Противопоказания комбивира в таблетках. Комбивир - официальная инструкция по применению

Комбивир – противовирусное лекарственное средство, активное в отношении вируса иммунодефицита человека.

Форма выпуска и состав

Выпускается медикамент в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток, каждая из которых содержит:

• 300 мг зидовудина;
• 150 мг ламивудина;
• Такие вспомогательные вещества, как кремний коллоидный безводный, карбоксиметилкрахмал натрия, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Реализуется Комбивир по 10 или 60 таблеток, упакованных в картонные пачки.

Показания к применению Комбивира

Как указано в инструкции к Комбивиру, этот противовирусный препарат предназначен для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых людей и детей с массой тела более 14 кг или старше 12 лет.

Видео: Вопрос о комбивире

Противопоказания

Не следует принимать препарат людям:

• При наличии гиперчувствительности к зидовудину, ламивудину или любому из вспомогательных компонентов медикамента;
• В состоянии тяжелой , если уровень гемоглобина не достигает отметки 4,65 ммоль/л или 7,5 г/дл;
• При тяжелой нейтропении, если число нейтрофилов не достигает уровня 0,75х10 9 /л.

Способ применения и дозировка Комбивира

Таблетки Комбивир, по инструкции, взрослым и подросткам с минимальным весом 30 кг следует принимать внутрь по 1 шт. дважды в сутки вне зависимости от приема пищи. Детям с весом от 21 до 30 кг препарат назначают по такой схеме: утром – 1/2 таблетки, вечером – 1 целую, детям с весом от 14 до 21 кг – по 1/2 таблетки дважды в день.

Людям с нейтропенией, хронической почечной недостаточностью (при клиренсе креатитина менее 50 мл в минуту) и печеночной недостаточностью (при уровне гемоглобина менее 5.59 ммоль/л или 9 г/дл) необходимо подбирать индивидуальную дозу Комбивира, а еще лучше отдельно назначить два монокомпонентных препарата, содержащих ламивудин и зидовудин отдельно.

Побочные действия Комбивира

Поскольку в состав данного медикамента входит два активных вещества, побочные действия, характерные для каждого из этих компонентов в отдельности, будут свойственны и Комбивиру.

Видео: Профилактика ВИЧ инфекции

Зидовудин может оказывать такие побочные эффекты, как:

• Анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
• Головная боль и , в редких случаях – парестезии, тревожность, бессонница или, напротив, повышенная сонливость, судороги, снижение умственной активности;
• Одышка, кашель, бронхиальная астма;
• Молочнокислый ;
• Кардиомиопатия;
• Рвота, боль в животе, тошнота, редко – метеоризм, панкреатит, пигментация слизистой оболочки рта;
• Учащенное мочеиспускание;
• Крапивница, потливость, пигментация ногтей и кожи, редко – кожная сыпь и зуд;
• Миалгия, миопатия;
• Общее недомогание, лихорадка, генерализованная боль, озноб, синдром.

Ламивудин, который также является активным компонентом Комбивира, может вызывать такие побочные действия, как:

• Нейтропения, анемия, тромбоцитопения, апластическая эссенциальная анемия;
• Головная боль, парестезии;
• Перераспределение или накопление жировой ткани;
• Тошнота, боль в эпигастрии, диарея и рвота, редко – панкреатит, повышение уровня сывороточной амилазы, транзиторное увеличение уровня печеночных ферментов;
• Кожная сыпь, ;
• Артралгия, рабдомиолиз;
• Общее недомогание, лихорадка, повышенная утомляемость.

Особые указания

При несоответствии необходимого соотношения зидовудина и ламивудина в составе Комбивира рекомендуется назначать пациентам два препарата, содержащих эти вещества по отдельности.

Всем людям, которые проходят курс лечения с применением Комбивира, следует иметь в виду, что терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ-инфекции другим людям при переливании крови и половых отношениях.

Обязательный контроль гематологических показателей необходим:

• Пациентам с запущенным и клинически выраженным заболеванием – как минимум один раз в две недели в течение первых трех месяцев лечения;
• Пациентам с ранней стадией ВИЧ – один раз в 1-3 месяца.

В том случае, если на фоне применения Комбивира у больного развивается панкреатит, лечение данным препаратом прекращают.

Противовирусное действие зидовудина блокирует рибавирин.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов преклонного возраста с учетом возрастных изменений, например, нарушения функции почек и изменения гематологических показателей.

Детям с массой тела до 14 кг Комбивир не назначают ввиду высокой дозировки препарата, по этой причине им подбирают отдельные формы выпуска ламивудина и зидовудина.

Применение одного зидовудина беременными женщинами с последующим лечением новорожденного показало снижение риска передачи ВИЧ от матери к ребенку. Однако аналогичных данных по поводу ламивудина нет. Также отсутствуют данные, касающиеся комбинированного применения этих двух веществ. По этой причине в первом триместре беременности применение Комбивира запрещено, в дальнейшем его назначают только в том случае, если ожидаемый эффект от лечения матери превышает возможные риски для ребенка.

Видео: Обучающий Видео по Игре Танки Онлайн

Что касается периода лактации, то при необходимости прохождения лечения Комбивиром, грудное вскармливание следует прекратить, тем более что в грудное молоко проникают не только зидовудин и ламивудин, но и вирус иммунодефицита.

Аналоги Комбивира

Структурными (т.е. по действующим веществам) аналогами Комбивира являются Вирокомб, Зидолам, Дизаверокс и Зилакомб.

По принадлежности к одной фармакологической группе, механизму действия и схожести эффекта, оказываемого на организм человека, аналогами Комбивира являются следующие препараты: Кивекса, Зидолам-Н, Тризивир, Трувада и Эвиплера.

Сроки и условия хранения

Комбивир – противовирусный препарат рецептурного отпуска. Срок его годности составляет 2 года при условии соблюдения рекомендованных производителем условий хранения – сухое, защищенное от попадания прямых солнечных лучей и прохладное (при температуре до 30 С) место.

Лекарственная форма:   таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав:

Состав на 1 таблетку:

Компонент
Ядро таблетки:
Действующие вещества:
Ламивудин	150,00
Зидовудин	300,00
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая	269,62
Карбоксиметилкрахмал натрия, тип А	22,50
Кремния диоксид коллоидный	2,25
Магния стеарат	5,63
Оболочка таблетки:
Опадрай белый:	16,9-20,6 мг/таблетка
Гипромеллоза	59,75 %
Титана диоксид	31,25%
Макрогол 400	8,00 %
Полисорбат 80	1,00%

Описание: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, от белого до почти белого цвета, с риской на каждой стороне таблетки и выгравированной надписью " GXFC 3" на каждой стороне таблетки. Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное (ВИЧ) средство АТХ:  

J.05.A.R.01 Зидовудин + Ламивудин

Фармакодинамика:

Механизм действия

Одновременный прием ламивудина и кладрибина не рекомендуется.

Оппортунистические инфекции

Применение препарата Комбивир® или любых других антиретровирусных препаратов не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Гематологические нарушения

У пациентов, получающих лечение зидовудином, можно ожидать развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки), у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения. Поэтому у пациентов, принимающих препарат Комбивир®, необходимо тщательно контролировать гематологические показатели.

Данные гематологические нарушения обычно возникают не ранее чем через 4-6 недель после начала терапии. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов рекомендуется проведение анализа крови, по крайней мере, каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии и впоследствии не менее одного раза в месяц. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции нежелательные реакции со стороны крови встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.

При развитии тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом Комбивир®, а также у пациентов с уже существующим нарушением функции костного мозга, например, с концентрацией гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или числом нейтрофилов менее 1,0 х 10 9 /л, может также потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку при применении препарата Комбивир® коррекция дозы невозможна, таким пациентам следует назначать и в виде отдельных препаратов.

Для получения более подробной информации следует обратиться к инструкциям по применению отдельных препаратов зидовудина и ламивудина.

Панкреатит

У пациентов, получавших лечение зидовудином и ламивудином, были зарегистрированы редкие случаи панкреатита, однако неясно, обусловлены ли эти случаи действием антиретровирусной терапии или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических признаков, симптомов или изменений лабораторных показателей, предполагающих возможность развития панкреатита, следует немедленно прекратить прием препарата Комбивир®.

Лактоацидоз

При применении зидовудина были зарегистрированы случаи развития лактоацидоза, обычно с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают незначительные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифическое общее недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).

Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиваться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности.

Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения.

Лечение препаратом Комбивир® необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Комбивир® для лечения любого пациента (в особенности - женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска.

Пациенты группы особого риска должны находиться под тщательным наблюдением.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией препарата. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена в области лица, конечностей и ягодиц, может быть обратима только частично, и улучшение может наступить только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую . Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими , пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Определение концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии (APT) возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Заболевания печени

В случае, если применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита В (HBV), дополнительная информация относительно использования ламивудина для лечения инфекции гепатита В доступна в инструкции по медицинскому применению для препаратов ламивудина в дозировке 100 мг.

Эффективность и безопасность препарата Комбивир® не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени.

Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.

При прекращении применения препарата Комбивир® у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В рекомендуется проведение периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активный хронический гепатит, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.

Сопутствующий вирусный гепатит С

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина; главным образом это относится к схемам лечения, включающим . Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции, как правило, были транзиторными. Зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Специальные исследования по оценке влияния зидовудина и ламивудина на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние препарата Комбивир® на эти виды деятельности. Тем не менее, при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и работе с механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль нежелательных реакций препарата Комбивир®. Форма выпуска/дозировка: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 150 мг. Упаковка: По 10 таблеток в А l /ПВХ блистер. По 6 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку. Условия хранения:

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности:

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: П N016050/01 Дата регистрации: 13.11.2009 / 31.05.2016 Дата окончания действия: Бессрочный Иллюстрированные инструкции Инструкции

Владелец регистрационного удостоверения:
GLAXO OPERATIONS UK Limited

Код ATX для КОМБИВИР

J05AR01 (Zidovudine and lamivudine)

Перед использованием препарата КОМБИВИР вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологическая группа

10.002 (Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, с риской и выгравированной надписью «GXFC3» на обеих сторонах.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат тип А, кремний коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав оболочки: опадрай белый YS-1-7706-G (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80).

10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят ламивудин и зидовудин, являющиеся высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5’-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

In vitro показана низкая цитотоксичность ламивудина в отношении лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальных колоний и ряда клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Этот штамм выделяется как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин.

Штаммы вирусов с M184V мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro. Исследования, проведенные in vitro, показали, что у зидовудин-резистентных изолятов вирусов возможно развитие чувствительности к зидовудину, если они приобретут резистентность к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.

