Какой препарат используется при передозировке гепарина. Протамин. Передозировка Гепарина: антидот и лечение передозировки
- Харьковское предприятие по производству иммунобиологических и лекарственных препаратов ЗАО "Биолик", г. Харьков, Украина
- РУП "Белмедпрепараты", Республика Беларусь
- Warsaw Pharmaceutical Works "Polfa", Польша
Действующее вещество Гепарина
Гепарин натрия.Формы выпуска Гепарина
Раствор для инъекций (5000 МЕ / мл) по 1 мл, 2 мл, 5 мл в ампулах № 5, № 10; по 4 мл, 5 мл, № 5
Кому показан Гепарин
Гепарин назначают для лечения и пpoфилaктики различных тpoмбoэмбoлических состояний и их осложнений:
- локaлизация тромботического процесса,
- предупреждение тромбообразования при oстpoм миoкapдa, тромбозах и эмболиях мaгистpальных вен и aртepий, сосудов мозга, глаз, при oпepaцияx на cepдце и кровеносных сосудах, для предотвращения свертывания крови при прямом пepeливании последней и при лабораторных исследованиях.
- Кроме этого, Гепарин применяют при oстрых и xpонических тромбoфлeбитax конечностей, в комплексном лечении больных с нестабильной cтeнокapдией, при ишемической болезни сердца, aтepocклepoзе церебральных сосудов, пнeвмoнии, начальной стадии воспалительно-диcтpoфической фoрмы парoдoнтoза.
Как использовать Гепарин
Способ применения и дозы.
Гепарин можно вводить внутривенно или подкожно.
В лечебных целях Гепарин вводится внутривенно, лучше всего путем постоянной капельной инфузии. При болюсном введении интервал между инъекциями составляет 4 - 6 часов. Перед назначением каждой дозы следует проводить коагуляционный тест. Для достижения полного эффекта с немедленным началом действия как постоянной внутривенной инфузии, так и повторным инъекциям должно предшествовать внутривенное введение 5 000 - 15 000 МЕ.
Последующие дозы корректируются индивидуально, в зависимости от результатов коагуляционных тестов (тромбиновое время, время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время). Для того чтобы находиться в терапевтическом диапазоне, эти показатели должны увеличиться в 2 - 3 раза по сравнению с нормальными значениями. Как правило, полная гепаринизация при внутривенном введении достигается при суточной дозе гепарина 30 000 - 50 000 МЕ.
У лиц, у которых отсутствует реакция на гепарин или нуждающихся в повышенных доз гепарина, следует определять уровень антитромбина III.
Пациентам, находящихся на экстракорпоральном кровообращения, Гепарин назначают в дозе 150 - 400 МЕ / кг массы тела и 1 500 - 2000 МО/500 мл консервированной крови (цельная кровь, эритроцитарная масса).
При урокиназном или стрептокиназном лизисе, особенно при введении малых доз, необходимо одновременное назначение гепарина. Доза гепарина подбирается таким образом, чтобы продлить тромбиновое время в 2 - 4 раза.
Для пациентов, находящихся на диализе, доза должна корректироваться в зависимости от результатов коагуляционных тестов. Пациентам, которые переводятся на пероральную антикоагулянтную терапию, назначение гепарина следует продолжить до тех пор, пока результаты тромботеста или экспресс-теста не будут находиться в терапевтическом диапазоне.
Детям 1 - 3 мес. внутривенно Гепарин вводят в дозе 800 МЕ / кг массы тела в сутки, 4 - 12 мес-700 МЕ / кг в сутки, от 1 до 6 лет - 600 МЕ / кг в сутки, старше 6 лет - 500м / кг в сутки.
С профилактической целью для предотвращения тромбоза Гепарин вводят подкожно, лучше в складки кожи на передней брюшной стенке, в дозе 5 000 МЕ два раза в сутки.
Особенности применения.
