Генетические заболевания. Синдром прадера-вилли как генетическая патология
Ожирение в современном цивилизованном обществе приняло характер эпидемии. Всё больше и больше людей страдают от недостатка физической нагрузки и избыточного веса. Среди больных с ожирением отдельную группу составляют дети и подростки. Причины развития заболевания в этом случае заключаются не только в малоподвижном образе жизни и несбалансированном питании, но и в генетических аномалиях. К подобным патологиям относится синдром Прадера - Вилли.
Наследственное ожирение: определение и вероятность развития
Вся информация о внешности человека, характере обменных процессов в организме заложена в молекуле дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Участки ДНК, кодирующие определённые признаки (цвет волос, глаз, кожи), носят название генов. Весь наследственный материал человека сгруппирован в сорок шесть хромосом, отлично видимых в ядре клетки через микроскоп. Половину из них будущий ребёнок получает от отца, другую - от матери. Хромосомы первоначально содержатся в половых клетках - яйцеклетке и сперматозоиде.
Хромосомный набор человека содержит всю информацию о строении и функционировании организма
Любое повреждение молекулы ДНК различной протяжённости (ген, участок хромосомы) с большой вероятностью скажется или на внешних чертах человека, или на характере обмена веществ. Синдром Прадера - Вилли - медицинский термин, описывающий характерные изменения внешнего вида больного в сочетании с ожирением наследственной природы и особенностями обмена веществ.
Синдром Прадера - Вилли - совокупность ожирения, изменённых черт лица и пропорций тела наследственной природы
Впервые синдром был описан учёными Андреасом Прадером и Генрихом Вилли в 1956 году. Распространённость патологии составляет один случай на десять - двадцать тысяч новорождённых. Заболевание одинаково часто встречается среди мальчиков и девочек. В литературе описаны семейные случаи синдрома Прадера - Вилли.
Наследственность как основная причина заболевания
Основная причина развития синдрома Прадера - Вилли - нарушение в структуре генов, расположенных в пятнадцатой хромосоме. К формированию болезни приводят два типа дефекта:
- потеря большого участка молекулы ДНК (микроделеция) отцовского происхождения;
- наследование обеих пятнадцатых хромосом от матери (изодисомия).
Синдром Прадера - Вилли развивается вслествие генетических дефектов пятнадцатой хромосомы
Около двух третей случаев патологии обусловлены микроделецией, остальные - материнской изодисомией.
Существует генетический противоположный дефект: микроделеция материнского происхождения или отцовская дисомия. Обе причины приводят к развитию наследственной патологии под названием синдром Ангельмана. Клиническая картина при этом заболевании характеризуется замедлением физического и интеллектуального развития, нарушением координации движений, эпилептическими судорожными приступами.
До развития молекулярной генетики было принято считать, что наследование обеих пар хромосом от одного родителя невозможно. Однако с появлением современных методов анализа был не только доказан этот факт. В процессе проводимых генетических исследований было опровергнуто утверждение о равноценном влиянии отцовской и материнской наследственной информации на внешние черты и характер обмена веществ ребёнка.
Клинические аспекты генетических заболеваний - видео
Особенности патологии
Основным следствием генетических аномалий при синдроме Прадера - Вилли является необычный обмен жиров в организме, приводящий к десятикратному превалированию их отложения в подкожно-жировой клетчатке над расщеплением. Ещё одним важным механизмом развития заболевания является нарушение обмена половых гормонов, в результате которого репродуктивная система имеет множество аномалий анатомического строения.
Кроме того, при синдроме Прадера - Вилли значительно повышен риск образования злокачественных опухолей вследствие генетически запрограммированной слабой системы защиты молекулы ДНК от поломок.
Симптомы заболевания
Клиническая картина при синдроме Прадера - Вилли у детей разного возраста существенно различается.
Признаки синдрома Прадера - Вилли в различных возрастных группах - таблица
| Возрастные группы | Новорождённые | 12–18 месяцев | Дошкольники и подростки |
| Показатели | |||
| Физическое развитие |
|
Выраженное снижение мышечного тонуса |
|
| Нервно-психическое развитие | Соответствует возрасту | Ослабление рефлексов | Задержка интеллектуального развития |
| Половое развитие | Соответствует возрасту, возможно отсутствие яичек в мошонке (крипторхизм) | Недоразвитие половых органов, крипторхизм | |
| Анатомические аномалии | Незначительно увеличены размеры черепа |
|
В период внутриутробного развития плод с синдромом Прадера - Вилли имеет незначительные анатомические особенности в виде узкого лицевого скелета.
Внешний вид больных с синдромом Прадера - Вилли - фото
Генетический дефект пятнадцатой хромосомы приводит к множественным внешним проявлениям болезни
Ожирение при синдроме Прадера - Вилли в основном затрагивает туловище, плечи и бёдра
Ожирение - самая характерная внешняя черта заболевания
Широкая переносица, узкие глаза и губы - характерные черты лица больных синдромом Прадера - Вилли
Методы диагностики
Для установления диагноза используются следующие методики:
Дифференциальный диагноз проводится со следующими заболеваниями, при которых основными признаками являются ожирение, низкий мышечный тонус, задержка интеллектуального развития:
- синдромом Дауна;
- миопатией;
- спинальной амиотрофией;
- синдромом Лоуренса - Муна;
- синдромом Барде - Бидля;
- синдромом Альстрема;
- синдромом Опитца - Фриаса.