Перекрестная чувствительность, обусловленная M184V мутацией в обратной транскриптазе ВИЧ, ограничивает применение всех препаратов класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Зидовудин и ставудин сохраняют их антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир проявляет антиретровирусные свойства в отношении ламивудин-резистентных ВИЧ-1, резистентность которых обусловлена только M184V мутацией. M184V мутантные штаммы проявляют сниженную в 4 раза чувствительность к диданозину и залцитабину; клиническое значение этого явления еще неясно.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо описана и соотносится с последовательным накоплением вплоть до 6 специфических мутаций обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина посредством комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех или шести мутаций. Эти мутации на фоне применения аналогов тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие одобренные НИОТ.

Различают два типа развития мутаций, ведущих к мультирезистентности, первый тип – мутации вирусной обратной транскриптазы в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, второй тип – T69S мутации с вставкой в положение 6-й пары азотистых оснований, соответствующих этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину и другим НИОТ. Любой из этих типов мутаций, приводящих к развитию мультирезистентности, существенно ограничивает возможности лечения.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению CD4+ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

По отдельности, монотерапия или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии (АРТ).

Клиническое значение выявленной in vitro вирусной чувствительности к зидовудину и ламивудину исследуется.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином широко используется как компонент АРТ совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [ННИОТ]).

Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184V мутацией.

Профилактика заражения

Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1-2 ч после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например, после укола иглой). В случае высокого риска заражения ингибиторы протеазы должны быть также включены в режим профилактики.

Курс профилактики антиретровирусными средствами должен составлять 4 недели. Несмотря на немедленно назначенное лечение, сероконверсия все же может возникнуть.

Фармакокинетика

Всасывание

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%.

Исследование биоэквивалентности было проведено с целью сравнения препарата Комбивир с препаратами Эпивир (таблетки 150 мг) и Ретровир (таблетки 300 мг), принятыми внутрь одновременно, при этом исследовались степень всасывания и влияние пищи. Прием препарата Комбивир эквивалентен приему натощак препаратов Эпивир и Ретровир.

После приема Комбивира внутрь Cmax ламивудина и зидовудина отмечались через 0.75 (0.5-2) ч и 0.5 (0.25-2) ч и составили 1.5 (1.3-1.8) мг/мл и 1.8 (1.5-2.2) мг/мл соответственно.

Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC) и T1/2 после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Прием раскрошенных таблеток вместе с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакологические свойства препарата, и следовательно, на клиническое действие. Этот вывод сделан на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100% раскрошенной таблетки.

Распределение

Средний кажущийся Vd для ламивудина и зидовудина составляет 1.3 и 1.6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36% сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-36%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством замещения белковых связей маловероятно.

Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0.12 и 0.5 соответственно.

Метаболизм

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови.

5’-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50-80% от введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. 3’-амино-3’дезокситимидин определяется в моче после в/в введения.

Выведение

T1/2 ламивудина составляет 5-7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0.32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс составляет более 70% с участием катионной транспортной системы.

При в/в введении зидовудина средний T1/2 составлял 1.1 ч, а средний системный клиренс – 1.6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в почках.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозах у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60-74%, в среднем 65%. Cssmax составляет 4.45 мкмоль (1.19 мкг/мл) после приема зидовудина в дозе 120 мг/м2 в форме раствора. и 7.7 мкмоль (2.06 мкг/мл) после приема в дозе 180 мг/м2. Доза 180 мг/м2 4 раза/сут приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC24 составляет 10.7 ч×мкг/мл), как и доза 200 мг/м2 6 раз/сут у взрослых (AUC24 составляет 10.9 ч×мкг/мл).

В исследовании у 6 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг /м2 3 раза/сут и после перехода на дозу 180 мг/м2 2 раза/сут. Системная экспозиция (AUC и Cmax) в плазме была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же).

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 мес до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/сут. После приема этой дозы AUC0-12 достигает 3800-5300 нг×ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с КК менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Снижение глюкуронирования вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

КОМБИВИР: ДОЗИРОВКА

Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Комбивир можно принимать независимо от приема пищи.

Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется деление и крошение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.

Взрослым и подросткам с массой тела не менее 30 кг рекомендуемая доза препарата Комбивир - по 1 таб. 2 раза/сут.

У детей с массой тела менее 14 кг следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

В тех случаях, когда необходимо снизить дозу Комбивира, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир) и зидовудина (Ретровир) в лекарственных формах таблетки/капсулы и раствор для приема внутрь.

Специфических данных по применению Комбивира у пациентов пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.

Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Пациенты с гематологическими побочными эффектами: при выраженной анемии (содержание гемоглобина менее 9 г/дл или 5.59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1.0×109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении препарата Комбивир невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Передозировка

Сведений о случаях передозировки Комбивира нет. Вместе с тем, имеются ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина и зидовудина. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов описано не было.

Лечение: рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления симптомов интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

Лекарственное взаимодействие

Поскольку Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином невелика, т.к. только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками в неизмененном виде. Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина.

Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии препаратом Комбивир.

Взаимодействие с участием ламивудина

Ламивудин преимущественно выводится с помощью катионной транспортной системы, соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия препарата Комбивир с теми же лекарственными средствами, имеющими тот же путь выведения.

Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и Комбивира у пациентов с почечной недостаточностью. Сопутствующее назначение ламивудина и ко-тримоксазола в высоких дозах для лечения пневмоцистной пневмонии и тоскоплазмоза не изучалось.

Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется применять препарат Комбивир в комбинации с залцитабином.

Взаимодействие с участием зидовудина

Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атоваквона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атоваквон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкоуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33%, Cmax в плазме глюкуронида снижается на 19%). При назначении зидовудина в дозах от 500-600 мг/сут и сопутствующего курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атоваквоном, увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно.

Всасывание зидовудина снижается при одновременном приеме кларитромицина в форме таблеток. Необходимо соблюдать интервал между приемами кларитромицина и зидовудина как минимум в 2 ч.

Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его Cmax в плазме. Однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.

По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний T1/2 зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Ограниченные данные показывают, что при сочетанном приеме зидовудина и рифампицина AUC зидовудина уменьшается на 48%+/-34%. Однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется сопутствующее применение комбинации ставудина и препарата Комбивир.

Ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, способны изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного ингибирования процесса глюкуронизации или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Комбивиром, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможное лекарственное взаимодействие.

Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать риск побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении Комбивира и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Т.к. у некоторых пациентов, несмотря на прием препарата Комбивир, могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Беременность и лактация

Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, Комбивир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам, которые принимают Комбивир, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

У новорожденных и младенцев, которые при беременности или во время родов подвергались воздействию НИОТ, отмечено небольшое временное повышение в крови уровня вещества, называемого лактатом. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и судорожных припадков. В целом, для детей, матери которых при беременности принимали НИОТ, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

КОМБИВИР: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав препарата Комбивир входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих ингредиентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и

Ламивудин

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; редко - молочнокислый ацидоз; перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Дерматологические реакции: часто - сыпь, алопеция.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; очень редко - парестезии, имеются сообщения о периферической невропатии, однако ее связь с терапией ламивудином не ясна.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; нечасто - транзиторное повышение уровней печеночных ферментов (АСТ, АЛТ); редко - панкреатит (связь с лечением ламивудином не установлена), повышение уровней сывороточной амилазы.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Прочие: часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Эти побочные эффекты чаще возникают при применении зидовудина в высоких дозах (1200-1500 мг/сут), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100/мкл. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровень гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином. Нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; редко - молочнокислый ацидоз, анорексия; перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Психические нарушения: редко - тревога и депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, боль в животе и диарея, повышение уровней печеночных ферментов и билирубина; нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки рта, извращение вкуса (дисгевзия) и диспепсия, панкреатит, поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Дерматологические реакции: нечасто - сыпь, зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; нечасто - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: редко - гинекомастия.

Прочие: часто - общее недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения; редко - озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности – 2 года.

Показания

• лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг.

Противопоказания

• зидовудин и Комбивир противопоказаны пациентам с тяжелой степенью нейтропении (число нейтрофилов менее 0.75×109/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Особые указания

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.

Несмотря на прием Комбивира или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как Комбивир, не предотвращает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Необходимо предупредить пациентов о возможном взаимодействии препарата Комбивир с другими препаратами при их сопутствующем приеме.

Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин. Эти явления чаще наблюдаются при назначении зидовудина в высоких дозах (1200-1500 мг/сут) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции при сниженном костномозговом резерве до начала лечения. Поэтому в период лечения Комбивиром необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше чем через 4-6 недель от начала терапии. У пациентов с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется проводить не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем - не реже 1 раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например, 1 раз в 1-3 месяца. Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения Комбивиром, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например, при уровне гемоглобина 9 г/дл (5.59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1.0×109/л. Поскольку индивидуально подобрать дозу Комбивира невозможно, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием - ВИЧ-инфекцией. Лечение Комбивиром необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение уровня биохимических маркеров).

У пациентов, принимавших антиретровирусные препараты - аналоги нуклеозидов, в виде монотерапии или в комбинации, в том числе, ламивудин и зидовудин, описаны редкие, но с возможным летальным исходов, случаи молочнокислого ацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени. Большинство случаев регистрировались у женщин. Клинические симптомы молочнокислого ацидоза включают общую слабость, потерю аппетита, внезапную, необъяснимую потерю массы тела, желудочно-кишечные и дыхательные нарушения (одышка и учащение дыхания).

Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска поражения печени. Прием препарата следует приостановить у пациентов с клиническими и лабораторными симптомами молочнокислого ацидоза или гепатотоксичности (включая гепатомегалию и стеатоз даже в отсутствии повышения уровней трансаминаз)

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, дорсовисцеральное отложение жира («горб буйвола»), похудание конечностей и лица, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Перечисленные симптомы у пациентов могут наблюдаться вместе или по отдельности.

Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто относят к липодистрофии, могут вызывать все препараты, относящиеся к ингибиторам протеазы и НИОТ, данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в отношении способности вызывать эти побочные эффекты.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно, синергичную роль.

Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Следует определять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

В начале лечения антиретровирусными средствами ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом могут развиваться воспалительные реакции, а также резидуальные оппортунистические инфекции, что иногда приводит к серьезным клиническим последствиям или усилению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала ретровирусной терапии.

Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно обострение гепатита при отмене ламивудина. Необходимо проводить мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.

Усугубление анемии наблюдалось при сочетанном приеме рибавирина и зидовудина, хотя механизм развития этого явления остается неясным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирина и зидовудина, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. В этих случаях рекомендуется рассмотреть возможность смены режима антиретровирусной терапии с целью отмены зидовудина.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Применение при нарушении функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Применение при нарушении функции печени

При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.