Количество тромбоцитов следует определить перед началом лечения, в первый день лечения и через короткие промежутки времени в течение всего периода применения гепарина, особенно между 6-м и 14-м днем от начала лечения. Следует немедленно прекратить лечение пациентов с резким снижением количества тромбоцитов. У женщин старше 60 лет Гепарин может увеличивать кровоточивость. Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 ч после родов. У больных артериальной гипертензией необходимо контролировать артериальное давление.
Запрещается вводить Гепарин внутримышечно. Следует также, по возможности, избегать биопсий, эпидуральных анестезий и диагностических люмбальных пункций. Дозы гепарина следует корректировать в зависимости от результатов коагуляционных тестов, поскольку избыток гепарина может спровоцировать кровотечение.
Применение гепарина требует осторожности в послеоперационный и послеродовой пepиoды в течении первые 3 - 8 суток (за исключением oпepaций на крoвенoсных сосудах и в тех случаях, когда гenapинизaция нeoбxодима по жизненным пoказаниям).
Отмена препарата должна проводиться постепенно.
Побочные эффекты Гепарина
Могут наблюдаться кровоизлияния (подкожные и в слизистой оболочке, внутренние), а также незначительные гематомы в месте инъекции. Реакции гиперчувствительности: головокружение, головная боль, болезнь, лихорадка, рвота, диарея, тромбоцитопения, аллергические реакции, местное раздражение.
Редко наблюдаются остеопороз, алопеция, гипоальдостеронизм, анафилактический шок, сосудистые спазмы, повышение в крови уровня трансаминаз.
В начале лечения гепарином иногда может наблюдаться преходящая тромбоцитопения (тип 1 с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80 000/мкл до 150 000/мкл). Как правило, данная ситуация не приводит к развитию осложнений, и лечение гепарином можно продолжать. В редких случаях может наблюдаться тяжелая иммунная тромбоцитопения (тип II - синдром образования белого тромба). Данное осложнение следует подозревать при падении количества тромбоцитов ниже, чем 80 000/мкл или быстрого снижения их количества более чем на 50% от исходного уровня. У несенсибилизированных пациентов количество тромбоцитов, как правило, начинает уменьшаться через 6 - 14 дней после начала лечения. Иногда может наблюдаться увеличение трансаминаз, свободных жирных кислот и тироксина, обратимая задержка калия, снижение уровня холестерина и повышение уровня глюкозы в крови.
Кому противопоказан Гепарин
- Повышенная чувствительность к препарату, включая амнестические данные или подозрение на гепарининдуцированную иммунную тромбоцитопению, склонность к кровотечениям, например гемофилию, тромбоцитопению, повышенную проницаемость капилляров;
- геморрагический инсульт, энцефаломаляция, острое внутричерепное кровотечение, хирургические вмешательства на центральной нервной системе и на глазах, пролиферативная диабетическая ретинопатия;
- пептические язвы, желудочно-кишечное кровотечение, висцеральная карцинома; легочное кровотечение, активная форма туберкулеза;
- тяжелые заболевания печени и поджелудочной железы;
- значительная патология почек или почечное кровотечение, тяжелая гипертензия;
- бактериальный эндокардит;
- период беременности и родов.
Взаимодействие Гепарина
Пероральные антикоагулянты (дикумарин) и антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол) следует отменить не менее чем за 5 дней перед любым хирургическим вмешательством, поскольку они могут усилить склонность к кровотечения во время операции или в послеоперационный период.
Одновременный прием аскорбиновой кислоты, антигистаминных средств, дигиталиса, никотиноподобных веществ или тетрациклинов может подавлять действие гепарина.
Декстран, фенилбутазон, индометацин, ибупрофен, сульфинпиразол, пробеноцид, инъекционные формы этакриновой кислоты, пенициллинов и цитостатиков могут потенцировать действие гепарина.
Гепарин замещает фенитоин, квинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин в местах их связывания с белками.
Трициклические антидепрессанты могут связываться с гепарином, что приводит к взаимному снижению эффективности.
Передозировка Гепарина
Тяжелые геморрагические осложнения, кровотечения. В зависимости от тяжести геморрагического осложнения следует либо уменьшить дозу гепарина, или отменить его. Если после отмены гепарина кровотечение продолжается, вводят aнтагонист гепарина - пpoтaмин сyльфaт (или хлорид) (1 мл протамина сульфата нейтрализует 100 МЕ гепарина).