Наследственные синдромы - фотогалерея
Болезнь Дауна - генетический дефект, связанный с изменением количества хромосом
Больные с синдромом Лоуренса - Муна имеют характерный внешний вид
Синдром Альстрема сопровождается развитием ожирения
Лечение наследственного ожирения
Лечение заболевания направлено на улучшение качества жизни больного, поскольку генетический дефект на современном этапе развития медицины исправить невозможно. Терапия при синдроме Прадера - Вилли комплексная, осуществляется коррекция питания и веса, мышечного тонуса, полового развития, а также исходных интеллектуальных способностей.
Медикаментозное лечение
Лекарственные препараты используются с целью достижения приемлемого уровня роста, а также правильного формирования половых органов в пубертатный период. Гормон соматотропин способствует росту мышц и скелета. Препарат используется до момента закрытия хрящевых зон длинных костей плеча, бедра, голени и предплечья.
Правильное половое развитие при синдроме Прадера - Вилли достигается назначением гормона гонадотропина. Препарат обеспечивает нормальный процесс формирования вторичных половых признаков.
Важно помнить, что только врач может решить, какова будет продолжительность курса лечения, назначить соответствующие препараты.
Для формирования вторичных половых признаков подросткам с синдромом Прадера - Вилли назначается Хорионический гонадотропин
Физиотерапия
Физиотерапевтические процедуры, используемые в раннем возрасте для коррекции мышечного тонуса:
- электростимуляция;
- электрофорез.
В основе этих методов лежит благотворное воздействие электрического тока различной формы и полярности. Массаж позволяет создать гармоничный тонус в различных группах мышц. Лечебная гимнастика - необходимое мероприятие при терапии больных с синдромом Прадера - Вилли. Наибольший эффект достигается при занятиях плаванием и аквааэробикой. Достаточный уровень физической активности жизненно необходим пациенту в борьбе с лишним весом.
Плавание - идеальный вид спорта для больного с синдромом Прадера - Вилли
Диета
Рациональное питание - основной способ коррекции особенного обмена жиров у больных. Прежде всего необходимо приучить ребёнка не переедать, поэтому родителям необходимо исключить свободный доступ к пище.
- хлеб из цельных злаков;
- яркоокрашенные ягоды;
- свежевыжатые соки;
- кисломолочные продукты;
- морская рыба;
- морепродукты;
- зелёный чай;
- свежие овощи и фрукты;
- морская капуста.
Цельнозерновой хлеб - источник ценных углеводов
Фруктовые натуральные соки содержат множество различных витаминов
Морепродукты - источник ценного белка
Зелёный чай содержит большое количество антиоксидантов
Морская капуста - идеальный источник йода для поддержания функции щитовидной железы
Кисломолочные продукты содержат кальций, необходимый для роста костей
Продукты, которых необходимо избегать:
- сахар;
- газированные напитки;
- фастфуд;
- жирные сорта мяса и рыбы;
- белый хлеб;
- картофель;
- шоколад;
- кондитерские изделия с кремом;
- свежая выпечка.
Фотогалерея: продукты, от которых следует отказаться
Простые углеводы, содержащиеся в сахаре, ускоряют процессы отложения жира
Фастфуд - не самая полезная и очень калорийная еда
Белый хлеб из муки высшего сорта очень калориен
Картофель - источник большого количество простых углеводов (крахмала)
Кондитерские изделия отличаются повышенным содержанием сахара
Газированные напитки содержат избыточное количество сахара и калорий
Коррекция интеллектуального развития ребёнка
Адекватный уровень интеллекта - залог социализации больных с синдромом Прадера - Вилли. Развитие исходных способностей на занятиях с логопедом-дефектологом и педагогом позволяет детям быть принятыми в любой коллектив.
Развитие правильного произношения и образной речи очень важно для ребёнка с синдромом Прадера - Вилли
Осложнения и прогноз заболевания
Своевременная постановка диагноза и адекватная терапия позволяет больным с синдромом Прадера - Вилли достичь приемлемого уровня качества жизни. При неблагоприятном течении заболевания развиваются следующие осложнения:
- сахарный диабет;
- тяжёлые формы остановки дыхания во время сна (апноэ);
- выраженное искривление позвоночника;
- разрушение хрящевой ткани суставов под влиянием избыточного веса;
- сердечная недостаточность;
- злокачественные новообразования.
Профилактика
Единственным эффективным методом профилактики является дородовая генетическая диагностика с определением особенностей хромосомного набора клеток плода, полученных из околоплодных вод. В последующем проводится консультирование врачом-генетиком.