Латинское название: combivir
Код АТХ: J05AR01
Действующее вещество: Зидовудин и Ламивудин
Производитель: Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Англия
Условие отпуска из аптеки: По рецепту

Комбивир предназначен только для ВИЧ-больных, является комбинированным противовирусным средством. Обладает большим перечнем возможных побочных эффектов и противопоказаний.

Показания к применению

Медикамент предназначен для лечения ВИЧ-больных в любом возрасте, даже детском. Масса молодого пациента должна начинаться от 14 килограмм, чтобы могли назначать препарат.

Состав препарата

1 таблетка содержит комбинацию активных составляющих: 300 мг зидовудина и 150 мг ламивудина. Вспомогательные компоненты: натрия гликолат крахмала, целлюлоза микронизированная, коллоидный кремний, магния стеарат.

Лечебные свойства

Препарат проявляет антивирусные эффекты. Комбивир состоит из ламивудина и зидовудина – избирательных и действенных противовирусных агентов, которые угнетают действие ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Оба компонента проявляют по отношению друг к другу синергию, так как они взаимно подавляют репликацию вируса. После попадания внутрь клетки, действующие составляющие метаболизируются до трифосфатов. Зидовудин – ТФ и ламивудин – ТФ ингибируют фермент ревертазы ВИЧ. Основное противовирусное воздействие заключается во вхождении в виде монофосфатной формы в ДНК вируса, что разрывает его цепочку и подавляет активность.

Благодаря выраженному синергизму двух активных составляющих, у заболевшего притормаживается резистентность по отношению к комбивиру, особенно у пациентов, которые впервые проходят антиретровирусную терапию. Это делает его удобным в применении, можно использовать как монотерапию, так и в комбинации с другими антивирусными средствами, к примеру, калетрой. Доказано, что медикамент снижает количественное содержание в организме вируса ВИЧ-1, а также увеличивает количество клеток СД4+, которые помогают справляться с заболеванием. При регулярном применении антиретровирусной терапии, развитие ВИЧ сильно уменьшается, и снижается риск смертности.

После перорального применения медикамент хорошо всасывается через ЖКТ. Зидовудин всасывается в среднем на 65%, а ламивудин – на 82%. В крови концентрация первого компонента обнаруживается уже через полчаса, а второго – спустя 45 минут. Оба компонента легко попадают в ткани центральной нервной системы и спинномозговую жидкость. В высокой концентрации оба компонента находятся в ликворе примерно 5 -7 часов подряд. Выводятся в таком же виде, как и попали, преимущественно через почки. Если и больного в анамнезе есть нарушения функций почек, то в плазме крови концентрации веществ повышаются и выводятся из организма дольше. Если у заболевшего есть патологии печени, то зидовудин может накапливаться в организме.

Формы выпуска

Средняя цена в России составляет 3666 рублей за упаковку.

Таблетки в оболочке белого цвета, упаковываются в белые блистеры, по 10 штук в каждом. Всего в 1 пачке содержится 60 таблеток.

Способ применения

Комбивир применяется исключительно в целях борьбы с ВИЧ-инфекцией. Его должен назначать врач, имеющий опыт в лечении заболевших вирусом иммунодефицита человека. Таблетки принимаются перорально, не зависимо от приема пищи, проглатываются целиком, можно запивать водой. Если у заболевшего есть трудности с проглатыванием медикамента, то его можно раздробить на мелкие кусочки или перетереть до порошкообразного состояния. Затем перетертый медикамент добавляется в еду или питье. После смешивания компонентов с едой, следует сразу же их употребить.

Больным с весом от 30 следует принимать по 1 таблетке 2 раза в сутки. Если вес тела пациента колеблется в пределах 20 – 30 кг (дети 5-8 лет), то сутра следует выпить половину таблетки, а вечером уже целую. Всего в сумме полторы штуки. При весе 14 – 21 кг следует принимать раз в день по полтаблетки. Если ребенок весит менее 14 кило, то в таком случае подбираются индивидуальные схемы лечения в строгих расчетах дозировки.

Если по каким-то индивидуальным причинам приходится снижать рекомендуемые дозировки медикамента или любого из входящих в него компонентов, то лучше перейти на отдельно взятые медицинские средства. Хорошим заменителем зидовудина является ретровир, который выпускается в пероральной форме – капсулы или порошок, а ламивудина – эпивир, который принимается в порошковой форме или капсульной.

При беременности и грудном вскармливании

В редких случаях беременным в первом триместре может выписываться комбивир, когда действительно тяжелое состояние у больной и потенциальный эффект будет доминировать над возможным вредом от медикамента, наносимым ребенку. Существуют данные, что своевременный прием зидовудина положительно сказывается на беременных в том плане, что снижается риск передачи вирусной инфекции детям. Касательно ламивудина такие данные отсутствуют, поэтому либо предлагают монотерапию первым компонентом, либо назначают использование комбинированного средства в крайних случаях.

Касательно возможных побочных эффектов: новорожденные, которые в период вынашивания подвергались веществам подобного рода, имели повышенные значения сывороточного лактата в организме. В редких случаях возникали судорожные припадки, отставание в развитии от сверстников и неврологические отклонения, которые возникали по невыясненной причине. В любом случае доказано, что дети, чьи матери проходили антиретровирусную терапию в период вынашивания подобными средствами, имели менее развитый ВИЧ, что превышает пользу лечения над возможными побочными явлениями.

Нет данных о влиянии комбивира на фертильность женщины, также действующие компоненты в составе препарата, не оказывают влияния на подвижность сперматозоидов и сам сперматогенез в мужском организме. ВИЧ-положительные женщины, которые недавно родили, не должны кормить младенца грудью, чтобы избежать еще большей вертикальной передачи заболевания. Также сам медикамент легко проникает в грудное молоко, поэтому следует переходить на искусственное вскармливание грудью.

Противопоказания

Нельзя назначать комбивир больным с повышенной чувствительностью либо непереносимостью ламивудина либо зидовудина. Не назначается медикамент при сильно заниженных значениях гемоглобина (любой тип анемии) и нейтропении.

Меры предосторожности

Конкретных отличий в терапии пациентов пенсионного возраста от более молодых не выявлено, но нужно учитывать возрастные изменения данной категории населения и проводить лечение с особой осторожностью. У пожилых лиц возможны нарушения функции почек и печени, сердечно-сосудистой системы, показателей крови. Если клиренс креатинина ниже 50 мл в минуту, то диагностируется почечная недостаточность у ВИЧ-больного, а значит, что дозировки должны назначаться в индивидуальном порядке и по отдельности по компонентам. Такие же советы по дозировке у больных с печеночной недостаточностью.

Если у больного в ходе терапии обнаруживается выраженная нейтропения либо слишком низкие показатели гемоглобина (до 5.59 ммоль на литр), то зидовудин по дозировках строго корректируется, в меньшую сторону. Увы, комбивир имеет фиксированную дозировку в одной таблетке, поэтому следует переходить на отдельный прием по компонентам.

Перекрестные лекарственные взаимодействия

Так как данное лекарственное средство относится к комбинированным, то взаимодействие будет рассматриваться по активным веществам отдельно, потому что у каждого из них оно индивидуальное. Оба вещества метаболизируются в печени и выводятся через почки в практически неизменном состоянии. Они потенциально усиливают действие друг друга, повышая плазменные концентрации и время воздействия на организм. Ниже будут предоставлены примерные комбинации по конкретному веществу, которые параллельно назначать можно, нельзя либо с осторожностью.

Для первого компонента:

Атоваксон тормозит метаболизм активного компонента до глюкуронида, но если диапазон суточной дозировки будет в пределах 500 – 600 мг, то при лечении воспаления легких атоваксоном, шансы малы, что в качестве негативных явлений возникнет увеличение концентрации в плазме крови. Если требуется длительное лечение обоими средствами, то нужно постоянно тщательно контролировать состояние здоровья больного. Антибиотик кларитромицин снижает всасываемость активного компонента, поэтому между приема должен быть интервал минимум в 2 часа.

Фенитоин изменяет свои плазменные концентрации, у некоторых пациентов он понижается, а у других повышается, поэтому требуется контроль над состоянием здоровья пациентов и его содержанием. Рифампицин, пробенецид и ставудин несовместимы при одновременном приеме. Большинство нестероидных противовоспалительных средств и наркотических анальгетиков подавляет процессы глюкуронизации, поэтому совместный прием возможен только в действительно серьезных случаях. Миелосупрессанты и нефротоксические компоненты (интерферон, пентамидин, доксорубицин, амфотерицин) увеличивают шансы возникновения побочных явлений. Нужно постоянно контролировать показатели почечных функций и крови. Дозировки корректируются под определенную ситуацию.

Некоторые пациенты могут заболевать инфекциями даже на фоне антиретровирусной терапии, поэтому требуется прием противомикробных и противовирусных веществ. К примеру, пириметамина, ацикловира, пентамидина, ко-тримоксазола.

Второй компонент:

Он подавляет эффективность Зальцитабина, поэтому вместе вещества не назначаются. Ко-тримоксазол увеличивает концентрацию в плазме второго действующего компонента на 40%. Если у пациента функции почек не нарушены, то не следует корректировать суточные дозы антиретровирусного вещества. При наличии почечной недостаточности препарат применяется с осторожностью, дозировки корректируются.

Побочные эффекты

Негативные явления возникают нередко, но следует рассматривать их не в совокупности из-за комбинированного действия, а по отдельности, потому что они отличаются у рабочих веществ.

Для первого компонента характерны:

Со стороны центральной нервной системы: мигрень, подавленное эмоциональное состояние, повышенный уровень тревожности, головокружение, нарушения сна либо повышенная сонливость, судорожные реакции, снижение умственных способностей, парестезии.

Кровь и лимфа: лейкопения, пониженные показатели гемоглобина из-за анемии, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения, апластическая. Обычно такая симптоматика развивается при приеме дозировок в пределах 1.2 – 1.5 грамм в сутки, особенно если у больного последняя стадия болезни и показатели клеток СД4 ниже 100 на мм3. Если возникают тяжелые негативные явления, то доза снижается, а то и вовсе отменяется препарат и заменяется аналогом.

Влияние на метаболические процессы: потеря аппетита, повышение показателей лактата в венозной крови, ацидоз, увеличение либо изменение распределения подкожного-жирового слоя.

Сердечно-сосудистая система: проявления кардиомиопатий.

Дыхание: кашель либо отдышка.

Желудок и кишечник: боль в желудке, искажение вкусов, тошнота, рвота, понос, вздутие, панкреатит, диспетические явления.

Печень и желчный пузырь: повышение показателей ферментов, повышение билирубина, печеночные патологии.

Кости и мышцы: миалгия, мышечные боли.

Со стороны кожных покровов: пигментация ногтей и тела, высыпания и чесотка, потливость, крапивница.

