Миорелаксанты (препараты): классификация, названия и отзывы. Нейромышечная блокада
Антидеполяризующие миорелаксанты (преимущественно атракурия и цисатракурия безилаты) вызывают выделение из тучных клеток гистамина, что сопровождается бронхоспазмом, бронхореей, повышенной саливацией и снижением АД. Изоциурония бромид ♠ сильнее других миорелаксантов блокирует м-холинорецепторы с развитием тахикардии.
Особенно тяжелые осложнения возможны при введении деполяризующего миорелаксанта суксаметония йодида (бромида, хлорида).
Суксаметоний, проявляя свойства ганглиостимулятора, повышает АД, вызывает тахикардию или брадикардию. Он вызывает также спазм глазодвигательных мышц и сдавление глаза (противопоказан при операциях в офтальмологии и при травмах глаза).
Миопаралитический эффект суксаметония йодида (бромида, хлорида) у некоторых больных удлиняется до 3-5 ч. Причины пролонгированного действия - дефект бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы) или двойной блок.
Недостаточная функция бутирилхолинэстеразы, гидролизующей суксаметоний, обусловлена генетической аномалией с появлением атипичного фермента (частота в популяции - 1:8000-9000). Меньшее значение имеют тяжелые заболевания печени и переливание кровезаменителей при кровопотере. Гидролиз суксаметония ускоряют введением препарата бутирилхолинэстеразы или переливанием донорской крови с нормальной активностью фермента.
При двойном блоке повторное расслабление мышц возникает в результате десенситизации н-холинорецепторов. Во второй фазе блока применяют ингибиторы холинэстеразы, хотя их антагонистический эффект оказывается слабее, чем по отношению к антидеполяризующим миорелаксантам.
Большую опасность представляет злокачественная гипертермия. Это осложнение развивается при введении суксаметония йодида (бромида, хлорида) на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминантной аномалией скелетных мышц.
Частота злокачественной гипертермии у детей составляет 1 случай на 15 000 наркозов, у взрослых - 1 на 100 000.
Патогенез злокачественной гипертермии обусловлен нарушением депонирования ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме и массивным выделением этих ионов. Заболевание связано с мутацией (более 20 вариантов) гена, кодирующего внутриклеточный домен кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума и потенциалозависимых кальциевых каналов L-типа в сарколемме. Ионы кальция, стимулируя биоэнергетику, повышают выделение тепла, продукцию лактата и углекислоты.
Клинические симптомы злокачественной гипертермии:
Гипертермия (увеличение температуры тела на 0,5 °С каждые 15 мин);
Ригидность скелетных мышц вместо миорелаксации;
Тахикардия (140-160 в минуту), аритмия;
Тахипноэ;
Метаболический и дыхательный ацидоз;
Гиперкалиемия;
Сердечная, почечная недостаточность, диссеминированное внутри-сосудистое свертывание крови.
При злокачественной гипертермии необходимо проводить гипервентиляцию кислородом, купировать аритмию (лидокаин), ликвидировать ацидоз (натрия гидрокарбонат), гиперкалиемию (препараты инсулина в дозе 20-40 ЕД в 40-60 мл 40% раствора глюкозы ♠), увеличивать диурез (маннитол, фуросемид). Для охлаждения используют пузыри со льдом, лаваж желудка, мочевого пузыря и даже перитонеального пространства (если вскрыта брюшная полость) ледяным физиологическим раствором, вводят внутривенно несколько литров охлажденного до 4 °С 0,9% раствора натрия хлорида. Охлаждение прекращают при достижении температуры тела 38 °С.
Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении. Применение миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формами миастении сопровождается длительной остановкой дыхания. Суксаметония йодид (бромид, хлорид) противопоказан при нетравматическом рабдомиолизе, травмах глаз, операциях в офтальмологии, повреждении спинного мозга с параили тетраплегией, детям до 9 лет.
Ботулинический нейротоксин
Ботулинический нейротоксин (ботулотоксин) является своеобразным миорелаксантом, так как при введении в поперечно-полосатые мышцы вызывает локальный вялый паралич. Можно подобрать такую дозу ботулинического нейротоксина, в которой он приводит к расслаблению мышц, уменьшению или полному регрессу их патологической активности, но существенно не влияет на выполнение активных движений.
Анаэробная бактерия Clostridium botulinum вырабатывает 7 иммунологически различающихся типов нейротоксинов (A, B, C, D, E, F, G). У человека ботулизм чаще вызывают нейротоксины типов A, В и F. Нейротоксин серотипа А превосходит по активности токсин серотипа В в 20 раз, токсин серотипа F - в 10 раз.
Ботулинический нейротоксин представляет собой полипептид с молекулярной массой 150 кДа, состоящий из тяжелой (100 кДа) и легкой (50 кДа) цепей, связанных дисульфидными мостиками. В нейронах дисульфидные связи разрываются с разделением цепей.
Механизм миорелаксирующего действия ботулинического нейротоксина обусловлен нарушением выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. Карбоксильный конец тяжелой цепи ботулинического нейротоксина связывается с рецептором на пресинаптической мембране, после чего токсин переносится в аксоплазму. В аксоплазме ботулинический нейротоксин находится в составе эндосомы. N-конец тяжелой цепи смещает рН эндосомы в кислую сторону, что позволяет легкой цепи выйти в аксоплазму.
Легкая цепь, проявляя свойства цинкзависимой эндопептидазы, вызывает лизис белков, осуществляющих контакт синаптических везикул с пресинаптической мембраной. В результате нарушается выделение ацетилхолина в синаптическую щель.
Легкие цепи ботулинического нейротоксина типов А и Е инактивируют белок SNAP-25. Легкие цепи ботулинического нейротоксина типов B, D, F катализируют протеолиз синаптобревина-2 (VAMP). Тип С воздействует на SNAP-25 и синтаксин. Как известно, SNAP-25 и синтаксин локализованы в пресинаптической мембране, синаптобревин связан в мембраной синаптических везикул (см. лекцию 9).
При введении ботулинического нейротоксина компенсаторно ускоряются рост терминалей аксона и формирование новых синапсов вблизи блокированного синапса (спрутинг). Зона иннервации концевой пластинки нервно-мышечного синапса расширяется уже в первые сутки после введения ботулинического нейротоксина. После того как выделение ацетилхолина возобновляется, спрутинг подвергается постепенному регрессу.
Выделение трофических факторов, депонированных совместно с ацетилхолином, не нарушается, поэтому даже при повторных инъекциях ботулинического нейротоксина не развивается полная атрофия поперечно-полосатых мышц. Становится менее заметной дифференцировка на медленные и быстрые волокна, уменьшается количество миофибрилл, митохондрий и канальцев саркоплазматического ретикулума.
Ботулинический нейротоксин снижает возбудимость α-мотонейронов спинного мозга и двигательных центров головного мозга. В ЦНС он проникает путем ретроградного аксонального транспорта после захвата через пресинаптическую мембрану нервно-мышечных синапсов. Кроме того, ботулинический нейротоксин действует на спинной мозг, влияя на афферентную импульсацию из расслабленных мышц по волокнам А р.
Ботулинический нейротоксин вызывает аналгезию не только при спазме поперечно-полосатых мышц, но и при мигрени, головной боли напряжения, боли в суставах, лицевом, миофасциальном и других болевых синдромах. Аналгезия обусловлена уменьшением сдавления сосудов и афферентных волокон А α и С в расслабленных мышцах со снижением гипервозбудимости ноцицептивных нейронов в спинальных ганглиях, задних рогах спинного мозга, ганглиях и ядре тройничного нерва. Ботулинический нейротоксин ослабляет нейрогенное воспаление. В головном и спинном мозге тормозит выделение медиаторов боли - глутаминовой кислоты, кальцитонин-генсвязанного пептида, субстанции Р, повышает выделение энкефалинов и β-эндорфина.
Для медицинских целей получают ботулинический нейротоксин типа А методом культивирования Clostridium botulinum с последующими ферментацией, очисткой, кристаллизацией и лиофилизацией. В состав препаратов ботулинического нейротоксина типа А входит гемагглютинин. Он предохраняет нейротоксин от протеолиза и уменьшает проникновение в окружающие ткани. Активность ботулинического нейротоксина типа А оценивают методом биологической стандартизации и выражают в мышиных единицах действия (1 ЕД вызывает гибель 50% мышей при внутрибрюшинном введении). Различия в эффектах препаратов ботулинического нейротоксина типа А обусловлены присутствием неоднородных кластеров А 1 -А 4 .
Кристаллический порошок ботулинического нейротоксина типа А растворяют в 0,9% растворе натрия хлорида и вводят внутримышечно. При блефароспазме и лицевом гемиспазме допустимо подкожное введение. Дозу ботулинического нейротоксина типа А выбирают в зависимости от объема и массы поврежденных мышц и желаемой степени их расслабления. Точность введения в глубокие или мелкие мышцы контролируют методом электромиографии.
Ботулинический нейротоксин типа А применяют, прежде всего, при спастических заболеваниях поперечно-полосатых мышц, таких как:
Косоглазие;
Блефароспазм (насильственные сокращения периокулярной лицевой мускулатуры);
Оромандибулярная дистония (дистоническое закрывание или открывание рта с нарушением жевания и речи);
Спастическая дисфония при дистонии гортани;
Лицевой гемиспазм (сокращение мускулатуры половины лица);
Спастическая кривошея (цервикальная дистония);
Спастичность и болевой синдром при детском церебральном параличе, рассеянном склерозе, мозговом инсульте, травмах головного и спинного мозга, нейродегенеративных заболеваниях;
Писчий спазм;
Эссенциальный, паркинсонический, гемифациальный тремор;
Дисфагия, обусловленная изолированным повышением тонуса сфинктера пищевода.
Ботулинический нейротоксин типа А применяют также при ахалазии пищевода, нарушении мочеиспускания, спастическом запоре, геморрое, трещинах прямой кишки. Он улучшает приживление кожно-мышечных лоскутов при реконструктивных операциях на лице и голове, эффективен при болевых синдромах, не связанных со спазмом мышц (мигрени, головной боли напряжения, боли в суставах, лицевой и миофасциальной боли), первичном локальном гипергидрозе (потовые железы получают холинергическую иннервацию). В косметологии ботулинический нейротоксин типа А вводят для разглаживания гиперкинетических мимических складок (морщин) лица и шеи и профилактики появления грубых рубцов после операций и ранений лица.
Улучшение после терапии ботулиническим нейротоксином типа А наступает у 70-90% пациентов. У них уменьшается боль, предупреждается формирование контрактур, подвывихов суставов, укорочения конечностей. По данным электромиографии тонус мышц начинает снижаться через 24-72 ч, но субъективное улучшение развивается только спустя 7-10 сут после инъекции. Лечебный эффект можно усилить с помощью электростимуляции мышц. Действие ботулинического нейротоксина типа А сохраняется на протяжении 2-6 мес.
Отсутствие лечебного эффекта ботулинического нейротоксина типа А обусловлено инактивацией антителами (IgG) как к самому токсину, так и к гемагглютинину.
Побочные эффекты имеют местный характер и проявляются избыточным расслаблением мышц, расположенных близко к месту инъекции, а также кожными изменениями и болью. Они проходят в течение нескольких дней. Больные субъективно могут ощущать общую слабость. У части пациентов с блефароспазмом ботулинический нейротоксин типа А вызывает конъюнктивит, кератит, птоз, боль в месте инъекции, слезотечение или сухость глаза. При применении ботулинического нейротоксина типа А по поводу спастической кривошеи в 3-5% случаев возникают выраженная слабость мышц шеи и дисфагия. Не исключена опасность аллергических реакций.
Препараты ботулинического нейротоксина типа А противопоказаны при миастении, невральной амиотрофии, боковом амиотрофическом склерозе, лечении антибиотиками группы аминогликозидов, беременности. Грудное вскармливание необходимо прекратить в течение 2 сут после инъекции.
Расслабление скелетных мышц может быть вызвано регионарной анестезией, высокими дозами ингаляционных анестетиков, а также препаратами, блокирующими нервно - мышечную передачу (их общепринятое название - миорелаксанты). Миорелаксанты вызывают расслабление скелетной мускулатуры, но при этом не приводят к утрате сознания, амнезии и аналгезии.
Нервно - мышечная передача .
Типичный моторный нейрон состоит из тела клетки, множества дендритов и одиночного миелинизированного аксона. Место, где мотонейрон вступает в контакт с мышечной клеткой, называется нервно - мышечным синапсом. Клеточные мембраны мотонейрона и мышечной клетки разделены узким промежутком (20 нм)- синаптической щелью. В зоне нервно - мышечного синапса аксон теряет свою миелиновую оболочку и приобретает вид характерных выпячиваний. Аксоплазма этих выпячиваний содержит вакуоли, наполненные медиатором нервно - мышечного проведения - ацетилхолином (АХ). При высвобождении молекул АХ, они диффундируют через синаптическую щель и взаимодействуют с никотиночувствительными холинорецепторами (н-холинорецепторами) специализированной части мембраны мышечной клетки - концевой пластиной скелетной мышцы.
Каждый холинорецептор состоит из пяти белковых субъединиц, две из которых (а-субъединицы) одинаковы и способны связывать молекулы АХ (одна а-субъединица - одно место связывания). Если обе субъединицы заняты молекулами АХ, то конформация субъединиц изменяется, что приводит к кратковременному (на 1 мс) открыванию ионного канала, проходящего через толщу рецептора.
Через открытый канал начинают поступать катионы (натрий и кальций - извне внутрь клетки, калий - из клетки наружу), что вызывает появление потенциала концевой пластины.
Если АХ занято достаточное количество рецепторов, то суммарный потенциал концевой пластины становится достаточно мощным для того, чтобы деполяризовать постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Натриевые каналы в этой части мембраны мышечной клетки открываются под воздействием разности потенциалов (в отличие от каналов в рецепторах концевой пластины, которые открываются при воздействии с АХ). Возникающий потенциал действия распространяется вдоль мембраны мышечной клетки и системы Т-трубочек, что вызывает открывание натриевых каналов и выброс ионов кальция из цистерн саркоплазматической сети. Высвобожденный кальций опосредует взаимодействие сократительных белков актина и миозина, что приводит к сокращению мышечного волокна.
Количество высвобожденного АХ обычно значительно превосходит минимум, необходимый для развития потенциала действия. Некоторые заболевания нарушают процесс нервно - мышечной передачи: при миастеническом синдроме Итона-Ламберта высвобождается недостаточное количество АХ, при миастении (myasthenia gravis) снижено число холинорецепторов.
Субстратспецифический фермент (специфическая холинэстераза) ацетилхолинэстераза быстро гидролизует АХ на уксусную кислоту и холин. В итоге ионные каналы закрываются, что приводит к реполяризации концевой пластины. Когда распространение потенциала действия прекращается, ионные каналы в мембране мышечного волокна тоже закрываются. Кальций поступает обратно в саркоплазматическую сеть, и мышечное волокно расслабляется.
Классификация мышечных релаксантов .
Все мышечные релаксанты в зависимости от механизма их действия подразделяют на два класса: деполяризующие и недеполяризующие.
Также Savarese J. (1970) предложил все миорелаксанты разделять в зависимости от длительности вызываемого ими нейромышечного блока: ультракороткого действия - менее 5-7 мин, короткого действия - менее 20 мин, средней длительности - менее 40 мин и длительного действия - более 40 мин.
Таблица № 1.
Деполяризующие релаксанты |
Недеполяризующие релаксанты |
||
Ультракороткого действия |
Короткого действия |
Среднего действия |
Длительного действия |
Суксаметоний (листенон, дитилин, сукцинилхолин) |
Мивакуриум (мивакрон) |
Атракуриум (тракриум) Векурониум (норкурон) Рокурониум (эсмерон) Цисатракуриум (нимбекс) |
Пипекурониум (ардуан) Панкурониум (павулон) Тубокурарин (тубарин) |
Механизм действия деполяризующих миорелаксантов .
Деполяризующие миорелаксанты, по структуре напоминающие АХ, взаимодействуют с н-холинорецепторами и вызывают потенциал действия мышечной клетки. Эффект деполяризующих мышечных релаксантов (сукцинилхолин, листенон, дитилин) связан с тем, что они действуют на постсинаптическую мембрану подобно АХ, вызывая ее деполяризацию и стимуляцию мышечного волокна. Однако, в отличие от АХ, деполяризующие миорелаксанты не гидролизуются ацетилхолинэстеразой, и их концентрация в синаптической щели достаточно долго не снижается, что вызывает длительную деполяризацию концевой пластины.
Длительная деполяризация концевой пластины приводит к миорелаксации. Миорелаксация возникает следующим образом: мощный потенциал деполяризует постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Последующее открытие натриевых каналов носит кратковременный характер. После начального возбуждения и открывания каналы закрываются. Более того, натриевые каналы не могут снова открываться до тех пор, пока не произойдет реполяризация концевой пластины. В свою очередь, реполяризация концевой пластины невозможна до тех пор, пока деполяризующий миорелаксант связан с холинорецепторами. Так как каналы в мембране вокруг синапса закрыты, потенциал действия иссякает и мембрана мышечной клетки реполяризуется, что и вызывает миорелаксацию. Такую блокаду нервно - мышечной проводимости принято называть 1 фазой деполяризующего блока. Итак, деполяризующие миорелаксанты действуют как агонисты холинорецепторов.
Деполяризующие миорелаксанты не взаимодействуют с ацетилхолинэстеразой. Из области нервно - мышечного синапса они поступают в кровоток, после чего подвергаются гидролизу в плазме и печени под воздействием другого фермента - псевдохолинэстеразы (неспецифическая холинэстераза, холинэстераза плазмы). Этот процесс протекает очень быстро, что имеет благоприятный характер: специфические антидоты отсутствуют.
Так как в нервно - мышечных синапсах ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают количество доступного АХ, конкурирующего с деполяризующими релаксантами, то они не способны устранять деполяризующий блок. В действительности, повышая концентрацию доступного АХ в нервно - мышечном синапсе и снижая активность псевдохолинэстеразы плазмы, ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают продолжительность деполяризующего блока.
Во всех случаях даже однократного введения деполяризующих миорелаксантов, не говоря уже о введении повторных доз, на постсинаптической мембране обнаруживаются в той или иной степени изменения, когда исходная деполяризующая блокада сопровождается блокадой недеполяризующего типа. Это 2 фаза действия ("двойной блок") деполяризующих миорелаксантов. Механизм 2 фазы действия до настоящего время не известен. Однако ясно, что 2 фаза действия может в последствие устраняться антихолинэстеразными препаратами и усугубляться недеполяризующими миорелаксантами.
Особенности действия деполяризующих мышечных релаксантов .
Единственными препаратами ультракороткого действия являются деполяризующие мышечные релаксанты. В основном это препараты суксаметония - сукцинилхолин, листенон, дитилин, миорелаксин. Особенности нейромышечного блока при их введении состоит в следующем:
Полная нервно - мышечная блокада возникает в течение 30-40 сек. Обычно они используются в схеме вводного наркоза для проведения интубации трахеи.
Длительность блока достаточно коротка, обычно 4-6 мин. Поэтому они используются для эндотрахеальной интубации с последующим переходом на недеполяризующие релаксанты или при проведении кратковременных манипуляций (например, бронхоскопия под общей анестезией), когда для продления миоплегии может применяться их дробное дополнительное введение.