Генетическое консультирование - единственный эффективный метод профилактики синдрома Прадера - Вилли
Синдром Прадера - Вилли - серьёзное генетическое заболевание. Для сохранения должного качества жизни необходимо длительное упорное сотрудничество ребёнка, его родителей и медиков. Только дисциплинированное выполнение всех рекомендаций сделает пациента полноценным членом современного общества.
С развитием молекулярно-генетических методов процесс диагностики различных заболеваний сильно упростился. Синдром Прадера - Вилли - врождённое заболевание наследственной природы, сопровождающееся большим количеством осложнений. Патология является частой причиной ожирения у детей.
Генетический характер синдрома Прадера - Вилли
Синдром Прадера - Вилли является генетическим заболеванием, возникающим из-за нарушений функционирования определённого района 15-й хромосомы, унаследованной от отца. Гены в нём могут частично не работать, быть удалёнными или нести в себе только материал, полученный матери.
В наше время заболевание очень часто неправильно диагностируется, в связи с чем в первые годы жизни ребёнок не получает адекватного и своевременного лечения.
Впервые синдром был описан швейцарскими педиатрами А. Прадером и Г. Вилли. Согласно статистике, заболевание встречается у одного из 10–20 тысяч новорождённых. Долгое время было сложно установить связь между наследственностью и причиной возникновения патологии. С развитием науки и появлением различных молекулярных методов тестирования учёные смогли точно идентифицировать генетическое заболевание у всех пациентов.
Наследственность как причина заболевания
Существовало много предположительных вариантов передачи заболевания. С помощью генетических анализов было установлено, что к нарушению приводит в 70% случаев микроделеция (выпадение участка хромосомы) или отсутствие активности генов участка 15 хромосомы, полученной от отца, а у 25% пациентов - материнская изодисомия (все две хромосомы получены от матери). Оставшаяся часть возникает из-за замены одних генов на другие в определённом участке 15 хромосомы или нарушения их функционирования (импринтинга).
Импринтинг определяет степень влияния генов на строение и функционирование организма в зависимости от родителя, от которого они были получены. Подобная ситуация характерна не для всего наследственного материала, а только для 1 процента.
Клинических различий между больными при этом не было выявлено.
Существует несколько видов нарушений, при которых возникает синдром Прадера - Вилли у детей разного возраста
Заболевание встречается одинаково часто среди мальчиков и девочек. Синдром Прадера - Вилли является главной причиной развития ожирения у детей до года. У больных снижен процесс расщепления жира и усилена его выработка.
Дети рождаются доношенными. По внешним данным бывает сложно определить сразу наличие генетического заболевания. Однако при детальном изучении обнаруживается очень много отклонений.
У детей до полутора лет снижен мышечный тонус, реакция в виде вскидывания рук при испуге (рефлекс Моро) и сосательно-глотательные рефлексы. Родители испытывают сильные проблемы при кормлении ребёнка. Часто встречается затруднённое дыхание.
Рефлекс Моро проявляется в норме у детей с самого рождения и пропадает через несколько месяцев. Во время осмотра врач хлопает вблизи от младенца и наблюдает за ним. В норме ребёнок сильно разводит ручки и растопыривает пальцы, после чего начинает быстро их сближать. Со стороны кажется, что малыш пытается обнять и прижать к себе кого-то.
В первые полтора года жизни у детей с синдромом Прадера - Вилли ярко выражено снижение мышечного тонуса
Симптомы болезни
Пациенты с синдромом Прадера - Вилли страдают от дисфункции центрального органа, управляющего всей эндокринной системой - гипоталамуса, расположенного в головном мозге. Возникающее вследствие этого недоразвитие яичек и яичников приводит к нарушению выработки гормонов и недоразвитию внешних и внутренних половых признаков. У мальчиков этот процесс является причиной отсутствия одного или обоих яичек в мошонке, а у девочек в половине случаев отмечается уменьшенная недоразвитая матка. Снижение количества специфического белка-фермента тирозиназы приводит к слабому пигментированию волос, кожи и радужки глаза.
Крипторхизм - неправильное расположение яичек, при котором они не выходят в мошонку, а остаются внутри брюшной полости, под кожей на бедре, лобке, в паху.
В дальнейшем у ребёнка развивается постоянное чувство голода, еда не приносит насыщения. Именно с этого момента начинается развитие ожирения. Для этого заболевания характерно отложение жира в нижней части туловища, в области живота и бёдер.
В связи с усиленным аппетитом пациенты быстро набирают вес
Постепенно мышечный тонус у ребёнка восстанавливается и развивается до нормального уровня примерно к шести годам. Однако становятся сильно заметны внешние дефекты: стопы и кисти рук непропорционально маленькие, ноги искривлены, чрезмерно опущены веки, деформирован позвоночник, рост ниже средних показателей для этого возраста. Ребёнок быстро утомляется, часто находится в сонливом состоянии, отстаёт физически от своих сверстников. Часто развивается из-за мышечных дефектов.
Психическое состояние больных зачастую нестабильно. Несмотря на общую дружелюбность, у них наблюдаются вспышки гнева, немотивированной агрессии, истерики. Дети с синдромом вредничают, упрямятся. У многих больных встречается невроз навязчивых состояний, проявления которого очень многообразны, начиная с выполнения бытовых дел и заканчивая страхами и фобиями. Некоторые дети страдают дерматиломанией - сдиранием кусочков кожи на своём теле. До 10% больных испытывают галлюцинации, параноидальные отклонения и страдают от депрессий.
В школьном возрасте особенно выделяется нарушение речи и снижение интеллектуального развития.
В 1992 году учёные провели изучение интеллекта больных с синдромом Прадера - Вилли. В норме коэффициент интеллектуального развития составляет 85–115 баллов. Только 5% пациентов преодолели этот порог и остались на низком или среднем уровне развития, остальные находились ниже 85 баллов. Большинство имело умеренно сниженный интеллект и 30% обладали умственной отсталостью.
Дети с данным синдромом обладают необычным восприятием, у них сильно развито воображение, они отлично воспринимают информацию визуально, хорошо запоминают слова, быстро читают, но при всём этом имеют проблемы с устным выражением мысли и речью. Воспринимать информацию на слух больные могут плохо, их логическое и математическое мышление находится на крайне низком уровне. Письменное выражение мыслей может даваться им с большим трудом.
Во взрослой жизни больные сталкиваются с множеством проблем. Подавляющее большинство не может иметь детей, недоразвитие половых желёз приводит к бесплодности и различным аномалиям анатомического строения репродуктивных органов. Многим ставится диагноз сахарный диабет. Во внешнем облике больных выделяется широкий нос, миндалевидные глаза, узкие губы. Цвет глаз, волос и кожи таких больных светлее, чем у ближайших родственников.
Истории детей с синдромом Прадера - Вилли - видео
Одним из страшных заболеваний, которое чаще проявляется у больных с синдромом Прадера - Вилли, является извращённое кроветворение (лейкемия). Уровень восстановления генетической информации в белых клетках крови (лимфоцитах) снижен до 67%. В связи с этим у больных чрезвычайно повышен риск онкологических патологий системы кроветворения.
Проблемы с костной тканью проявляются во всём организме. Зубы сильно подвержены кариесу, а сколиоз прогрессирует с возрастом. При этом люди с данным синдромом очень гибкие, суставы легко гнутся в разные стороны, не вызывая болезненных ощущений.
Методы диагностики
Первые признаки заболевания врач может обнаружить уже во время беременности: слабая подвижность плода, многоводие, неправильные типы предлежания (ягодичное, поперечное). Рекомендована консультация врача, который назначит генетический анализ. Для получения клеток будущего ребёнка используется прокол плодного пузыря (амниоцентез). При диагностике крови матери обнаруживается сниженный уровень гормона гонадотропина.
После рождения самым точным определением наличия синдрома является обнаружение аномалий 15 хромосомы путём молекулярно-генетических исследований.
Дети с синдромом Прадера - Вилли - фотогалерея
Существует множество внешних признаков синдрома Прадера - Вилли: укороченные стопы и кисти, сколиоз, искривление ног
Уже в самом юном возрасте организм ребёнка усиленно накапливает жировые отложения
Особенно сильно страдают от ожирения нижние конечности
С 1993 года были выделены два вида признаков заболевания: основные и дополнительные.
Основные признаки:
- снижение мышечного тонуса у детей до года;
- трудности кормления новорождённых;
- быстрый набор жировой массы;
- характерный внешний вид;
- повышенный аппетит;
- отставание в интеллектуальном развитии;
- недоразвитие половых желёз.
Дополнительные признаки:
- слабая подвижность плода в период внутриутробного развития;
- сложности поведения;
- нарушения цикла сна;
- маленький рост, кисти и стопы;
- слабая пигментация волос, кожи и радужной оболочки глаз;
- плотная, тянущаяся слюна;
- проблемы с речью.
При синдроме Прадера-Вилли необходимо проведение дифференциальной диагностики со следующими заболеваниями:
С задачей дифференциальной диагностики полностью справляется анализ ДНК, без которого множество случаев синдрома Прадера - Вилли остаются невыявленными. Врач может поставить диагноз синдром Дауна, так как он более распространён и изучен. В обоих случаях наблюдаются ожирение и умственная отсталость.
Лечение синдрома
К сожалению, заболевание является неизлечимым и будет сопровождать больного всю жизнь. Однако при ранней диагностике и своевременном начале терапии можно существенно улучшить жизнь ребёнка и снизить выраженность клинических проявлений.
Основные методы лечения
Во многих случаях больным назначается приём гормона роста в связи с пониженным производством его в организме ребёнка. Терапия помогает усилить рост пациента и набор мышечной массы и в некоторой степени даже снизит аппетит.
В связи с недоразвитием яичек и яичников врач назначает гормоны для стимуляции полового развития. В случае крипторхизма назначают операцию для выведения яичек в мошонку.