Мочеполовая сфера: частые позывы в туалет и разрастание железистой ткани груди.

Другие негативные явления: плохое самочувствие, боль в теле и грудной клетке, повышение температуры тела, астенический синдром, гриппозное состояние, озноб.

Второй составляющий:

Центральная нервная система – мигрень, парестезии, нейропатия.

Лимфа и кровь: нейтропения, понижение показателей гемоглобина, тромбоцитопения, эритроцитарная аплазия.

Метаболизм: ацидоз кисломолочный, повышенное количество лактата в венозной крови.

Желудок и кишечник: рвота и рвотные позывы, понос, боли в желудке, повышение показателей фермента амилазы, воспаление поджелудочной железы, изменение распределения жировых отложений и ожирение.

Печень и желчный пузырь: высокие показатели печеночных проб – АСТ и АЛТ.

Кожа: облысение и высыпания.

Кости и мышцы: нарушения функций мышц, разрушение мышечных тканей, воспаление и боль в суставах.

Другие: упадок сил, плохое самочувствие, снижение работоспособности.

Передозировка

Конкретных описанных случаев передозировки нет, а клинические испытания при повышенных дозах не проводились. Все негативные побочные эффекты, связанные с приемом лекарства, указывали на развитие негативных реакций из-за индивидуального влияния действующих средств, а не по причине завышенных доз. Специфического антидота на сегодняшний день не существует, поэтому если возникли токсические поражения, то можно прибегнуть к гемодиализу и перитонеальному диализу.

Условия и срок хранения

Комнатная температура до 30 градусов тепла, не более двух лет с даты изготовления.

Аналоги

Глаксо Веллкам оперейшн, Великобритания

Средняя стоимость в России – 3004 рубля за упаковку.

Зеффикс – монопрепарат, применяющийся в составе антиретровирусной терапии. Состоит из первого составляющего аналога – комбивира. Этот противовирусный медикамент при монотерапии используется для борьбы с вирусом гепатита В, для лечения ВИЧ-инфицированных больных необходим комплексный подход в лечении с включением еще дополнительных антивирусных лекарств. Выпускается зеффикс в таблетированной форме, в одной упаковке содержится 28 штук. Таблетки выпуклые с обеих сторон и имеют продолговатую капсуловидную форму. Перечень побочных эффектов у лекарства небольшой для лиц с вирусным гепатитом, что делает его практически хорошо переносимым для большинства больных. Так как лекарство обладает низкой токсичностью, то даже в высоких дозах не оказывает негативного влияния.

Плюсы:

• Хорошая переносимость
• Эффективность.

Минусы:

• Дорого стоит
• Не для всех подходит.

ООО Фармпроект, Россия

Средняя стоимость – 380 рублей за одну упаковку.

Рибавирин – противовирусное лекарство широкого спектра назначения, подходит для терапии гемморагических лихорадок, вирусного гепатита В, лихорадки Ласса. Обычно не назначается в качестве монопрепарата, подходит для комплексной терапии у взрослых. Выпускается в капсулированной и таблетированной форме, а также бывает в виде порошка для разведения. Имеет большой перечень возможных негативных последствий применения и достаточное количество противопоказаний.

Плюсы:

• Относительно недорогое лекарство
• Многим помогает в терапии ВИЧ (комплексный подход).

Минусы:

• Много побочных эффектов
• При передозировке возрастает риск возникновения побочных реакций.

КРКА, Словения

Средняя стоимость в России – 480 рублей за упаковку.

Виролекс – это иностранный и несколько дорогой полный аналог популярного противовирусного лекарства – ацикловира. Ацикловир назначается при наличии опоясывающего лишая, герпеса Зостера, герпетических высыпаний на коже на фоне простудных заболеваний и цитомегаловируса человека. Виролекс выпускается в таблетированной форме, в виде лиофилизата для приготовления инфузионных растворов, крема для наружного применения и глазной мази. Чаще всего виролекс назначается при наличии генитальной формы герпевируса, опоясывающего лишая и ветряной оспы. Может назначаться и при ВИЧ-заболевании, но в том случае, если пациент страдает от герпетических высыпаний.

Плюсы:

• Эффективность
• Многими пациентами хорошо переносится, так как является качественным дженериком.

Минусы:

• Высокая стоимость продукта
• Обладает достаточным количеством возможных побочных эффектов.

Инструкция по применению комбивира в таблетках, описание действия препарата, показания к применению таблеток комбивира, взаимодействие с другими лекарствами, применение комбивира (таблетки) при беременности. Инструкции:

Торговое название:	Комбивир
Международное название:	Нет
Лекарственная форма:	Таблетки, покрытые оболочкой
Показания к применению:
Атс классификация:	J Противомикробные средства для системного применения J05 Противовирусные средства для системного применения J05A Противовирусные средства прямого действия J05A R Противовирусные средства для лечения вич-инфекции, комбинации
Фарм. группа:	Противовирусные препараты системного действия. Ингибиторы обратной транскриптазы, комбинации. Ламивудин и зидовудин. Код АТХ J05АR01
Условия хранения:	Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:	2 года. Не принимать препарат по истечении срока годности.
Условия продажи:	По рецепту
Описание:	Таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, от белого до практически белого цвета с выгравированной надписью «GXFC3» на одной стороне или таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, с риской, от белого до практически белого цвета надписью «GX FC3» на обеих сторонах таблетки.

Содержимое инструкции:

Состав комбивира в таблетках

Одна таблетка содержит

Бір таблетканың құрамында

Активное вещество комбивира

ламивудин 150 мг, зидовудин 300 мг

150 мг ламивудин, 300 мг зидовудин

Вспомогательные вещества в комбивире

целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят тип А, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, состав оболочки: опадрай белый YS-1-7706-G (гипромеллоза, титана диоксид Е171, макрогол 400, полисорбат 80)

микрокристалды целлюлоза, А типті натрий крахмалы гликоляты, сусыз коллоидты кремний қостотығы, магний стеараты, қабықтың құрамы: опадрай ақ YS-1-7706-G (гипромеллоза, титанның қостотығы Е171, макрогол 400, полисорбат 80)

Показания к применению таблеток комбивира

Лечение ВИЧ-инфекции.

АИВ жұқпасын емдеуде

Противопоказания комбивира в таблетках

• повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или любому компоненту препарата

• тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75×109/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л)

• дети весом менее 14 кг (зидовудин и ламивудин должны применяться по отдельности)

• период лактации

• ламивудинге, зидовудинге немесе препараттың кез келген компонентіне жоғары сезімталдық

• нейтропенияның (нейтрофильдер саны 0,75×109/л аз) немесе анемияның (гемоглобин деңгейі 7,5 г/дл немесе 4,65 ммоль/л аз) ауыр дәрежесі

• салмағы 14 кг-ден аз балалар (зидовудин мен ламивудин әр бөлек қолданылуы тиіс)

• лактация кезеңі

Побочные действия таблеток комбивира

Побочные реакции были выявлены в процессе терапии ВИЧ, при назначении препарата Комбивир и при назначении ламивудина и зидовудина по отдельности. Не всегда ясно, относятся ли указанные побочные реакции непосредственно к ламивудину/зидовудину, или же являются результатом применения широкого спектра препраратов, используемых для лечения ВИЧ либо последствиями самого заболевания. Аддитивная токсичность при назначении комбинации ламивудина/зидовудина отсутствует.

В соответствии с частотой проявления побочные реакции определяются как очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (≥1/10, 000 и <1/1000), очень редкие (<1/10, 000).

Реакции на ламивудин

Часто

• головная боль

• гиперлактатемия

• тошнота, рвота, боли в области живота, диарея

• сыпь, алопеция

• артралгия, мышечные нарушения

• слабость, утомляемость, лихорадка

Нечасто

• транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ)

Редко

• молочнокислый ацидоз

• повышение активности сывороточной амилазы, панкреатит (связь с приемом препарата не установлена)

• рабдомиолиз

Очень редко

• эритроцитарная аплазия

• периферическая нейропатия (парестезия). Связь с проводимой терапией не установлена.

Реакции на зидовудин

Очень часто

• тошнота

• головная боль

Часто

• анемия (может потребовать гемотрансфузий), нейропения и лейкопения; эти состояния развиваются при применении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с тяжелой степенью ВИЧ-инфекции (особенно у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала лечения), преимущественно при снижении числа CD4 клеток ниже 100/мм3; в этих случаях может потребоваться снижение дозы препарата или его отмена. Частота развития нейропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина B12 в сыворотке в начале лечения.

• гиперлактатемия

• головокружение

• рвота, боли в области живота, диарея

• повышение активности печеночных ферментов и билирубина

• миалгия

• недомогание

Нечасто

• тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга)

• диспноэ

• метеоризм

• сыпь, зуд

• миопатия

• лихорадка, генерализованные боли, астения

Редко

• эритроцитарная аплазия

• анорексия

• молочнокислый ацидоз

• перераспределение/накопление жировой клетчатки (имеет мультифакторную этиологию, включая комбинированную терапию противовирусными препаратами)

• беспокойство, депрессия

• бессонница, парестезии, сонливость, снижение быстроты мышления, судороги

• кардиомиопатия

• кашель

• пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса

• панкреатит

• выраженная гепатомегалия со стеатозом

• пигментация ногтей и кожных покровов

• крапивница

• повышенная потливость

• учащенное мочеиспускание

• гинекомастия

• простуда, боли в грудной клетке, гриппоподобные симптомы

Очень редко

• апластическая анемия

АИВ емі үдерісінде анықталған жағымсыз реакциялар Комбивир препаратын тағайындағанда және ламивудин мен зидовудин әр бөлек тағайындалғанда анықталған. Аталған жағымсыз реакциялардың тікелей ламивудин/зидовудинге қатыстылығы немесе АИВ емдеуде пайдаланылатын кең ауқымды препараттар қолданудың нәтижесі әлде аурудың өзінің зардаптары болып табылатыны үнемі түсінікті бола бермейді. Ламивудин/зидовудин біріктірілімі тағайындалғанда аддитивті уыттылығы болмайды.

Көрініс беру жиілігіне сәйкес, жағымсыз реакциялар өте жиі (>1/10), жиі (>1/100, <1/10), жиі емес (>1/1000, <1/100), сирек (≥1/10, 000 және <1/1000), өте сирек (<1/10, 000) болып белгіленеді.

Ламивудинге реакциялар

• бас ауыру

• гиперлактатемия

• жүрек айну, құсу, іш аумағындағы ауыру, диарея

• бөрту, алопеция

• артралгия, бұлшықеттік бұзылулар

• әлсіздік, қажу, қызба

Жиі емес

• анемия, нейтропения, тромбоцитопения

• бауыр ферменттері (АСТ, АЛТ) белсенділігінің транзиторлы жоғарылауы

Сирек

• сүт қышқылды ацидоз

• сарысулық амилаза белсенділігінің жоғарылауы, панкреатит (препарат қабылдаумен байланысы анықталмаған)

• рабдомиолиз

Өте сирек

• эритроцитарлық аплазия

• шеткергі нейропатия (парестезия). Жүргізілген еммен байланысы анықталмаған.