В течение 90 мин после внутривенного введения гепарина вводят 50% рассчитанной дозы протаминсульфата, 50% - в последующие 3 ч.
При индивидуальной непереносимости и появлении аллергических осложнений Гепарин отменяют немедленно и назначают дeceнсибилизирующие средства. При необходимости продолжения антикоагулянтной тepaпии применяют aнтикоагулянты нeпpямого действия.
Антидот гепаринаПрепарат: ПРОТАМИН (PROTAMINE)
Активное вещество: protamine sulfate
Код АТХ: V03AB14
КФГ: Антидот гепарина
Рег. номер: ЛП-001025
Дата регистрации: 18.10.11
Владелец рег. удост.: БИНЕРГИЯ (Россия) произведено АЛЬТАИР (Россия)
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА
5 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные пластиковые (1) - пачки картонные.
5 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные пластиковые (2) - пачки картонные.
5 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные пластиковые (20) - коробки картонные.
5 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные пластиковые (25) - коробки картонные.
5 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные пластиковые (50) - коробки картонные.
5 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные пластиковые (100) - коробки картонные.
5 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные пластиковые (200) - коробки картонные.
Описание препарата утверждено компанией-производителем в 2011 г.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Протамина сульфат является специфическим антагонистом гепарина. 1 мг протамина сульфата нейтрализует 80-120 ME гепарина в крови. Комплексообразование обусловлено обилием катионных групп (за счет аргинина), которые связываются с анионными центрами гепарина. Действие препарата после внутривенного введения наступает мгновенно («на игле») и продолжается в течение 2 часов. После внутривенного введения образуется комплекс протамин-гепарин, который может разрушаться с высвобождением гепарина. При передозировке может снижать свертываемость крови, так как сам протамина сульфат проявляет антикоагулянтнуга активность.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Исследование фармакокинетики не проводилось.
ПОКАЗАНИЯ
Кровотечения вследствие передозировки гепарина;
Перед операцией у больных, которые принимают гепарин с лечебной целью;
После операций на сердце и кровеносных сосудах с экстракорпоральным кровообращением;
Гипергепаринемия.
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
Раствор протамина сульфата вводят медленно внутривенно струйно или капельно. Скорость введения не должна превышать 5 мг в минуту (например, 50 мг препарата вводить в течение 10 минут), так как более быстрое введение может вызвать анафилактоидную реакцию. Доза препарата зависит от способа введения гепарина. Вычисленную дозу растворяют в 300-500 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Не следует вводить более 150 мг протамина сульфата в течение 1 часа.
1. При болюсных инъекциях гепарина доза протамина сульфата уменьшается в зависимости от времени, прошедшего от введения гепарина, так как последний непрерывно удаляется из организма.
2. Если гепаринв водился внутривенно калельно, необходимо прекратить его инфузию и ввести 25-30 мг протамина сульфата.
3. При подкожных инъекциях гепарина доза протамина сульфата составляет 1-1.5 мг на каждые 100 ME гепарина. Первые 25-50 мг протамина сульфата следует ввести внутривенно медленно, а оставшуюся дозу - внутривенно капельно в течение 8-16 часов. Возможно дробное введение протамина сульфата, что требует контроля активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Например, если введено подкожно 20000 ME гепарина; через 2 часа происходит резорбция гепарина из комплексов с протамином по 3333 ME гепарина, в связи с этим следующая доза протамина сульфата составляет 33 мг.
4. В случае использования экстракорпорального кровообращения при оперативном вмешательстве доза протамина сульфата составляет 1.5 мг на каждые 100 ME гепарина. При определении дозы протамина необходимо учитывать путь введения гепарина.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, брадикардия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.
Со стороны иммунной системы: кожная сыпь, зуд, развитие анафилактоидных реакций.