Деполяризующие релаксанты вызывают мышечные подергивания. Они проявляются в виде судорожного сокращения мышц с момента введения релаксантов и затихают, приблизительно, через 40 сек. Этот феномен связан с одновременной деполяризацией большей части нейромышечных синапсов. Мышечные фибрилляции могут вызвать ряд отрицательных последствий (послеоперационные мышечные боли, высвобождение калия), и поэтому для их предупреждения используют метод прекураризации (предшествующее введение небольших доз недеполяризующих миорелаксантов).
Деполяризующие релаксанты повышают внутриглазное давление. Поэтому должны использоваться с осторожностью у больных с глаукомой, а у больных с проникающим ранением глаза их применение надо по возможности избегать.
Введение деполяризующих релаксантов может провоцировать проявление синдрома злокачественной гипертермии.
Так как деполяризующие миорелаксанты в организме разлагаются плазменной холинэстеразой, качественная или количественная недостаточность этого фермента вызывает чрезмерное увеличение блока (частота встречаемости 1: 3000).
При введении деполяризующих миорелаксантов может наступать вторая фаза действия (развитие недеполяризующего блока), что в клинике проявляется непрогнозируемым увеличением блока.
Существенным недостатком является наличие высокого гистаминного эффекта.
Деполяризующие релаксанты остаются препаратами выбора для проведения экстренной или осложненной интубации трахеи, однако их отрицательные эффекты заставляют отказываться от их применения и использовать недеполяризующие релаксанты.
Механизм действия недеполяризующих миорелаксантов .
Связан с конкуренцией между недеполяризующими мышечными релаксантами и АХ за специфические рецепторы (поэтому они еще называются конкурентными). Вследствие этого резко снижается чувствительность постсинаптической мембраны к воздействию АХ. В результате действия конкурентных релаксантов на нервно - мышечный синапс его постсинаптическая мембрана, находящаяся в состоянии поляризации, теряет способность переходить в состояние деполяризации, и, соответственно, мышечное волокно теряет способность к сокращению. Именно поэтому эти препараты и называются недеполяризующими.
Недеполяризующие миорелаксанты действуют как конкурентные антагонисты.
Нейромышечная блокада, вызванная недеполяризующими релаксантами, может быть прекращена при использовании антихолинэстеразных препаратов (неостигмин, прозерин): нарушается обычный процесс биодеградации АХ, концентрация его в синапсе возрастает, и в итоге он конкурентно вытесняет релаксант из его связи с рецептором. Время действия антихолинэстеразных препаратов ограничено, и, если конец действия наступает до разрушения и выведения мышечного релаксанта, возможно повторное развитие нервно - мышечного блока (рекураризация).
Недеполяризующие миорелаксанты (за исключением мивакуриума) не гидролизуются ни ацетилхолинэстеразой, ни псевдохолинэстеразой. При недеполяризующем блоке восстановление нервно - мышечной проводимости обусловлено перераспределением, частичной метаболической деградацией и экскрецией недеполяризующих миорелаксантов или может быть вызвано воздействием специфических антидотов - ингибиторов ацетилхолинэстеразы.
Особенности действия недеполяризующих мышечных релаксантов .
К недеполяризующим относятся препараты короткого, среднего и длительного действия.
Недеполяризующие миорелаксанты имеют следующие характерные особенности:
Вызывают наступление нейромышечной блокады в течение 1-5 мин (в зависимости от вида препарата и его дозы), что значительно медленнее по сравнению с деполяризующими препаратами.
Длительность нейромышечной блокады в зависимости от вида препарата составляет от 15 до 60 мин.
Введение деполяризующих релаксантов не сопровождается мышечными фибрилляциями.
Окончание нейромышечного блока с его полным восстановлением может быть ускорено с помощью введения антихолинэстеразных препаратов, хотя при этом остается опасность рекураризации.
Одним из недостатков препаратов этой группы является кумулирование. Наименее выражен данный эффект у тракриума и нимбекса.
Также к недостаткам относится зависимость характеристик нейромышечного блока от функции печени и почек. У больных с нарушением функций этих органов длительность блока и, особенно, восстановление могут значительно увеличиваться.
Для характеристики нейромышечного блока используются такие показатели, как начало действия препарата (время от окончания введения до наступления полного блока), длительность действия (длительность полного блока), и период восстановления (время до восстановления 95% проводимости). Точная оценка приведенных показателей проводится на основании миографического исследования с электростимуляцией. Разделение это достаточно условно и к тому же в значительной степени зависит от дозы релаксанта.
Клинически важно, что начало действия - это время, через которое может быть проведена интубация трахеи в комфортных условиях; длительность блока - это время, через которое требуется повторное введение миорелаксанта для продления миоплегии; период восстановления - это время, когда может быть выполнена экстубация трахеи и больной способен к адекватному самостоятельному дыханию.
Разделение миорелаксантов по длительности действия достаточно условно. Поскольку помимо дозы препарата, начало, длительность действия и период восстановления нейромышечной проводимости в значительной мере зависят от многих факторов, в частности метаболизма препаратов, особенностей их экскреции из организма, функции печени, почек и др.
Деполяризующие миорелаксанты .
Сукцинилхолин .
Сукцинилхолин - единственный недеполяризующий миорелаксант, применяемый в клинике в настоящее время.
Состав .
1 ампула (5 мл) содержит 100 мг суксаметония хлорида в изотоническом водном растворе.
Структура .
Сукцинилхолин - состоит из двух соединенных между собой молекул ацетилхолина. Структурное сходство с АХ объясняет механизм действия, побочные эффекты и метаболизм сукцинилхолина. Из-за структурного сходства аллергия к одному миорелаксанту свидетельствует о высоком риске перекрестной аллергии к другим миорелаксантам.
Метаболизм и экскреция .
Быстрое начало действия (в течение одной минуты) обусловлено низкой жирорастворимостью (все миорелаксанты представляют собой высокоионизированные и водорастворимые соединения) и относительной передозировкой при применении (обычно перед интубацией вводят препарат в избыточно высоких дозах).
После поступления в кровоток подавляющая часть сукцинилхолина под воздействием псевдохолинэстеразы быстро гидролизуется до сукцинилмонохолина. Эта реакция настолько эффективна, что только часть сукцинилхолина достигает нервно - мышечного синапса. После того, как концентрация препарата в сыворотке крови снижается, молекулы сукцинилхолина начинают диффундировать из комплекса с холинорецепторами в кровоток и нервно - мышечная проводимость восстанавливается. Продолжительность действия препарата около 2 минут с полным прекращением действия через 8-10 минут.
Действие препарата удлиняется при увеличении дозы и нарушении метаболизма. Метаболизм сукцинилхолина нарушается при гипотермии, а также при низкой концентрации или наследственном дефекте псевдохолинэстеразы. Гипотермия замедляет гидролиз. Концентрация псевдохолинэстеразы в сыворотке (ед/л) может снижаться при беременности, заболеваниях печени и под воздействием некоторых лекарственных средств.
Таблица № 2. Лекарственные средства, уменьшающие концентрацию псевдохолинэстеразы в сыворотке.
Лекарственное средство |
Описание |
Эхотиофат |
Ингибитор ацетилхолинэстеразы необратимого действия, используемый для лечения глаукомы |
Неостигмин, пиридостигмин |
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы обратимого действия |
Фенелзин |
Ингибитор моноаминоксидазы |
Циклофосфамид, мехлорэтамин |
Противоопухолевые средства |
Триметафан |
Препарат для управляемой гипотонии |
У 2% больных одна аллель гена псевдохолинэстеразы нормальная, вторая - патологическая (гетерозиготный дефект гена псевдохолинэстеразы), что несколько удлиняет действие препарата (до 20-30 мин). У 1 больного из 3000 обе аллели гена псевдохолинэстеразы патологические (гомозиготный дефект гена псевдохолинэстеразы), в результате чего активность псевдохолинэстеразы снижается в 100 раз по сравнению с нормой. В отличие от сниженной концентрации и гетерозиготного дефекта псевдохолинэстеразы, когда продолжительность нервно - мышечного блока увеличивается лишь в 2-3 раза, при гомозиготном дефекте нервно - мышечный блок после инъекции сукцинилхолина длится очень долго (до 6-8 часов). Из патологических генов псевдохолинэстеразы наиболее распространен дибукаиновый вариант.
Дибукаин - местный анестетик, который ингибирует активность нормальной псевдохолинэстеразы на 80%, активность псевдохолинэстеразы при гетерозиготном дефекте на 60%, при гомозиготном дефекте - на 20%. Процент угнетения активности псевдохолинэстеразы называют дибукаиновым числом. Дибукаиновое число прямо пропорционально функциональной активности псевдохолинэстеразы и не зависит от ее концентрации. Следовательно, для определения активности псевдохолинэстеразы при лабораторном исследовании измеряют концентрацию фермента в ед/л (второстепенный фактор, определяющий активность) и определяют его качественную полноценность - дибукаиновое число (главный фактор, определяющий активность). При длительном параличе скелетных мышц, который возникает после введения сукцинилхолина больным с патологической псевдохолинэстеразой (синоним - атипичная псевдохолинэстераза), следует осуществлять ИВЛ до полного восстановления нервно - мышечной проводимости. В некоторых странах (но не в США) применяют термически обработанные препараты холинэстеразы человеческой плазмы "Serumcholineseterase Behringwerke". Хотя можно использовать свежезамороженную плазму, риск инфекции обычно превышает пользу от трансфузии.
Взаимодействие с лекарственными средствами .
В отношении сукцинилхолина особенно важным является взаимодействие с двумя группами препаратов.
А. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы.
Хотя ингибиторы ацетилхолинэстеразы устраняют недеполяризующий блок, они значительно удлиняют 1 фазу деполяризующего блока. Этот феномен объясняют двумя механизмами. Во-первых, угнетение ацетилхолинэстеразы приводит к увеличению концентрации ацетилхолина в терминали нерва, что дополнительно стимулирует деполяризацию. Во-вторых, эти препараты угнетают активность псевдохолинэстеразы, что препятствует гидролизу сукцинилхолина. Фосфорорганические соединения, например, вызывают необратимое угнетение ацетилхолинэстеразы, что удлиняет действие сукцинилхолина на 20-30 мин.
Б. Недеполяризующие миорелаксанты.
Введение недеполяризующих миорелаксантов в низких дозах перед инъекцией сукцинилхолина препятствует развитию 1 фазы деполяризующего блока. Недеполяризующие миорелаксанты связываются с холинорецепторами, что частично устраняет обусловленную сукцинилхолином деполяризацию. Исключением является панкуроний, который усиливает действие сукцинилхолина вследствие угнетения псевдохолинэстеразы. Если доза сукцинилхолина достаточно велика для развития 2 фазы деполяризующего блока, то предварительное введение недеполяризующего релаксанта в низкой дозе потенцирует миорелаксацию. Аналогично, введение сукцинилхолина в дозе, позволяющей интубировать трахею, снижает потребность в недеполяризующих миорелаксантах как минимум на 30 мин.
Таблица № 3. Взаимодействие миорелаксантов с другими лекарственными средствами: потенцирование (+) и угнетение (-) нервно - мышечного блока.
Лекарственное средство |
Деполяризующий блок |
Недеполяризующий блок |
Комментарии |
антибиотики |
Стрептомицин, колистин, полимиксин, тетрациклин, линкомицин, клиндамицин |
||
противосудорожные |
Фенитоин, карбамазепин |
||
антиаритмические |
Хинидин, лидокаин, антагонисты кальция, прокаинамид |
||
гипотензивные |
Триметафан, нитроглицерин (влияет только на панкуроний) |
||
ингибиторы ацетилхолинэстеразы |
Неостигмин, пиридостигмин |
||
дантролен |
Применяется для лечения злокачественной гипертермии |
||
фуросемид <10 мкг/кг | |||
ингаляционные анестетики |
Изофлуран и энфлуран влияют сильнее, чем галотан; галотан - сильнее, чем закись азота |
||
местные анестетики | |||
лития карбонат |
Замедляет начало и увеличивает продолжительность действия сукцинилхолина |
||
магния сульфат |
Дозировка .
Благодаря быстрому началу и короткой продолжительности действия многие анестезиологи считают сукцинилхолин препаратом выбора для стандартной интубации трахеи у взрослых. Хотя рокуроний начинает действовать практически также быстро, как и сукцинилхолин, он вызывает более длительный блок.
Дозировка зависит от желаемой степени расслабления, от массы тела и от индивидуальной чувствительности пациента. Исходя из этого, рекомендуется до начала операции определить чувствительность к препарату с помощью небольшой тест - дозы 0,05 мг/кг в/в.
Следствием введения 0,1 мг/кг является расслабление скелетной мускулатуры без воздействия на функцию дыхания, доза от 0,2 мг/кг до 1,5 мг/кг приводит к полному расслаблению мышц брюшной стенки и скелетной мускулатуры и, в дальнейшем, к ограничению или полной остановке спонтанного дыхания.
У взрослых доза сукцинилхолина, необходимая для интубации трахеи составляет 1-1,5 мг/кг внутривенно. Дробное введение сукцинилхолина в низких дозах (10 мг) или длительное капельное введение (1 г на 500-1000 мл раствора), титруемое по эффекту применяют при некоторых хирургических вмешательствах, требующих кратковременной, но выраженной миоплегии (например, при эндоскопии ЛОР - органов). Для предотвращения передозировки препарата и развития 2 фазы деполяризующего блока следует проводить постоянный мониторинг нервно - мышечной проводимости с помощью стимуляции периферического нерва. Поддержание миорелаксации сукцинилхолином утратило былую популярность с появлением мивакурия - недеполяризующего миорелаксанта короткого действия.
Если в/в инъекция невозможна, назначается до 2,5 мг/кг в/м, максимально 150 мг.
Сукцинилхолин также используют при столбняке в виде капельной инфузии 0,1% раствора 0,1-0,3 мг/мин при одновременном обильном доступе кислорода. При соответствующей скорости введения спонтанное дыхание сохраняется в полном объеме.
Так как сукцинилхолин не растворяется в жирах, его распределение ограничено внеклеточным пространством. Доля внеклеточного пространства на килограмм массы тела у новорожденных и грудных детей больше, чем у взрослых. Следовательно, доза сукцинилхолина у детей выше по сравнению с таковой у взрослых. При в/м введении сукцинилхолина у детей даже доза 4-5 мг/кг не всегда позволяет добиться полной миорелаксации. У детей используют дозы в/в: >1 года- 1-2 мг/кг, <1 года- 2-3 мг/кг. Инфузия: 7.5 мг/кг/час
Предварительный прием недеполяризующих миорелаксантов (прекураризация) уменьшает или предотвращает появление побочных реакций сукцинилхолина. Недеполяризующие релаксанты используются в дозе 1/5 основной дозы на интубацию, затем анальгетик, затем сукцинилхолин.
Противопоказания .
Гиперчувствительность к суксаметония хлориду. Тяжелые нарушения функции печени, отек легких, выраженная гипертермия, пониженное содержание холинэстеразы, гиперкалиемия. Нервно - мышечные заболевания и неврологические нарушения, ригидность мускулатуры. Тяжелые повреждения и ожоги, проникающие повреждения глаз. Не рекомендуется применять у пациентов с уремией, особенно при высоком уровне сывороточного калия.
Сукцинилхолин противопоказан детям и подросткам из-за высокого риска рабдомиолиза, гиперкалиемии и остановки сердца у детей с нераспознанной миопатией.
.
Сукцинилхолин является относительно безопасным препаратом - при условии четкого понимания и предотвращения его многочисленных побочных эффектов.
А. Сердечно - сосудистая система.
Сукцинилхолин стимулирует не только н-холинорецепторы нервно - мышечного синапса - он стимулирует все холинорецепторы. Стимуляция н-холинорецепторов парасимпатических и симпатических ганглиев, а также мускариночувствительных холинорецепторов (м-холинорецепторов) синоатриального узла в сердце приводит к увеличению или уменьшению артериального давления и ЧСС.
Метаболит сукцинилхолина, сукцинилмонохолин, стимулирует м-холинорецепторы синоатриального узла, что вызывает брадикардию. Хотя к этому эффекту особенно чувствительны дети, после второй дозы сукцинилхолина брадикардия развивается и у взрослых. Для профилактики брадикардии вводят атропин в дозах у детей - 0,02 мг/кг в/в, у взрослых - 0,4 мг в/в. иногда сукцинилхолин вызывает узловую брадикардию и желудочковую экстрасистолию.
Б. Фасцикуляции.
При введении сукцинилхолина о начале миорелаксации свидетельствуют видимые глазом сокращения моторных единиц, которые называются фасцикуляциями. Фасцикуляции можно предотвратить предварительным введением недеполяризующих миорелаксантов в низкой дозе. Так как это взаимодействие препятствует развитию 1 фазы деполяризующего блока, требуются высокие дозы сукцинилхолина (1,5 мг/кг).
В. Гиперкалиемия.
При введении сукцинилхолина деполяризация приводит к тому, что из здоровых мышц выделяется калий в количестве, достаточном для увеличения концентрации в сыворотке на 0,5 мэкв/л. При нормальной концентрации калия этот феномен не имеет клинического значения, но при некоторых состояниях (ожоги, обширные травмы, некоторые неврологические заболевания и пр.) возникающая гиперкалиемия может представлять угрозу для жизни.
Таблица № 4. Состояния, при которых высок риск развития гиперкалиемии, сочетанной с применением сукцинилхолина
Последующая остановка сердца часто бывает рефрактерна к стандартным реанимационным мероприятиям: для снижения концентрации калия и устранения метаболического ацидоза требуются кальций, инсулин, глюкоза, бикарбонат, дантролен, иногда искусственное кровообращение. Если травма вызывает денервацию (например, при полном поперечном разрыве спинного мозга денервации подвергаются многие группы мышц), то холинорецепторы формируются на мембранах мышц вне нервно - мышечного синапса, что при введении сукцинилхолина вызывает всеохватывающую деполяризацию мышц и мощный выброс калия в кровоток. Предварительное введение недеполяризующего миорелаксанта не влияет на предотвращение высвобождения калия и не устраняет угрозы для жизни. Риск гиперкалиемии достигает максимума на 7-10 день после травмы, но точные временные параметры периода риска неизвестны.
Г. Боль в мышцах.
Сукцинилхолин увеличивает частоту миалгий в послеоперационном периоде. Жалобы на мышечные боли чаще всего возникают у молодых женщин после амбулаторных хирургических вмешательств. При беременности, а также в детском и преклонном возрасте частота миалгии снижается.
Д. Повышение давления в полости желудка.
Фасцикуляции мышц передней брюшной стенки увеличивают давление в просвете желудка, что в свою очередь приводит к повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера. Следовательно, эти два эффекта взаимопоглащаются, и сукцинилхолин, вероятнее всего, не увеличивает риск возникновения желудочного рефлюкса и аспирации. Предварительное введение недеполяризующего миорелаксанта предотвращает как увеличение давления в просвете желудка, так и компенсаторное повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера.
Е. Повышение внутриглазного давления.
Мышцы глазного яблока отличаются от остальных поперечно-полосатых мышц тем, что в них на каждой клетке находится множество концевых пластин. Введение сукцинилхолина вызывает длительную деполяризацию мембраны и сокращение мышц глазного яблока, что увеличивает внутриглазное давление и может повредить травмированный глаз. Предварительное введение недеполяризующего миорелаксанта не всегда предотвращает увеличение внутриглазного давления.
Ж. Злокачественная гипертермия.