Зидовудинге реакциялар

Өте жиі

• жүрек айну

• бас ауыру

• анемия (гемотрансфузия қажет болуы мүмкін), нейтропения және лейкопения; бұл жай-күйлер зидовудиннің жоғары дозаларын (1200-1500 мг/тәулік) қолданғанда және АИВ жұқпасының ауыр дәрежесіндегі емделушілерде (әсіресе, ем басталғанша сүйек кемігінің қоры азайған емделушілерде), көбінесе CD4 жасушалар саны 100/мм3 төмен азайғанда дамиды; бұл жағдайларда препарат дозасын азайту немесе оны тоқтату қажет болуы мүмкін. Нейтропенияның даму жиілігі емдеудің басында сарысудағы В12 витамині мен гемоглобин мөлшерінің, нейтрофильдер санының азаюы байқалған емделушілерде арта түседі.

• гиперлактатемия

• бас айналу

• құсу, іш аумағындағы ауыру, диарея

• бауыр ферменттері мен билирубин белсенділігінің жоғарылауы

• миалгия

• дімкәстану

Жиі емес

• тромбоцитопения, панцитопения (сүйек кемігі гипоплазиясымен)

• диспноэ

• метеоризм

• бөрту, қышу

• миопатия

• қызба, жайылған ауырсыну, астения

Сирек

• эритроцитарлық аплазия

• анорексия

• сүт қышқылды ацидоз

• шелмай қабатының қайта таралуы/жиналуы (көп факторлы шығу тегі бар, вирусқа қарсы препараттармен біріктірілген емді қоса)

• мазасыздық, депрессия

• ұйқысыздық, парестезиялар, ұйқышылдық, ойлау жеделдігінің төмендеуі, құрысулар

• кардиомиопатия

• жөтел

• ауыз қуысы шырышты қабығының пигменттациясы, дәм сезудің бұрмалануы

• панкреатит

• стеатозы бар айқын гепатомегалия

• тырнақтардың және тері жабындарының пигменттациясы

• есекжем

• қатты тершеңдік

• несептің жиі бөлінуі

• гинекомастия

• суық тию, кеуде қуысының ауыруы, тұмау тәріздес симптомдар

Өте сирек

• апластикалық анемия

Особые указания к применению

Данные указания относятся к двум активным компонентам препарата – ламивудину и зидовудину.

Пациенты должны быть предостережены от самостоятельного назначения лекарственных препаратов во время терапии Комбивиром.

Пациенты должны быть предупреждены, что современная терапия ВИЧ, включая терапию препаратом Комбивир, не предотвращает передачу ВИЧ при половых контактах или заражении крови, в связи с чем необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

У пациентов, применяющих Комбивир или другие антиретровирусные препараты, могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами и другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Побочные реакции со стороны крови

Анемия, нейтропения и лейкопения может встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ инфекции, получающих Комбивир, особенно в высоких дозах (1200 мг - 1500 мг/сутки), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения.

Во время приема Комбивира у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. В ранней стадии СПИДа (когда костномозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже в зависимости от общего состояния пациента один раз в 1-3 месяца.

В случае тяжелой анемии или миелосупрессии на фоне приема Комбивира может потребоваться снижение дозы зидовудина. Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л), количество нейрофилов снижается до 0,75x109/л -1,0x109/л, суточная доза должна Комбивира быть уменьшена до восстановления показателей крови, или Комбивир отменяется на 2-4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего Комбивир в сниженной дозировке может быть назначен повторно. Пациенты с выраженной анемией, несмотря на снижение дозы Комбивира, нуждаются в переливании крови.

Панкреатит

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или самой ВИЧ-инфекцией. Лечение Комбивиром необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита.

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Эти осложнения могут иметь фатальный исход как при монотерапии, так и при многокомпонентной терапии Комбивиром. Риск развития данных осложнений возрастает у женщин. Комбивир следует отменить во всех случаях появления клинических (слабость, анорексия, внезапная и необъяснимая потеря веса, гастроинтестинальные симптомы, одышка, тахипноэ) или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или токсического поражения печени.

Перераспределение жировых отложений

Перераспределение / накопление жировых отложений, включая центральное ожирение, ожирение по дорсоцервикальному типу (горб буйвола), периферические отложения, включая лицевую область, гинекомастия, повышение уровня липидов и глюкозы в крови наблюдались по отдельности или совместно у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

В то время как все препараты из группы ингибиторов протеаз и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ассоциируются с одним или более из вышеперечисленных побочных явлений, данные показывают, что между отдельными группами соответствующих терапевтических классов имеются различия в степени риска.

Кроме того, синдром липодистрофии имеет мультифакторную природу: статус ВИЧ-заболевания, более старший возраст и длительность проведения антиретровирусной терапии, что в совокупности может играть синергетическую роль.

Долгосрочные последствия этих явлений в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование должно включать физикальную оценку признаков перераспределения жира. Следует решить вопрос об определении уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения уровня липидов требует соответствующего клинического подхода.

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с серьезным иммунодефицитом в начале антиретровирусной терапии (АРТ) воспалительная реакция на асимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции может вызвать ухудшение клинических симптомов сопутствующих заболеваний. Обычно в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ наблюдались цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Любые воспалительные симптомы должны своевременно выявляться, и при необходимости должна проводиться соответствующая противовоспалительная терапия. Аутоиммунные нарушения (полимиозит, синдром Джуллиана-Барра, диффузный токсический зоб) также встречались при приеме препарата, тем не менее время приступов заболеваний довольно вариабельно и может наступить через много месяцев после начала терапии и может проходить с присутствием атипичных симптомов.

Пациенты с сопутствующим вирусным гепатитом В

У некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом B (HBV) могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина, что, в свою очередь, у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени может приводить к более тяжелым последствиям. При назначении препарата Комбивир пациентам с сопутствующим вирусным гепатитом B следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять уровень маркеров репликации HBV.

Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита С

Обострение анемии в связи с приемом рибавирина наблюдалось на фоне сочетанного лечения с Комбивиром в составе АРТ при лечении ВИЧ; точный механизм взаимодействия не выяснен. Одновременное назначение рибавирина и Комбивира не рекомендуется, при этом следует решить вопрос о замене зидовудина в составе режима АРТ при его наличии. Это особенно важно у пациентов с наличием в анамнезе анемии на фоне лечения зидовудином.

Беременность и период лактации

Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, Комбивир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам, которые принимают Комбивир, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

У новорожденных и младенцев, которые во время беременности или родов подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое временное повышение в крови уровня вещества, называемого лактатом. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и судорожных припадков. В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не проводилось специального изучения влияния Комбивира на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства препарата свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов.

Осы нұсқаулар препараттың екі белсенді компонентіне – ламивудин мен зидовудинге қатысты.

Аталған компоненттерді әр бөлек тағайындау компоненттердің бірін түзету/тоқтату қажет болған жағдайда ұсынылады.

Емделушілер Комбивирмен емделу кезінде дәрілік препараттарды өз бетінше тағайындаудан алдын ала сақтандырылуы тиіс.

Емделушілер Комбивир препаратымен емдеу қамтылатын қазіргізамандық АИВ емінің жыныстық қатынастар кезінде немесе қан жұқпаланғанда АИВ берілуін тойтара алмайтыны туралы ескертілуі тиіс, осыған орай, тиісті алдын ала сақтану шараларын қадағалау қажет.

Комбивир немесе басқа антиретровирустық препараттар қолданатын емделушілерде шартты-патогенді микроорганизмдер туғызған жұқпалар және АИВ жұқпасының басқа асқынулары дамуы мүмкін, сондықтан емделушілер АИВ жұқпасын емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің тұрақты бақылауында болуы тиіс.

Қан тарапынан болатын жағымсыз реакциялар

Анемия, нейтропения және лейкопения Комбивирді, әсіресе, жоғары дозаларда (1200-1500 мг/тәулік) алатын және емдеу басталғанша сүйек кеміктік қан түзілуі төмендеген АИВ жұқпасының кең ауқымды клиникалық көрінісі бар емделушілерде кездесуі мүмкін.

Комбивир қабылдау кезінде емнің алғашқы 3 айы ішінде аптасына бір реттен сиретпей, артынан ай сайын қан талдауларын бақылау қажет. ЖИТС ерте сатысында (сүйек кеміктік қан түзілу әлі қалып шегінде болатын) қан тарапынан болатын жағымсыз реакциялар сирек дамиды, сондықтан қан талдауларын емделушінің жалпы жай-күйіне қарай 1-3 айда бір рет сирек жасауға болады.

Комбивир қабылдау аясындағы ауыр анемия мен миелосупрессия жағдайында зидовудин дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Егер гемоглобин мөлшері 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) дейін азайса, нейтрофильдер саны 0,75×109/л -1,0×109/л дейін төмендесе, Комбивирдің тәуліктік дозасы қан көрсеткіштері қалпына келгенше азайтылуы тиіс немесе Комбивир қан көрсеткіштері қалпына келгенше 2-4 аптаға тоқтатылады. Әдетте, қан көрінісі 2 аптадан соң қалпына келеді, одан кейін дозалануы төмен Комбивирді қайта тағайындауға болады. Айқын анемиясы бар емделушілер, Комбивир дозасын азайтуға қарамастан, қан құюды қажет етеді.

Панкреатит

Ламивудин мен зидовудин қабылдаған емделушілерде панкреатит дамуының сирек жағдайлары сипатталған. Алайда осы асқынудың дәрілік препараттардан немесе АИВ жұқпасының өзінен болатыны анықталмаған. Панкреатит дамуын айғақтайтын клиникалық симптомдар білінсе немесе зертханалық деректер болса, Комбивирмен емдеуді дереу тоқтату қажет.

Сүт қышқылды ацидоз және стеатозы бар айқын гепатомегалия

Бұл асқынулар монотерапияда да, Комбивирмен көп компоненттік емдеу кезінде де өліммен аяқталуы мүмкін. Осы асқынулардың даму қаупі әйелдерде арта түседі. Комбивирді сүт қышқылды ацидоздың және бауырдың уытты зақымдануының клиникалық (әлсіздік, анорексия, кенеттен және түсініксіз салмақ жоғалту, гастроинтестинальді симптомдар, ентігу, тахипноэ) немесе зертханалық белгілері пайда болған жағдайлардың бәрінде тоқтатылу керек.