Прочие: ощущение жара, гиперемия кожи, чувство нехватки воздуха (при чрезмерно быстром введении).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Идиопатическая или врожденная гипергепаринемия (в таких случаях препарат не эффективен и может усилить кровоточивость);
Выраженная артериальная гипотензия;
Тромбоцитопения;
Недостаточность коры надпочечников;
Прием больными инсулинов, содержащих протамина сульфат, а также других лекарственных средств, содержащих протамина сульфат;
Аллергические реакции на рыбу в анамнезе;
Гиперчувствительность к компонентам препарата.
БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ
У беременных женщин применять препарат следует только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (в эксперименте выявлено неблагоприятное действие на плод) и/или ребенка.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Введение проводят под контролем свертываемости крови. Перед введением следует убедиться в адекватности объема крови больного (гиповолемия увеличивает риск коллапса).
Использование в педиатрии
Данных о применении препарата у детей нет.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Может сопровождаться кровотечением, так как протамин обладает собственной антикоагулянтной активностью. Лечение - симптоматическое.
ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Фармацевтически несовместим с цефалоспоринами и пенициллинами. Является антагонистом низкомолекулярных гепаринов.
Может повышать интенсивность и длительность действия недеполяризующих миорелаксантов.
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту.
УСЛОВИЯ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ
В защищенном от света месте при температуре от 4 до 10°С, не допускать замораживания. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года.
Клиническая фармакология антидотов гепарина
Протамина сульфат. Основным антагонистом антикоагулянтов прямого действия является протамина сульфат - препарат белкового происхождения. содержащий аргинин, аланин, серии и другие аминокислоты.
Фармшкодинэмика. Протамина сульфат нейтрализует действие гепаринов в результате образования с ними неактивных комплексов.
Препарат вводят внутривенно. При других путях парентерального введения абсорбция протамина сульфата незначительна, при приеме внутрь он разрушается, Действие начинается через 1-2 мин после внутривенного введения, хрфект продолжаем не более 2 ч.
Протамина сульфат применяют при необходимости нейтрализовать избыток гепарина (при кровотечениях, связанных с передозировкой гепарина, или при неадекватной реакции на него, после операций с экстракорпоральным кровообращением).
Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, выраженная артериальная гипотензия. громбопитопения, недостаточность коры надпочечников.
HJIP. В больших дозах протамина сульфат сам способен оказывать антико-агулянтное действие. Возможно развитие артериальной типотензин, бради-кардии. анафилактических реакций.
Активность протамина сульфата определяется по способности нейтрализовать in vitro гепарин. В 1 мл \% раствора содержится не менее 750 ЕД протамина сульфата, 1 мг (75 ЦД) нейтрализует 85-ИМ) ЕД гепарина.
Вводят внутривенно мехтешш не более 50 мг.
20.20. Клиническая фармакология препаратов местного
действия для остановки кровотечений
Местные средства представляют собой губку иди другой пористый матери-;тл, который накладывают на кровоточащую поверхность. Материал может быть пропитан прокоатулянтами иди веществами, активирующими местный темо-
364 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия * Глава 20
стаз. Препараты способствуют локальному образованию фибриновых и смешанных тромбов в артериолах, венулах и капиллярах.
Тахокомб представляет собой абсорбирующее раневое покрытие, состоящее из коллагеновой пластины, покрытой фибриногеном, готовой к немедленному применению. В состав тахокомба входят конский коллаген, человеческий фибриноген, бычий тромбин, апротинин, рибофлавин.
При контакте с кровоточащей поверхностью или жидкостями организма высвобождаются содержащиеся в покрытии факторы свертывания, они связывают коллагеновую пластинку с раневой поверхностью. Тромбин превращает фибриноген в мономер фибрина, который полимеризуется в нити фибрина, образуя липкий и эластичный сгусток. Апротинин ингибирует фибринолиз и стабилизирует сгусток фибрина, коллагеновая пластинка стимулирует агрегацию тромбоцитов и препятствует смыванию активных свертывающих частей при кровотечении.
Тахокомб применяют для гемостаза при поверхностных кровотечениях из кожи, ЛОР-органов, при паренхиматозных кровотечениях из печени, селезенки, поджелудочной железы, в хирургии костей, сосудов и др.