Сукцинилхолин является мощным триггером злокачественной гипертермии - гиперметаболического заболевания скелетных мышц. Ранним симптомом злокачественной гипертермии часто служит парадоксальное сокращение челюстных мышц после введения сукцинилхолина.
И. Длительный паралич скелетной мускулатуры.
При низкой концентрации нормальной псевдохолинэстеразы введение сукцинилхолина вызывает умеренное удлинение деполяризующего блока.
Временное снижение содержания холинэстеразы сыворотки: тяжелые заболевания печени, тяжелые формы анемии, голодание, кахексия, дегидратация, гипертермия, острые отравления, постоянный прием фармпрепаратов, содержащих ингибиторы холинэстеразы (фосфолин, демекариум, неостигмин, физостигмин, дистигмин) и препаратов, содержащих вещества, подобные сукцинилхолину (прокаин в/в).
После введения сукцинилхолина больным с патологической псевдохолинэстеразой возникает длительный паралич скелетных мышц. Про отсутствии адекватной респираторной поддержки это осложнение представляет собой серьезную опасность.
К. Повышение внутричерепного давления.
У некоторых больных введение сукцинилхолина вызывает активацию ЭЭГ, умеренное увеличение мозгового кровотока и внутричерепного давления. Поддержание проходимости дыхательных путей и ИВЛ в режиме умеренной гипервентиляции ослабляет повышение внутричерепного давления. Увеличение внутричерепного давления также можно предотвратить с помощью введения недеполяризующего миорелаксанта и инъекции лидокаина (1,5-2,0 мг/кг) за 2-3 мин до интубации. Интубация трахеи увеличивает внутричерепное давление значительно сильнее, чем сукцинилхолин.
Совместимость с другими препаратами .
Предварительный прием сукцинилхолина усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов. Предварительный прием недеполяризующих миорелаксантов уменьшает или предотвращает появление побочных реакций сукцинилхолина. Побочные явления, связанные с нарушением кровообращения, усиливаются при приеме галогенизированных наркотических средств (галотан), ослабевают при приеме тиопентала и атропина. Миорелаксирующее действие сукцинилхолина усиливается антибиотиками типа аминогликозидов, амфотерицином В, циклопропаном, пропанидидом, хинидином. Сукцинилхолин усиливает действие препаратов дигиталиса (опасность наступления аритмии). Одновременная инфузия крови или плазмы ослабляет действие сукцинилхолина.
Недеполяризующие миорелаксанты .
Фармакологические характеристики .
Таблица № 5.
Фармакология недеполяризующих миорелаксантов.
Миорелаксант |
тубокурарин |
атракурий |
мивакурий |
пипекуроний | |||||
метаболизм |
читель-ный |
читель-ный |
читель-ный |
читель-ный |
|||||
главный путь элиминации |
читель-ный |
читель-ный | |||||||
начало действия | |||||||||
длительность действия | |||||||||
высвобожде ние гистамина | |||||||||
блокада блуждающего нерва | |||||||||
относитель- ная мощность 1 | |||||||||
относитель- ная стоимость 2 |
Примечание. Начало действия: +-медленное; ++-умеренно быстрое; +++-быстрое.
Длительность действия: +-препарат короткого действия; ++-препарата средней продолжительности действия; +++-препарат длительного действия.
Высвобождение гистамина: 0-отсутствует; +-незначительное; ++-средней интенсивности; +++-значительное.
Блокада блуждающего нерва: 0-отсутствует; +-незначительная; ++-средней степени.
2 Базируется на средней оптовой цене за 1 мл препарата, что не во всех случаях отражает силу и длительность действия.
Выбор недеполяризующего миорелаксанта зависит от индивидуальных свойств препарата, которые во многом определяются его структурой. Например, стероидные соединения дают ваголитический эффект (т.е. подавляют функцию блуждающего нерва), а бензохинолины высвобождают гистамин из тучных клеток.
А. Влияние на вегетативную нервную систему.
Недеполяризующие миорелаксанты в клинических дозах по разному влияют на н- и м-холинорецепторы. Тубокурарин блокирует вегетативные ганглии, что ослабляет опосредованное симпатической нервной системой увеличение ЧСС и сократимости миокарда при артериальной гипотонии и других видах операционного стресса. Панкуроний, наоборот, блокирует м-холинорецепторы синоатриального узла, что вызывает тахикардию. При использовании в рекомендованных дозах атракурий, мивакурий, доксакурий, векуроний и пипекуроний не оказывают значительного влияния на вегетативную нервную систему.
Б. Высвобождение гистамина.
Высвобождение гистамина из тучных клеток может вызвать бронхоспазм, покраснение кожи и артериальную гипотонию вследствие периферической вазодилятации. Степень высвобождения гистамина представлена следующим образом: тубокурарин> метокурин >атракурий и мивакурий. Медленная скорость введения и предварительное использование Н1- и Н2-блокаторов устраняет эти побочные эффекты.
В. Печеночный клиренс.
Только панкуроний и векуроний подвергаются интенсивному метаболизму в печени. Основной путь выведения векурония и рокурония - через желчь. Печеночная недостаточность удлиняет действие панкурония и рокурония, но слабее влияет на векуроний. Атракурий и мивакурий подвергаются интенсивному внепеченочному метаболизму.
Г. Почечная экскреция.
Элиминация метокурина почти полностью зависит от почечной экскреции, поэтому данный препарат противопоказан при почечной недостаточности. Однако метокурин ионизирован, поэтому его можно удалить при помощи гемодиализа. Тубокурарин, доксакурий, панкуроний, векуроний и пипекуроний только частично удаляются через почки, поэтому почечная недостаточность удлиняет их действие. Элиминация атракурия и мивакурия не зависит от функции почек.
Д. Возможность применения для интубации трахеи.
Только рокуроний вызывает нервно - мышечный блок так же быстро, как и сукцинилхолин. Развитие эффекта недеполяризующих миорелаксантов можно ускорить, применяя их в высоких или насыщающих дозах. Хотя высокая доза убыстряет наступление миорелаксации, одновременно она усугубляет побочные эффекты и увеличивает продолжительность действия.
Появление препаратов средней продолжительности действия (атракурий, векуроний, рокуроний) и короткого действия (мивакурий) привело к возникновению способа введения миорелаксантов в два приема с использованием насыщающей дозы. Теоретически, введение 10-15% стандартной дозы для интубации за 5 мин до индукции анестезии вызывает блокаду значительного числа н-холинорецепторов, так что при последующей инъекции оставшейся дозы быстро возникает миорелаксация. Насыщающая доза, как правило, не вызывает клинически значимого паралича скелетных мышц, потому что для этого требуется блокада 75-80% рецепторов (нервно - мышечная граница безопасности). Тем не менее в некоторых случаях насыщающая доза блокирует достаточно большое количество рецепторов, что приводит к одышке и дисфагии. В этом случае больного необходимо успокоить и быстро провести индукцию анестезии. При дыхательной недостаточности насыщающая доза может значительно ухудшить респираторную функцию и снизить количество оксигемоглобина. Насыщающая доза позволяет интубировать трахею через 60 сек после введения основной дозы рокурония и через 90 сек после введения основной дозы остальных миорелаксантов средней продолжительности действия. Рокуроний - это недеполяризующий миорелаксант выбора для быстрой последовательной индукции вследствие быстрого наступления миорелаксации, незначительных побочных эффектов даже при использовании больших доз и средней продолжительности действия.
Е. Фасцикуляции.
Для предотвращения фасцикуляций за 5 мин до сукцинилхолина вводят 10-15% стандартной дозы недеполяризующего миорелаксанта для интубации (прекураризация). Для этой цели можно применять большинство недеполяризующих миорелаксантов, наиболее эффективным из которых является тубокурарин. Так как недеполяризующие миорелаксанты являются антагонистами 1 фазы деполяризующего блока, то доза сукцинилхолина должна быть высокой (1,5 мг/кг).
Ж. Потенцирующий эффект ингаляционных анестетиков.
Ингаляционные анестетики снижают потребность в недеполяризующих миорелаксантах не менее, чем на 15%. Степень потенцирования зависит как от применяемого анестетика (изофлуран, севофлуран, десфлуран и энфлуран > галотан > закись азота/кислород/опиат), так и от используемого релаксанта (тубокурарин и панкуроний >векуроний и атракурий).
З. Потенцирующий эффект других недеполяризующих миорелаксантов.
Сочетание некоторых недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина и панкурония) вызывает не аддитивный эффект, а потенцирующий. Дополнительным преимуществом некоторых комбинаций является уменьшение побочных эффектов: например, панкуроний ослабляет гипотензивное действие тубокурарина. Отсутствие потенцирования при взаимодействии миорелаксантов со сходной структурой (например, векурония и панкурония) вызвало к жизни теорию, что потенцирование возникает в результате незначительных различий в механизме действия.
Влияние некоторых параметров на фармакологические свойства недеполяризующих миорелаксантов .
А. Температура.
Гипотермия удлиняет нервно - мышечный блок вследствие угнетения метаболизма (например, мивакурий, атракурий) и замедления экскреции (тубокурарин, метокурин, панкуроний).
Б. Кислотно-основное равновесие.
Респираторный ацидоз потенцирует действие большинства недеполяризующих миорелаксантов и угнетает восстановление нервно - мышечной проводимости ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Следовательно, гиповентиляция в послеоперационном периоде препятствует полному восстановлению нервно - мышечной проводимости.
В. Электролитные расстройства.
Гипокалиемия и гипокальциемия потенцируют недеполяризующий блок. Влияние гиперкальциемии непредсказуемо. Гипермагниемия, которая может возникать при лечении преэклампсии магния сульфатом, потенцирует недеполяризующий блок вследствие конкурирования с кальцием в концевых пластинах скелетных мышц.
Г. Возраст.
Новорожденные имеют повышенную чувствительность к миорелаксантам вследствие незрелости нервно - мышечных синапсов. Однако эта гиперчувствительность необязательно вызывает снижение потребности в миорелаксантах - большое внеклеточное пространство у новорожденных увеличивает объем распределения.
Д. Взаимодействие с лекарственными средствами.
См. таблицу № 3.
Е. Сопутствующие заболевания.
Заболевания нервной системы и мышц оказывают глубокое влияние на действие миорелаксантов.
Таблица № 6. Заболевания, при которых изменяется реакция на недеполяризующие миорелаксанты.
Заболевание | |
Амиотрофический боковой склероз |
Гиперчувствительность |
Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, полимиозит, дерматомиозит) |
Гиперчувствительность |
Ослабление эффекта |
|
Паралич черепно-мозговых нервов |
Ослабление эффекта |
Семейный периодический паралич (гиперкалиемический) |
Гиперчувствительность? |
Синдром Гийена-Барре |
Гиперчувствительность |
Гемиплегия |
Ослабление эффекта на пораженной стороне |
Денервация мышцы (травма периферического нерва) |
Нормальная реакция или ослабление эффекта |
Мышечная дистрофия Дюшенна |
Гиперчувствительность |
Миастения (Myasthenia gravis) |
Гиперчувствительность |
Миастенический синдром |
Гиперчувствительность |
Миотония (дистрофическая, врожденная, парамиотония) |
Нормальная реакция или гиперчувствительность |
Тяжелая хроническая инфекция (столбняк, ботулизм) |
Ослабление эффекта |
Цирроз печени и хроническая почечная недостаточность часто увеличивают объем распределения и уменьшают концентрацию в плазме таких водорастворимых препаратов, как миорелаксанты. В то же время увеличивается продолжительность действия препаратов, метаболизм которых зависит от печеночной и почечной экскреции. Таким образом, при циррозе печени и хронической почечной недостаточности целесообразно использовать более высокую начальную дозу миорелаксантов и меньшую поддерживающую (по сравнению со стандартными условиями).
Ж. Реакция различных групп мышц.
Начало миорелаксации и ее длительность широко варьирует в разных группах мышц. Эта вариабельность может быть обусловлена неравномерным кровотоком, различным расстоянием до крупных сосудов, неодинаковым составом волокон. Более того, относительная чувствительность групп мышц различается при использовании разных миорелаксантов. При введении недеполяризующих миорелаксантов в диафрагме, мышцах гортани и в круговой мышце глаза миорелаксация наступает и исчезает быстрее, чем в мышцах большого пальца кисти. При этом диафрагма может сокращаться даже при полном отсутствии реакции отводящей мышцы большого пальца кисти на стимуляцию локтевого нерва. Мышцы голосовой щели могут быть резистентны к действию миорелаксантов, что часто и наблюдают при ларингоскопии.
На длительность и глубину миорелаксации влияет множество факторов, поэтому для оценки действия миорелаксантов желательно проводить мониторинг нервно - мышечной проводимости. Рекомендованные дозы являются ориентировочными и требуют коррекции в зависимости от индивидуальной чувствительности.
Тубокурарин .
Структура .
Тубокурарин (d-тубокурарин) - это моночетвертичное аммониевое соединение, содержащее третичную аминогруппу. Четвертичная аммониевая группа имитирует положительно заряженный участок молекулы АХ и, следовательно, отвечает за связывание с рецептором, в то время как крупная кольцевидная часть молекулы препятствует стимуляции рецептора.
Метаболизм и экскреция .
Тубокурарин не подвергается значительному метаболизму. Элиминация происходит в основном через почки (в первые 24 часа выделяется 50% препарата) и, в меньшей степени, с желчью (10%). Наличие почечной недостаточности удлиняет действие препарата.
Дозировка .
Доза тубокурарина, необходимая для проведения интубации, составляет 0,5-0,6 мг/кг, ее вводят медленно в течение 3 мин. Интраоперационная релаксация достигается нагрузочной дозой 0,15 мг/кг, что сменяется дробным введением по 0,05 мг/кг.
У детей потребность в нагрузочной дозе не ниже, в то время как интервалы между введением поддерживающих доз препарата длиннее. Чувствительность новорожденных к тубокурарину значительно варьирует.
Тубокурарин выпускают по 3 мг в 1 мл раствора. Хранят при комнатной температуре.
Побочные эффекты и особенности применения .
Возникают прежде всего вследствие высвобождения гистамина. Влияние тубокурарина на вегетативные ганглии играет второстепенную роль.
Б. Бронхоспазм.
Обусловлен высвобождением гистамина. Тубокурарин не следует использовать при бронхиальной астме.
Метокурин .
Структура .
Метокурин - бисчетвертичное производное тубокурарина. Сходство многих фармакологических характеристик и побочных эффектов тубокурарина и метокурина обусловлено структурной аналогией.
Метаболизм и экскреция .
Подобно тубокурарину метокурин не подвергается метаболизму и выделяется в основном через почки (50% препарата в первые 24ч). наличие почечной недостаточности удлиняет действие препарата. Экскреция с желчью играет незначительную роль (<5%).
Дозировка .
Интубация возможна при введении препарата в дозе 0,3 мг/кг. Медленное введение на протяжении 1-2 мин сводит к минимуму побочные эффекты. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации - 0,08 мг/кг, поддерживающая доза - 0,03 мг/кг.
Особенности применения тубокурарина в педиатрии распространяются и на применение метокурина. Вне зависимости от возраста, мощность метокурина в 2 раза выше, чем у тубокурарина.
Побочные эффекты и особенности применения .
Введение метокурина в дозах, равноэффективных дозам тубокурарина, вызывает высвобождение вдвое меньшего количества гистамина. Тем не менее при введении высоких доз возникают артериальная гипотония, тахикардия, бронхоспазм и аллергические реакции. Аллергия к йоду (которая имеется, например, при аллергии к рыбе) - противопоказание к применению. Потому что препарат содержит йод.
Атракурий (Тракриум) .
Форма выпуска .
Ампулы 2,5 мл: каждая ампула содержит 25 мг атракуриума бесилата в виде прозрачного бледно-желтого раствора.
Ампулы 5 мл: каждая ампула содержит 50 мг атракуриума бесилата в виде прозрачного бледно-желтого раствора.
Структура .
В состав атракурия входит четвертичная аммониевая группа. Вместе с тем, бензохинолиновая структура атракурия обеспечивает метаболизм препарата.
Метаболизм и экскреция .
Метаболизм атракурия настолько интенсивен, что его фармакокинетика не зависит от состояния функции печени и почек: в неизмененном виде с мочой и желчью выделяется менее 10% препарата. Метаболизм обеспечивается двумя независимыми процессами.
А. Гидролиз эфирной связи.
Этот процесс катализируют неспецифические эстеразы, причем ацетилхолинэстераза и псевдохолинэстераза не имеют к нему отношения.
Б. Элиминация Хоффмана.
При физиологических значениях рН (около 7,40) и температуры тела атракурий подвергается спонтанному неферментативному химическому разрушению с постоянной скоростью, так что период полувыведения препарата составляет около 20 мин.
Ни один из образующихся метаболитов не обладает свойствами миорелаксанта, в связи с чем атракуриум в организме не кумулируется.
Дозировка и применение .
Применение у взрослых в виде инъекций:
Доза в пределах 0,3-0,6 мг/кг (в зависимости от требуемой длительности блока) обеспечивают адекватную миоплегию на 15-35 мин. Интубация трахеи может быть выполнена через 90 сек после в/в инъекции тракриума в дозе 0,5-0,6 мг/кг. Полный блок может быть пролонгирован дополнительными инъекциями тракриума в дозах 0,1-0,2 мг/кг. При этом введение дополнительных доз не сопровождается явлениями кумуляции нейромышечного блока. Спонтанное восстановление не6йромышечной проводимости наступает примерно через 35 мин и определяется восстановлением тетанического сокращения до 95% то исходного. Эффект действия атракурия можно быстро и надежно прекратить введением антихолинэстераз совместно с атропином.
Применение у взрослых в виде инфузии:
После начальной болюсной дозы 0,3-0,6 мг/кг для поддержания нервно - мышечного блока во время длительных хирургических операций атракуриум можно вводить путем непрерывной инфузии со скоростью 0,3-0,6 мг/кг/час (или 5-10 мкг/кг´ мин).с этой скоростью препарат можно вводить при аорто-коронарном шунтированиии. Искусственная гипотермия тела до 25-26ºС уменьшает скорость инактивации атракуриума, поэтому при таких низких температурах полный нейромышечный блок можно поддерживать, уменьшая скорость инфузии примерно в два раза.
Использование в палате интенсивной терапии:
После начальной дозы 0,3-0,6 мг/кг тракриум можно использовать для поддержания миоплегии путем непрерывной инфузии со скоростью 11-13 мкг/кг´ мин (0,65-0,78 мг/кг/час). Однако дозы значительно варьируют у разных пациентов. Потребность в дозах со временем может меняться. У пациентов отделений ИТ скорость спонтанного восстановления нейромышечной проводимости после инфузии тракриума не зависит от ее продолжительности. Тракриум совместим со следующими инфузионными растворами:
Инфузионный раствор Период стабильности
Натрия хлорид для в/в ведения 0,9% 24 часа
Раствор глюкозы 5% 8 часов
Применение у детей:
У детей старше 1 месяца тракриум применяется в тех же дозах, что и у взрослых, с пересчетом на массу тела.
Применение у пациентов пожилого возраста:
У пожилых пациентов тракриум используется в стандартных дозах. Рекомендуется, однако, использовать самую низкую начальную дозу и замедлить скорость введения препарата.
Побочные эффекты и особенности применения .
А. Артериальная гипотония и тахикардия.