Май қабаттарының қайта таралуы

Біріктірілген антиретровирустық ем алатын кейбір емделушілерде әр бөлек немесе бірге орталықтан семіруді, дорсоцервикальді типті семіздікті (буйвол өркеші), бет аумағын қоса, шеткергі жиналуды, гинекомастияны, липидтер деңгейі мен қан глюкозасының жоғарылауын қамтитын май қабаттарының қайта таралуы/жиналуы байқалды.

Сонымен қатар, жоғарыда аталған жағымсыз құбылыстардың бірімен немесе бірнешеуімен астасатын протеаза тежегіштері мен кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері тобына жататын барлық препараттар сияқты, тиісті емдік кластардың жекелеген топтары арасындағы қауіп дәрежесінде айырмашылықтар болатыны деректерде көрсетіледі.

Бұдан басқа, липодистрофия синдромының көп факторлы табиғаты бар: АИВ ауруының статусы, жастың едәуір ұлғаюы және антиретровирустық ем жүргізу ұзақтығы, бұл тұтастай синергиялық рөл атқара алады.

Осы құбылыстардың ұзаққа созылатын зардаптары қазіргі уақытта белгісіз.

Клиникалық тексеруде майдың қайта таралуының белгілерін физикальді бағалау қамтылуы тиіс. Сарысулық липидтер мен қан глюкозасы деңгейлерін анықтау мәселесін шешкен жөн. Липидтер деңгейінің бұзылулары тиісті клиникалық тұрғыдан қарауды талап етеді.

Иммундық қалпына келтіру синдромы

Иммундық тапшылығы күрделі АИВ жұқтырған емделушілердегі антиретровирустық емнің (АРЕ) басында асимптомдық немесе қалдықтық шартты-патогенді жұқпаларға болатын қабыну реакциясы қатарлас аурулардың клиникалық симптомдарының нашарлауын туындатуы мүмкін. Әдетте, АРЕ басталғаннан кейінгі алғашқы бірнеше апта немесе ай ішінде цитомегаловирустық ринит, жайылған және/немесе ошақтық микобактериялық жұқпалар мен пневмоцисттік пневмония байқалды. Кез келген қабыну симптомдары дер мезгілінде анықталуы тиіс, ал қажет болса, қабынуға қарсы тиісті ем жүргізілуі тиіс. Препарат қабылдау кезінде аутоиммундық бұзылулар да (полимиозит, Джуллиан-Барр синдромы, диффуздық уытты зоб) кездесті, ол өз алдына, ауру ұстамаларының уақыты мейлінше ауытқымалы және ем басталғаннан кейін көп айдан соң басталып, атипті симптомдардың қатысуымен өтуі мүмкін.

В вирустық гепатиті қатарласқан емделушілер

В вирустық гепатиті (НВV) қатарласқан кейбір емделушілерде ламивудин қабылдауды тоқтатқаннан кейін гепатит қайталануының клиникалық немесе зертханалық белгілері білініп, өз кезегінде, бұл қалпына келмейтін бауыр аурулары бар емделушілерде де аса ауыр зардаптарға әкелуі мүмкін. Комбивир препаратын тағайындағанда В вирустық гепатитіне қатарлас шалдыққан емделушілерге бауырдың қызмет атқару сынамалары көрсеткіштерін бақылап, НВV репликациясы маркерлерінің деңгейін ұдайы анықтау керек.

С гепатиті вирусының қатарлас жұқпасы бар емделушілер

АИВ емдеу кезінде АРЕ құрамында Комбивирмен үйлестіріп қолдану аясында рибавирин қабылдаумен байланысты анемияның өршуі байқалды; өзара әрекеттесудің нақты механизмі түсініксіз. Комбивир мен рибавиринді бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды, осы орайда АРЕ режимі құрамында ол бар болса, зидовудинді ауыстыру мәселесін шешу керек. Бұл сыртартқысында зидовудинмен емдеу аясындағы анемиясы бар емделушілерде ерекше маңызды.

Жүктілік және лактация кезеңі

Егер ана үшін күтілетін пайдасы ұрыққа төнетін ықтимал қаупінен артық болмаса, жүктіліктің алғашқы триместрінде Комбивир қолдану ұсынылмайды. Зидовудинмен жүкті әйелдерді емдеудің және осы препаратты жаңа туған нәрестелерге кейіннен енгізудің анадан ұрыққа АИВ берілу жиілігін азайтатыны көрсетілген. Ламивудинге қатысты мұндай деректер жоқ. Демек, Комбивирді жүкті әйелдерге ана үшін күтілетін пайдасы ұрыққа төнетін болжамды қаупінен асып түсетін жағдайларда ғана тағайындауға болады.

Комбивир қабылдап жүрген әйелдерге сәбиіне емшек емізуге болмайды.

Жүктілік немесе босану кезінде кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштерінің әсеріне ұшыраған жаңа туған нәрестелер мен сәбилерде қандағы лактат деп аталатын зат деңгейінің уақытша аздап артуы болады. Дамудың кідіру жағдайлары және құрысу ұстамалары жөнінде де сирек хабарламалар бар. Жалпы, аналары жүкті кезінде кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштерін қабылдаған балаларда, АИВ жұқтыру қатерін төмендетудің пайдасы, анық түрде, осы препараттардың жағымсыз әсерлерімен байланысты қауіптіліктен басым болады.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Комбивирдің автокөлікті басқару және техникамен жұмыс істеу қабілетіне ықпал етуіне арнайы зерттеу жүргізілмеген. Препараттың фармакологиялық қасиеттері осындай ықпал ықтималдығының төмен екенін айғақтайды. Емделушінің клиникалық жай-күйін, сондай-ақ жағымсыз әсерлер сипатын назарға алған дұрыс.

Дозировка и способ применения

Лечение должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения терапии ВИЧ-инфекции.

В тех случаях, когда необходимо снизить или уменьшить дозу, а так же отменить один из компонентов Комбивира (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир) и зидовудина (Ретровир).

Комбивир можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Рекомендуется глотать таблетку целиком, не разжевывая. В случае, когда пациент не в состоянии проглотить целую таблетку, допускается ее измельчение и растворение в небольшом количестве жидкости или полужидкой пище. Смесь следует употребить сразу же после приготовления.

Взрослые и дети весом более 30 кг

По одной таблетке два раза в сутки.

Дети весом от 21 кг до 30 кг

По ½ таблетки утром и целой таблетке вечером.

При возникновении желудочно-кишечной непереносимости, в целях улучшения переносимости можно назначить альтернативный режим дозирования по половине таблетки три раза в сутки.

Дети весом от 14 кг до 21 кг

По ½ таблетки два раза в сутки.

Дети весом менее 14 кг

Комбивир не показан детям с весом менее 14 кг. Ламивудин (Эпивир) и зидовудин (Ретровир) должны назначаться отдельно в соответствии с информацией по применению данных препаратов.

Пожилые пациенты

Специальных исследований не проводилось, но у данной когорты необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в связи со снижением функции почек и изменениями гематологических параметров.

Применение при почечной недостаточности

У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в плазме крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Применение при нарушении функции печени

При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.

Применение у пациентов с гематологическими побочными эффектами

При выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0×109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Вероятность развития этих побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией. Поскольку при применении Комбивира невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять эти препараты по отдельности.

Емді АИВ жұқпасын емдеу тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс.

Дозаны төмендету немесе азайту, сондай-ақ Комбивир компоненттерінің (ламивудин немесе зидовудин) бірін тоқтату қажет болатын жағдайларда ламивудин (Эпивир) мен зидовудин (Ретровир) препараттарын бөлек қолдануға болады.

Комбивирді ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады.

Таблетканы шайнамастан бүтіндей жұтып жіберген жөн. Емделуші бүтін таблетканы жұтуға қабілетсіз жағдайда оны ұсақтауға және аз мөлшердегі сұйық әлде жартылай сұйық тамақта ерітуге болады. Қоспаны дайындағаннан кейін бірден ішу керек.

Ересектер және салмағы 30 кг-ден көп балалар

Бір таблеткадан тәулігіне екі рет.

Салмағы 21 кг-ден 30 кг дейінгі балалар

Таңертеңгілік ½ таблеткадан және кешкілік бүтін таблетка.

Асқазан-ішектік көтере алмаушылық болғанда, көтерімділікті жақсарту мақсатында тәулігіне үш рет жарты таблеткадан дозалаудың баламалы режимін тағайындауға болады.

Салмағы 14 кг-ден 21 кг дейінгі балалар

½ таблеткадан тәулігіне екі рет.

Салмағы 14 кг-ден аз балалар

Комбивир салмағы 14 кг-ден аз балаларға көрсетілмеген. Ламивудин (Эпивир) мен зидовудин (Ретровир) осы препараттарды қолдану жөніндегі ақпаратқа сәйкес бөлек тағайындалуы тиіс.

Егде жастағы емделушілер

Арнайы зерттеулер жүргізілмеген, осы қауымдағы бүйрек қызметінің төмендеуіне және гематологиялық параметрлер өзгерістеріне орай, препарат тағайындалғанда сақ болу қажет.

Бүйрек жеткіліксіздігінде қолдану

Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде қан плазмасындағы ламивудин және зидовудин концентрациялары олардың шығарылуының баяулауы салдарынан жоғарылайды. Бүйрек қызметі бұзылған емделушілерге (креатинин клиренсі 50 мл/мин аз) бірқатар жағдайларда ламивудин мен зидовудин дозасын әркімге жеке таңдау қажет болатындықтан, оларға ламивудин мен зидовудин препараттарын бөлек тағайындау ұсынылады.

Бауыр қызметінің бұзылуында қолдану

Бауыр жеткіліксіздігінде зидовудиннің глюкурон қышқылымен баяу байланысуы нәтижесінде оның жинақталуы болады. Бауыр жеткіліксіздігі ауыр дәрежедегі емделушілерде, зидовудин дозасын әркімге жеке таңдау мүмкіндігі болу үшін, ламивудин мен зидовудин препараттарын бөлек қолдану ұсынылады.

Гематологиялық жағымсыз әсерлері бар емделушілерде қолдану

Айқын анемияда (гемоглобин деңгейі 9 г/дл немесе 5,59 ммоль/л аз) немесе нейтропенияда (нейтрофильдер саны 1,0×109/л аз) зидовудин дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Осы жағымсыз әсерлердің даму ықтималдығы ем басталғанша сүйек кемігінің қоры азайған емделушілерде, әсіресе АИВ жұқпасы асқынып кеткен емделушілерде жоғары. Комбивир қолдану кезінде ламивудин мен зидовудин дозаларын әркімге жеке таңдау мүмкін еместіктен, осы препараттарды әр бөлек қолдану ұсынылады.