Берипласт ХС представляет собой фибриновый клей. При наложении на раневую поверхность создает условия для регенерации тканей, оказывает обезболивающее, кровоостанавливающее действие, предохраняет от механического повреждения и проникновения инфекции.
Протамина сульфат - быстродействующий антидот обычного и, отчасти, низкомолекулярных гепаринов. Протамины представляют собой смесь получаемых из спермы рыб основных катионных белков, которые образуют с гепарином стабильные соединения. Используемый в медицине протамина сульфат получают из семенников лосося и родственных ему рыб.
Механизм действия
Крупные отрицательно заряженные молекулы гепарина легко образуют с положительно заряженными молекулами протамина сульфата неактивное соединение. Действие гепарина опосредуется его кофактором - антитромбином III. С ним соединяется примерно треть введенного гепарина, которая и оказывает основное антикоагулянтное действие. Низкомолекулярные гепарины гораздо меньше усиливают связывание и инактивацию антитромбином III тромбина, но в отношении связывания фактора Ха не уступают в активности обычному гепарину. Так как протамина сульфат имеет большее сродство к гепарину, чем антитромбин 3, гепарин-антитромбиновый комплекс диссоциирует и образуется комплекс гепарин-протамин.
Побочные эффекты
Хотя препарат назначался миллионам больных при операциях с искусственным кровообращением, его применение привело примерно к 100 смертям. Побочными эффектами протамина сульфата являются артериальная гипотония (дозозависимая и дозонезависимая), анафилактические и анафилактоидные реакции, брадикардия, тромбоцитопения, лейкопения, снижение потребления кислорода, синдром острого повреждения легких, легочная гипертензия и гипокоагуляция.
Часть побочных эффектов можно объяснить положительным зарядом молекулы препарата. Некоторые осложнения (например, легочную гипертензию) можно связать с повышенным синтезом тромбоксана из-за активации метаболизма арахидоновой кислоты гепарин-антитромбиновым комплексом. Предлагались и другие объяснения. В одном из проспективных исследований частота анафилактических реакций на протамина сульфат при использовании искусственного кровообращения составила лишь 0,06%, но у больных сахарным диабетом, получающих инсулин NPH (суспензию кристаллов цинк-инсулина и протамина), - 2%.
Дозы при использовании искусственного кровообращения
Протамина сульфат чаще используется для нейтрализации гепарина в конце с искусственным кровообращением. Есть несколько схем его назначения:
- фиксированная доза (например, 0,2мг/кг);
- в соотношении (0,6-1,5): 1 с начальной дозой гепарина, если на ее фоне активированное время свертывания стало около 480 с;
- в соотношении (0,75-2,1): 1 с общей дозой гепарина за время операции.
Чтобы повысить точность расчета и избежать передозировки, предложено два дополнительных метода. Первый состоит в расчете начальной дозы по активированному времени свертывания, а последующих - по соотношению изменения тромбинового времени к тромбиновому времени после нейтрализации гепарина (то есть после введения протамина в дозе, достаточной для нейтрализации 1 ед/мл гепарина). Если это соотношение превышает 12, дозу повышают каждый раз на 10 мг. Второй метод состоит в использовании номограммы соотношения уровня гепарина (в мг/кг) и активированного времени свертывания. Оба метода показали эффективность дозы 2 мг/кг - вдвое меньше применявшейся ранее. При использовании таких подходов активированное время свертывания уже в первые 5 мин после введения препарата снижается с 550-700 с до контрольной цифры (150 с).
Рикошетная гипокоагуляция
Рикошетная гипокоагуляция наблюдается через несколько часов после успешной нейтрализации гепарина при операциях с искусственным кровообращением. В плазме при этом вновь выявляется свободный гепарин. Частота этого феномена и необходимость повторного назначения протамина сульфата составляет 4-42% в зависимости от схемы введения.