Побочные эффекты в отношении системы кровообращения возникают редко при условии, что доза превышает 0,5 мг/кг. Атракурий также способен вызывать преходящее снижение ОПСС и увеличение сердечного индекса независимо от высвобождения гистамина. Не оказывает клинически значимого влияния на ЧСС и не противопоказан при брадикардии, связанной с применением ряда анестетиков или стимуляцией вагуса в ходе операции. Медленный темп введения препарата уменьшает выраженность этих побочных эффектов.
Б. Бронхоспазм.
Атракурий не следует применять при бронхиальной астме. Более того, атракурий может вызвать тяжелый бронхоспазм, даже если в анамнезе нет бронхиальной астмы.
В. Токсичность лауданозина.
Лауданозин - продукт метаболизма атракурия, образующийся при элиминации Хоффмана. Лауданозин возбуждает ЦНС, что увеличивает потребность в анестетиках (повышается МАК) и даже провоцирует судороги. Выраженность этих эффектов в подавляющем большинстве случаев не достигает клинической значимости; исключения возникают при использовании чрезмерно высокой общей дозы препарата или пи печеночной недостаточности (лауданозин подвергается метаболизму в печени).
Г. Чувствительность к температуре тела и рН.
Гипотермия и алкалоз ингибируют элиминацию Хоффмана, что удлиняет действие атракурия.
Д. Химическая несовместимость.
Если атракурий вводят в систему для в/в инфузий, содержащую щелочной раствор (например, тиопентал), то он, являясь кислотой, выпадает в осадок.
Беременность и лактация .
При беременности тракриум следует применять, только если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Тракриум может быть использован для поддержания миоплегии при операции Кесарево сечение, так как при введении в рекомендуемых дозах он не проникает через плаценту в клинически значимых концентрациях. Неизвестно, экскретируется ли тракриум с материнским молоком.
Взаимодействие с другими препаратами .
Нервно - мышечный блок, вызванный тракриумом, может усиливаться при использовании ингаляционных анестетиков (таких как галотан, изофлюран, энфлюран), при одновременном применении: антибиотиков (аминогликозиды, полимиксин, тетрациклин, линкомицин), антиаритмических препаратов (пропранолол, блокаторы кальциевых каналов, лидокаин, прокаинамид, хинидин), диуретиков (фуросемид, маннитол, тиазидовые диуретики), магнезии, кетамина, солей лития, ганглиоблокаторов.
Дополнительно .
Тракриум не влияет на внутриглазное давление, что делает его удобным для применения в глазной хирургии.
Гемофильтрация и гемодиафильтрация оказывают минимальное влияние не концентрации атракуриума и его метаболитов, включая лауданозин, в плазме. Влияние гемодиализа и гемоперфузии на концентрации атракуриума и его метаболитов в плазме неизвестно.
Цисатракурий (нимбекс) .
Структура .
Цисатракурий - недеполяризующий миорелаксант, являющийся изомером атракурия.
Метаболизм и экскреция .
При физиологических значениях рН и температуры тела цисатракурий, подобно атракурию, подвергается элиминации Хоффмана. В результате этой реакции возникают метаболиты (моночетвертичный акриулат и лауданозин), которые не вызывают нервно - мышечный блок. Неспецифические эстеразы не участвуют в метаболизме цисатракурия. Наличие почечной и печеночной недостаточности не влияет на метаболизм и элиминацию цисатракурия.
Дозировка .
Доза для интубации составляет 0,1-0,15 мг/кг, ее вводят в течение 2 мин, что вызывает нервно - мышечную блокаду средней продолжительности действия (25-40 мин). Инфузия в дозе 1-2 мкг/(кг×мин) позволяет поддерживать интраоперационную миорелаксацию. Таким образом, цисатракурий равноэффективен векуронию.
Цисатракурий следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 ºС. после извлечения из холодильника и хранении при комнатной температуре препарат следует использовать в течение 21 дня.
Побочные эффекты и особенности применения .
Цисатракурий, в отличие от атракурия, не вызывает стойкого дозозависимого увеличения гистамина в плазме. Цисатракурий не влияет на ЧСС, артериальное давление и вегетативную нервную систему даже в дозе, превышающей ЛД95 в 8 раз.
Токсичность лауданозина, чувствительность к температуре тела и рН и химическая несовместимость, характерные для атракурия, в равной степени свойственны и цисатракурию.
Мивакурий (мивакрон) .
Структура .
Мивакурий является производным бензохинолина.
Метаболизм и экскреция .
Мивакурий, подобно сукцинилхолину, гидролизуется псевдохолинэстеразой. Истинная холинэстераза принимает крайне незначительное участие в метаболизме мивакурия. Следовательно, если концентрация псевдохолинэстеразы снижена (Таб. № 2) или она представлена атипичным вариантом, то продолжительность действия мивакурия значительно увеличится. При гетерозиготным дефектном гене псевдохолинэстеразы блок длится в 2-3 раза дольше обычного, при гомозиготном - может сохраняться часы. Так как при гомозиготном дефекте псевдохолинэстераза не подвергается метаболизму мивакурий, то продолжительность нервно - мышечного блока становится аналогичной таковой при введении миорелаксантов длительного действие. В отличие от сукцинилхолина ингибиторы ацетилхолинэстеразы устраняют миопаралитический эффект мивакуриума при наличии хотя бы слабого мышечного ответа на стимуляцию нерва. Несмотря на то, что метаболизм мивакурия напрямую не зависит от состояния функции печени или почек, длительность его действия при наличии печеночной или почечной недостаточности увеличивается вследствие снижения концентрации псевдохолинэстеразы в плазме.
Дозировка .
Доза, необходимая для интубации - 0,15-0,2 мг/кг; интубацию трахеи можно проводить через 2-2,5 мин. При дробном введении сначала 0,15 и затем еще 0,10 мг/кг интубация возможна через 1,5 мин. Инфузия в начальной дозе 4-10 мкг/(кг×мин) позволяет обеспечить интраоперационную миорелаксацию. Препарат используется у детей старше 2х лет в дозе 0,2 мг/кг. Из-за возможного значительного выброса гистамина препарат следует вводить медленно, в течение 20-30 сек.
Побочные эффекты и особенности применения .
Мивакурий высвобождает гистамин в количественном отношении аналогично атракурию. Медленное введение препарата (в течение 1 мин) позволяет свести к минимуму обусловленную выбросом гистамина артериальную гипотонию и тахикардию. Тем не менее, если доза мивакурия превышает 0,15 мг/кг, то при заболеваниях сердца даже медленное введение препарата не предотвращает резкого снижения артериального давления. Начало действия 2-3 мин. Главное преимущество мивакурия - короткая продолжительность действия (20-30 мин), что в 2-3 раза дольше 1 фазы сукцинилхолинового блока, но в два раза короче продолжительности действия атракурия, векурония и рокурония. У детей препарат начинает действовать быстрее, а продолжительность короче, чем у взрослых.
На сегодняшний день мивакуриум является мышечным релаксантом выбора при операциях в стационаре одного дня, при эндоскопической хирургии. Также он может быть рекомендован при операциях с непредсказуемой продолжительностью.
Доксакурий .
Структура .
Доксакурий - бензохинолиновое соединение, по структуре напоминающее мивакурий и атракурий.
Метаболизм и экскреция .
Этот мощный миорелаксант длительного действия лишь незначительно гидролизуется холинэстеразой плазмы. Как и у других миорелаксантов длительного действия, главным путем элиминации является экскреция через почки. При наличии болезней почек длительность действия доксакурия увеличивается. Экскреция с желчью не играет значительной роли в элиминации доксакурия.
Дозировка .
Доза, необходимая для интубации, составляет 0,03-0,05 мг/кг. Интубацию можно выполнять через 5 мин после введения. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации - 0,02 мг/кг, поддерживающие дробные дозы - 0,005 мг/кг. Дозы доксакурия для детей и пожилых в пересчете на массу тела аналогичны названным выше, хотя в преклонном возрасте доксакурий действует дольше. Доксакурий не используется у новорожденных, т.к. содержит бензилалкоголь, который может явиться причиной фатальных неврологических осложнений.
Побочные эффекты и особенности применения .
Доксакурий не высвобождает гистамин и не влияет на кровообращение. Он начинает действовать немного медленнее, чем остальные недеполяризующие миорелаксанты длительного действия (через 4-6 мин), в то время как продолжительность эффекта аналогична таковой панкурония (60-90 мин).
Панкуроний (павулон) .
Форма выпуска .
Активной субстанцией павулона является панкурония бромид. Каждая ампула павулона содержит 4 мг панкурония бромида в 2 мл стерильного водного раствора.
Структура .
Панкуроний состоит из стероидного кольца, к которому присоединены две модифицированные молекула ацетилхолина (бисчетвертичное аммониевое соединение). Панкуроний связывается с холинорецептором, но не стимулирует его.
Фармакологические свойства .
Не обладает гормональной активностью.
Время с момента введения препарата до момента развития максимального эффекта (время начала действия) варьирует в зависимости от введенной дозы. Время начала действия при введении дозы 0,06 мг/кг приблизительно равняется 5 минутам, а продолжительность действия с момента введения до момента восстановления 25% мышечных сокращений составляет приблизительно 35 минут, до момента восстановления 90% сокращений - 73 мин. Более высокие дозы вызывают уменьшение времени начала действия и увеличивают продолжительность.
Метаболизм и экскреция .
Панкуроний частично подвергается метаболизму в печени (деацетилирование). Один из метаболитов обладает примерно половинной активностью исходного препарата, что может быть одной из причин кумулятивного эффекта. Экскреция происходит в основном через почки (40%), в меньшей степени с желчью (10%). Естественно, при наличии почечной недостаточности элиминация панкурония замедляется и нервно - мышечный блок удлиняется. При циррозе печени из-за повышенного объема распределения необходимо увеличить начальную дозу, но поддерживающая доза снижается вследствие низкого клиренса.
Дозировка .
Рекомендуемые дозы для интубации: 0,08-0,1 мг/кг. Хорошие условия для проведения интубации обеспечиваются в течение 90-120 сек после в/в введения дозы 0,1 мг/кг веса и в течение 120-150 сек после введения 0,08 мг/кг панкурония.
При интубации с применением сукцинилхолина рекомендовано использовать панкуроний в дозе 0,04-0,06 мг/кг.
Дозы для поддержания интраоперационной миорелаксации 0,01-0,02 мг/кг каждые 20-40 мин.
У детей доза панкурония- 0,1 мг/кг, дополнительные введения - 0,04 мг/кг.
Побочные эффекты и особенности применения .
А. Артериальная гипертония и тахикардия.
Панкуроний вызывает незначительные кардиоваскулярные эффекты, проявляющиеся в виде умеренного повышения ЧСС, артериального давления и сердечного выброса. Влияние панкурония на кровообращение обусловлено блокадой блуждающего нерва и высвобождением катехоламинов из окончаний адренергических нервов. Панкуроний следует применять с осторожностью в тех случаях, когда развитие тахикардии является фактором повышенного риска (ИБС, гипертрофическая кардиомиопатия), в случае применения павулона в дозировках, превышающих рекомендованные, при применении ваголитических средств для премедикации или при вводной анестезии.
Б. Аритмии.
Повышение атриовентрикулярной проводимости и высвобождение катехоламинов увеличивают вероятность желудочковых аритмий у больных в группе риска. Особенно высок риск аритмии при сочетании панкурония, трициклических антидепрессантов и галотана.
В. Аллергические реакции.
При гиперчувствительности к бромидам может возникнуть аллергия на панкуроний (панкуроний бромид).
Г. Влияние на внутриглазное давление.
Панкуроний вызывает значительное (20%) снижение нормального или повышенного внутриглазного давления через несколько минут после введения, а также вызывает миоз. Этот эффект может быть использован для понижения внутриглазного давления при ларингоскопии и эндотрахеальной интубации. Так же может быть рекомендовано использование панкурония в офтальмохирургии.
Д. Применение при беременности и лактации.
Панкуроний используется при операциях Кесарево сечение, т.к. павулон незначительно проникает через плацентарный барьер, что не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями у новорожденных.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами .
Эффект увеличения: анестетики (галотан, энфлуран, изофлуран, тиопентал, кетамин, фентанил, этомидат), другие недеполяризующие мышечные релаксанты, предварительное назначение сукцинилхолина, другие препараты (антибиотики - аминогликозиды, метронидазол, пенициллин, диуретики, МАО-ингибиторы, хинидин, протамин, а-адреноблокаторы, соли магния).
Эффект снижения: неостигмин, производные амидопиридина, предварительное длительное назначение кортикостероидов, фенитоина или карбамазепина; норадреналин, азатиоприн, теофиллин, КCl, CaCl 2.
Векуроний (норкурон) .
Структура .
Векуроний - это панкуроний без четвертичной метиловой группы (т.е. он представляет собой моночетвертичное аммониевое соединение). Незначительное структурное отличие уменьшает выраженность побочных эффектов, не влияя на мощность.
Метаболизм и экскреция .
В незначительной степени метаболизм векурония происходит в печени. Один из метаболитов векурония (3-ОН метаболит) обладает фармакологической активностью, с ним могут быть связаны кумулятивные качества препарата. Векуроний выделяется главным образом с желчью, в меньшей степени через почки (25%). Векуроний целесообразно использовать при почечной недостаточности, хотя иногда это состояние удлиняет действие препарата. Кратковременность действия векурония объясняется более коротким периодом полусуществования в фазе элиминации и более быстрым клиренсом по сравнению с панкуронием. Длительное применение векурония в отделениях интенсивной терапии вызывает у пациентов длительный нервно - мышечный блок (до нескольких дней), возможно вследствие накопления 3-гидрокси-метаболита или же из-за развития полинейропатии. К факторам риска относят принадлежность к женскому полу, наличие почечной недостаточности, длительный прием кортикостероидов и сепсис. Действие векурония удлиняется при СПИДе. При длителном применении развивается толерантность к препарату.
Дозировка .
Векуроний равноэффективен панкуронию. Доза, необходимая для проведения интубации, составляет 0,08-0,1 мг/кг; интубация трахеи может быть выполнена через 1,5-2,5 мин. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации - 0,04 мг/кг, поддерживающая доза - 0,1 мг/кг каждые 15-20 мин. Инфузия в дозе 1-2 мкг/(кг×мин) тоже позволяет добиться хорошей миорелаксации. Длительность действия препарата при обычных дозировках составляет около 20-35 мин, при повторном введении - до 60 мин.
Возраст не влияет на потребности в нагрузочной дозе, в то время как интервалы между приемом поддерживающих доз у новорожденных и грудных детей должны быть длиннее. Длительность действия векурония увеличивается у только что родивших женщин вследствие изменения печеночного кровотока и поглощения препарата печенью.
Векуроний расфасован по 10 мг в виде порошка, который растворяют в свободной от консервантов воде непосредственно перед введением. Разведенный препарат можно использовать в течение 24 ч.
Побочные эффекты и особенности применения .
А. Кровообращение.
Даже в дозе 0,28 мг/кг векуроний не оказывает влияния на кровообращение.
Б. Печеночная недостаточность.
Хотя элиминация векурония определяется экскрецией с желчью, еаличие6 печеночной недостаточности незначительно увеличивает длительность действия препарата - при условии, что доза не превышает 0,15 мг/кг. В ангепатическую фазу трансплантации печени потребность в векуронии снижается.
Пипекуроний (Ардуан) .
Состав .
1 флакон содержит 4 мг лиофилизованного бромистого пипекурония и 1 ампула растворителя содержит 2 мл 0,9% хлористого натрия.
Структура .
Пипекуроний - бисчетвертичное аммониевое соединение стероидной структуры, очень сходное с панкуронием.
Метаболизм и экскреция .
Как и у других недеполяризующих миорелаксантов длительного действия, метаболизм играет незначительную роль в элиминации пипекурония. Элиминация определяется экскрецией, которая происходит в основном через почки (70%) и с желчью (20%). Длительность действия увеличивается у больных с почечной, но не с печеночной недостаточностью.
Действие .
Время до развития максимума эффекта и длительность зависит от дозы. Измеряемая периферическим нервным стимулятором 95%-ная блокада за 2-3 мин после введения сукцинилхолина, тогда как без сукцинилхолина за 4-5 мин. Для 95%-ой нейромышечной блокады после применения сукцинилхолина достаточно вводить 0,02 мг/кг препарата, эта доза обеспечивает хирургическую мышечную релаксацию в среднем на 20 мин. Блокада аналогичной интенсивности наступает без сукцинилхолина при введении 0,03-0,04 мг/кг препарата, со средней длительностью эффекта в 25 мин. Длительность эффекта 0,05-0,06 мг/кг препарата составляет в среднем 50-60 мин, при индивидуальных колебаниях.
Прекращение эффекта: при 80-85% блокаде эффект пипекурония можно быстро и надежно прекратить введением антихолинэстераз совместно с атропином.
Дозировка .
Пипекуроний немного более мощный препарат, чем панкуроний. Доза для проведения интубации - 0,04-0,08 мг/кг, оптимальные для интубации условия наступают через 2-3 мин. В случае необходимости повторного введения рекомендуется применение 1/4 начальной дозы. При такой дозировке кумуляция не встречается. При введении повторных доз 1/2-1/3 начальной дозы можно считаться с кумуляцией эффекта. При недостаточности почечной функции не рекомендуется вводить препарат в дозе больше 0,04 мг/кг. У детей потребность в препарате такая же. Пожилой возраст практически не влияет на фармакологию пипекурония.
Побочные эффекты и особенности применения .
Главное преимущество пипекурония над панкуронием - отсутствие побочного влияния на кровообращение. Пипекуроний не вызывает высвобождения гистамина. Начало и длительность у этих препаратов схожи.
Рокуроний (эсмерон) .
Структура .
Этот моночетвертичный стероидный аналог векурония был синтезирован таким образом, чтобы обеспечить быстрое начало действия.
Метаболизм и экскреция .
Рокуроний не подвергается метаболизму и элиминируется в основном с желчью и в меньшей степени - через почки. Длительность действия увеличивается у больных с печеночной недостаточностью, в то время как наличие почечной недостаточности не оказывает особого влияния на фармакологию препарата.
Дозировка .
Мощность рокурония ниже мощности других стероидных миорелаксантов (мощность обратно пропорциональна скорости наступления эффекта). Доза рокурония для проведения интубации составляет 0,45-0,6 мг/кг, интубация может быть проведена в пределах 1 минуты. Длительность нейромышечного блока при этом составляет 30 мин, при увеличении дозы длительность блока возрастает до 50-70 мин. Для поддержания интраоперационной миорелаксации препарат вводят болюсно в дозе 0,15 мг/кг. Инфузионная доза варьирует от 5 до 12 мкг/(кг×мин). Длительность действия рокурония у больных в преклонном возрасте значительно увеличивается.
Побочные эффекты и особенности применения .
Рокуроний (в дозе 0,9-1,2 мг/кг) - это единственный недеполяризующий миорелаксант, который начинает действовать так же быстро, как и сукцинилхолин, что делает его препаратом выбора для быстрой последовательной индукции. Средняя продолжительность действия рокурония аналогична таковой векурония и атракурия. Рокуроний дает несколько более выраженный ваголитический эффект, чем панкуроний.
Расслабление скелетных мышц может быть вызвано регионарной анестезией, высокими дозами ингаляционных анестетиков, а также препаратами, блокирующими нервно-мышечную передачу (их общепринятое название - миорелаксанты). В 1942 г. Гарольд Гриффит опубликовал результаты применения очищенного экстракта кураре (яда, которым южноамериканские индейцы смазывали наконечники стрел) при анестезии. Миорелаксанты быстро стали неотъемлемой частью лекарственного арсенала анестезиолога. Как отметил Гриффит, миорелаксанты вызывают расслабление скелетных мышц, а не анестезию. Иными словами, миорелаксанты не приводят к утрате сознания, амнезии и аналгезии. В настоящей главе описаны принципы нервно-мышечной передачи и представлены механизмы действия, структура, пути выведения, дозы и побочные эффекты некоторых миорелаксантов.