Взаимодействие с лекарствами

Поскольку Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Взаимодействия, указанные ниже, не являются исчерпывающими, а представляют группы продуктов, при назначении которых следует соблюдать осторожность.

Взаимодействия с участием ламивудина

Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками, что следует иметь в виду при сопутствующем назначении препаратов с аналогичными путями метаболизма.

Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма. Эффект совместного назначения высоких доз ко-тримазола и ламивудина при лечении пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза изучен не был.

Ранитидин, циметидин не влияют на фармакокинетику ламивудина.

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина, в связи с чем совместная терапия Комбивиром и зальцитобином не рекомендуется.

Взаимодействия с участием зидовудина

Зидовудин в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты, преимущественно метаболизирующиеся посредством печеночного метаболизма путем глюкуронизации, могут потенциально подавлять метаболизм зидовудина.

Атоваквон : зидовудин не нарушает фармакокинетику атоваквона. Однако, данные фармакокинетики показывают, что атоваквон снижает скорость метаболизма зидовудина в его метаболит (AUC при достижении целевых концентраций зидовудина повышалась на 33%, пиковая плазменная концентрация глюкуронида снижалась на 19%). При применении зидовудина в дозе 500 или 600 мг/сут маловероятно, что трехнедельное одновременное лечение атоваквоном для лечения острой пневмоцистной пневмонии может привести к повышению частоты нежелательных реакций, связанных с повышенными плазменными концентрациями зидовудина. Следует соблюдать повышенную осторожность на фоне длительной терапии атоваквоном.

Кларитромицин : таблетки кларитромицина снижают всасывание зидовудина. Этого можно избежать путем отдельного приема зидовудина и кларитромицина с интервалом минимум в два часа.

Ламивудин : наблюдается умеренное повышение Сmax (28%) для зидовудина при назначении вместе с ламивудином, однако, общая экспозиция (AUC) при этом не нарушается. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин : снижает концентрацию фенитоина в крови, что требует наблюдения за уровнем фенитоина в крови при одновременном его назначении с Комбивиром.

Пробеницид : ограниченные данные предполагают снижение процесса глюкуронизации и повышение среднего периода полувыведения и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробеницида.

Рифампицин : комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48%±34%, однако, клиническое значение этого изменения неизвестно.

Ставудин : зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина, в связи с чем совместное применение препаратов не рекомендуется.

Другие : такие лекарственные средства, как аспирин, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин, могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с Комбивиром, особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью. Комбинация Комбивира, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко- тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином) повышает риск развития побочных реакций на Комбивир. Необходимо наблюдение за функцией почек и показателями крови и снижение дозы препаратов, если потребуется.

Лечение оппортунистических инфекций препаратами ко-тримоксазола, пентамидина, пириметамина и ацикловира не сопровождается значительным риском повышения частоты побочных реакций.

Комбивир құрамында ламивудин және зидовудин бар болғандықтан, ол өз компоненттерінің әрқайсысына тән кез келген өзара әрекеттесуге түсе алады. Төменде көрсетілген өзара әрекеттесулер толық болып табылмайды, тағайындалған кезде сақтық шарасы қадағалануы тиіс өнімдер тобы түрінде болады.

Ламивудин қатысатын өзара әрекеттесулер

Ламивудинмен метаболикалық өзара әрекеттесу ықтималдығы зор емес, өйткені енгізілген препараттың аздаған бөлігі ғана метаболизмге ұшырайды және плазма ақуыздарымен байланысады, ал препарат бүйрекпен толық дерлік шығарылады, бұл метаболизм жолдары ұқсас препараттар қатарлас тағайындалғанда ескерілу керек.

Ламивудин мен триметопримді (ко-тримоксазол препараты компоненттерінің бірі) бір мезгілде қабылдау осы препаратты емдік дозаларда қабылдағанда плазмадағы ламивудин концентрациясының 40% артуына әкеледі. Бүйрек қызметі қалыпты емделушілерге ламивудин дозасын әркімге жеке таңдау қажет емес. Ламивудин триметоприм фармакокинетикасына ықпал етпейді. Пневмоцисттік пневмония мен токсоплазмозды емдеуде ко-тримазол мен ламивудиннің жоғары дозаларын бірге тағайындау тиімділігі зерттелмеген.

Ранитидин, циметидин ламивудин фармакокинетикасына ықпал етпейді.

Ламивудин зальцитабиннің жасушаішілік фосфорлануын бәсеңдетуі мүмкін, осыған орай, Комбивирмен және зальцитобинмен бірге емдеу ұсынылмайды.

Зидовудин қатысатын өзара әрекеттесулер

Зидовудин плазма ақуыздарымен аздаған дәрежеде байланысады, бірақ көбінесе бауыр метаболизмі арқылы белсенді емес глюкуронидке дейін шығарылады. Көбінесе бауыр метаболизмі арқылы глюкурондану жолымен метаболизденетін препараттар зидовудин метаболизмін әлеуетті бәсеңдетуі мүмкін.

Атоваквон : зидовудин атоваквон фармакокинетикасын бұзбайды. Алайда, фармакокинетика деректері атоваквонның зидовудиннің оның метаболитіне метаболиздену жылдамдығын төмендететінін көрсетеді (AUC зидовудин нысаналы концентрацияларына жеткенде 33% ұлғайды, глюкуронидтің жоғары шекті плазмалық концентрациясы 19% төмендеді). Зидовудин тәулігіне 500 немесе 600 мг дозада қолданылғанда жедел пневмоцисттік пневмонияны емдеу үшін атоваквонмен үш апталық бір мезгілде емделу плазмалық зидовудин концентрацияларының жоғарылауымен байланысты қолайсыз реакциялар жиілігінің артуына әкелуінің мүмкін болу ықтималдығы аз. Атоваквонмен ұзақ емделу аясында аса жоғары сақтық шарасын қадағалау керек.

Кларитромицин : кларитромицин таблеткалары зидовудин сіңуін төмендетеді. Бұған зидовудин мен кларитромицинді кемінде екі сағат аралықпен бөлек қабылдау арқылы жол бермеуге болады.

Ламивудин : ламивудинмен бірге тағайындалғанда зидовудинге тән Сmax (28%) орташа жоғарылауы байқалады, алайда, осы орайда жалпы экспозициясы (AUC) бұзылады. Зидовудин ламивудиннің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді.

Фенитоин : қандағы фенитоин концентрациясын төмендетеді, бұл оны Комбивирмен бір мезгілде тағайындағанда қандағы фенитоин деңгейін қадағалауды талап етеді.

Пробеницид : шектеулі деректерде глюкурондану үдерісінің төмендеуі және зидовудин AUC пен орташа жартылай шығарылу кезеңінің ұлғаюы жорамалданады. Пробеницидтің қатысуымен глюкуронид пен зидовудиннің өзінің бүйрекпен шығарылуы азаяды.

Рифампицин : рифампицинмен біріктіру зидовудинге тән AUC 48%±34% төмендеуіне әкеледі, дегенмен, бұл өзгерістің клиникалық мәні белгісіз.

Ставудин : зидовудин ставудиннің жасушаішілік фосфорлануын бәсеңдетуі мүмкін, осыған орай, препараттарды бірге қолдану ұсынылмайды.

Басқалары : аспирин, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин сияқты дәрілік заттар глюкурондануды бәсекелі тежеу немесе бауырдағы микросомалық метаболизмді тікелей бәсеңдету арқылы зидовудин метаболизмін бұзуы мүмкін. Осы препараттарды Комбивирмен біріктіріп қолдану мүмкіндігіне, әсіресе, ұзақ уақыт емдеу кезінде сақтық қырынан келу керек.

Комбивирдің, әсіресе, шұғыл емдеу кезінде нефроуыттылығы мен миелоуыттылығы зор препараттармен (мысалы, пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флюцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин) біріктірілімі, Комбивирге жағымсыз реакциялардың даму қаупін арттырады. Егер қажет болса, препараттар дозасын азайту және қан көрсеткіштері мен бүйрек қызметін қадағалау қажет.

Оппортунистік жұқпаларды ко-тримоксазол, пентамидин, пириметамин мен ацикловир препараттарымен емдеу жағымсыз реакциялар жиілігінің едәуір арту қаупімен қатар жүрмейді.

Передозировка комбивиром в таблетках

Симптомы : сведений о случаях передозировки Комбивира нет. Вместе с тем, есть ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина и зидовудина. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов описано не было.

Лечение : рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

Симптомдары : Комбивирдің артық дозалану жағдайлары жөнінде мәліметтер жоқ. Сонымен бірге, ламивудиннің және зидовудиннің жедел артық дозалану зардаптары жөнінде шектеулі деректер бар. Осы жағдайлардың бірде-бірі өлімге ұшыраумен аяқталған жоқ, әрі барлық емделушілердің жағдайы қалыпқа түсті. Қандай да бір спецификалық белгілер немесе симптомдар сипатталмаған.

Емі : уыттану белгілерін дер мезгілінде анықтау үшін емделушінің ахуалын бақылап отыру және стандартты демеуші ем жүргізу ұсынылады. Ламивудин диализ арқылы шығарылатындықтан артық дозаланған кезде үздіксіз гемодиализ қолдануға болады. Гемодиализдің және перитонеальді диализдің зидовудинді организмнен шығару кезінде тиімділігі аз, бірақ оның метаболитінің (глюкуронид) шығарылуын жеделдетеді.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Взрослые

Всасывание

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80–85%, зидовудина - 60–70%. После приема Комбивира внутрь максимальные концентрации ламивудина и зидовудина отмечались через 0,75 (0,50–2,00) ч и 0,50 (0,25–2,00) ч и составили 1,5 (1,3–1,8) мг/мл и 1,8 (1,5–2,2) мг/мл, соответственно. Период полувыведения препарата и показатели AUC не менялись в зависимости от приема пищи, хотя скорость абсорбции ламивудина и зидовудина незначительно снижалась. Таким образом, Комбивир можно принимать вместе с пищей или натощак. Фармакокинетика таблетки, растворенной в воде или полужидкой пище, не отличается от фармакокинетики таблетки, принятой целиком, при условии ее полного растворения и немедленного приема.

Распределение

Объем распределения зидовудина и ламивудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин показывает линейную фармакокинетику при назначении доз, выше терапевтических, и ограниченную связь с большинством плазменных альбуминов (менее 36%). Связь с белками плазмы зидовудина составляет 34%-38%. Средний период полувыведения, средний общий клиренс и 1,1 часа, 27,1 мл/мин/кг и Ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2–4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Метаболизм

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Вероятность взаимодействия с ламивудином довольно низка в связи с низким уровнем печеночного метаболизма (5-10%) и незначительным связыванием с белками плазмы. Метаболит зидовудина 5’-глюкоронид обнаруживается в плазме и моче в количестве 50-80% от принятой дозы и выводится посредством почечной экскреции.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет примерно 0.32 л/ч/кг, с преимущественным почечным клиренсом (более 70%) посредством катионной транспортной системы. Почечный клиренс зидовудина составляет 0.34 л/ч/кг, идущий посредством гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции.