Расчет дозы
1 мг протамина сульфата нейтрализует примерно 100 ед (1 мг) обычного гепарина. К сожалению, связывание протамина с гепарином падает со снижением молекулярной массы последнего, поэтому анти-Ха-активность низкомолекулярных гепаринов нейтрализуется примерно на 60%. В первые 8 ч после введения низкомолекулярного гепарина для его нейтрализации рекомендуется назначать 1 мг протамина сульфата на 100 ед анти-Ха-активности (что соответствует примерно 1 мг эноксапарина). При сохраняющейся кровоточивости повторно вводят половину этой дозы.
Поскольку свободный протамина сульфат обладает антикоагулянтными свойствами, его дозу лучше слегка занизить. При случайной передозировке гепарина нужно принять во внимание Т1/2 последнего (при нормальной функции почек - 60-90 мин), и в отсутствие кровоточивости препарат лучше всего не вводить и ограничиться наблюдением. При активном кровотечении препарат вводят в/в не менее чем за 15 мин, чтобы свести к минимуму дозозависимую артериальную гипотонию.
Нейтрализация неизвестного количества гепарина
Если доза введенного гепарина неизвестна, решение о назначении протамина сульфата определяется удлинением АЧТВ и наличием активного кровотечения. Следует принять во внимание как возможные осложнения (особенно у больных сахарным диабетом, получающих протаминсодержашие инсулины, и при тяжелых реакциях на протамин в анамнезе), так и последствия продолжающегося действия гепарина. Желательно проконсультироваться с кардиохирургами, так как они имеют большой опыт в применении препарата после операций с АИКом. Эмпирически подобрать дозу можно по активированному времени свертывания: при активированном времени свертывания 150 с препарат не назначают; при 200- 300 с его доза составляет 0,6 мг/кг; при 300-400 с - 1,2 мг/кг. Активированное время свертывания повторно исследуют через 5-15 мин и 1-8 ч после введения лекарства (для исключения рикошетной гипокоагуляции), по результатам этих анализов принимается решение о повторном введении препарата.
Если измерить активированное время свертывания невозможно, больному вводят, в зависимости от ситуации, 25-50 мг препарата. При рикошетной гипокоагуляции препарат через несколько часов вводят повторно. Инфузия должна длиться не менее 15 мин, набор для реанимационных мероприятий должен быть наготове.
В будущем в схему лечения кровотечений при передозировке гепарина, возможно, будут включены эптаког альфа и АТФ. Описана успешная остановка послеоперационного кровотечения эптакогом альфа у больного с почечной недостаточностью, получавшего низкомолекулярные гепарины и аспирин.
Лекарственные формы
Выпускается в виде готового раствора для инъекций и в виде порошка во флаконах по 50 мг, разводимого 5 мл стерильной или бактериостатической воды для инъекций. После добавления воды флаконы тщательно взбалтывают. Конечная концентрация полученного раствора должна составлять 10 мг/мл.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирургФармакологическое действие
При приеме внутрь разрушается в пищеварительном тракте, поэтому применяют гепарин только парентерально. Не связывается с белками плазмы крови. Относится к антикоагулянтам пря-мого действия; при парентеральном введении тормозит свертывание крови за счет инактивации тромбина, V, VII, IX факторов и фактора Хагемана. Акти-вирует процесс фибринолиза. Угнетает активность некоторых энзимов: гиа-луронидазы, фосфатазы, трипсина. Уменьшает тормозящее влияние проста-циклина на агрегацию тромбоцитов, обусловленную действием аденозинди-фосфата. Активируя липопротеинлипазу, незначительно снижает уровень ХС и липопротеинов в крови.
Период полувыведения составляет 1,32-1,72 ч. Противосвертывающее действие гепарина проявляется сразу после введения и сохраняется в тече-ние 2-3 ч. Не проникает в грудное молоко.
Фармакокинетика
После п/к введения Cmax активного вещества в плазме наблюдается через 3-4 ч. Гепарин плохо проникает через плаценту вследствие большого молекулярного веса. Не выделяется с грудным молоком.
Период полувыведения из плазмы составляет 30-60 мин.
Показания
Профилактика и терапия: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (в т.ч. при заболеваниях периферических вен), тромбоз коронарных артерий, тромбофлебиты, нестабильная , острый , мерцательная аритмия (в т.ч. сопровождающаяся эмболизацией), ДВС-синдром, профилактика и терапия микротромбообразования и нарушения микроциркуляции, тромбоз почечных вен, гемолитикоуремический синдром, митральный порок сердца (профилактика тромбообразования), бактериальный эндокардит, гломерулонефрит, волчаночный нефрит. Профилактика свертывания крови во время операций с использованием экстракорпоральных методов кровообращения, при проведении гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа, цитафереза, форсированного диуреза, при промывании венозных катетеров.
Местное применение — варикозное расширение вен, флеботромбоз, тромбофлебит (преимущественно поверхностный), поверхностный перифле-бит, флебит после в/в инъекций, тромбоз геморроидальных вен, варикозные язвы конечностей, послеоперационный варикозный флебит, осложнения пос-ле удаления подкожных вен нижних конечностей, ушибы, инфильтраты, мес-тные ограниченные отеки, подкожные гематомы, травмы мышц, сухожилий и суставов.
Режим дозирования
Гепарин назначают в виде непрерывной в/в инфузии или в виде регулярных в/в инъекций, а также п/к (в область живота).
С профилактической целью - п/к, по 5 тыс.МЕ/сут, с интервалами в 8-12 ч. Обычным местом для п/к инъекций является передне-латеральная стенка живота (в исключительных случаях вводят в верхнюю область плеча или бедра), при этом используют тонкую иглу, которую следует вводить глубоко, перпендикулярно, в складку кожи, удерживаемую между большим и указательным пальцем до окончания введения раствора. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы). Первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 ч до начала операции; в послеоперационном периоде вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости - более длительное время.
Начальная доза гепарина, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5 тыс.МЕ и вводится в/в, после чего лечение продолжают, используя в/в инфузии. Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения: - при непрерывной в/в инфузии назначают по 1-2 тыс.МЕ/ч (24-48 тыс.МЕ/сут), разводя гепарин в 0.9% растворе NaCl; - при периодических в/в инъекциях назначают по 5-10 тыс.МЕ гепарина каждые 4 ч. Дозы гепарина при в/в введении подбирают так, чтобы активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) было - 1.5-2.5 раза больше контрольного. При п/к введении малых доз (5 тыс.МЕ 2-3 раза в день) для профилактики тромбообразования регулярного контроля АЧТВ не требуется, т.к. оно увеличивается незначительно. Непрерывная в/в инфузия является наиболее эффективным способом применения гепарина, лучшим, чем регулярные (периодические) инъекции, т.к. обеспечивает более стабильную гипокоагуляцию и реже вызывает кровотечения.
При проведении экстракорпорального кровообращения вводят в дозе 140-400 МЕ/кг или по 1.5-2 тыс.МЕ на 500 мл крови. При гемодиализе вначале вводят в/в 10 тыс.МЕ, затем в середине процедуры - еще 30-50 тыс.МЕ. Для лиц пожилого возраста, особенно женщин, дозы должны быть снижены. Детям препарат вводят в/в капельно: в возрасте 1-3 мес - 800 МЕ/кг/сут, 4-12 мес - 700 МЕ/кг/сут, старше 6 лет - 500 МЕ/кг/сут под контролем АЧТВ.
Побочное действие
Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.
Головокружение, головные боли, тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея. Тромбоцитопения (6% больных).
Реакции первого типа, как правило, проявляются в мягкой форме и исчезают после прекращения терапии; тромбоцитопения имеет тяжелое течение и может быть смертельной. На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении возникают некроз кожи, артериальные тромбозы, сопровождающиеся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта. При развитии тяжелой тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов в 2 раза от первоначального числа или ниже 100 тыс./мкл) необходимо срочно прекратить применение гепарина.
На фоне длительного применения - остеопороз, спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм, преходящая алопеция, увеличение активности "печеночных" трансаминаз.
Местные реакции: раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения, кровотечение (риск может быть сведен до минимума при тщательной оценке противопоказаний, регулярном лабораторном контроле свертывания крови и точной дозировке). Типичными являются кровотечения из ЖКТ и мочевых путей, кровотечение в месте введения, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран, а также кровоизлияния в др. органах (надпочечники, желтое тело, ретроперитонеальное пространство).