^ Нервно-мышечная передача
Место, где мотонейрон вступает в контакт с мышечной клеткой, называется нервно-мышечным синапсом (рис. 9-1). Клеточные мембраны мотонейрона и мышечной клетки разделены узким промежутком (20 нм) - синаптической щелью. Когда потенциал действия деполяризует терминаль мотонейрона, ионы кальция поступают извне в цитоплазму нерва, что вызывает слияние синап-тических пузырьков с пресинаптической терминальной мембраной и высвобождение содержащегося в них ацетилхолина в синаптическую щель.
Рис. 9-1. Нервно-мышечный синапс
Молекулы ацетилхолина диффундируют через синаптическую щель и взаимодействуют с никоти-ночувствительными холинорецепторами (н-холи-норецепторами) специализированной части мембраны мышечной клетки - концевой пластинкой скелетной мышцы.
Каждый холинорецептор состоит из пяти белковых субъединиц, две из которых (α-субъедини-цы) одинаковы и способны связывать молекулы ацетилхолина (одна α-субъединица - одно место связывания). Если оба места связывания заняты двумя молекулами ацетилхолина, то конформация субъединиц изменяется, что приводит к кратковременному (на 1 мс) открыванию ионного канала, проходящего через толщу рецептора (рис. 9-2).
Через открытый канал начинают поступать катионы (натрий и кальций - извне внутрь клетки, калий - из клетки наружу), что вызывает появление потенциала концевой пластинки. Содержимое одного синаптического пузырька - квант ацетилхолина - вызывает миниатюрный потенциал концевой пластинки (1 квант - 10 000 молекул ацетилхолина). Если ацетилхолином занято достаточное количество рецепторов, то суммарный потенциал концевой пластинки становится достаточно мощным для того, чтобы деполяризовать постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Натриевые каналы в этой части мембраны мышечной клетки открываются под воздействием разности потенциалов (в отличие от каналов в рецепторах концевой пластинки, которые открываются при взаимодействии с ацетилхолином). Возникающий потенциал действия распространяется вдоль мембраны мышечной клетки и системы Т-трубочек, что вызывает открывание натриевых каналов и выброс ионов кальция из цистерн саркоплазматической сети. Высвобожденный кальций опосредует взаимодействие сократительных белков актина и миозина, что приводит к сокращению мышечного волокна. Количество высвобожденного ацетилхолина обычно значительно превосходит минимум, необходимый для развития потенциала действия. Некоторые заболевания нарушают процесс нервно-мышечной передачи: при миастеническом синдроме Итона-Ламберта высвобождается недостаточное количество ацетилхолина, при миастении (myasthenia gravis ) снижено число холинорецепторов.
Субстратспецифический фермент ацетилхо-линэстераза быстро гидролизует ацетилхолин на уксусную кислоту и холин. Молекулы этого фермента (называемого также специфической, или истинной, холинэстеразой) фиксированы в концевой пластинке в непосредственной близости от холинорецепторов. В конечном счете ионные каналы закрываются, что приводит к реполяриза-ции концевой пластинки. Когда распространение потенциала действия прекращается, ионные каналы в мембране мышечного волокна тоже закрываются. Кальций поступает обратно в сарко-плазматическую сеть, и мышечное волокно расслабляется.
Рис. 9-2. Связывание ацетилхолина с рецептором концевой пластинки скелетной мышцы приводит к открыванию канала и вызывает ионный ток
^ Деполяризующий и недеполяризующий блок
Миорелаксанты подразделяют на два класса: деполяризующие и недеполяризующие (табл. 9-1). Это подразделение отражает различия в механизме действия, в реакции на стимуляцию периферического нерва и в последующем восстановлении нервно-мышечной проводимости.
^ Механизм действия
Деполяризующие миорелаксанты, по структуре напоминающие ацетилхолин, взаимодействуют с н-холинорецепторами и вызывают потенциал действия мышечной клетки. Однако в отличие от ацетилхолина деполяризующие миорелаксанты не гидролизуются ацетилхолинэстеразой, и их концентрация в синаптической щели достаточно долго не снижается, что вызывает длительную деполяризацию конечной пластинки.
Длительная деполяризация конечной пластинки приводит к миорелаксации. Миорелаксация возникает следующим образом: как уже говорилось ранее, мощный потенциал концевой пластинки способен деполяризовать постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Последующее открывание натриевых каналов, однако, носит кратковременный характер. После начального возбуждения и открывания каналы закрываются. Более того, натриевые каналы не могут снова открываться до тех пор, пока не произойдет реполяризация конечной пластинки. В свою очередь реполяризация конечной пластинки невозможна до тех пор, пока де-поляризующий миорелаксант связан с холиноре-цепторами. Так как каналы в мембране вокруг синапса закрыты, потенциал действия иссякает и мембрана мышечной клетки реполяризуется, что и вызывает миорелаксацию. Такую блокаду нервно-мышечной проводимости принято называть I фазой деполяризующего блока.
^
ТАБЛИЦА 9-1
. Деполяризующие и
Деполяризующие миорелаксанты | Недеполяризующие миорелаксанты |
Короткого действия | Длительного действия |
Сукцинилхолин | Тубокурарин |
Декаметоний | Метокурин |
Доксакурий |
|
Панкуроний |
|
Пипекуроний |
|
Галламин |
|
Средней продолжительности |
|
Атракурий |
|
Векуроний |
|
Рокуроний |
|
Короткого действия |
|
Мивакурий |
Недеполяризующие миорелаксанты тоже связываются с холинорецепторами, но это не приводит к конформационным изменениям, вызывающим открывание канала. Так как при этом ацетилхолин не взаимодействует с рецепторами, то потенциал концевой пластинки не возникает.
^ Итак, деполяризующие миорелаксанты действуют как агонисты холинорецепторов, а недеполяризующие - как конкурентные антагонисты. Это основное различие в механизме действия объясняет разницу во влиянии препаратов на организм при некоторых заболеваниях. Например, хроническое снижение высвобождения ацетилхо-лина (при травматической денервации мышцы) стимулирует компенсаторное увеличение холинорецепторов на концевых пластинках скелетных мышц. Это потенцирует действие деполяризующих миорелаксантов (up-регуляция - деполяризуется больше рецепторов), но ослабляет эффект недеполяризующих миорелаксантов (необходимо блокировать больше рецепторов). Снижение числа холинорецепторов (например, down-регуляция при миастении), напротив, ослабляет действие деполяризующих миорелаксантов и потенцирует действие недеполяризующих.
^ Реакция на стимуляцию периферического нерва
Мониторинг нервно-мышечной передачи путем стимуляции периферического нерва и регистрации вызванного мышечного ответа обсуждался в гл. 6. Для стимуляции используют электрические супра-максимальные импульсы квадратной формы. Широко распространены четыре режима стимуляции. Тетаническая стимуляция: непрерывная серия импульсов частотой 50-100 Гц, подаваемых в течение 5 с.
^ Одиночный стимул: одиночный импульс длительностью 0,2 mc .
Серия из четырех импульсов (английское название - train of four, сокращенно TOF; в дальнейшем будет использоваться общепринятый термин "TOF-режим"): серия из четырех импульсов длительностью 0,2 mc каждый, подаваемых на протяжении 2 с (частота 2 Гц).
^ Стимуляция в режиме двойной вспышки
(СРДВ): серия из трех коротких (0,2 mc ) импульсов с интервалом 20 mc (частота 50 Гц), затем пауза длиной 750 mc , после чего повторяется два (СРДВ 3,2) или три (СРДВ 3,3) импульса, аналогичных начальным (рис. 6-35).
Затухание, т. е. постепенное снижение вызванного мышечного ответа при длительной или повторяющейся стимуляции нерва, характерно для действия недеполяризующих миорелаксантов (табл. 9-2). Затухание объясняется тем, что недеполяризующие миорелаксанты уменьшают количество доступного ацетилхолина, способного высвободиться при стимуляции нерва (блокада мобилизации ацетилхолина). Полноценное восстановление нервно-мышечной проводимости четко коррелирует с отсутствием затухания. Так как затухание лучше выявляется при тетанической стимуляции и при стимуляции в режиме двойной вспышки, чем при TOF-режиме и повторных одиночных стимулах, то именно первые два режима предпочтительно использовать для оценки полноценности восстановления нервно-мышечной проводимости в конце анестезии.
Способность тетанической стимуляции усиливать ответ на одиночный импульс получила название посттетанического облегчения. Посттетани-ческое облегчение может быть обусловлено компенсаторным увеличением мобилизации ацетилхолина после тетанической стимуляции.
В отличие от недеполяризующего блока для
I фазы деполяризующего блока нехарактерно затухание при тетанической стимуляции и в TOF-режиме, не возникает и посттетанического облегчения. Однако, если доза деполяризующего миорелаксанта чрезмерно высока, качество блока изменяется - он начинает напоминать недеполяризующий. Этот феномен получил название
II фазы деполяризующего блока и может быть объяснен ионными и конформационными изменениями, возникающими при длительной деполяризации мышечной клетки.
^ ТАБЛИЦА 9-2. Вызванные мышечные ответы при электрической стимуляции периферического нерва: характеристика деполяризующего (I и Il фаза) и недеполяризующего блоков
Восстановление нервно-мышечной проводимости
Деполяризующие миорелаксанты не взаимодействуют с ацетилхолинэстеразой. Из области нервно-мышечного синапса они поступают в кровоток, после чего подвергаются гидролизу в плазме и печени под действием другого фермента - псевдохолин-эстеразы (синонимы - неспецифическая холинэс-тераза, холинэстераза плазмы). Этот процесс протекает очень быстро, что имеет благоприятный характер: специфические антидоты деполяризующего блока отсутствуют.
За исключением мивакуриума недеполяризующие миорелаксанты не гидролизуются ни ацетилхолинэстеразой, ни псевдохолинэстеразой. При недеполяризующем блоке восстановление нервно-мышечной проводимости обусловлено перераспределением, частичной метаболической деградацией и экскрецией недеполяризующих миорелаксантов или же может быть вызвано воздействием специфических антидотов - ингибиторов ацетилхолинэстеразы (гл. 10). Так как в нервно-мышечных синапсах ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают количество доступного аце-тилхолина, конкурирующего с деполяризующими релаксантами, то они не способны устранять деполяризующий блок. В действительности, повышая концентрацию доступного ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе и снижая активность псевдохолинэстеразы плазмы, ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают продолжительность деполяризующего блока.
^ Деполяризующие миорелаксанты
Сукцинилхолин (Дитилин)
Сукцинилхолин - единственный недеполяризующий миорелаксант, применяемый в клинике в настоящее время.
Структура
Миорелаксанты подавляют нервно-мышечную проводимость благодаря сходству с ацетилхоли-ном. Так, все миорелаксанты являются четвертичными аммониевыми соединениями. Сукцинилхолин (синонимы - суксаметониум и диацетилхолин) состоит из двух соединенных между собой молекул ацетилхолина (рис. 9-3). Структурное сходство с ацетилхолином объясняет механизм действия, побочные эффекты и метаболизм сукцинилхолина. Из-за структурного сходства аллергия к одному миорелаксанту свидетельствует о высоком риске перекрестной аллергии к другим миорелаксантам.
^ Метаболизм и экскреция
Непреходящая популярность сукцинилхолина обусловлена быстрым началом действия (30-60 с) и кратковременностью эффекта (как правило,
После поступления в кровоток подавляющая часть сукцинилхолина под воздействием псевдохолинэстеразы быстро гидролизуется до сукци-нилмонохолина. Эта реакция настолько эффективна, что только часть сукцинилхолина достигает нервно-мышечного синапса. После того как концентрация препарата в сыворотке крови снижается, молекулы сукцинилхолина начинают диффундировать из комплекса с холинорецепторами в кровоток и нервно-мышечная проводимость восстанавливается.
Действие препарата удлиняется при увеличении дозы и нарушении метаболизма. Метаболизм сукцинилхолина нарушается при гипотермии, а также при низкой концентрации или наследственном дефекте псевдохолинэстеразы. Гипотермия замедляет гидролиз. Концентрация псевдохолинэстеразы в сыворотке (ее измеряют в ед/л) может снижаться при беременности, заболеваниях печени и под воздействием некоторых лекарственных средств (табл. 9-3).
У 2 % больных одна аллель гена псевдохолинэстеразы нормальная, вторая - патологическая (гетерозиготный дефект гена псевдохолинэстеразы), что несколько удлиняет действие препарата (до 20-30 мин). У 1 больного из 3000 обе аллели гена псевдохолинэстеразы патологические (гомозигот-ный дефект гена псевдохолинэстеразы), в результате чего активность псевдохолинэстеразы снижается в 100 раз по сравнению с нормой. В отличие от сниженной концентрации и гетерозиготного дефекта псевдохолинэстеразы, когда продолжительность нервно-мышечного блока увеличивается лишь в 2-3 раза, при гомозиготном дефекте нервно-мышечный блок после инъекции сукцинилхолина длится очень долго (до 6-8 ч). Из патологических генов псевдохолинэстеразы наиболее распространен дибукаиновый вариант.
Дибукаин - это местный анестетик, который ингибирует активность нормальной псевдохолинэстеразы на 80 %, активность псевдохолинэстеразы при гетерозиготном дефекте на 60 %, при гомозиготном дефекте - на 20 %. Процент угнетения активности псевдохолинэстеразы называют дибу-каиновым числом. Дибукаиновое число прямо пропорционально функциональной активности псевдохолинэстеразы и не зависит от ее концентрации. Следовательно, для определения активности псевдохолинэстеразы при лабораторном исследовании измеряют концентрацию фермента в ед/л (второстепенный фактор, определяющий активность) и определяют его качественную полноценность - дибукаиновое число (главный фактор, определяющий активность). При длительном параличе скелетных мышц, который возникает после введения сукцинилхолина больным с патологической псевдохолинэстеразой (синоним - атипичная псевдохолинэстераза), следует осуществлять ИВЛ до тех пор, пока нервно-мышечная проводимость не восстановится. В некоторых странах (но не в США) применяют термически обработанные препараты холинэстеразы человеческой плазмы. Хотя можно использовать свежезамороженную плазму, риск инфекции обычно превышает пользу от трансфузии.
Рис. 9-3. Химическая структура миорелаксантов
^ Взаимодействие с лекарственными средствами
Различные лекарственные средства могут влиять на действие миорелаксантов (табл. 9-4). В отношении сукцинилхолина особенно важным является взаимодействие с двумя группами препаратов.
^ А. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Хотя ингибиторы ацетилхолинэстеразы устраняют недеполяризующий блок, они значительно удлиняют I фазу деполяризующего блока. Этот феномен объясняют двумя механизмами. Во-первых, угнетение ацетилхолинэстеразы приводит к увеличению концентрации ацетилхолина в терминали нерва, что дополнительно стимулирует деполяризацию. Во-вторых, эти препараты угнетают активность псевдохолинэстеразы, что препятствует гидролизу сукцинилхолина. Фосфорорганические соединения, например, вызывают необратимое угнетение ацетилхолинэстеразы, что удлиняет действие сукцинилхолина на 20-30 мин.
^
ТАБЛИЦА 9-3.
Лекарственные средства, уменьшающие концентрацию псевдохолинэстеразы в сыворотке
^ Лекарственное средство | Описание |
Эхотиофат | Ингибитор ацетилхолинэстеразы необратимого действия, используемый для лечения глаукомы |
Неостигмин, пиридостигмин | Ингибиторы ацетилхолинэстеразы обратимого действия |
Гексафлуорений | Редко применяемый недеполяризующий миорелаксант |
Фенелзин | Ингибитор моноаминоксидазы |
Циклофосфамид, мехлорэтамин | Противоопухолевые средства |
Триметафан | Препарат для управляемой гипотонии |
^ Б. Недеполяризующие миорелаксанты. Введение недеполяризующих миорелаксантов в низких дозах перед инъекцией сукцинилхолина препятствует развитию I фазы деполяризующего блока. Недеполяризующие миорелаксанты связываются с холинорецепторами, что частично устраняет обусловленную сукцинилхолином деполяризацию. Исключением является панкуроний, который усиливает действие сукцинилхолина вследствие угнетения псевдохолинэстеразы. Если доза сукцинилхолина достаточно велика для развития II фазы деполяризующего блока, то предварительное введение недеполяризующего миорелаксанты в низкой дозе потенцирует миорелаксацию. Аналогично, после введения сукцинилхолина в дозе, позволяющей интубировать трахею, потребность в недеполяризующих миорелаксантах остается сниженной в течение 30 мин.
Дозировка
Благодаря быстрому началу и короткой продолжительности действия многие анестезиологи считают сукцинилхолин миорелаксантом выбора для стандартной интубации трахеи у взрослых. Хотя року-роний начинает действовать практически так же быстро, как и сукцинилхолин, он вызывает более длительный блок. У взрослых доза сукцинилхолина, необходимая для интубации трахеи, составляет 1-1,5 мг/кг внутривенно. Дробное введение сукцинилхолина в низких дозах (10 мг) или длительное капельное введение (1 г на 500-1000 мл раствора), титруемое по эффекту, применяют при некоторых хирургических вмешательствах, требующих кратковременной, но выраженной миоре-лаксации (например, при эндоскопии ЛОР-орга-нов). К раствору сукцинилхолина часто добавляют метиленовый синий, чтобы не спутать его с другими жидкостями для инфузий. Для предотвращения передозировки препарата и развития II фазы деполяризующего блока следует проводить постоянный мониторинг нервно-мышечной проводимости с помощью стимуляции периферического нерва. Поддержание миорелаксации сукцинилхоли-ном утратило былую популярность с появлением мивакурия - недеполяризующего миорелаксанта короткого действия.
^
ТАБЛИЦА 9-4.
Взаимодействие миорелаксантов с другими лекарственными средствами: потенцирование (+) и угнетение (-) нервно-мышечного блока
^ Лекарственное средство | Деполяризующий блок | Недеполяризующий блок | Комментарии |
Антибиотики | + | + | Стрептомицин, колистин, полимиксин, тетрациклин, линкомицин, клинда-мицин, бацитрацин |
Противосудорожные | ? | - | Фенитоин, карбамазепин |
Антиаритмические | + | + | Хинидин, лидокаин, антагонисты кальция, прокаинамид |
Гипотензивные | + | + | Триметафан, нитроглицерин (влияет только на панкуроний) |
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы | + | Неостигмин, пиридостигмин, эдро-фоний |
|
Дантролен | ? | + | Применяется для лечения злокачественной гипертермии (содержит четвертичную аммониевую группу) |
Фуросемид | Двухфазный дозозависимый эффект |
||
| + | + | |
1-4 мг/кг | - | - | |
Ингаляционные анестетики | + | + | Изофлюран и энфлюран влияют сильнее, чем галотан; галотан - сильнее, чем закись азота |
Кетамин | ? | + | |
Местные анестетики | + | + | |
Лития карбонат | + | ? | Замедляет начало и увеличивает продолжительность действия сукцинилхолина; описан единственный случай пролонгирования недеполяризующего блока |
Магния сульфат | + | + | Применяется для лечения преэкламп-сии и эклампсии беременности |
Так как сукцинилхолин не растворяется в жирах, его распределение ограничено внеклеточным пространством. Доля внеклеточного пространства на килограмм массы тела у новорожденных и грудных детей больше, чем у взрослых. Следовательно, доза сукцинилхолина у детей выше по сравнению с таковой у взрослых. При в/м введении сукцинилхолина у детей даже доза 4-5 мг/кг не всегда позволяет добиться полной миорелаксации.
^
Сукцинилхолин является относительно безопасным препаратом - при условии четкого понимания и предотвращения его многочисленных побочных эффектов. Сукцинилхолин противопоказан детям и подросткам из-за высокого риска рабдомио-лиза, гиперкалиемии и остановки сердца у детей с нераспознанной миопатией.
А. Сердечно-сосудистая система. Так как структура всех миорелаксантов подобна структуре ацетилхолина, то не удивительно, что они также взаимодействуют с холинорецепторами и вне нервно-мышечного синапса. Ацетилхолин является нейротрансмиттером всей парасимпатической нервной системы и части симпатической нервной системы (симпатические ганглии, мозговое вещество надпочечников и потовые железы).
Сукцинилхолин стимулирует не только н-хо- линорецепторы нервно-мышечного синапса - он стимулирует все холинорецепторы. Стимуляция н-холинорецепторов парасимпатических и симпатических ганглиев, а также мускариночувстви-тельных холинорецепторов (м-холинорецепторов) синоатриального узла в сердце приводит к увеличению или уменьшению артериального давления и ЧСС.
Сукцинилмонохолин (метаболит сукцинилхолина) стимулирует м-холинорецепторы синоатриального узла, что вызывает брадикардию. Хотя к этому эффекту особенно чувствительны дети, после второй дозы сукцинилхолина брадикардия развивается и у взрослых. Для профилактики бра-дикардии вводят атропин: во всех возрастных группах обязательно перед инъекцией второй дозы сукцинилхолина, а у детей часто и перед первой инъекцией. Дозы атропина: у детей - 0,02 мг/кг в/в, у взрослых - 0,4 мг в/в. Иногда сукцинилхолин вызывает узловую брадикардию и желудочковые эктопические ритмы.
^ Б. Фасцикуляции. При введении сукцинилхолина о начале миорелаксации сигнализируют видимые глазом сокращения моторных единиц, которые называются фасцикуляциями. Фасцикуляции можно предотвратить предварительным введением недеполяризующего миорелаксанта в низкой дозе. Так как это взаимодействие препятствует развитию I фазы деполяризующего блока, требуются высокие дозы сукцинилхолина (1,5 мг/кг).
^ В. Гиперкалиемия. При введении сукцинилхолина деполяризация приводит к тому, что из здоровых мышц выделяется калий в количестве, достаточном для увеличения его концентрации в сыворотке на 0,5мэкв/л. При нормальной концентрации калия этот феномен не имеет клинического значения, но при некоторых состояниях (ожоги, обширная травма, некоторые неврологические заболевания и пр,- табл. 9-5) возникающая гиперкалиемия может представлять угрозу для жизни. Последующая остановка сердца часто бывает реф-рактерна к стандартным реанимационным мероприятиям: для снижения концентрации калия и устранения метаболического ацидоза требуются кальций, инсулин, глюкоза, бикарбонат, катионо-обменная резина, дантролен и даже искусственное кровообращение. Если травма вызывает денерва-цию (например, при полном поперечном разрыве спинного мозга денервации подвергаются многие группы мышц.- Примеч. пер.), то холинорецепторы формируются на мембранах мышц вне нервно-мышечного синапса, что при введении сукцинилхолина вызывает всеохватывающую деполяризацию мышц и мощный выброс калия в кровоток. Предварительное введение недеполяризующего миорелаксанта не вызывает достоверного предотвращения высвобождения калия и не устраняет угрозы
Опасных для жизни осложнений. Риск гиперкалиемии достигает максимума на 7-10-й день после травмы, но точные временные параметры периода риска неизвестны.
^ Г. Боль в мышцах. Сукцинилхолин увеличивает частоту миалгии в послеоперационном периоде. Жалобы на миалгию чаще всего возникают у молодых женщин после амбулаторных хирургических вмешательств. При беременности, а также в детском и преклонном возрасте риск миалгии уменьшается. Данные о влиянии предварительного введения недеполяризующих миорелаксантов на боль в мышцах носят противоречивый характер.
^ Д. Повышение давления в полости желудка. Фасцикуляции мышц брюшной стенки увеличивают давление в просвете желудка, что в свою очередь приводит к повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера. Следовательно, эти два эффекта взаимопоглощаются, и сукцинилхолин, вероятнее всего, не увеличивает риск возникновения желудочного рефлюкса и легочной аспирации. Предварительное введение недеполяризующего миорелаксанта предотвращает как увеличение давления в просвете желудка, так и компенсаторное повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера.
^ E. Повышение внутриглазного давления. Мышцы глазного яблока отличаются от остальных поперечно-полосатых мышц тем, что в них на каждой клетке находится множество концевых пластинок. Введение сукцинилхолина вызывает длительную деполяризацию мембраны и сокращение мышц глазного яблока, что увеличивает внутриглазное давление и может повредить травмированный глаз. Предварительное введение недеполяризующего миорелаксанта не всегда предотвращает увеличение внутриглазного давления.
^ Ж. Злокачественная гипертермия. Сукцинилхолин является мощным триггером (провоцирующим фактором) злокачественной гипертермии - гиперметаболического заболевания скелетных мышц. Ранним симптомом злокачественной гипертермии часто служит парадоксальное сокращение челюстных мышц после введения сукцинилхолина (см. "Случай из практики", гл. 44).
^ ТАБЛИЦА 9-5. Состояния, при которых высок риск развития гиперкалиемии, сочетанной с применением сукцинилхолина
Ожоги
Обширная травма
Тяжелая внутрибрюшная инфекция
Травма спинного мозга
Энцефалит
Инсульт
Синдром Гийена-Барре
Тяжелая форма болезни Паркинсона
Столбняк
Длительная неподвижность
Разрыв артериальной аневризмы головного мозга
Полинейропатия
Закрытая черепно-мозговая травма
Утопление
Геморрагический шок с метаболическим ацидозом
Миопатии (например, дистрофия Дюшенна)
^ И. Длительный паралич скелетной мускулатуры. Как уже отмечалось ранее, при низкой концентрации нормальной псевдохолинэстеразы введение сукцинилхолина вызывает умеренное удлинение деполяризующего блока. После введения сукцинилхолина больным с патологической псевдохолинэстеразой возникает длительный паралич скелетных мышц. В отсутствие адекватной респираторной поддержки это осложнение представляет серьезную опасность.
^ К. Повышение внутричерепного давления. У некоторых больных сукцинилхолин вызывает активацию ЭЭГ, умеренное увеличение мозгового кровотока и внутричерепного давления. Поддержание проходимости дыхательных путей и ИВЛ в режиме гипервентиляции ослабляет повышение внутричерепного давления. Увеличение внутричерепного давления также можно предотвратить с помощью предварительного введения недеполяризующего миорелаксанта и инъекции лидокаина (1,5-2 мг/кг) за 2-3 мин до интубации. Интубация трахеи увеличивает внутричерепное давление значительно сильнее, чем сукцинилхолин.
^ Недеполяризующие миорелаксанты
Фармакологические характеристики
В настоящее время производится достаточно много недеполяризующих препаратов (табл. 9-6). Выбор недеполяризующего миорелаксанта зависит от индивидуальных свойств препарата, которые во многом определяются его структурой. Например, стероидные соединения дают ваголитический эффект (т. е. подавляют функцию блуждающего нерва), а бензохинолины высвобождают гистамин из тучных клеток.
^ А. Влияние на вегетативную нервную систему. Недеполяризующие миорелаксанты в клинических дозах по-разному влияют на н- и м-холиноре-цепторы. Тубокурарин и, в меньшей степени, мето-курин блокируют вегетативные ганглии, что ослабляет опосредованное симпатической нервной системой увеличение ЧСС и сократимости миокарда при артериальной гипотонии и других видах операционного стресса. Панкуроний и гал-ламин, наоборот, блокируют м-холинорецепторы синоатриального узла, что вызывает тахикардию.
^
ТАБЛИЦА 9-6.
Фармакология недеполяризующих миорелаксантов
Миорелак-сант | Метаболизм | ^ Главный путь элиминации
| Начало дейст-вия | Длительность действия | Высвобождение гистамина | Блокада блуждающего нерва | ^ Относи-тельная мощность 1 | Относительная стоимость 2
|
|
Тубокурарин | Незначительный | Почки | ++ | +++ | +++ | О | 1 | Низкая |
|
Метокурин | Незначительный | Почки | ++ | +++ | ++ | О | 2 | Средняя |
|
Атракурий | +++ | Незначительный | ++ | ++ | + | О | 1 | Высокая |
|
Мивакурий | +++ | Незначительный | ++ | + | + | О | 2,5 | Средняя |
|
Доксакурий | Незначительный | Почки | + | +++ | О | О | 12 | Высокая |
|
Панкуроний | + | Почки | ++ | +++ | О | ++ | 5 | Низкая |
|
Пипекуроний | + | Почки | ++ | +++ | О | О | 6 | Высокая |
|
Векуроний | + | Желчь | ++ | ++ | О | О | 5 | Высокая |
|
Рокуроний | Незначительный | Желчь | +++ | ++ | О | + | 1 | Высокая |
Примечание. Начало действия: + - медленное; ++ - умеренно быстрое; +++ - быстрое.
Длительность действия: + - препарат короткого действия; ++ - препарат средней продолжительности действия;
+++ - препарат длительного действия.
Высвобождение гистамина: О - отсутствует; + - незначительное; ++ - средней интенсивности; +++ - значительное.
Блокада блуждающего нерва: О - отсутствует; + - незначительная; ++ - средней степени.
2 Базируется на средней оптовой цене за 1 мл препарата, что не во всех случаях отражает силу и длительность действия.
Мощный ваголитический эффект галламина (ограниченный холинорецепторами сердца.- ^ При меч. пер.) значительно сузил его клиническое применение. При использовании в рекомендованных дозах атракурий, мивакурий, доксакурий, векуро-ний и пипекуроний не оказывают значительного влияния на вегетативную нервную систему.
^ Б. Высвобождение гистамина. Высвобождение гистамина из тучных клеток может вызывать бронхоспазм, покраснение кожи и артериальную гипотонию вследствие периферической вазодила-тации. Степень высвобождения гистамина по убывающей представлена следующим образом: тубо-курарин > метокурин > атракурий и мивакурий. Медленная скорость введения и предварительное использование H 1 - и Н 2 -блокаторов устраняет эти побочные эффекты.
^ В. Печеночный клиренс. Только панкуроний и векуроний подвергаются интенсивному метаболизму в печени. Основной путь выведения векуро-ния и рокурония - через желчь. Печеночная недостаточность удлиняет действие панкурония и рокурония, но слабее влияет на векуроний. Атракурий и мивакурий подвергаются интенсивному внепеченочному метаболизму.
^ Г. Почечная экскреция. Элиминация метоку-рина и галламина почти полностью зависит от почечной экскреции, поэтому данные препараты противопоказаны при почечной недостаточности. Однако метокурин и галламин ионизированы, поэтому их можно удалить с помощью гемодиализа. Тубокурарин, доксакурий, панкуроний, векуроний и пипекуроний только частично выделяются через почки, поэтому почечная недостаточность удлиняет их действие. Элиминация атракурия и миваку-рия не зависит от функции почек.
^ Д. Возможность применения для интубации трахеи. Только рокуроний вызывает нервно-мышечный блок так же быстро, как сукцинилхолин. Развитие эффекта недеполяризующих миорелаксантов можно ускорить, применяя их в высоких или насыщающих дозах. Хотя высокая доза убыстряет наступление миорелаксации, одновременно она усугубляет побочные эффекты и увеличивает продолжительность действия. Например, при введении панкурония в дозе 0,15 мг/кг интубировать трахею можно уже через 90 с, но при этом возникают выраженная артериальная гипертония и тахикардия, а продолжительность необратимого блока может превысить 45 мин.
Появление препаратов средней продолжительности действия (атракурий, векуроний, рокуроний) и короткого действия (мивакурий) привело к широкому распространению введения миорелаксантов в два приема с использованием насыщающей дозы. Теоретически введение 10-15 % стандартной дозы для интубации за 5 мин до индукции анестезии вызывает блокаду значительного числа н-холинорецепторов, так что при последующей инъекции оставшейся дозы быстро возникает миорелаксация. Насыщающая доза, как правило, не вызывает клинически значимого паралича скелетных мышц, потому что для этого требуется блокада 75-80 % рецепторов (нервно-мышечная граница безопасности). Тем не менее в некоторых случаях насыщающая доза блокирует достаточно большое число рецепторов, что приводит к одышке и дисфагии. В этом случае больного нужно успокоить и быстро провести индукцию анестезии. При дыхательной недостаточности насыщающая доза может значительно ухудшить респираторную функцию и снизить количество оксигемоглобина. Насыщающая доза позволяет интубировать трахею через 60 с после введения основной дозы рокурония и через 90 с после введения основной дозы остальных миорелаксантов средней продолжительности действия. Рокуроний - это недеполяризующий миорелаксант выбора для быстрой последовательной индукции, поскольку он быстро вызывает миорелаксацию, не влечет значительных побочных эффектов даже при использовании больших доз и имеет среднюю продолжительность действия.
^ E. Фасцикуляции. Для предотвращения фас-цикуляций за 5 мин до сукцинилхолина вводят 10-15 % стандартной дозы недеполяризующего миорелаксанта для интубации (прекураризация). Для этой цели можно применять подавляющее большинство недеполяризующих миорелаксантов, наиболее эффективным из которых является тубо-курарин. Так как недеполяризующие миорелаксанты являются антагонистами I фазы деполяризующего блока, то доза сукцинилхолина должна быть высокой (1,5 мг/кг).
^ Ж. Потенцирующий эффект ингаляционных анестетиков. Ингаляционные анестетики снижают потребность в недеполяризующих миорелаксантах не менее чем на 15 %. Степень постсинапти-ческого потенцирования зависит как от применяемого анестетика (изофлюран, севофлю-ран, десфлюран и энфлюран > галотан > закись азота/кислород/опиат), так и от используемого миорелаксанта (тубокурарин и панкуроний > векуроний и атракурий).
^ 3. Потенцирующий эффект других недеполяризующих миорелаксантов: сочетание некоторых недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина и панкурония) вызывает не аддитивный, а потенцирующий эффект. Дополнительным преимуществом некоторых комбинаций явля-
Ется уменьшение побочных эффектов: например, панкуроний ослабляет гипотензивное действие ту-бокурарина. Отсутствие потенцирования при взаимодействии миорелаксантов со сходной структурой (например, векурония и панкурония) вызвало к жизни теорию, что потенцирование возникает в результате незначительных различий в механизме действия.
^ Влияние некоторых параметров на фармакологические свойства недеполяризующих миорелаксантов
А. Температура. Гипотермия удлиняет нервно-мышечный блок вследствие угнетения метаболизма (например, мивакурий, атракурий) и замедления экскреции (например, тубокурарин, метокурин, панкуроний).
^ Б. Кислотно-основное равновесие. Респираторный ацидоз потенцирует действие большинства недеполяризующих миорелаксантов и угнетает восстановление нервно-мышечной проводимости ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Следовательно, гиповентиляция в послеоперационном периоде препятствует полному восстановлению нервно-мышечной проводимости. Сведения о влиянии других расстройств кислотно-основного равновесия носят противоречивый характер из-за сопутствующих изменений рН внеклеточной жидкости, внутриклеточного рН, концентрации электролитов и структурных различий между миорелаксантами (например, моно- и бисчетвертич-ные аммониевые соединения; стероидные релак-санты и бензохинолины).
^ В. Электролитные расстройства. Гипокалие-мия и гипокальциемия потенцируют недеполяризующий блок. Влияние гиперкальциемии непредсказуемо. Гипермагниемия, которая может возникать при лечении преэклампсии магния сульфатом, потенцирует недеполяризующий блок вследствие конкурирования с кальцием в концевых пластинках скелетных мышц.
^ Г. Возраст. Новорожденные имеют повышенную чувствительность к миорелаксантам вследствие незрелости нервно-мышечных синапсов. Однако эта гиперчувствительность необязательно вызывает снижение потребности в миорелаксантах - большое внеклеточное пространство у новорожденных увеличивает объем распределения.
^ Д. Взаимодействие с лекарственными средствами. Как уже отмечалось, многие препараты потенцируют недеполяризующий блок (табл. 9-4). Взаимодействие происходит на различных уровнях: пресинаптические структуры, постсинаптические холинорецепторы, мембраны мышечных клеток.
^ E. Сопутствующие заболевания. Заболевания нервной системы и мышц оказывают глубокое влияние на действие миорелаксантов (табл. 9-7). Цирроз печени и хроническая почечная недостаточность часто увеличивают объем распределения и уменьшают концентрацию в плазме таких водорастворимых препаратов, как миорелаксанты. Одновременно увеличивается продолжительность действия препаратов, метаболизм которых зависит от печеночной и почечной экскреции. Таким образом, при циррозе печени и хронической почечной недостаточности целесообразно использовать более высокую начальную (нагрузочную) дозу миорелак-санта и меньшую поддерживающую (по сравнению со стандартными условиями).
^ Ж. Реакция различных групп мышц. Начало миорелаксации и ее длительность широко варьируются в разных группах мышц. Эта вариабельность может быть обусловлена неравномерным кровотоком, различным расстоянием до крупных сосудов, неодинаковым составом волокон. Более того, относительная чувствительность групп мышц различается при использовании разных миорелаксантов. При введении недеполяризующих миорелаксантов в диафрагме, мышцах гортани и в круговой мышце глаза миорелаксация наступает и исчезает быстрее, чем в мышцах большого пальца кисти. При этом диафрагма может сокращаться даже при полном отсутствии реакции отводящей мышцы большого пальца кисти на стимуляцию локтевого нерва (являясь дополнительной гарантией безопасности, эта особенность дезориентирует анестезиолога). Мышцы голосовой щели могут быть резистентны к действию миорелаксантов, что часто и наблюдают при ларингоскопии.
На длительность и глубину миорелаксации влияет множество факторов, поэтому для оценки действия миорелаксантов необходимо проводить мониторинг нервно-мышечной проводимости. Рекомендованные дозы, включая приведенные в настоящей главе, являются ориентировочными и требуют коррекции в зависимости от индивидуальной чувствительности.
Тубокурарин
Структура
Тубокурарин (d-тубокурарин) - это моночетвертичное аммониевое соединение, содержащее третичную аминогруппу (рис. 9-3). Четвертичная аммониевая группа имитирует положительно заряженный участок молекулы ацетилхолина и, следовательно, отвечает за связывание с рецептором, в то время как крупная кольцевидная часть молекулы тубокурарина препятствует стимуляции рецептора.