Пожилые

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не изучалась у пациентов старше 65 лет.

Дети

Фармакокинетический профиль зидовудина у детей в возрасте 5-6 месяцев сходен с профилем взрослых. Биодоступность составляет 60-74 %. Сssmax 4,45 микроМ (1,19 мкг/мл) для дозы 120 мг/m2 и 7.7 микроМ (2.06 мкг/мл) для дозы 180 mg/m2. Показатель AUC 40,0 hr микроМ или 10,7 hr мкг/мл у детей при приеме 180 мг/м2 4 раза в сутки соответствует AUC при приеме взрослыми 200 мг 6 раз в сутки. Исследование фармакокинетики зидовудина в плазме крови у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет показало, что для лечения наиболее оптимальная доза составляет 120 мг/м2 три раза в сутки или 180 мг/м2 два раза в сутки. При таких дозировках AUC и Cmax в плазме крови при двухразовом назначении соответствует трехразовому приему. Фармакокинетика ламивудина в педиатрии схожа с фармакокинетикой взрослых. Однако, абсолютная биодоступность (приблизительно 55-65%) была снижена у детей младше 12 лет. Системный клиренс у детей младшего возраста выше, чем у более старших детей, и понижается с возрастом, приближаясь к 12 годам к значениям взрослых. На основании этих различий, рекомендуемая доза ламивудина для детей от 3 месяцев до 12 лет, и весом от 6 до 40 кг составляет 8 мг/кг/день. При таком назначении AUC 0-12 составляет от 3,800 до 5,300 ннг ч/мл.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность приводит к снижению скорости выведения ламивудина, что требует снижения дозы препарата у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрации зидовудина в плазме также увеличиваются у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Ограниченные данные, полученные от пациентов с циррозом печени, преполагают возможность кумуляции зидовудина у пациентов с печеночной недостаточностью в связи со снижением процессов глюкуронизации. Доза препарата должна корректироваться у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Ересектер

Сіңуі

Ламивудин мен зидовудин ішектен жақсы сіңеді. Ересектерде ішке қабылдағаннан кейін ламивудин биожетімділігі 80-85%, зидовудиндікі 60-70% құрайды. Комбивир ішке қабылданғаннан кейін ламивудин мен зидовудиннің ең жоғары концентрациялары 0,75 (0,50-2,00) сағаттан және 0,50 (0,25-2,00) сағаттан соң білініп, тиісінше, 1,5 (1,3-1,8) мг/мл және 1,8 (1,5-2,2) мг/мл құрады. Препараттың жартылай шығарылу кезеңі және AUC көрсеткіштері, ламивудин мен зидовудиннің сіңірілу жылдамдығы мардымсыз төмендесе де, ас ішуге байланысты өзгермеген. Осылайша, Комбивирді ас ішумен бірге немесе аш қарынға қабылдауға болады. Суда немесе жартылай сұйық тағамда ерітілген таблетка фармакокинетикасы, ол толық еріген және дереу қабылданған жағдайда, бүтіндей қабылданған таблетка фармакокинетикасынан ерекшеленбейді.

Таралуы

Зидовудин мен ламивудиннің таралу көлемі, тиісінше, 1,3 және 1,6 л/кг құрайды. Ламивудин емдік дозаларынан жоғары дозалар тағайындалғанда дозаға байланысты фармакокинетикасын және плазма альбуминдерінің көпшілігімен (36%-дан аз) шектеулі байланысты көрсетеді. Зидовудиннің плазма ақуыздарымен байланысуы 34%-38% құрайды. Орташа жартылай шығарылу кезеңі, орташа жалпы клиренсі - 1,1 сағат, 27,1 мл/мин/кг. Ламивудин мен зидовудин ОЖЖ мен жұлын сұйықтығына өтеді. Ішу арқылы қабылдағаннан кейін 2-4 сағаттан соң ликвордағы және қан сарысуындағы ламивудин мен зидовудин концентрацияларының арасындағы қатынастар, тиісінше, орта есеппен 0,12 және 0,5 құрайды.

Метаболизмі

Ламивудин организмнен көбінесе бүйрекпен өзгеріссіз күйде шығарылады. Ламивудинмен өзара әрекеттесу ықтималдығы бауыр метаболизмінің төмен деңгейіне (5-10%) және плазма ақуыздарымен болымсыз байланысуына орай мейлінше төмен. Зидовудин метаболиті – 5’-глюкоронид қабылданған дозаның 50-80% мөлшерінде плазма мен несептен табылады және бүйрекпен бөліну арқылы шығарылады.

Шығарылуы

Ламивудиннің жартылай шығарылу кезеңі 5-7 сағат құрайды. Ламивудиннің жүйелі клиренсі көбінесе катиондық тасымал жүйесі арқылы бүйректік клиренсімен (70%-дан астам) шамамен 0.32 л/сағ./кг құрайды. Зидовудиннің бүйректік клиренсі гломерулярлы сүзілу және белсенді тубулярлы сөлініс арқылы жүретін 0.34 л/сағ./кг құрайды.

Егде жастағылар

Ламивудин мен зидовудин фармакокинетикасы 65 жастан асқан емделушілерде зерттелмеген.

Балалар

Зидовудиннің 5-6 айлық сәбилердегі фармакокинетикалық бейіні ересектер бейінімен ұқсас. Биожетімділігі – 60-74%. Сssmax 120 мг/m2 дозасында 4,45 микроМ (1,19 мкг/мл) және 180 mg/m2 дозасында Сssmax 7.7 микроМ (2.06 мкг/мл). Балаларда тәулігіне 4 рет 180 мг/м2 қабылдаған кездегі 40,0 hr микроМ немесе 10,7 hr мкг/мл AUC көрсеткіші ересектердің тәулігіне 6 рет 200 мг қабылдаған кездегі AUC көрсеткішіне сәйкес келеді. АИВ жұқтырған 2-13 жас аралығындағы балаларда қан плазмасындағы зидовудин фармакокинетикасына жүргізілген зерттеулер емдеу үшін өте ұтымды доза тәулігіне үш рет қабылданатын 120 мг/м2 немесе тәулігіне екі рет қабылданатын 180 мг/м2 құрайтынын көрсетті. Осы дозалау тұсында қан плазмасындағы AUC және Cmax екі рет тағайындау кезінде үш рет қабылдауға сәйкес келеді. Педиатрияда ламивудин фармакокинетикасы ересектер фармакокинетикасына ұқсас. Алайда, абсолютті биожетімділігі (шамамен 55-65%) 12 жасқа толмаған балаларда төмендеген. Жасы кіші балалардағы жүйелі клиренсі жас өсуімен төмендеп, 12 жасқа қарай ересектердің мәндеріне жақындайды. Осы айырмашылықтар негізінде ұсынылатын ламивудин дозасы 3 айлықтан 12 жасқа дейінгі және салмағы 6-дан 40 кг дейінгі балаларда күніне 8 мг/кг құрайды. Осылай тағайындағанда AUC0-12 3,800-ден 5,300 ннг/сағ./мл дейін құрайды.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек жеткіліксіздігі ламивудиннің шығарылу жылдамдығының төмендеуіне әкеледі, бұл креатинин клиренсі 50 мл/мин аз емделушілерде препарат дозасын азайтуды талап етеді. Плазмадағы зидовудин концентрациясы да үдемелі бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде ұлғаяды.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр циррозына шалдыққан емделушілерден алынған шектеулі деректерде, глюкурондану үдерістерінің төмендеуіне орай, бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде зидовудиннің жинақталуы мүмкін екенін жорамалданады. Препарат дозасы бауыр жеткіліксіздігі ауыр дәрежедегі емделушілерде түзетілуі тиіс.

Фармакодинамика

Комбивир - комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят ламивудин и зидовудин, которые являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является высокоактивным синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Ламивудин и зидовудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5М’-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность препарата обусловлена преимущественно включением монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Резистентность ВИЧ- 1 к ламивудину вовлекает развитие изменений аминокислоты M184V близко расположенной к активному участку вирусной обратной транскриптазы. Мутации M184V уменьшают восприимчивость к ламивудин. Вирусные штаммы, резистентные к зидовудину, при одновременном приобретении устойчивости к ламивудину, могут стать чувствительными к зидовудину.

Перекрёстная резистентность, присущая M184V RT, ограничивается в пределах класса антиретровирусных средств – нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин, ставудин, абакавир сохраняют свои антиретровирусные действия против ламивудин-резистентного ВИЧ- 1, содержащего только M184V мутацию.

Комбивир – құрамына АИВ-1 және АИВ-2 қуатты селективті тежегіштері болып табылатын ламивудин мен зидовудин кіретін вирусқа қарсы біріктірілген препарат. Ламивудин – жасушалар өсіріндісінде АИВ репликациясын бәсеңдетуге қатысты зидовудиннің белсенділігі жоғары синергисті. Ламивудин мен зидовудин жасушаішілік киназалармен 5М’-трифосфатқа (ТФ) дейін бірізді метаболизденеді. Ламивудин-ТФ және зидовудин-ТФ – АИВ кері транскриптазасына тән субстраттар және осы ферменттің бәсекелес тежегіштері. Препараттың вирусқа қарсы белсенділігі көбінесе монофосфатты түрін вирустық ДНҚ тізбегіне енгізумен жүзеге асады, соның нәтижесінде тізбектің үзілуі болады. Ламивудин мен зидовудин трифосфаттарының адам жасушалары ДНҚ-полимеразаларымен тектестігі едәуір аз.

Ламивудинге АИВ-1 төзімділігі вирустық кері транскриптазаның белсенді бөлігіне жақын орналасқан M184V амин қышқылы өзгерістерінің дамуына түрткі болады. M184V мутациялары ламивудинге сезімталдықты азайтады. Зидовудинге төзімді вирустық штаммдар ламивудинге бір мезгілде төзімділік танытқанда зидовудинге сезімтал болып кетуі мүмкін.

M184V RT-ға тән айқаспалы төзімділік антиретровирустық дәрілер – нуклеозидті тежегіштер класы шектерінде шектеледі. Зидовудин, ставудин, абакавир құрамында M184V мутациясы ғана бар АИВ-1-ге төзімді ламивудинге қарсы өзінің антиретровирустық әсерлерін сақтайды.

Упаковка и форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой. 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлорида. По 6 контурных упаковок вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Қабықпен қапталған таблеткалар. 10 таблетканы поливинилхлоридтен жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салады. 6 пішінді қаптамадан қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынады.