff L.B., Jones E.A., Waggoner J.G., Bales Z.B. Seroconversion from hepatitis B e antigen to antibody in chronic type B hepatitis. Ann Intern Med 1981;94:744-8.

30. Viola L.A., Harrison I.G., Coleman J.C., Paradinal F.J., Fluker J.L., Evans B.A., Murray-Lyon I.M. Natural history of liver disease in chronic hepatitis B surface antigen carriers: survey of 100 patients from Great Britain. Lancet 1981;2:1156-9.

31. Liaw Y.F., Chu C.M., Su I.J., Huang M.J., Lin D.Y., Chang-Chien C.S. Clinical and histological events preceding hepatitis B e antigen seroconversion in chronic type B hepatitis. Gastroenterology 1983;84:216-9.

32. Fattovich G., Rugge M., Brollo L., Pontisso P., Noventa F., Guido M., Alberti A., et al. Clinical, virologic and histologic outcome following seroconversion from HBeAg to anti-HBe in chronic hepatitis type B. Hepatology 1986;6:167-72.

33. Lok A.S.F., Lai C.L., Wu P.C., Leung E.K.Y., Lam T.S. Spontaneous hepatitis e antigen to antibody seroconversion and reversion in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology 1987;92:1839-43.

34. Lok A.S., Lai C.L. A longitudinal follow-up of asymptomatic hepatitis B surface antigen-positive Chinese children. Hepatology 1988,8:1130-3.

35. Chang M.H., Hsu H.Y., Hsu H.C., Ni Y.H., Chen J.S., Chen D.S. The significance of spontaneous hepatitis e antigen seroconversion in childhood: with special emphasis on the clearance of hepatitis e antigen before 3 years of age. Hepatology 1995;22:1387-92.

36. Lee P.I., Chang M.H., Lee C.Y., Hsu H.Y., Chen J.S., Chen P.J., Chen D.S. Changes in serum hepatitis B DNA and aminotransferase levels during the course of chronic hepatitis B virus infection in children. Hepatology 1990;12:657-60.

37. Lok A.S.K., Lai C.L. Acute exacerbations in Chinese patients with chronic hepatitis B (HBV) virus infection: Incidence, predisposing factors and etiology. J Hepatol 1990;10:29-34.

38. Dusheiko G.M., Brink B.A., Conradie J.D., Marimuthu T., Sher R. Regional prevalence of hepatitis B, Delta, and human immunodeficiency virus infection in Southern Africa: a large population survey. Am J Epidemiol 1989;129:138-45.

39. Bortolotti F., Cadrobbi P., Crivellaro C., Guido M., Rugge M., Noventa F., Calzia R., et al. Long-term outcome of chronic type B hepatitis in patients who acquire hepatitis B infection in childhood. Gastroenterology 1990;99:805-10,

40. Moreno M.R., Otero M., Millan A., Castillo I., Cabrerizo M., Jimenez F.J., Oliva H., et al. Clinical and histological outcome after hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in children with chronic hepatitis B. Hepatology 1999;29:572-5.

41. Stroffolini T., Mele A., Tosti M.E., Gallo G., Balocchini E., Ragni P., Santonastasi F., et al. The impact of hepatitis B mass immunisation campaign on the incidence and risk factors of acute hepatitis B in Italy. J Hepatol 2000;33:980-5.

42. de Franchis R., Meucci G., Vecchi M., Tatarella M., Colombo M., Del Ninno E., Rumi N.G., et al. The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers. Ann Intern Med 1993;118:191-4.

43. McMahon B.J., Hoick P., Bulkow L., Snowball M.M. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus. Ann Int Med 2001;.135:759-68.

44. Colin J.F., Cazals-Hatem D., Loriot M.A., Martinot-Peignoux M, Pham B.N., Auperin A., Degott C., et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on chronic hepatitis B in homosexual men. Hepatology 1999;29:1306-10.

45. Dragosics B., Ferenci P., Hitchman E., Denk H. Long-term follow-up study of symptomatic HBsAg-positive voluntary blood donors in Austria: a clinical and histologic evaluation of 242 cases. Hepatology 1987;7:302-6.

46. Davis G.L., Hoofnagle J.H., Waggoner J.G. Spontaneous reactivation of chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology 1984;86:230-5.

47. Liaw Y.F., Tai D.I., Chu C.M., Pao C.C., Chen T.J. Acute exacerbation in chronic type B hepatitis: comparison between HBeAg and antibody-positive patients. Hepatology 1987;7:20-3.

48. Fattovich G., Brollo L., Alberti A., Pontisso P., Giustina G., Realdi G. Long-term follow-up of anti-HBe-positive chronic active hepatitis B. Hepatology 1988;8:1651-4.

49. Chan H.L.Y., Leung N.W.Y., Hussain M., Wong M.L., Lok A.S.F. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B in Hong Kong. Hepatology 2000;31:763-8.

50. Brunetto M.R., Oliveri F., Rocca G., Criscuolo D., Chiaberge E., Capalbo M., David E., et al. Natural course and response to interteron of chronic hepatitis B accompanied by antibody to hepatitis B e antigen. Hepatology 1989;10:198-202.

51. Lindh M., Andersson A.S., Gusdal A. Genotypes, nt 1858 variants, and geographic origin of hepatitis B virus - large-scale analysis using a new genotyping method. J Infect Dis 1997;175:1285-93.

52. Laras A., Koskinas J., Avgidis K., Hadziyannis S.J. Incidence and clinical significance of hepatitis B virus precore gene translation initiation mutations in e antigen-negative patients. J Viral Hepatitis 1998;5:241-8.

53. Naoumov N.V., Schneider R., Grotzinger T., Jung M.C., Miska S., Pape G.R., Will H. Precore mutant hepatitis B virus infection and liver disease. Gastroenterology 1992:102:538-43.

54. Rodriguez-Frias F., Buti M., Jardi R., Cotrina M., Viladomiu L., Esteban R., Guardia J. Hepatitis B virus infection: precore mutants and its relation to viral genotypes and core mutations. Hepatology 1995;22:1641-7. .

55. Tu H., Xiong S.D., Trepo C., Wen Y.M. Frequency of hepatitis B virus e-minus mutants varies among patients from different areas of China. J Med Virol 1997;51:85-9.

56. Shindo M., Hamada K., Koya S., Sokawa Y., Okuno T. The clinical significance of core promoter and precore mutations during the natural course and interferon therapy in patients with chronic hepatitis B Am J Gastroenterol 1999;94:237-45.

57. Zarski J.P., Marcellin P., Cohard M., Lutz J.M., Bouche C., Rais A. Comparison of anti-HBe-positive and HBe-antigen-positive chronic hepatitis B in France. French Multicentre Group. J Hepatol 1994;20;636-40.

58. Gray A.H., Fang J.W., Davis G.L., Mizokami M., Wu P.C., Williams R., Schuster S.M., et al. Variations of hepatitis B virus core gene sequence in Western patients with chronic hepatitis B virus infection. J Viral Hepatitis 1997;4:371-8.

59. Grandjacques C., Pradat P., Stuyver L., Chevallier M., Chevallier P., Pichoud C., Maisonnas M., et al. Rapid detection of genotypes and mutations in the pre-core promoter and the pre-core region of hepatitis B virus genome: correlation with viral persistence and disease severity. J Hepatol 2000;33:430-9.

60. Hadziyannis S. Hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B: from clinical recognition to pathogenesis and treatment. Viral Hepatitis Rev 1995;1:7-36.

61. Di Marco V., Camma C., Vaccaro A., Giunta M., Martorana G., Fuschi P., Almasio P., et al. The long-term course of chronic hepatitis B. Hepatology 1999;30:257-64.

62. Brunetto M.R, Giarin M.M., Oliveri F., Chiaberge E., Baldi M., Alfarano A., Serra A., et al. Wild-type and e antigen-minus hepatitis B viruses and course of chronic hepatitis. Proc Natl Acad Sci U S A 1991;88:4186-90.

63. Chu C.M., Yeh C.T., Chiu C.T., Sheen I.S., Liaw Y.F. Precore mutant of hepatitis B virus prevails in acute and chronic infections in an area in which hepatitis B is endemic. J Clin Microbiol 1996;34:1815-8.

64. Kramvis A., Kew M.C., Bukofzer S. Hepatitis B virus precore mutants in serum and liver of Southern African blacks with hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1998;28:132-41.

65. Lok A.S., Akarca U., Greene S. Mutations in the pre-core region of hepatitis B virus serve to enhance the stability of the secondary structure of the pre-genome encapsidation signal. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:4077-81.

66. Carman W.F., Jacyna M.R., Hadziyannis S., Karayiannis P., McGarvey M.J., Makris A., Thomas H.C. Mutation preventing formation of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B infection. Lancet 1989;2:588-91.

67. Okamoto H., Tsuda F., Akahane Y., Sugai Y., Yoshiba M., Moriyama K., Tanaka T., et al. Hepatitis B virus with mutations in the core promoter for an e antigen-negative phenotype in carriers with antibody to e antigen. J Virol 1994;68:8102-10.

68. Magnius L.O., Norder H. Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis B virus as reflected by sequence variability of the S-gene. Intervirology 1995;38:24-34.

69. Adachi J., Kaneko S., Matsushita E., Inagaki Y., Unoura M., Kobayashi K. Clearance of HBsAg in seven patients with chronic hepatitis. Hepatology 1992;16:1334-7.

70. LiawY.F., Sheen I.S., Chen T.J., Chu C.M., Pao C.C. Incidence, determinants and significance of delayed clearance of serum HBsAg in chronic hepatitis B virus infection: a prospective study. Hepatology 1991;13:627-31.

71. Gandhi M.J., Yang G.G., McMahon B., Vyas G. Hepatitis B virions isolated with antibodies to the pre-S1 domain reveal occult viremia in surface antigen negative/antibody-positive carriers by polymerase chain reaction. Transfusion 2000:40:910-6.

72. Yu M.W., Hsu F.C., Sheen I.S., Chu C.M., Lin D.Y., Chen C.J., Liaw Y.F. Prospective study of hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis in asymptomatic chronic hepatitis B virus carriers. Am J Epidemiol 1997;145:1039-47.

Хронический гепатит В (HBV-инфекция) продолжает оставаться весьма актуальной медико-социальной проблемой, что связано с весьма широким его распространением, возможностью развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Справедливости ради следует отметить, что нарастающие темпы всеобщей вакцинации в отношении HBV-инфекции все же дали положительный результат, и случаи острой HBV-инфекции в настоящее время выявляются значительно реже по сравнению, например, с периодом 10-15-летней давности . Однако вакцинация — это мероприятие, направленное прежде всего на ликвидацию «новых» случаев HBV-инфекции. При этом очевидно: существует огромная популяция населения, уже инфицированная когда-то и являющаяся, во-первых, потенциальным источником возможного инфицирования других людей, во-вторых, тем контингентом населения, где существует несравненно более высокий риск дальнейшего развития заболеваний печени, потребующих в будущем огромных экономических и интеллектуальных затрат от общества, направленных на их возможное излечение. Вот почему в настоящее время чрезвычайно важной является разработка наиболее эффективных и безопасных способов лечения хронического гепатита В .

Первым препаратом, использованным для лечения хронического гепатита В, был «короткий» интерферон, до сих пор являющийся официально зарегистрированным средством терапии данного заболевания во многих официальных международных стандартах лечения; его использование в дозе 5-6 MU ежедневно или в дозе 9 MU через день сопровождалось у части пациентов стойкой нормализацией уровня аланиновой трансаминазы (АЛТ), подавлением репликации ДНК вируса гепатита В (HBV DNA) до неопределяемого уровня. При этом было отмечено, что эффективность данного лечения сопряжена с такими факторами, как клинико-лабораторная активность заболевания, выраженность сопутствующего фиброза на старте лечения, генотипа HBV, а также иммунологического профиля по «е»-антигену (HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный варианты). К настоящему времени уже накоплен достаточный опыт использования «короткого» интерферона при хроническом гепатите В. При этом стало очевидным, что результаты такого лечения сопряжены с невысоким уровнем стойкого ответа, невысокой частотой сероконверсии по «е»-антигену, если речь идет о HBeAg-позитивном варианте. Еще менее утешительными были результаты достижения конверсии по «s»-антигену, когда у пациента после терапии исчезал HBsAg и появлялись антитела к нему (anti-HBs) . Кстати, еще до недавнего времени появление anti-HBs традиционно связывали с «полным выздоровлением» . Однако последние достижения вирусологии, молекулярной биологии, совершенствование методов диагностики позволили констатировать тот факт, что даже у этих пациентов в ряде случаев продолжает определяться HBV DNA. При этом стало очевидным и то, что проведенная противовирусная терапия «короткими» интерферонами, пусть даже и «неуспешная» с точки зрения вирусной кинетики (отсутствие сероконверсии, продолжающаяся репликация HBV), ассоциирована с достоверно меньшими темпами прогрессирования болезни и положительной гистологической динамикой. Очевидно, назрела необходимость поиска новых препаратов, эффективных в отношении HBV-инфекции, а также безопасных и доступных для пациентов .

В настоящее время для лечения хронического гепатита В применяют два класса противовирусных средств — нуклеозидные аналоги, или аналоги нуклеотидов (по аналогии с ВИЧ-инфекцией), и интерфероны («короткие» и пегилированные). Первым из нуклеозидных аналогов, официально зарегистрированных для лечения хронического гепатита В, стал ламивудин (Эпивир ТриТиСи, Зеффикс). Первый опыт лечения хронического гепатита В данным препаратом в стандартной дозе 100 мг/сут однократно внушал оптимизм: в опытах in vitro и in vivo препарат очень быстро блокировал HBV-полимеразу; при этом препарат практически лишен митохондриальной токсичности, свойственной многим нуклеозидным аналогам . Но постепенно, по мере накопления практического опыта использования этого препарата у пациентов с хроническим гепатитом В, стало формироваться объективное представление о его клинической эффективности. Так, например, стала очевидной относительно невысокая частота достижения сероконверсии по «е»-антигену — немногим чуть более 20% на первом году лечения. При более продолжительном использовании препарата этот показатель возрастал; однако очень часто (до 68% случаев) к завершению пятилетнего периода от начала лечения ламивудином выявлялся специфически мутировавший вариант HBV-YMDD, ассоциированный с низким контролем над репликацией и продолжающейся прогрессией заболевания . Что касается возможности достижения конверсии по «s»-антигену на фоне лечения хронического гепатита В ламивудином, были получены данные, показавшие, что частота сероконверсии не превышает таковую за пятилетний период наблюдения в группе контроля среди пациентов с «естественным» течением болезни, т. е. без лечения. Отмечая «плюсы» лечения хронического гепатита В ламивудином, следует упомянуть о благоприятном его влиянии на некрозовоспалительную активность процесса. Однако было установлено, что темпы гистологически подтвержденного уменьшения некрозовоспалительной активности напрямую коррелируют с темпами подавления репликации HBV; при появлении же YMDD-варианта HBV достижение морфологического улучшения становится проблематичным. Данное обстоятельство послужило основанием для рекомендаций терапии ламивудином хронического гепатита В на стадии декомпенсированного цирроза печени и в посттрансплантационный период .

Вскоре после подтверждения возможности блокирования HBV-полимеразы вируса ламивудином появляются если не сотни, то уж точно десятки нуклеозидных аналогов, потенциально претендующих на лидерство в отношении эффективности (и безопасности) в радикальном решении вопроса терапии HBV-инфекции. Некоторые исследователи даже заговорили о новой — «безынтерфероновой» — эре терапии хронического гепатита В. Однако многие из «перспективных» молекул нуклеозидных аналогов, которые могли бы потенциально использоваться в препаратах для лечения хронического гепатита В, так и не стали применяться по многим причинам, в том числе в связи с высокой митохондриальной токсичностью, быстрым развитием специфических мутантных форм HBV, перекрестной резистентностью. Таким образом, приход «безынтерфероновой» эры лечения хронического гепатита В, по-видимому, откладывается. Более того: по мнению г-на Viki Sato, крупнейшего специалиста в разработке противовирусных средств, высказанному в 2006 г. в личной беседе с автором статьи, дальнейшая ставка на разработку препаратов, блокирующих HBV-полимеразу вируса гепатита В, по-видимому, является неким если не тупиковым, то к настоящему времени почти исчерпавшим себя направлением поиска средств эффективного лечения хронического гепатита В. Интересными и перспективными в этом смысле, как считает г-н Sato, могут быть поиск и разработка эффективных терапевтических вакцин, иммуномодулирующих средств. И все же как минимум два нуклеозидных аналога займут свое место в перечне лекарственных средств в терапии хронического гепатита В: адефовира дипивоксил (Гепсера) и энтекавир (Бараклуд). Первый препарат уже зарегистрирован практически по всему миру (за исключением стран Восточной Европы), второй же официально зарегистрирован для лечения хронического гепатита В пока лишь в США и Китае. Сразу отметим, что данные препараты являются перспективными прежде всего там, где развивается устойчивость к ламивудину.