^
ТАБЛИЦА 9-7
. Заболевания, при которых изменяется реакция на миорелаксанты
Заболевание | Реакция на деполяризующие миорелаксанты | ^ Реакция на недеполяризующие миорелаксанты |
Амиотрофический боковой склероз | Контрактура | Гиперчувствительность |
Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, Полимиозит, дерматомиозит) | Гиперчувствительность | Гиперчувствительность |
Ожоги | Гиперкалиемия | Ослабление эффекта |
Церебральный паралич | Незначительная Гиперчувствительность | Ослабление эффекта |
Семейный периодический паралич (гиперкалиемический) | Миотония и гиперкалиемия | Гиперчувствительность? |
Синдром Гийена-Барре | Гиперкалиемия | Гиперчувствительность |
Гемиплегия | Гиперкалиемия | Ослабление эффекта На пораженной стороне |
Денервация мышцы (травма периферического нерва) | Гиперкалиемия и контрактура | Нормальная реакция Или ослабление эффекта |
Мышечная дистрофия (Дюшенна) | Гиперкалиемия И злокачественная гипертермия | Гиперчувствительность |
Миастения (Myasthenia gravis ) | Ослабление эффекта И склонность к развитию Il фазы | Гиперчувствительность |
Миастенический синдром | Гиперчувствительность | Гиперчувствительность |
Миотония (дистрофическая, Врожденная, парамиотония) | Генерализованные Сокращения мышц | Нормальная реакция Или гиперчувствительность |
Тяжелая хроническая инфекция (столбняк, ботулизм) | Гиперкалиемия | Ослабление эффекта |
^ Метаболизм и экскреция
Тубокурарин не подвергается значительному метаболизму. Элиминация происходит в основном через почки (в первые 24 ч выделяется 50 % препарата) и, в меньшей степени, с желчью (10 %). Наличие почечной недостаточности удлиняет действие препарата.
Дозировка
Доза тубокурарина, необходимая для проведения интубации, составляет 0,5-0,6 мг/кг, ее вводят медленно в течение 3 мин. Интраоперационная релаксация достигается нагрузочной дозой 0,15 мг/кг, что сменяется дробным введением по 0,05 мг/кг. При массе тела 70 кг это соответствует нагрузочной дозе 9 мг, затем каждые 20-30 мин вводят по 3 мг препарата.
У детей потребность в нагрузочной дозе не ниже, в то время как интервалы между введением поддерживающих доз препарата длиннее. Чувствительность новорожденных к тубокурарину значительно
Варьируется. Тубокурарин выпускают по 3 мг в 1 мл раствора. Хранят при комнатной температуре.
^ Побочные эффекты и особенности применения
Возникают в первую очередь вследствие высвобождения гистамина. Влияние тубокурарина на вегетативные ганглии играет второстепенную роль.
^ Б. Бронхоспазм. Обусловлен высвобождением гистамина. Тубокурарин не следует использовать при бронхиальной астме.
Метокурин
Структура
Метокурин - это бисчетвертичное производное тубокурарина, его еще называют диметилтубоку-рарином. Сходство многих фармакологических характеристик и побочных эффектов тубокурарина и метокурина обусловлено структурной аналогией.
^ Метаболизм и экскреция
Подобно тубокурарину метокурин не подвергается метаболизму и выделяется в основном через
Почки (50 % препарата в первые 24 ч). Наличие почечной недостаточности удлиняет действие препарата. Экскреция с желчью играет незначительную роль (
Дозировка
Интубация возможна при введении препарата в дозе 0,3 мг/кг. Медленное введение на протяжении 1-2 мин сводит к минимуму побочные эффекты. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации - 0,08 мг/кг, поддерживающая - 0,03 мг/кг.
Особенности применения тубокурарина в педиатрии распространяются и на применение мето-курина. Вне зависимости от возраста, мощность метокурина в 2 раза выше, чем у тубокурарина.
^ Побочные эффекты и особенности применения
Введение метокурина в дозах, равноэффективных дозам тубокурарина, вызывает высвобождение вдвое меньшего количества гистамина. Тем не менее при введении высоких доз возникают артериальная гипотония, тахикардия, бронхоспазм и аллергические реакции. Аллергия к йоду (которая имеется, например, при аллергии к рыбе) - противопоказание к применению, потому что препарат содержит йод.
^ Атракурий Структура
В состав атракурия, что характерно для всех миорелаксантов, входит четвертичная аммониевая группа. Вместе с тем, бензохинолиновая структура атракурия обеспечивает метаболизм препарата.
^ Метаболизм и экскреция
Метаболизм атракурия настолько интенсивен, что его фармакокинетика не зависит от состояния функции печени и почек: в неизмененном виде с мочой и желчью выделяется менее 10 % препарата. Метаболизм обеспечивается двумя независимыми процессами.
^ А. Гидролиз эфирной связи. Этот процесс катализируют неспецифические эстеразы, причем ацетилхолинэстераза и псевдохолинэстераза не имеют к нему отношения.
^ Б. Элиминация Хоффмана. При физиологических значениях рН и температуры тела атракурий подвергается спонтанному неферментативному химическому разрушению.
Дозировка
Доза, необходимая для проведения интубации, составляет 0,5 мг/кг, ее вводят в течение 30-60 с. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации - 0,25 мг/кг, поддерживающая - 0,1 мг/кг каждые 10-20 мин. Инфузия в дозе 5-10 мкг/(кг х мин) - полноценная замена дробного введения.
Хотя потребность в препарате мало зависит от возраста пациента, длительность действия атракурия у детей все же меньше таковой у взрослых.
Атракурий выпускают в виде растворов, содержащих 10 мг в 1 мл. Препарат следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 0 C, так как каждый месяц хранения при комнатной температуре снижает его мощность на 5-10 %.
^ Побочные эффекты и применение в клинике
По сравнению с тубокурарином и метокурином атракурий высвобождает гистамин в меньшей степени.
А. Артериальная гипотония и тахикардия. Побочные эффекты в отношении системы кровообращения возникают редко при условии, что доза препарата не превышает 0,5 мг/кг. Атракурий также способен вызывать преходящее снижение ОПСС и увеличение сердечного индекса независимо от высвобождения гистамина. Медленный темп инъекции уменьшает выраженность этих побочных эффектов.
^ Б. Бронхоспазм. Атракурий не следует применять при бронхиальной астме. Более того, атраку-риум может вызвать тяжелый бронхоспазм, даже если в анамнезе нет бронхиальной астмы.
^ В. Токсичность лауданозина. Лауданозин - продукт метаболизма атракурия, образующийся при элиминации Хоффмана. Лауданозин возбуждает ЦНС, что увеличивает потребность в анестетиках (повышается МАК) и даже провоцирует судороги. Выраженность этих эффектов в подавляющем большинстве случаев не достигает клинической значимости; исключения возникают при использовании чрезмерно высокой общей дозы препарата или при печеночной недостаточности (лауданозин подвергается метаболизму в печени).
^ Г. Чувствительность к температуре тела и рН. Гипотермия и ацидоз ингибируют элиминацию Хоффмана, что удлиняет действие атракурия.
Д. Химическая несовместимость. Если атракурий вводят в систему для внутривенных инфузий, содержащую щелочной раствор (например, тиопентал), то он, являясь кислотой, выпадает в осадок.
^ Цисатракурий Структура
Цисатракурий - это новый недеполяризующий ре-лаксант, являющийся изомером атракурия. В настоящее время проходят испытания этого препарата.
^ Метаболизм и экскреция
При физиологических значениях рН и температуры тела Цисатракурий, подобно атракурию, подвергается элиминации Хоффмана. В результате этой реакции возникают метаболиты (моночетвертичный акриулат и лауданозин), которые не вызывают нервно-мышечный блок. Неспецифические эстеразы не участвуют в метаболизме цисатракурия. Наличие почечной и печеночной недостаточности не влияет на метаболизм и элиминацию цисатракурия.
Дозировка
Доза для интубации составляет 0,1-0,15 мг/кг, ее вводят в течение 2 мин, что вызывает нервно-мышечную блокаду средней продолжительности действия. Инфузия в дозе 1-2 мкг/(кг х мин) позволяет поддержать интраоперационную миоре-лаксацию. Таким образом, Цисатракурий равно-эффективен векуронию.
Цисатракурий следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 0 C. После извлечения из холодильника и при хранении при комнатной температуре препарат следует использовать в течение 21 дня.
^ Побочные эффекты и особенности применения
Цисатракурий, в отличие от атракурия, не вызывает стойкого дозозависимого увеличения содержания ги-стамина в плазме. Цисатракурий не влияет на ЧСС, артериальное давление и вегетативную нервную систему даже в дозе, превышающей ЛД 95 в 8 раз.
Токсичность лауданозина, чувствительность к температуре тела и рН и химическая несовместимость, характерные для атракурия, в равной степени свойственны и цисатракурию.
^ Мивакурий Структура
Мивакурий является производным бензохинолина.
Метаболизм и экскреция
Мивакурий, подобно сукцинилхолину, гидролизу -ется псевдохолинэстеразой. Истинная холинэстераза принимает крайне незначительное участие в метаболизме мивакурия. Следовательно, если концентрация псевдохолинэстеразы снижена (табл. 9-3) или она представлена атипичным вариантом, то продолжительность действия мивакурия существенно увеличится. При гетерозиготном дефектном гене псевдохолинэстеразы блок длится в 2-3 раза дольше обычного, при гомозиготном - может сохраняться часы. Так как при гомозиготном дефекте псевдохолинэстераза не подвергает метаболизму мивакурий, то продолжительность нервно-мышечного блока становится аналогичной таковой при введении миорелаксантов длительного действия. В отличие от сукцинилхолина ингибиторы ацетилхолинэстеразы устраняют миопа-ралитический эффект мивакурия при наличии хотя бы слабого мышечного ответа на стимуляцию нерва. Несмотря на то, что метаболизм мивакурия напрямую не зависит от состояния функции печени или почек, длительность его действия при наличии печеночной или почечной недостаточности увеличивается вследствие снижения концентрации псевдохолинэстеразы в плазме.
Дозировка
Доза, необходимая для проведения интубации, составляет 0,15-0,2 мг/кг. Инфузия в начальной дозе 4-10 мкг/(кг х мин) позволяет обеспечить интраоперационную миорелаксацию. Точная доза зависит от концентрации псевдохолинэстеразы в плазме. В пересчете на массу тела детям необходимы более высокие дозы препарата, чем взрослым (в пересчете на площадь поверхности тела дозы одинаковы).
^ Побочные эффекты и особенности применения
Мивакурий высвобождает гистамин в количественном отношении аналогично атракурию. Медленное введение препарата (в течение 1 мин) позволяет свести к минимуму обусловленную выбросом гистамина артериальную гипотонию и тахикардию. Тем не менее если доза мивакурия превышает 0,15 мг/кг, то при заболеваниях сердца даже медленное введение препарата не предотвращает резкого снижения артериального давления. Начало действия мивакурия аналогично таковому атракурия (2-3 мин). Главное преимущество мивакурия - короткая продолжительность действия (20-30 мин), что в 2-3 раза дольше I фазы сукци-нилхолинового блока, но в 2 раза короче продолжительности действия атракурия, векурония и ро-курония. У детей препарат начинает действовать быстрее, а продолжительность действия короче, чем у взрослых. Мивакурий можно хранить при комнатной температуре 18 мес.
Доксакурий
Структура
Доксакурий - бензохинолиновое соединение, по структуре напоминающее мивакурий и атракурий.
^ Метаболизм и экскреция
Этот мощный миорелаксант длительного действия лишь незначительно гидролизуется холин-эстеразой плазмы. Как и у других миорелаксантов длительного действия, главным путем элиминации является экскреция через почки. При наличии болезней почек длительность действия доксаку-рия увеличивается. Экскреция с желчью не играет значительной роли в элиминации доксакурия.
Дозировка
Доза, необходимая для проведения интубации, составляет 0,05 мг/кг. Интубацию можно выполнять через 5 мин после введения. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации - 0,02 мг/кг, поддерживающие дробные дозы - 0,005 мг/кг. Дозы доксакурия у детей и пожилых в пересчете на массу тела аналогичны названным выше, хотя в преклонном возрасте доксакурий действует дольше.
^ Побочные эффекты и особенности применения
Доксакурий не высвобождает гистамин и не влияет на кровообращение. Он начинает действовать немного медленнее, чем остальные недеполяризующие миорелаксанты длительного действия (через 4-6 мин), в то время как продолжительность эффекта аналогична таковой панкурония (60-90 мин).
Панкуроний
Структура
Панкуроний состоит из стероидного кольца, к которому присоединены две модифицированные молекулы ацетилхолина (бисчетвертичное аммониевое соединение). Панкуроний связывается с холинорецептором, но не стимулирует его.
^ Метаболизм и экскреция
В отличие от тубокурарина и метокурина панкуро-ний в некоторой степени подвергается метаболиз-
Му в печени (деацетилирование). Продукт метаболизма тоже дает миопаралитический эффект. Экскреция происходит в основном через почки (40 %), в меньшей степени с желчью (10 %). Естественно, при наличии почечной недостаточности элиминация панкурония замедляется и нервно-мышечный блок удлиняется. При циррозе печени из-за повышенного объема распределения необходимо увеличить начальную дозу, но поддерживающая доза снижается вследствие низкого клиренса.
Дозировка
Мощность панкурония наполовину меньше, чем у доксакурия. Через 2-3 мин после введения панкурония в дозе 0,08-0,12 мг/кг можно интубировать трахею. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации - 0,04 мг/кг, поддерживающая доза - 0,01 мг/кг каждые 20-40 мин.
У детей потребности в панкуронии немного выше.
Панкуроний выпускают в виде раствора, 1 мл которого содержит 1-2 мг препарата. Панкуроний следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 0 C.
^ Побочные эффекты и особенности применения
А. Артериальная гипертония и тахикардия. Влияние панкурония на кровообращение обусловлено блокадой блуждающего нерва и высвобождением катехоламинов из окончаний адренергических нервов. Панкуроний следует применять с осторожностью в тех случаях, когда развитие тахикардии является фактором повышенного риска (ИБС, гипертрофическая кардиомиопатия).
^ Б. Аритмии. Повышение атриовентрикуляр-ной проводимости и высвобождение катехоламинов увеличивают вероятность желудочковых аритмий у больных в группе риска. Особенно высок риск аритмии при сочетании панкурония, трицик-лических антидепрессантов и галотана.
^ В. Аллергические реакции. При гиперчувствительности к бромидам может возникнуть аллергия на панкуроний (панкуронии бромид).
Векуроний
Структура
Векуроний - это панкуроний без четвертичной метиловой группы (т. е. он представляет собой моночетвертичное аммониевое соединение). Незначительное структурное отличие уменьшает выраженность побочных эффектов, не влияя на мощность.
^ Метаболизм и экскреция
В незначительной степени метаболизм векурония происходит в печени. Векуроний выделяется главным образом с желчью, в меньшей степени через почки (25 %). Векуроний целесообразно использовать при почечной недостаточности, хотя иногда это состояние удлиняет действие препарата. Кратковременность действия векурония объясняется более коротким периодом полусуществования в фазе элиминации и более быстрым клиренсом по сравнению с панкуронием. Длительное применение векурония в отделениях интенсивной терапии вызывает у пациентов продолжительный нервно-мышечный блок (до нескольких дней), возможно вследствие накопления 3-гидрокси-метаболита или же из-за развития полинейропатии. К факторам риска относят принадлежность к женскому полу, наличие почечной недостаточности, длительный прием кор-тикостероидов и сепсис. Действие векурония удлиняется при СПИДе. При длительном применении развивается толерантность к препарату.
Дозировка
Векуроний равноэффективен панкуронию. Доза, необходимая для проведения интубации, составляет 0,08-0,12 мг/кг. Нагрузочная доза для инт-раоперационной миорелаксации - 0,04 мг/кг, поддерживающая доза - 0,01 мг/кг каждые 15-20 мин. Инфузия в дозе 1-2 мкг/(кг х мин) тоже позволяет добиться хорошей релаксации.
Возраст не влияет на потребности в нагрузочной дозе, в то время как интервалы между приемом поддерживающих доз у новорожденных и грудных детей должны быть длиннее. Длительность действия векурония увеличивается у только что родивших женщин вследствие изменений печеночного кровотока и поглощения препарата печенью.
Векуроний расфасован по 10 мг в виде порошка, который растворяют в свободной от консервантов воде непосредственно перед введением. Разведенный препарат можно использовать в течение 24 ч.
^ Побочные эффекты и особенности применения
А. Кровообращение. Даже в дозе 0,28 мг/кг веку-роний не оказывает влияния на кровообращение.
Б. Печеночная недостаточность. Хотя элиминация векурония определяется экскрецией с желчью, наличие печеночной недостаточности незначительно увеличивает длительность действия препарата - при условии, что доза не превышает 0,15 мг/кг. В ангепатическую фазу трансплантации печени потребность в векуронии снижается.
Пипекуроний
Структура
Пипекуроний - бисчетвертичное аммониевое соединение стероидной структуры, очень сходное с панкуронием.
^ Метаболизм и экскреция
Как и у других недеполяризующих миорелаксантов длительного действия, метаболизм играет незначительную роль в элиминации пипекурония. Элиминация определяется экскрецией, которая происходит в основном через почки (70 %) и с желчью (20 %). Длительность действия увеличивается у больных с почечной, но не с печеночной недостаточностью.
Дозировка
Пипекуроний немного более мощный препарат, чем панкуроний. Доза, необходимая для проведения интубации, составляет 0,06-0,1 мг/кг. Дозы для интраоперационного поддержания миорелаксации на 20 % ниже, чем у панкурония. У грудных детей потребность в препарате в пересчете на килограмм массы тела выше, чем у старших детей и взрослых. Пожилой возраст практически не влияет на фармакологический профиль пипекурония.
^ Побочные эффекты и особенности применения
Главное преимущество пипекурония над панкуронием - отсутствие побочного влияния на кровообращение. Пипекуроний не вызывает высвобождения гистамина. Начало и длительность действия у этих препаратов схожи.
Рокуроний
Структура
Этот моночетвертичный стероидный аналог векурония был синтезирован таким образом, чтобы обеспечить быстрое начало действия.
^ Метаболизм и экскреция
Рокуроний не подвергается метаболизму и элиминируется в основном с желчью и в меньшей степени - через почки. Длительность действия увеличивается у больных с печеночной недостаточностью, в то время как наличие почечной недостаточности не оказывает особого влияния на фармакокинети-ку препарата.
Дозировка
Мощность рокурония ниже мощности других сте-роидных миорелаксантов (мощность обратно пропорциональна скорости наступления эффекта). Доза, необходимая для проведения интубации, составляет 0,45-0,6 мг/кг. Для поддержания интра-операционной миорелаксации препарат вводят болюсом в дозе 0,15 мг/кг. Инфузионная доза варьируется от 5 до 12 мкг/(кг х мин). Длительность действия рокурония у больных в преклонном возрасте значительно увеличивается.
^ Побочные эффекты и особенности применения
Рокуроний (в дозе 0,9-1,2 мг/кг) - это единственный недеполяризующий миорелаксант, который начинает действовать так же быстро, как сукцинилхолин, что делает его препаратом выбора для быстрой последовательной индукции. Средняя продолжительность действия рокурония аналогична таковой векурония и атракурия. Рокуроний дает несколько более выраженный ваголитичес-кий эффект, чем панкуроний.
^ Случай из практики: замедленное пробуждение после общей анестезии
Мужчине, 72 лет, выполнили трансуретральную резекцию предстательной железы под общей анестезией. Через 20 мин после окончания операции у больного еще не восстановилось самостоятельное дыхание и сознание.
^ В чем состоит стандартный диагностический подход в этой ситуации?
Необходимо изучить анамнез, включая применяемые лекарственные средства, провести физикаль-ное и лабораторное исследования и проанализировать проведенную анестезию.
^ Какие заболевания увеличивают риск замедленного восстановления сознания и нервно-мышечной проводимости?
При артериальной гипертонии нарушается ауто-регуляция мозгового кровотока, что снижает толерантность головного мозга к эпизодам гипотонии. При болезнях печени снижается печеночный метаболизм лекарственных средств и их экскреция с желчью, что увеличивает продолжительность
Действия этих препаратов. Снижение концентрации альбумина в сыворотке крови увеличивает свободную (и, соответственно, активную) фракцию препарата. Печеночная энцефалопатия вызывает нарушения сознания. При болезнях почек нарушается экскреция многих лекарственных средств. Уремия тоже оказывает влияние на уровень сознания. Сахарный диабет сочетан с риском гипогликемии и гиперосмолярной гипергликемической неке-тоацидотической комы. Шумы над сонными артериями в сочетании с симптомами ишемии мозга, а также инсульт в анамнезе увеличивают риск развития интраоперационных нарушений мозгового кровообращения. Внутрисердечное шунтирование, особенно у детей с врожденными пороками сердца, может послужить причиной парадоксальной воздушной эмболии: пузырьки воздуха через дефекты поступают из венозной системы в артериальную, в том числе и в артерии головного мозга. Парадоксальная воздушная эмболия может вызвать необратимое повреждение мозга. Тяжелый ги-потиреоз изменяет метаболизм лекарственных средств и, в редких случаях, вызывает микседема-тозную кому.
^ Насколько сужается диагностический поиск при наличии в анамнезе неосложненной предыдущей общей анестезии?
Неосложненная предыдущая общая анестезия, в ходе которой применяли сукцинилхолин, позволяет исключить врожденный дефект псевдохолин-эстеразы. Снижение концентрации нормальной псевдохолинэстеразы не вызывает послеоперационного апноэ, за исключением чрезвычайно кратковременных вмешательств. Злокачественная ги-пертермия обычно не проявляется замедленным пробуждением, хотя и пролонгирует гипнотический эффект анестетиков. Неосложненная предыдущая общая анестезия не исключает злокачественной гипертермии. Замедленное пробуждение после анестезии в анамнезе может указывать на гиперчувствительность к анестетикам (например, у лиц преклонного возраста).
^ Могут ли лекарственные средства, принимаемые больным дома, повлиять на пробуждение?
Препараты, которые снижают МАК (например, резерпин или метилдопа), увеличивают риск передозировки анестетиков. Острое алкогольное отравление угнетает метаболизм барбитуратов и независимо от этого дает седативный эффект. Лекарственные средства, снижающие печеночный
Кровоток (например, циметидин), замедляют печеночный метаболизм. Препараты для лечения паркинсонизма и трициклические антидепрессанты, давая центральный антихолинергический эффект, потенцируют обусловленную скополами-ном седацию. Седативные средства длительного действия, например бензодиазепины, замедляют пробуждение.
^ Влияет ли методика анестезии на скорость пробуждения?
Методика премедикации может оказывать влияние на пробуждение. Особенно замедляет восстановление сознания в послеоперационном периоде использование холиноблокаторов (за исключением гликопирролата, который не проникает через гематоэнцефалический барьер), опиоидов и седа-тивных средств. Низкий сердечный выброс замедляет абсорбцию препарата при внутримышечном введении.
Методика поддержания анестезии тоже влияет на быстроту пробуждения. Использование комбинации закиси азота с опиоидами (например, с фен-танилом) сочетано с быстрым появлением ранних симптомов пробуждения, таких как открывание глаз или выполнение словесных инструкций. Однако скорость полного пробуждения приблизительно одинакова как для ингаляционной анестезии, так и для комбинации закиси азота с опиоидами.
Распространенной причиной послеоперационного апноэ является гипервентиляция во время операции. Так как ингаляционные анестетики повышают порог апноэ (так называют максимальное значение PaCO 2 , при котором больной еще не начинает дышать самостоятельно), то для стимуля-ции дыхательного центра целесообразна умеренная послеоперационная гиповентиляция. Тяжелая интраоперационная гипо- или гипертония увеличивают риск возникновения гипоксии и отека мозга.
Гипотермия снижает МАК, угнетает восстанов-ление нервно-мышечной проводимости и угнетает метаболизм лекарственных средств. Артериальная гипоксия и тяжелая гиперкапния (PaCO 2 > 70 мм рт. ст.) вызывают нарушения сознания.
Некоторые оперативные вмешательства (например, каротидная эндартерэктомия, операции с искусственным кровообращением, операции на головном мозге) сочетаны с повышенным риском послеоперационного неврологического дефицита. После трансуретральной резекции предстательной железы часто возникает гипонатриемия разведения вследствие абсорбции ирригационного раствора.
^ Какие симптомы позволяет выявить физикальное исследование?
Диаметр зрачка не всегда служит адекватным показателем. Тем не менее если применение холиноблокаторов и ганглиоблокаторов (триметафана) исключено, то широкие фиксированные зрачки - угрожающий симптом. Реакция на болевой стимул (например, форсированное выдвижение нижней челюсти) позволяет отграничить угнетение сознания от миорелаксации. Тем же целям служит стимуляция периферического нерва.
^ Какие лабораторные и инструментальные методы исследования можно рекомендовать?
Целесообразно исследовать газы артериальной крови и электролиты сыворотки, особенно натрий. Консультант-невролог может назначить KT головного мозга.
^ Какое лечение следует назначить?
Необходимо продолжить ИВЛ. В зависимости от предполагаемой причины замедленного пробуждения применяют налоксон, флумазенил, физос-тигмин, доксапрам или аминофиллин.
^ Избранная литература
Bevan D. R., Bevan J. С., Donati F. Muscle Relaxants in Clinical Anesthesia. Mosby Year-Book, 1988.
Katz R. L. (ed.). Muscle Relaxants: Basic and Clinical Aspects. Grune & Stratton, 1985.
Martyn J. A. J., White D. A., Gronert G. A., Jaffe R. S., Ward J. M. Up-and-down regulation of skeletal muscle acetylcholine receptors. Anesthesiology, 1992; 76: 822. Точная и всеобъемлющая характеристика влияния заболеваний на количество холинорецепторов в скелетных мышцах и на действие миорелаксантов.
Partridge B. L. (ed.). Advances in the Use of Muscle Relaxants. Saunders, 1993. Обзор современных исследований, посвященных фармакологии миорелаксантов.
Smith N. Т., Corbascio A. N. Drug Interaction in Anesthesia. Lea & Febriger, 1986. Взаимодействия между миорелаксантами и другими лекарственными средствами.
Stanski D. R., Watkins W. D. ^ Drug Disposition in Anesthesia. Grune & Stratton, 1985. Принципы фармакокинетики, в том числе в приложении к миорелаксантам.
Мышечные релаксанты - это препараты, которые расслабляют поперечно-полосатую мускулатуру.
Из этой статьи вы узнаете классификацию мышечных релаксантов, а также о том, как действуют мышечные релаксанты в анестезиологии.
Действие мышечных релаксантов
Как используют мышечные релаксанты препараты?
Прежде всего, они используются для эндотрахеальной интубации. Очень важным эффектом мышечных релаксантов является предотвращение рефлекторной активности всей произвольной мускулатуры. Во время анестезии без применения миорелаксантов мышцы сохраняют достаточный тонус, который может затруднять действия хирурга. Кроме того, использование мышечных релаксантов позволяет анестезиологу проводить наркоз, применяя меньшие дозы анестетиков, что, естественно снижает риск анестезии.
Очень важно, что эти препараты, вызывая полную нейромышечную блокаду, резко уменьшают патологическую импульсацию, идущую от мышц в центральную нервную систему. Следовательно, миорелаксация помогает, наряду с другими компонентами общей анестезии, добиться эффективной защиты больного от операционного стресса.
Кроме того, мышечные релаксанты применяют для предотвращения спазмов мускулатуры при таких заболеваниях, как столбняк, бешенство, эпилептический статус и некупирующиеся судороги любой этиологии.
Классификация мышечных релаксантов
Хорошо известно, что все мышечные релаксанты разделяются на две большие группы в зависимости от механизма их действия: деполяризующие и недеполяризующие (конкурентные). Для того чтобы представить себе механизм их действия, необходимо кратко рассмотреть физиологию нейромышечной передачи.
Физиология нейромышечной передачи
Каждая веточка двигательного нерва заканчивается нервномышечным синапсом. Он представляет собой две мембраны: мембрана нервного окончания (пресинаптическая) и мембрана мышечного волокна (постсинаптическая или моторная концевая пластинка). Между мембранами имеется синаптическая щель размером около 500 ангстрем, заполненная жидкостью с консистенцией геля. Передача импульса с нерва на мышечное волокно осуществляется за счет выделения ацетилхолина, который синтезируется и хранится в пресинаптическом окончании.
В состоянии покоя моторная концевая пластинка находится в поляризованном состоянии - отрицательный электрический заряд на внутренней, а положительный - на наружной поверхности мембраны.
При раздражении двигательного нерва выделяется ацетилхолин, который проходит через пресинаптическую мембрану и вливается в синаптическую щель. Там он взаимодействует с холинергическими рецепторами моторной концевой пластинки.
При соединении ацетилхолина с рецепторами наблюдается резкое изменение проницаемости постсинаптической мембраны, прежде всего для ионов натрия и калия. Результатом этого является деполяризация моторной концевой пластины и возникновение на ней локального потенциала, за которым следует сокращение мышечного волокна.
Ацетилхолин в течение миллисекунд после связывания с холинэргическими рецепторами прекращает свое действие под влиянием холинэстеразы, которая разлагает его на холин и уксусную кислоту. В результате этого постсинаптическая мембрана реполяризуется, а мышечное волокно расслабляется.
Деполяризующие и недеполяризующие миорелаксанты
Механизм действия недеполяризующих мышечных релаксантов заключается в том, что они имеют сродство к ацетилхолиновым рецепторам и конкурируют с ацетилхолином за возможность связывания с ними, препятствуя доступу медиатора к рецепторам. В результате воздействия конкурентных нейромышечных блокаторов постсинаптическая мембрана оказывается в состоянии стойкой поляризации и теряет способность к деполяризации. Соответственно, мышечное волокно теряет способность к сокращению.
Нейромышечную блокаду вызванную недеполяризующими миорелаксантами можно прекратить с помощью введения антихолинэстеразных препаратов (прозерин, неостигмин, галантамин). Они способны блокировать холинэстеразу и, тем самым, предотвращать разрушение ацетилхолина. При этом конкуренция за рецепторы постсинаптической мембраны сдвигается в сторону естественного медиатора и нервномышечная проводимость восстанавливается.
Миопарализующий эффект деполяризующих миорелаксантов связан с тем, что они действуют на постсинаптическую мембрану подобно ацетилхолину, деполяризуя ее и вызывая стимуляцию мышечного волокна. Однако, вследствие того, что они не удаляются немедленно с рецептора и блокируют доступ к нему ацетилхолина, деполяризация оказывается относительно длительной и недостаточной для сохранения мышцы в сокращенном состоянии. Поэтому последняя расслабляется.
Естественно, что использование антихолинэстеразных препаратов в качестве антидотов деполяризующих миорелаксантов будет неэффективным, так как накапливающийся при этом ацетилхолин будет только усиливать деполяризацию концевой мембраны и, следовательно, усиливать, а не уменьшать, степень нейромышечной блокады.
Вторая фаза действия релаксантов
Интересно, что во всех случаях даже однократного введения деполяризующих миорелаксантов, не говоря уже о введении повторных доз, на постсинаптической мембране обнаруживаются изменения той или иной степени выраженности, заключающиеся в том, что деполяризующая блокада сопровождается блокадой недеполяризующего типа. Это так называемая вторая фаза действия (более ранний термин - "двойной блок") данного типа мышечных релаксантов. Механизм второй фазы действия до сих пор неизвестен. Очевидно, что вторая фаза действия может в последующем устраняться антихолинэстеразными препаратами и усиливаться недеполяризующими мышечными релаксантами.
Мышечные релаксанты или миорелаксанты - это препараты, приводящие к расслаблению поперечно-полосатых мышц.
Классификация миорелаксирующих веществ.
Общепринятой является классификация, в которой миорелаксанты разделяют на центральные и периферические. Механизм действия этих двух групп различается уровнем воздействия на синапсы. Центральные мышечные релаксанты влияют на синапсы спинного и продолговатого мозга. А периферические - непосредственно на синапсы, передающие возбуждение мышце. Кроме вышеперечисленных групп существует классификация, разделяющая миорелаксанты в зависимости от характера воздействия.
Центральные миорелаксанты не получили распространения в анестезиологической практике практике. А вот препараты периферического действия активно применяются для расслабления скелетной мускулатуры.
Выделяют:
- деполяризующие миорелаксанты;
- антидеполяризующие миорелаксанты.
Существует также классификация по длительности действия:
- ультракороткие - действуют 5-7 минут;
- короткие - менее 20 минут;
- средние - менее 40 минут;
- длительного действия - более 40 минут.
Ультракороткими являются деполяризующие миорелаксанты: листенон, сукцинилхолин, дитилин. Препараты короткого, среднего и длительного действия в основном недеполяризующие миорелаксанты. Короткодействующие: мивакуриум. Среднего действия: атракуриум, рокурониум, цисатракуриум. Длительного действия: тубокурорин, орфенадрин, пипекуроний, баклофен.
Механизм действия миорелаксантов.
Недеполяризующие миорелаксанты еще называют недеполяризующими или конкурентными. Это название полностью характеризует их механизм действия. Миорелаксанты недеполяризующего типа конкурируют с ацетилхолином в синаптическом пространстве. Они тропны к одним и тем же рецепторам. Но ацетилхолин под воздействием холинэстеразы в считанные милисекунды разрушается. Поэтому он неспособен конкурировать с мышечными релаксантами. В результате такого действия ацетилхолин не способен воздействовать на постсинаптическую мембрану и вызвать процесс деполяризации. Цепь проведения неврно-мышечного импульса прерывается. Мышца не возбуждается. Чтобы прекратить блокаду и восстановить проводимость нужно ввести антихолинэстеразные препараты, например, прозерин или неостигмин. Эти вещества разрушат холинэстеразу, ацетилхолин не будет распадаться и сможет конкурировать с миорелаксантами. Предпочтение будет отдаваться естественным лигандам.
Механизм действия деполяризующих мышечных релаксантов заключается в создании стойкого деполяризующего эффекта, длящегося около 6 часов. Деполяризованная постсинаптическая мембрана неспособна принимать и проводить нервные импульсы, цепь передачи сигнала мышце прерывается. В данной ситуации использование антихолинэстеразных препаратов в качестве антидота будет ошибочным, так как накапливающийся ацетилхолин будет вызывать дополнительную деполяризацию и усиливать нейромышечную блокаду. Деполяризующие релаксанты имеют в основном ультракороткое действие.
Иногда миорелаксанты сочетают в себе действия деполяризующих и конкурентных групп. Механизм этого явления неизвестен. Предполагают, антидеполяризующие миорелаксанты имеют последействие, при котором мышечная мембрана приобретает стойкую деполяризацию и становится нечувствительной на некоторое время. Как правило - это препараты более длительного действия
Применение миорелаксантов.
Первыми миорелаксантами были алкалоиды некоторых растений, или кураре. Затем появились их синтетические аналоги. Не совсем правильно называть все мышечные релаксанты курареподобными веществами, так как механизм действия некоторых синтетических препаратов отличается от такового у алкалоидов.
Основной областью применения мышечных релаксантов стала анестезиология. В настоящее время клиническая практика не может обойтись без них. Изобретение этих веществ позволило вделать огромный скачок в области анестезиологии. Миорелаксанты позволили снизить глубину наркоза, лучше контролировать работу систем организма, создали условия для внедрения эндотрахеального наркоза. Для большинства операций основным условием является хорошее расслабление поперечно-полосатых мышц.
Влияние миорелаксантов на работу систем организма зависит от селективности воздействия на рецепторы. чем селективней препарат, тем меньше побочных действий со стороны органов он вызывает.
В анестезиологии применяются следующие мышечные релаксанты: сукцинилхолин, дитилин, листенон, мивакуриум, цисатракуриум, рокуроний, атракурий, тубокурарин, мивакуриум, пипекуроний и другие.
Кроме анестезиологии миорелаксанты нашли применение в травматологии и ортопедии для расслабления мышц при вправлении вывиха, перелома, а также при лечении заболеваний спины, связочного аппарата.
Побочные действия релаксантов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы миорелаксанты могут вызывать учащение пульса и подъем давления. Сукцинилхолин имеет двоякое действие. Если доза малая, он вызывает брадикардию и гипотонию, если большая - противоположные эффекты.
Релаксанты деполяризующего типа могут приводить к гиперкалиемии, если уровень калия у пациента изначально был повышен. Это явление встречается у пациентов с ожогами, большими травмами, кишечной непроходимостью, столбняком.
В послеоперационном периоде нежелательными эффектами являются длительная мышечная слабость и боли. Это объясняется сохраняющейся деполяризацией. Длительное восстановление дыхательной функции может быть связано, как с действием мышечных релаксантов, так и с гипервентиляцией, обструкцией дыхательных путей или передозировкой декураризирующих препаратов (неостигмина).
Сукцинилхолин способен повышать давление в желудочках мозга, внутри глаза, в черепной коробке. Поэтому его применение в соответствующих операциях ограничено.
Миорелаксанты деполяризующего типа в сочетании с препаратами для общего наркоза могут вызывать злокачественное повышение температуры тела. Это жизнеугрожающее состояние, которое сложно купировать.
Основные названия препаратов и их дозы.
Тубокурарин. Доза тубокурарина, используемая для наркоза 0,5-0,6 мг/кг. Вводить препарат нужно медленно, в течение 3-х минут. Во время операции дробно вводят поддерживающие дозы по 0,05 мг/кг. Это вещество является натуральным алкалоидом кураре. Имеет тенденцию к снижению давления, в больших дозах вызывает значительную гипотензию. Антидотом Тубокурарина является Прозерин.
Дитилин. Этот препарат относится к релаксантам деполяризующего типа. Имеет короткое, но сильное действие. Создает хорошо контралируемое расслабление мышц. Основные побочные эффекты: длительно апное, подъем АД. Специфического антидота не имеет. Аналогичное действие имеют препараты листенон , сукцинилхолин , миорелаксан .
Диплац ин. Неполяризующий миорелаксант. Действует около 30 минут. Доза, достаточная для одной операции - 450-700 мг. Никакие существенные побочные эффекты при его применении не наблюдались.
Пипекуроний. Доза для наркоза составляет 0,02 мг/кг. Действует длительно, в течение 1.5 часов. В отличие от остальных препаратов является более селективным и не действует на сердечно-сосудистую систему.
Эсмерон (рокуроний). Доза для интубации 0,45-0,6 мг/кг. Действует до 70 минут. Болюсные дозы во время операции 0,15 мг/кг.
Панкуроний . Известен под названием Павулон. Доза, достаточная, для введения в наркоз 0,08-0,1 мг/кг. Поддерживающая доза 0,01-0,02 мг/кг вводится каждые 40 минут. Имеет множественные побочные эффекты сос тороны сердечно-сосудистой системы, так как является неселективным препаратом. Может вызывать аритмию, гипертонию, тахикардию. Значительно влияет на внутриглазное давление. Может использоваться для операций Кесарева сечения, так как плохо проникает через плаценту.
Все эти препараты используются исключительно анестезиологами-реаниматологами при наличии специализированной дыхательной аппаратуры!