Передозировка
Симптомы: признаки кровотечения.
Лечение: при малых кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина, достаточно прекратить его применение. При обширных кровотечениях избыток гепарина нейтрализуют протамина сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 МЕ гепарина). Надо иметь в виду, что гепарин быстро выводится, и если протамина сульфат назначен через 30 мин после предыдущей дозы гепарина, нужно ввести только половину необходимой дозы; максимальная доза протамина сульфата составляет 50 мг. Гемодиализ неэффективен.
Противопоказания
Гиперчувствительность к гепарину, заболевания, сопровождающиеся повышенной кровоточивостью (гемофилия, тромбоцитопения, васкулит и др.), кровотечение, аневризма сосудов головного мозга, расслаивающая аневризма аорты, геморрагический инсульт, антифосфолипидный синдром, травма (особенно черпно-мозговая), неконтролируемая артериальная гипертензия , эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; цирроз печени, сопровождающийся варикозным расширением вен пищевода; менструальный период, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние), недавно проведенные хирургические вмешательства на глазах, мозге, предстательной железе, печени и желчных путях, состояние после пункции спинного мозга, беременность, период лактации.C осторожностью. Лицам, страдающим поливалентной аллергией (в т.ч. бронхиальная астма), артериальная гипертензия, стоматологические манипуляции, сахарный диабет, эндокардит, перикардит, ВМК, активный туберкулез, лучевая терапия, печеночная недостаточность, ХПН, пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины).
Особые указания
С осторожностью назначают при подозрении на злока-чественное новообразование, пациентам со склонностью к кровотечениям, ли-цам пожилого возраста, при мочекаменной болезни, хроническом алкоголизме.
При применении гепарина контроль количества тромбоцитов в перифе-рической крови следует проводить до введения, на следующий день после введения, каждые 3-4 дня в течение первых 3 нед лечения, в конце лечения.
При развитии выраженной тромбоцитопении со снижением количества тром-боцитов на 50% от исходного уровня гепарин отменяют. Количество тромбо-цитов, как правило, начинает уменьшаться на 6-14-й день терапии, однако у пациентов с повышенной чувствительностью это может произойти через не-сколько часов после начала лечения.
При применении гепарина возможно изменение некоторых показателей лабораторных исследований крови: СОЭ, тестов связывания комплемента, протромбинового времени, уровня Т3 и Т4.
Требуется тщательный медицинский контроль при использовании гепа-рина у беременных. Женщинам, которым в период беременности проводи-ли терапию гепарином, абсолютно противопоказана эпидуральная анестезия в период родов.
Гепарин нельзя вводить внутримышечно, так как возможно образование гематом в месте введения. Раствор гепарина может приобрести желтый оттенок, что не меняет его активности или переносимости. При назначении гепарина в лечебных целях его доза подбирается в зависимости от значения АЧТВ. Во время применения гепарина не следует вводить внутримышечно другие препараты и проводить биопсию органов.
Для разведения гепарина используют только 0.9% раствор NaCl.
Хотя гепарин не проникает в грудное молоко, назначение его кормящим матерям в отдельных случаях вызывало быстрое (в течение 2-4 нед) развитие остеопороза и повреждение позвоночника.
Лекарственное взаимодействие
Действие гепарина усиливают некоторые антибиотики (снижают образование витамина К кишечной микрофлорой), АСК, дипиридамол, НПВП и другие лекарственные средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (остающихся основным механизмом гемостаза у больных на фоне лечения гепарином), непрямые антикоагулянты, лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию. Ослабляют - антигистаминные лекарственные средства, фенотиазины, сердечные гликозиды, никотиновая кислота, этакриновая кислота, тетрациклины, алкалоиды спорыньи, никотин, нитроглицерин (в/в введение), тироксин, АКТГ, щелочные аминокислоты и полипептиды, протамин. Нельзя смешивать в одном шприце с другими препратами.