Адефовира дипивоксил (Гепсера) — препарат, эффективность которого не зависит от активности внутриклеточных киназ. Он характеризуется относительно невысокой противовирусной активностью: снижение уровня HBV DNA более чем на 3log отмечается у пациентов в среднем через 48 нед от начала терапии. Адефовира дипивоксил относительно хорошо переносится, но обладает потенциальным нефротоксическим эффектом. В связи с этим уже на этапе проведения клинических испытаний стало ясно, что доза препарата не должна превышать 10 мг/сут ввиду возможного развития поражения почек (первоначально позиционировались две дозы — 10 и 30 мг/сут). Сероконверсия HBeAg в anti-HВe на фоне лечения адефовира дипивоксилом невысока у нелеченных ранее пациентов и составляет немногим более 12%, однако более длительные сроки использования препарата ассоции-рованы с большей частотой сероконверсии, хотя эти данные еще нуждаются в уточнении. Если говорить о сероконверсии по «s»-антигену на фоне лечения пациентов адефовира дипивоксилом, следует отметить, что она составляет лишь 5% в течение 5 лет лечения, что практически сопоставимо со спонтанной сероконверсией . К настоящему времени накоплен материал о позитивном влиянии адефовира дипивоксила на морфологические проявления гепатита В при пятилетнем его использовании: было показано, что у пациентов с хроническим гепатитом В вне зависимости от иммунологического профиля по «е»-антигену применение Гепсеры ассоциировано с 50%-ной редукцией мостовидного фиброза и уменьшением выраженности некровоспалительной составляющей гепатита. Кроме того, следует отметить, что при использовании адефовира дипивоксила, особенно в первые 2 года лечения, практически не наблюдается специфической мутации HBV (0-2%), однако уже к концу 4‑го года лечения подобная специфическая мутация отмечалась у 18% пациентов (в сравнении с ламивудином на этом сроке — до 70%) . Все эти свойства препарата Гепсеры и определили основной круг для его приложения среди больных хроническим гепатитом В — это пациенты с клинической и генетической резистентностью к ламивудину. Что касается чисто клинической категории пациентов, то это больные с практически любой морфологической стадией болезни и пациенты, перенесшие трансплантацию печени. Нормализация биохимических показателей крови при назначении адефовира дипивоксила у «правильно» отобранных пациентов может составлять до 65% как у HBeAg-позитивных, так и у HBeAg-негативных пациентов. При этом отмечено, что максимальная нормализация уровня АЛТ отмечается у больных в первые 2 года лечения; впоследствии ее показатель становится ниже, что, вероятно, связано с развитием специфической мутации HBV, вызванной адефовира дипивоксилом.

Энтекавир (Бараклуд) — еще один нуклеозидный аналог, официально рекомендуемый для лечения хронического гепатита В. Препарат со сложным механизмом действия: это и праймирование HBV-полимеразы, и обратная транскрипция негативной цепи DNA в прегеномной RNA, а также синтез позитивной цепи DNA. В ходе прошедших и еще продолжающихся клинических испытаний препарат продемонст-рировал свою клиническую эффективность в отношении «дикого» штамма HBV, а также ламивудин-резистентного штамма. При этом доза препарата у ранее нелеченных пациентов составляет 0,5 г/сут, а у пациентов с развитием резистентности к ламивудину — 1,0 г/сут. Назначение энтекавира у пациентов с хроническим гепатитом В сопровождается очень быстрым подавлением репликации HBV DNA, чуть более замедленной нормализацией АЛТ. К 96-й неделе терапии клиренс HBV DNA регистрируется почти у 80% HBeAg-позитивных пациентов, сероконверсия по «е»-антигену в этот период составляет в среднем 32%, еще через 24 нед наблюдения после окончания лечения было отмечено снижение числа пациентов с отрицательными тестами детекции HBV DNA — этот показатель снизился до 31%, в то время как число пациентов с сероконверсией по «е»-антигену возрастает почти до 70% . Более чем у 60% пациентов с хроническим гепатитом В и развитием резистентности к ламивудину назначение энтекавира сопровождается полной нормализацией уровня АЛТ, у 8-10% из них возможна и сероконверсия по «е»-антигену. К несомненным достоинствам энтекавира можно отнести его хорошую переносимость, низкую частоту серьезных побочных эффектов и самое главное — низкую частоту развития мутаций HBV в первые 2 года лечения, которая составляет немногим более 8%. При этом, конечно, следует учитывать, что с более длительным опытом использования энтекавира могут измениться наши представления и на этот счет (гипотетически вполне возможно значительное нарастание частоты специфической мутации HBV на фоне более длительной терапии хронического гепатита В) . Особенности фармакокинетики, фармакодинамики и данные о клинической эффективности как энтекавира, так и адефовира дипивоксила предопределили основную область его использования — пациенты с хроническим гепатитом В на любой морфологической стадии (особенно, когда развивается специфическая резистентность к ламивудину). Таким образом, энтекавир и адефовира дипивоксил вполне законно можно отнести к препаратам «второго» ряда, которые все же пока лучше рекомендовать пациентам, «потерпевшим неудачу» в лечении ламивудином .

В последнее время внимание клиницистов вновь стали привлекать интерфероны в качестве приложения к лечению хронического гепатита В, а именно их пегилированные аналоги (Пегинтрон, Пегасис). Возвращение интереса к назначению пегилированных интерферонов альфа при хроническом гепатите В, с учетом особенности их фармакодинамики и фармакокинетики, стало вполне логичным. Полученные результаты использования пегилированных аналогов интерферонов альфа у пациентов с хроническим гепатитом В позволили констатировать их высокую, если сравнивать с нуклеозидными аналогами, клиническую эффективность. Сероконверсия по «е»-антигену на фоне лечения пегилированными интерферонами составляет около 75%, а сероконверсия по «s»-антигену — до 9% (по данным некоторых исследований). Но, пожалуй, самым важным аргументом в пользу назначения пегилированных аналогов интерферона альфа при хроническом гепатите В являются данные о морфологической динамике процесса: уже на 48-й неделе применения уменьшение некровоспалительной активности отмечено более чем у 78% пациентов, а фиброза — более чем у 60% . Это самые высокие показатели положительной морфологической динамики на фоне различных режимов лечения хронического гепатита В. Ни у одного пациента с хроническим гепатитом В, получавшего пегилированные интерфероны альфа, не было описано случаев специфических мутаций HBV. Это обстоятельство послужило основанием для изучения эффективности комбинированной терапии «пегилированный интерферон альфа + нуклеозидный аналог» у пациентов с хроническим гепатитом В. Полученные результаты, однако, разочаровали исследователей: было показано, что монотерапия пегилированным интерфероном альфа ничуть не уступает по эффективности комбинированному режиму лечения. Долгое время считалось, что назначение интерферонов альфа и их пегилированных аналогов зависело от развития цирроза печени как у больных с хроническим гепатитом В, так и гепатитом С. Однако в последнее время стало совершенно очевидным, что назначение интерферонов альфа возможно и в этом случае, только необходимо использовать существенно более низкие их дозы. К настоящему времени уже проводятся как минимум шесть многоцентровых международных исследований, призванных изучить профиль безопасности и клиническую эффективность применения малых доз пегилированных интерферонов альфа как при хроническом гепатите С, так и при хроническом гепатите В (90 мкг однократно в неделю для пегилированного интерферона альфа-2а и 50 мкг однократно в неделю для пегилированного интерферона альфа-2b). Промежуточные результаты этих исследований позволяют констатировать, что приблизительно у 40% пациентов ко второму году лечения удается добиться не только стабилизации клинических симптомов заболевания, но и морфологического регресса.

Выбор рациональной тактики проведения противовирусной терапии хронического гепатита В остается для практикующего врача в настоящее время чрезвычайно сложной и архиважной задачей. Ее решение зависит от опыта и знаний врача, доступности того или иного конкретного препарата в регионе, знания клинических особенностей течения основного заболевания. Бурное развитие биомедицинских технологий в последнее время, безусловно, приведет к появлению не только новых препаратов уже известных классов лекарственных средств, но и новых лекарственных групп, объединенных принципиально иными механизмами, призванными элиминировать HBV. При этом очевидно, что имеющиеся уже сегодня лекарст-венные препараты при правильном и обоснованном их назначении позволяют надежно контролировать развитие хронического гепатита В, значительно замедляя темпы его прогрессирования и улучшая качество жизни пациентов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

И. Г. Никитин , доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва

После попадания в организм вируса гепатита B заболевание последовательно проходит через несколько стадий: инфицирование, инкубационный период, острый и наконец хронически гепатит. Надо отметить, что далеко не у всех инфицированных развивается острый гепатит или болезнь переходит в хроническую стадию.

Инкубационный период

и заболевание невозможно выявить даже с помощью анализов крови.

Острый гепатит В

Симптомы острого гепатита – недомогание, слабость, тошнота, боль в суставах, повышенная температура тела, желтуха. Они могут быть не ярко выражены или отсутствовать совсем, желтухи может не быть, поэтому острую фазу гепатита диагностируют не всегда. В этот период в анализах выявляется ДНК вируса, показатели острой фазы инфекции (антигены вируса и некоторые антитела), ферменты печени значительно повышены (см. табл. 1).

У 90-95% пациентов, заразившихся вирусом гепатита В во взрослом возрасте, симптомы заболевания исчезают самостоятельно, биохимические анализы становятся нормальными, и формируется защитный иммунитет (см. график 1). У детей это происходит гораздо реже: в возрасте до 13 лет 25-50% из них не выздоравливают самостоятельно, наступает хроническое носительство вируса гепатита В.

Хроническая HBV-инфекция

Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита В, может длиться годами. Наиболее тяжелые ее последствия – это формирование цирроза и рака печени. Для удобства иначе она обозначается как HBV-инфекция (HBV – англоязычная аббревиатура, «Hepatitis B Virus», что означает «вирус гепатита В»).

В настоящее время выделяют 4 фазы хронической HBV-инфекции (см. также табл. 1, в которой отражены сочетания результатов анализов, которые характерны для этих фаз).

• Стадия иммунной толерантности
• Стадия хронического HBeAg-позитивного хронического гепатита В
• Стадия хронического HBeAg-негативного хронического гепатита В
• Стадия неактивного носительства вируса гепатита В

Стадия иммунной толерантности

Характеризуется высокой активностью размножения вируса, в анализах определяется HBeAg, АЛТ в пределах нормы (график 2), при биопсии печени воспаление и фиброз отсутствуют. Такое состояние свойственно чаще всего детям, рожденным от инфицированных матерей (до 85% из них).

Стадия хронического гепатита В (HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного).

Ключевым фактором, отличающим стадию хронического гепатита от остальных стадий хронической HBV-инфекции, является воспаление в печени, т.е. собственно гепатит. Косвенным признаком наличия воспаления в ткани печени служит повышение АЛТ и/или АСТ, а наиболее достоверным – результаты исследования ткани печени.

Хронический HBeAg-позитивный – более ранняя, а HBeAg-негативный – более поздняя стадия хронической HBV-инфекции. По мере течения болезни вирус гепатита В постоянно мутирует (т.е. меняется его генетическая структура), а под давлением иммунной системы отбираются варианты вируса, которые не вырабатывают HBeAg. Поэтому по прошествии нескольких лет (а может быть, и десятков лет) HBeAg-позитивный хронический гепатит В переходит в HBeAg-негативный.

Таким образом, на стадии хронического гепатита у пациентов определяются признаки воспаления в печени, повышены печеночные ферменты, определяются показатели размножения вируса (график 3). В результате длительной хронической инфекции может формироваться фиброз печени.

Хроническое неактивное носительство вируса гепатита В

Это особое состояние, при котором в крови есть признаки наличия вируса, однако биохимические тесты в норме, повреждение печени минимально (график 4).

Следует помнить, что хроническая HBV-инфекция – это динамический процесс. Она отличается сравнительно быстрой сменой стадий заболевания. В связи с этим требуется постоянный контроль за лабораторными и клиническими показателями.

HBV-инфекция - самая распространенная инфекция в мире. По данным ВОЗ, в мире насчитывается 200 млн носителей вируса гепатита В, ежегодно отмечается 2 млн летальных исходов у больных с HBV-инфекцией.

Решающим фактором расширения представлений о вирусном гепатите В явилось обнаружение в 1963 г. поверхностного антигена вируса гепатита В-HBsAg. Blumberg и соавт., изучая полиморфизм протеинов сыворотки крови, обнаружили, что у двух больных гемофилией она реагирует с сывороткой австралийского аборигена и при этом образуются линии преципитации. Антиген, содержавшийся в сыворотке этого индивидуума, не был идентичен какому-либо из исследуемых протеинов и получил название «австралийский антиген». Широкие исследования в разных частях света показали, что частота выявления этого антигена варьирует. Его часто обнаруживали при гемобластозах и синдроме Дауна. Решающее значение имели исследования, доказавшие, что этот антиген является маркером вирусного гепатита B.

HBsAg существует в виде разных структур: как оболочка округлых частиц HBV с диаметром 42 нм (частицы Дейна), имеющих 27-нанометровое электронно-плотное ядро; как округлые и тубулярные образования с диаметром 20 нм. Последние два вида частиц не являются инфекционными, они состоят только из белка HBsAg и являются материалом, избыточно синтезируемым инфицированными HBV клетками печени.

Вслед за инфицированием клеток вирусом часть генома HBV инкорпорируется в геном клетки хозяина. Инкорпорированная ДНК HBV является ответственной за синтез протеина, несущего детерминанты HBsAg. Концентрация малых частиц HBsAg в плазме в начале острого гепатита B много выше, чем частиц полного вируса. При других формах HBV-инфекции концентрация малых частиц HBsAg также много выше, чем концентрация вируса. Концентрация малых частиц HBsAg в плазме в большинстве случаев так высока, что HBsAg может быть обнаружен низкочувствительными методами, как, например, методом реакции преципитации в геле по Оухтерлони.

Методы идентификации . В настоящее время HBsAg рутинно выявляют в сыворотке методом иммуноферментного анализа. Это позволяет определить HBsAg в слюне, сперме, других биологических жидкостях человека, в которых концентрация HBsAg много ниже, чем в сыворотке. Малочувствительная реакция преципитации еще применяется для тестирования сывороток. Тест ВИЭФ приблизительно в 10 раз более чувствителен, чем реакция по Оухтерлони. В тесте ВИЭФ используют то обстоятельство, что HBsAg подвижен, как альфа-2-глобулин, в направлении катода, т. е. навстречу антителам, которые в агарозе передвигаются в направлении анода.

Методом иммунофлюоресценции HBsAg может быть определен в цитоплазме и клеточной мембране гепатоцитов, а также в других тканях (стенки сосудов, петли клубочков почек).

Иммунные реакции по отношению к гепатиту B . Все три упомянутых антигена индуцируют синтез соответствующих антител, которые могут быть обнаружены чувствительными методами и имеют большое клиническое значение.

Антитела к HBsAg появляются почти во всех случаях выздоровления после острого гепатита B. Обычно они определяются через несколько недель после нормализации трансаминаз и исчезновения HBsAg (серологическое «окно»). Присутствие анти-HBs означает выздоровление от HBV-инфекции, наличие иммунитета и отсутствие инфекционности. Наличие анти-HBs исключает дальнейшую репликацию HBV и диагноз хронического гепатита В или переход в будущем в хронический гепатит. Анти-HBs могут появиться в следующих ситуациях:

После перенесенной HBV-инфекции, чаще всего острой, но также и после хронического персистирующего гепатита, заканчивающегося выздоровлением;

После спонтанной иммунизации без инфекции - состояния, которое серологически отличается от предыдущего тем, что отсутствуют анти-НВс;

После пассивной или активной иммунизации.

Цель вакцинации в том, чтобы в организме продуцировались эти протективные антитела. Вакцина состоит из очищенных частиц HBsAg, которые получены из плазмы здоровых HBsAg-носителей (первое поколение) или из материала, продуцируемого с помощью генной технологии (второе поколение). Хотя HBsAg является слабым антигеном, возможно добиться проявления иммунного ответа при введении лишь 5 мкг препарата у 96 % вакцинированных. Количественное определение антител, производимое в сравнении со стандартом ВОЗ в международных единицах, - единственный критерий оценки разных вакцин и их дозы, а также схем иммунизации.

Анти-HBs играют предположительно опосредованную патогенетическую роль посредством образования иммунных комплексов. Хотя они выявляются в плазме только после исчезновения HBsAg, их синтез начинается уже во время инкубационного периода. Только значительный избыток антигена препятствует серологическому выявлению антител. Избыток антигена объясняется синтезом HBsAg в печеночных клетках во 2-й половине инкубационного периода. Циркулирующие иммунные комплексы, содержащие HBsAg, выявляются на последних неделях инкубационного периода и в первые дни острой фазы болезни. Эти ИК являются ответственными за нередкое возникновение симптомов сывороточной болезни (артриты, миалгии, зуд, уртикарии, отек Квинке, лихорадка, лейко- и тромбоцитопении и т. д.) в этом периоде заболевания. Эти же иммунные комплексы обусловливают развитие редких и возникающих на поздних стадиях заболевания экстрапеченочных проявлений HBV-инфекции (гломерулонефрит , васкулит). ИК не играют роли в возникновении повреждения клеток печени; увеличение их концентрации в циркуляции сопровождается снижением содержания общего комплемента или С4.

Клеточный иммунный ответ к HBsAg определяется при проведении реакции торможения миграции лейкоцитов и бласттрансформации, а также в цитотоксических исследованиях. Клеточный иммунный ответ, направленный на HBsAg, опосредует процесс цитолиза гепатоцитов, в мембрану которых интегрирован HBsAg, а также принимает участие в реакциях элиминации вируса гепатита В. Типичным является отсутствие этого иммунного ответа у здоровых носителей HBsAg. У больных хроническим гепатитом B выраженность клеточных иммунных реакций значительно снижена.

Итак, Т-клеточный иммунный ответ опосредует элиминацию вируса из печени, а гуморальный ответ (анти-HBs)-элиминацию вируса из крови.

Важнейшие иммунологические показатели при разных формах гепатита B . При остром гепатите B HBsAg обнаруживается в продромальном периоде и достигает максимальной концентрации за несколько дней до повышения активности ферментов. Антигенемия не коррелирует с тяжестью заболевания. При неосложненном течении HBs Ag исчезает из сыворотки в течение 10 недель.

В 90-95% случаев наступает выздоровление, при котором в сыворотке присутствуют три вида антител (только IgG класса). Иногда определенный вид антител не выявляется через некоторое время. Во многих случаях острая фаза протекает субклинически и часто лица с серологической картиной перенесенного острого гепатита B не вспоминают о том, что когда-то страдали этим заболеванием.

По клиническим и прежде всего гистологическим показателям хронический активный гепатит отличается от хронического персистирующего гепатита В; однако между этими формами болезни не существует характерных серологических различий, хотя, как правило, в первом случае чаще выявляется HBsAg, выше концентрация HBsAg и значения трансаминаз, анти-НВс определяются в более высоких титрах и принадлежат к классу IgM. Иногда при хроническом активном гепатите HBsAg не определяется в сыворотке и об этиологическом значении HBV у таких больных можно догадываться только по выявлению анти-НВс. В отдельных случаях хронический активный гепатит переходит в цирроз или гепатоцеллюлярную карциному. Эти клинические формы HBV-инфекции имеют приблизительно такую же серологическую картину, как и хронический активный гепатит, но выраженность всех иммунологических реакций неспецифически снижена. В 2/3 случаев при хроническом гепатите В (включая цирроз печени) начальная острая фаза инфекции остается незамеченной, так что только иммунологические признаки (особенно анти-НВс) позволяют рассматривать эти случаи заболевания как исход острого вирусного гепатита. Серологические данные свидетельствуют, что практически все случаи хронического персистирующего и большинство случаев хронического активного гепатита являются результатом вирусной инфекции. Хронический активный гепатит невирусной этиологии протекает с иной клинической картиной. Частота развития хронического гепатита (включая цирроз) коррелирует с распространенностью HBV-инфекции: заболевание чаще встречается там, где HBV-инфекция является эндемичной, как, например, на Дальнем Востоке.

Необходимо упомянуть о серологической картине при бессимптомном носительстве HBsAg, которое выявляется у 0,1% населения в Центральной Европе. При носительстве HBsAg выявляются анти-НВс (IgG класса) и иногда анти-НВе. Эти маркеры в принципе указывают на отсутствие прогрессирования процесса. Частицы Дейна не обнаруживаются. Известно, что кровь бессимптомных носителей может обусловливать развитие трансфузионного гепатита и что у 1/3 из них выявляются гистологические признаки этого заболевания или легкое повышение активности трансаминаз. В Центральной Европе наряду с 0,1% населения, являющегося HBsAg-позитивным, у 4-8% обнаруживаются признаки перенесенной инфекции - анти-HBs и/или анти-НВс. У привитых в плазме выявляют, разумеется, только один маркер - анти-HBs.

Особенное течение HBV-инфекция приобретает у лиц с иммуносупрессией, например у наркоманов, больных на гемодиализе или при трансплантациях, а также в случаях развития злокачественных гемопатий или лимфопролиферативных заболеваний. Речь идет о длительно текущем гепатите с множественными обострениями и ремиссиями, изменяющейся гистологической картиной и относительно умеренной активностью. Предполагают, что причина развития данного состояния в снижении клеточного иммунитета. HBV-инфекция относительно часто передается в этих группах через кровь в результате обмена иглами или трансфузий крови.

Другие группы риска составляют гомосексуалисты, больные гемофилией, получающие факторы крови VIII и IX, умственно отсталые больные в медицинских учреждениях (особенно с трисомией 21, иммунная защита которых ослаблена). К группам риска относятся также медицинские работники и врачи, контактирующие с человеческой кровью. В Европе «сывороточный гепатит» в настоящее время благодаря применению разовых игл и материалов практически исчез и в основном регистрируется в упомянутых группах риска; спорадические случаи гепатита В у лиц, не принадлежащих к группам риска, отмечаются редко. В других частях света, особенно на Дальнем Востоке, HBV-инфекция не ограничивается группами риска; около 10% лиц в популяции этого региона - носители HBsAg.

Хотя переход из острого в хронический гепатит объясняют неудовлетворительным Т-клеточным иммунным ответом к HBsAg, все еще не ясно, в каких случаях хроническое повреждение печеночных клеток будет «персистирующим», а в каких - «активным», т. е. протекает с воспалительной инфильтрацией и разрушением септ. Специфический Т-клеточный иммунный ответ по отношению к HBsAg при хроническом активном гепатите выражен несколько слабее, чем при хроническом персистирующем, хотя это различие не является достаточным для того, чтобы объяснить существенные гистологические и прогностические различия между двумя формами заболевания.

Хотя у некоторых из HDV-суперинфицированных лиц (бессимптомное HBsAg-носители) гепатит протекает без осложнений и вирус может элиминироваться, у большинства из них развивается хронический активный гепатит. При ретроспективном серологическом исследовании HDV-маркеры (антиген и антитела) определялись в образцах сыворотки HBV-инфицированных больных с хроническим активным гепатитом чаще, чем при доброкачественном течении. Было высказано предположение, что HDV-инфекция играет, возможно, определенную роль в развитии хронического активного гепатита. В целом HDV-инфекция ухудшает прогноз заболевания.

Существуют также случаи хронического активного гепатита В без признаков HDV-инфекции; у таких лиц причины развития этого заболевания остаются неясными. Другие неизвестные до сих пор коинфекции могут, возможно, иметь дополнительное значение. Кроме того, известны гипотезы о наличии аутоиммунного механизма при возникновении перекрестных реакций между HBV и печеночными антигенами, а также о специфической недостаточности продукции антител к npe-S2 антигену.

Лечение гепатита . Лечение острых гепатитов, будь то гепатит А или В не разработано. Не существует и эффективного лечения вирусных хронических гепатитов. Клинические исследования позволяют сделать заключение, что применение антивирусных препаратов, в особенности интерферона, при хронической активной форме обоснованно, стероиды и иммуносупрессивная терапия при этом противопоказаны. Отсутствие действенных медикаментов не является проблемой в случае доброкачественного гепатита А. В случае HBV-инфекции этот факт подчеркивает значение профилактических мероприятий, особенно активной иммунизации. При профилактике ни А, ни В инфекции может быть рекомендована разумная сдержанность по отношению к трансфузиям крови.

Внепеченочные проявления хронической HBV инфекции.

Приблизительно у 10-20% больных встречаются внепеченочные проявления хронической HBV инфекции. Считается, что они вызываются циркулирующими иммунными комплексами, хотя их истинное происхождение окончательно не известно.

Сывороточная болезнь. Иногда начало острого гепатита В подобно сывороточной болезни с лихорадкой, артралгиями, артритами и кожной сыпью. При кожной и суставной манифестации болезни быстро присоединяется желтуха.

Нодозный периартериит. У 10 – 50% больных с нодозным периартериитом обнаруживается HВsAg. Иммунные комплексы, содержащие антигены и антитела к HBV, рассматриваются в качестве триггера поражения сосудов. В патологический процесс могут вовлекаться крупные, средние и мелкие артерии с поражением сердечно-сосудистой системы (перикардит, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность), почек (гематурия, протеинурия), гастроинтестинального тракта (васкулит мезентериальных сосудов с болями в животе), костно-мышечной системы (артралгии и артриты), нервной системы (мононевриты или поражения ЦНС), кожи (сыпь).

Гломерулонефрит. HBV-опосредованный гломерулонефрит чаще встречается у детей. Морфологически это мембранозная, мембранознопролиферативная формы или IgA-опосредованная нефропатия. При манифестации заболевания поражением почек изменения в печени редко бывают тяжелыми. Приблизительно у 30 – 60% детей с HBV опосредованным мембранозным гломерулонефритом развиваются спонтанные ремиссии. Лечение кортикостероидами, как правило, неэффективно и способствуют репликации HBV. Положительные результаты лечения интерфероном показаны в нескольких клинических исследованиях, но они значительно ниже у взрослых, чем у детей. Приблизительно у 30% больных заболевание может прогрессировать с развитием почечной недостаточности, в среднем, 10% из них потребуется постоянный гемодиализ.

Эссенциальная смешанная криоглобулинемия – системное заболевание с вовлечением в патологический процесс преимущественно мелких сосудов, проявляющееся гломерулонефритом, артритом и пурпурой. В криоглобулинах обнаруживают HВsAg, HВsAb и HBV-подобные частицы.

Болезнь Джанотти (папулезный акродерматит). Клинически проявляется симметричной макулопапулезной эритематозной сыпью на ногах, ягодицах, предплечьях, сохраняющейся от 15 до 20 дней, иногда сопровождающейся лимфоаденопатией. В патогенезе патологического процесса играют роль циркулирующие иммунные комплексы, содержащие HВsAg и антитела к нему. У детей эта форма заболевания всегда строго ассоциируется с выявлением HВsAg в сыворотке крови.

Апластическая анемия, ассоциированная с гепатитом, развивается по иммунопатологическому механизму и патогенетически напрямую не связана с вирусом.

Панкреатит . Отмечено повышение частоты обнаружения HВsAg у пациентов с хроническим панкреатитом при отсутствии у них клинико-лабораторных признаков острого или хронического вирусного гепатита. В протоках и ацинарных структурах поджелудочной железы обнаружены вирусные антигены – HВsAg и НВсAg. Отмечены положительные результаты при лечении больных хроническим панкреатитом в сочетании с хронической НВV-инфекцией противовирусными препаратами.

Хроническая HBV инфекция и алкоголь. Распространенность HBV инфекции среди алкоголиков в 2 – 4 раза выше, чем в общей популяции. Алкоголизм в сочетании с HBV инфекцией приводит к более тяжелому повреждению печени и способствует развитию цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Продолжительность жизни неинфицированных алкоголиков выше, чем инфицированных. Однако, окончательно не известно, являются ли алкоголь и HBV независимыми повреждающими печень факторами, или действуют синергично.

Сочетание HBV с HСV или HDV. Примерно у 10 – 15% больных с ХГВ, циррозом печени или ГЦК выявляется HСV. Коинфекция HСV может удлинить инкубационный период заболевания, уменьшить срок HВsAg-емии, уменьшить пиковое значение сывороточных трансаминаз в сравнении с моноинфекцией HBV. В то же время, имеются данные о том, что острая коинфекция HСV и HBV может протекать в форме фульминантного гепатита.

Суперинфекция HCV у носителей HBsAg снижает уровень HBV DNA в сыворотке крови и ткани печени и повышает скорость сероконверсии HВsAg в anti-HBs. У большинства пациентов с двойной инфекцией (HBV и HCV) в сыворотке крови можно выявить HCV RNA, а не HBV DNA, что свидетельствует о способности вируса гепатита С подавлять репликацию HBV и определять течение болезни. Поражение печени у лиц с двойной инфекцией обычно тяжелее, чем при моноинфекции вирусом гепатита В. У этих больных чаще, чем при инфицировании одним вирусом, развивается гепатоцеллюлярная карцинома.

Острая коинфекция HBV и HDV протекает более тяжело, чем моноинфекция HBV и чаще приводит к фульминантному течению гепатита. Суперинфекция HDV у пациентов с хронической HBV инфекцией обычно сопровождается прекращением (супрессией) репликации HBV. Большинство исследователей полагают, что HDV суперинфекция приводит к более тяжелому повреждению печени и прогрессированию в цирроз, другие авторы это мнение не разделяют.

HВV инфекция и гепатоцеллюлярная карцинома. Повсеместно ГЦК занимает третье место по смертности от онкологических заболеваний среди мужчин и седьмое место среди женщин. Чаще всего эта форма рака встречается в эндемичных для HВV зонах.

Лечение.

Основные цели лечения ХГВ:

· предупреждение развития осложнений длительно существующей инфекции;

· снижение смертности;

· улучшение субъективного самочувствия больных;

· элиминация HBV DNА;

· положительная сероконверсия HBeAg в anti-HBe;

· нормализация АЛАТ сыворотки крови;

· гистологическое уменьшение степени воспалительной активности печеночного процесса.