Так как большинство больных страдают нарушениями сна и внезапной остановкой дыхания в определённые моменты, врачом рекомендуется использование специального медицинского аппарата. Устройство предотвратит подобное негативное состояние, создавая постоянную вентиляцию лёгких за счёт давления.
Специальное устройство поможет избежать остановки дыхания во сне Для лечения нарушений обмена веществ назначают метаболические препараты.
Физиотерапия, спорт, массаж
С младенческого возраста больному ребёнку необходимо проходить сеансы физиотерапии и массажа для укрепления мышц, поддержания их в тонусе.
Дети с синдромом Прадера-Вилли очень гибки и гимнастика может подойти многим из них
Дополнительные спортивные кружки отлично помогут ребёнку держать мышцы в тонусе, контролировать вес и полноценно физически развиваться. Ребёнку подойдёт детский фитнес, ЛФК и другие секции.
Диетотерапия
В связи с тем, что основная проблема больных с синдромом Прадера-Вилли - ожирение, врачи уделяют усиленное внимание строгой диете. Стоит ограничивать жирную пищу и быстрые углеводы. В дошкольном возрасте допускается полноценный рацион для развития организма. Затем назначают диету с дефицитом калорий (до 1200 в день), дополнительно используется приём поливитаминов и минералов.
В случае наличия сильных проблем с кормлением у новорождённых приходится прибегать к питанию через желудочный зонд.
Так как аппетит у таких детей неконтролируем, они часто воруют и прячут еду. Родители должны уменьшить доступ к пище, использовать различные запирающие средства на холодильник и шкафы.
Необходимо исключить из питания мучную продукцию, сладости, жирную пищу. Рацион ребёнка должен быть насыщен овощами, фруктами, нежирным мясом и рыбой. Необходимо использовать при приготовлении блюд растительные масла - оливковое, грецкое, льняное.
Занятия со специалистами
Обязательным мероприятием при синдроме Прадера - Вилли является наблюдение невропатолога, особенно на первых годах жизни. Врач точно установит степень задержки развития и поможет снизить выраженность симптомов болезни.
Обязательным является посещение логопеда-дефектолога. Квалифицированный врач поможет структурировать речь, научить правильному произношению звуков.
Занятия с логопедом необходимы ребёнку с синдромом Прадера - Вилли Педиатр-эндокринолог должен постоянно проверять гормональный фон ребёнка, вовремя корректировать приём препаратов и следить за диетой.
Прогноз лечения
Полностью вылечиться от синдрома Прадера-Вилли невозможно, однако при правильном проведении терапии качество жизни больных существенно улучшается.
Продолжительность жизни больных может достигать шестидесяти и более лет. Чаще всего летальные случаи происходят из-за последствий ожирения: диабета, остановки дыхания во сне, заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы.
Существенно возрастает продолжительность жизни у больных с синдромом Прадера - Вилли в семьях, которые соблюдают принципы правильного питания и поддерживают подвижный образ жизни.
Вероятность рождения в семье больного ребёнка
Так как синдром является врождённым, то его профилактика может заключаться только в дородовом анализе наследственного материала клеток плода и последующей консультации врача-генетика.
Если у первого ребёнка диагностировано наследование обеих хромосом от отца или выпадение в одной из них определённого участка, то вероятность рождения на свет следующего малыша с аналогичной патологией составляет один процент. Однако если причиной синдрома Прадера - Вилли являлось замещение участка хромосомы другим генетическим набором, то вероятность увеличивается до 50%. Аналогичным случаем является наследование обеих хромосом от матери. Зная результаты анализов, можно разумно оценить все возможные риски рождения ребёнка с данным заболеванием.
Генетический анализ клеток плода - метод профилактики синдрома Прадера - Вилли Несмотря на неизлечимость болезни, своевременное и качественное лечение поможет ребёнку поддерживать нормальный вес, подвижность и развиваться интеллектуально с помощью специальных методик.
Синдром Прадера-Вилли - генетическое заболевание, возникающее в результате появления мутации в 15 хромосоме отца.
Различные варианты изменения генетического материала отца, приводящие к развитию заболевания (М - мать, О - отец)
К аномалиям относятся:
- делеция участка генов. Это значит, что данные гены в процессе развития половой клетки были утрачены. Вероятность рождения в семье двух детей с данной патологией менее 1%.
- Материнская однородительская дисомия (ОРД). Ребенок в процессе эмбрионального развития получает две хромосомы от матери и ни одной от отца. Риск повторной аномалии у второго ребенка составляет также около 1%.
- Импринтинг-мутация. При наличии генетического материала от обоих родителей активность материнского подавляет экспрессию генов отца, в результате ребенок имеет только одну функционирующую хромосому. Опасность повторной мутации составляет до 50%.
Примечание. Кроме синдрома Прадера-Вилли, существует схожий синдром Ангельмана. Отличие данной болезни заключается в том, что описанные нарушения происходят не в отцовской, а в материнской хромосоме.
Патогенез данного заболевания до конца не изучен, однако при анализе клинической картины было замечено, что большинство симптомов возникают в результате нарушения функции гипоталамуса.
Клиническая картина
Первые симптомы синдрома Прадера-Вилли появляются еще до родов. Первым сигналом становится наличие многоводия. Диагноз ставится при помощи УЗ исследования. Следствие большого количества околоплодных вод - неправильное расположение ребенка в матке.
Важно! Необходимо помнить, что, кроме синдрома Прадера-Вилли, еще ряд заболеваний могут вызывать многоводие, например, инфекционные, резус-конфликт, пороки развития и другое. Данный симптом не является высокоспецифичным.
В неонатальном периоде ребенок будет отличаться вялостью, слабым криком, плохим сосанием. Все это связано с гипотонией мышц.
До начала полового созревания синдром Прадера-Вилли у детей проявляется задержкой умственного и физического развития. Ребенок испытывает трудности в обучении, быстро утомляется.
В возрасте 10 - 15 лет клиническими симптомами становятся:
- задержка полового развития;
- гипогонадизм;
- отставание в росте;
- ожирение.
Важно! Большинство людей, страдающих синдромом Прадера-Вилли, имеют легкую умственную отсталость (около 40%). У 5% пациентов - средний уровень интеллекта. 20% имеют пограничные значения IQ между нормой и задержкой. Глубокой умственной отсталостью страдают менее 1%.
Причиной массивного ожирения считается повышенный уровень грелина. Этот гормон синтезируется гипоталамусом и отвечает за чувство голода. Чем выше его уровень, тем сильнее хочется есть. У людей с синдромом Прадера-Вилли количество грелина в несколько раз увеличено, что делает их склонными к перееданию.
Примечание. Первые признаки ожирения появляются еще в возрасте около 2-х лет.
Из-за нарушения работы гипоталамуса не происходит достаточной стимуляции гипофиза, и уровень гормонов роста и половых весьма низок. Это приводит к бесплодию из-за недоразвития репродуктивной системы, а также к отсутствию ростового толчка.
Диагностика
Несмотря на большое количество симптомов, диагноз синдрома Прадера-Вилли ставится довольно редко. По статистике около 2/3 людей, имеющих данную генетическую аномалию, остаются без должного медицинского заключения.
Наиболее ранняя диагностика проводится на дородовом этапе. Однако для нее необходимы строгие показания, например, наличие детей или близких родственников с данной болезнью, многоводие.
Важно! Амниоцентез - это инвазивный метод диагностики, который имеет ряд осложнений вплоть до выкидыша или преждевременных родов. Поэтому надо тщательно взвесить необходимость данного исследования.
Диагноз синдрома Прадера-Вилли обычно устанавливается клинически уже в возрасте около 10-12 лет. К этому времени формируется определенный габитус (внешний вид) ребенка, а также начинается задержка роста и полового развития. Подтверждается клинический диагноз генетическим анализом.
Лечение
Синдром Прадера-Вилли, как и любое генетическое заболевание, неизлечим. Однако возможно уменьшение проявления клинических симптомов и улучшение качества жизни пациента. При ранней постановке диагноза начинается коррекция роста и полового развития с помощью синтетических аналогов соматотропина и половых гормонов.
Для борьбы с гипотонией мышц проводится физиотерапия и массаж. Для коррекции проблем с дыханием, особенно в ночное время, используется аппарат вспомогательной назальной вентиляции легких.
Важно! Дети должны получать психологическую поддержку от родителей в вопросах адаптации в детском коллективе и обучении.
Продолжительность жизни людей с синдромом Прадера-Вилли зависит от различных факторов. В первую очередь - от количества избыточного веса. В среднем люди, страдающие от данной болезни, доживают до 60 и более лет, однако ожирение может привести к ранней гибели от сердечно-сосудистых заболеваний, а также из-за нарушений дыхания. Поэтому люди с данным заболеванием должны регулярно наблюдаться у врачей и придерживаться строгой диеты.
Синдром Прадера-Вилли – это генетическая редкая аномалия, характеризующаяся остановкой работы генов, или по-научному это явление вызывается отсутствием экспрессирования, что означает передачу наследственной информации от ДНК к РНК. Функция генов в данном случае заключается во включении в работу именно в свое время. Например, у мальчиков отсутствует рост волос на лице в детстве, и начинается это явление после наступления пубертатного периода. Данное заболевание впервые описали в 1956 году.
Синдром Прадера-Вилли встречается с частотой один случай на 12 000 рожденных малышей. Эту болезнь описали в своих работах Хайнрих Вилли, Андреа Прадер, Эндрю Зиглер, Алексис Лабхарт, Гвидо Фанцони.
Синдром Прадера-Вилли причины
Данное заболевание характеризуется отсутствием или не экспрессированием семи генов из пятнадцатой хромосомы, унаследованной от отца. Синдром Прадера-Вилли отмечается при изменениях в отцовской хромосоме, а в случае изменения материнской хромосомы наблюдается синдром Ангельмана.
В генном наборе, вызывающем возникновение синдрома Прадера-Вилли, копия гена, полученная от отца, активно функционирует, а материнская нет. Это значит, что когда большинство людей содержат одну рабочую копию данных генов, то больные с синдромом Прадера-Вилли живут без такой копии.
Синдром Прадера-Вилли симптомы
Для данного заболевания характерна дисплазия тазобедренных суставов, гипотонус (пониженный мышечный тонус), (предпосылки к перееданию возникают к 2-м годам). Страдающие синдромом Прадера-Вилли имеют пониженную координацию движений, а также низкую плотность костей, являются обладателями маленьких стоп и кистей, низкого роста, склонны ко сну, косоглазию, имеют искривление позвоночника. Для таких людей свойственна густая слюна, (понижение функций половых желёз), наличие плохих зубов, . Больные характеризуются задержкой психического, а также речевого развития, отставанием полового созревания и испытывают сложности в овладении навыками моторики.
Синдром Прадера-Вилли и признаки этого заболевания визуально отмечаются большой переносицей, узким и высоким лбом, миндалевидными глазами, узкими губами. Все эти признаки и симптомы не проявляются на одном больном. Зачастую у пациентов встречается до пяти вышеуказанных признаков.
Синдром Прадера-Вилли диагностика
Данное заболевание можно диагностировать еще до рождения. Об этом говорит низкая подвижность плода или зачастую неправильное положение ребенка, а также многоводие (амниотическая жидкость в чрезмерном количестве).
Синдром Прадера-Вилли зачастую диагностируется после генетического анализа. Этот анализ делают новорождённым с гипотонусом (пониженным мышечным тонусом). Иногда врачи ошибаются и диагностируют или миопатию. Признаки диагностирования заболевания после рождения включают: рождение через кесарево сечение, ягодичное предлежание плода, слабый сосательный рефлекс по причине ослабленного мышечного тонуса малыша, трудности с дыханием, гипогонадизм.
Дети с синдромом Прадера-Вилли похожи между собой, поэтому опытный генетик сразу диагностирует болезнь, даже не дожидаясь результатов исследования крови.
Синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана
На сегодняшний день известна еще одна болезнь, которую относят к сестринскому заболеванию синдрома Прадера Вилли. Эта болезнь получила название Ангельмана. Для нее свойственна мутация в материнском генетическом материале. Результаты большинства независимых исследований говорят о таких причинах возникновения этой болезни, как мутация в гене. Продуктом этого гена является ферментный компонент всей сложной системы деградации белков. Это заболевание названо именем педиатра из Британии Гарри Ангельмана, описавшего его в 1965 году.
Синдром Прадера-Вилли лечение
Заболевание, являясь врождённой генетической аномалией, остается до конца не изученным и способы его лечения так и не разработаны.
Как же лечить синдром Прадера-Вилли? Все же существуют некоторые лечебные мероприятия, позволяющие повысить качество жизни людей. К примеру, дети с гипотонусом нуждаются в массаже, а также других видах специальной терапии. Показано использование специальных методик, позволяющих улучшить развитие ребёнка, а также занятия с дефектологом и логопедом. Детям 7-ми, 8-ми, 9-ти лет с синдромом Прадера-Вилли назначаются гормоны роста, также показана гормональная терапия с использованием гонадотропинов.
Синдром Прадера-Вилли у мальчиков проявляется в гипогонадизме, микропении, а также крипторхизме (не опущении яичек). В такой ситуации врачи рекомендуют или ждать, пока яички самостоятельно опустятся, или рекомендуют хирургическое вмешательство с гормонотерапией. Чтобы откорректировать повышение веса назначается диета, ограничивающая количество углеводов и жиров. Если ожирение уже имеется, то следует отслеживать количество, а также качество пищи, которое поглощается больным с синдромом Прадера-Вилли. Для таких людей свойственен волчий аппетит. Возможно осложнение течения заболевания апноэ, характеризующееся задержкой дыхания во сне.
Синдром Прадера-Вилли прогноз
При планировании второго ребенка у этих самых родителей возможен повторный риск возникновения данного заболевания. Это зависит от механизма, вызывающего генетический сбой. Риск составляет меньше 1 % в тех случаях, когда первый ребёнок имеет делецию гена или однородительскую партеногенетическую дисомию. Риск составляет до 50 %, при условии, если сбой вызван мутацией. Риск до 25 % остается при транслокации родительских хромосом. В любом случае родителям необходимо сделать генетическое обследование.
Синдром Прадера-Вилли и его прогноз зачастую сохраняет задержку речевого, а также психического развития. Исследования, проведенные Фрим и Керфс, показали, что 5 % больных имеют коэффициент интеллекта, соответствующий среднему уровню. Это приравнивается к 85-ти и более баллов по шкале IQ. 27 % больных имеет уровень интеллекта на грани среднего, который исчисляется 70-85 баллами. 34 % больных имеет уровень интеллекта соответствующий 50-70 баллам. 27 % больных пребывает на уровне среднего отставания и исчисляются 35-70 баллами. 5 % больных имеют сильное отставание и набирают 20-35 баллов, а менее 1 % имеют значительное отставание. Другие исследования имеют данные, что 40 % больных показывают средний или сниженный интеллект.
Обычно дети с синдромом Прадера-Вилли обладают хорошей долговременной и зрительной памятью. Они способны научиться читать, обладают пассивным, богатым словарём, однако их собственная речь зачастую хуже, чем ее понимание. Также страдает и не соответствует возрастным стандартам слуховая память, навыки письма и математические навыки, кратковременная слуховая и зрительная память.
Синдром Прадера-Вилли зачастую сопровождается повышенным аппетитом, поскольку у заболевших повышается в крови уровень гормона грелина. Для больных типична пониженная концентрация соматолиберина. Одни связывают это с 15-ой хромосомой, имеющей связь с гипоталамусом. Другие данные свидетельствуют о снижении общего числа клеток, а также окситоцин содержащих клеток в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Но что интересно имеются данные, которые говорят об обратном: вскрытие умерших с этим заболеванием зачастую не показывает дефектов гипоталамуса.
Описание:
Синдром Прадера - Вилли - редкая генетическая аномалия. При синдроме Прадера - Вилли отсутствуют или не экспрессируются примерно 7 генов из 15-й хромосомы, унаследованной от отца.
Кариотип 46 XX или ХУ, 15q-11-13. Заболевание впервые описано швейцарскими педиатрами А. Prader и H. Willi в 1956 г.
По данным регистра ассоциации больных с синдромом Прадера-Вилли, в США и Канаде на декабрь 1986 г. насчитывалось 1595 больных. В последние годы удалось установить популяционную частоту патологии, составляющую 1: 10 000 - 1: 20 000.
Причины синдрома Прадера - Вилли:
Авторы, впервые описавшие синдром, высказывали предположение об аутосомно-рецессивном типе наследования заболевания. Затем появились сообщения о возможности аутосомно-доминантной передачи болезни. Подтверждением данных гипотез могли служить наблюдавшиеся семейные случаи патологии. Однако большинство описанных клинических наблюдений синдрома Прадера - Вилли носило спорадический характер.
Последующие исследования позволили установить у детей с синдромом Прадера - Вилли определенные хромосомные нарушения. Цитогенетический анализ показал, что хромосомные аномалии у больных были представлены либо транслокациями (t 15/15), либо мозаицизмом. В 1987 г. появились первые сообщения о микроделеции хромосомы 15. Однако окончательная идентификация хромосомных изменений при синдроме Прадера - Вилли стала возможной только после внедрения в практику молекулярно-генетических методов исследования.
В настоящее время установлено, что развитие синдрома Прадера - Вилли связано с повреждением критического района хромосомы 15 (сегмента q11.2- q13). При этом оказалось, что повреждение этого же участка хромосомы 15 наблюдается и при другом заболевании - синдроме Ангельмана, клиническая картина которого существенно отличается от синдрома Прадера - Вилли и характеризуется ранним (в возрасте 6-12 мес) замедлением психомоторного развития, микроцефалией, нарушением речи (в 100% случаев), атаксией, неконтролируемым насильственным смехом, частыми эпилептиформными припадками, специфическим выражением лица.
Таким образом, несмотря на повреждение при синдромах Прадера - Вилли и Ангельмана одного и того же локуса хромосомы 15, клинические проявления обеих болезней резко противоположны.
Объяснение фенотипических различий получено лишь в последние годы. Оказалось, что развитие этих заболеваний связано с новыми генетическими явлениями - геномным импринтингом и унипарентальной дисомией.
Геномный импринтинг - новое явление, открытое благодаря успехам молекулярной генетики. Он означает различную экспрессию генетического материала (гомологичных аллелей) в хромосомах в зависимости от отцовского или материнского происхождения, т.е. свидетельствует о влиянии родителей на фенотип ребенка. До настоящего времени считалось, что вклад в проявляемость (экспрессию) генов отца и матери равноценен.
По сути геномный импринтинг - это половой и тканевозависимый сложный модификатор генной активности некоторых локусов хромосом в зависимости от их родительского происхождения. Проявления геномного импринтинга выявлены и при других заболеваниях - синдромах Сотоса, Беквита-Видемана, Сильвера-Рассела, муковисцидозе и других.
Унипарентальная (однородительская) дисомия - наследование обеих хромосом только от одного из родителей. В течение многих лет считалось, что такое наследование невозможно. Лишь с помощью молекулярно-генетических маркеров удалось доказать возможность однородительской дисомии. Природа унипарентальной дисомии окончательно не выяснена, однако установлено, что она обязана своим происхождением ряду генетических и биохимических нарушений.
Следует отметить, что с помощью обычного исследования хромосомного состава кариотипа выявить микроделецию или унипарентальную дисомию невозможно. Для этого применяются специальные цитогенетические и молекулярно-генетические методы - прометафазный анализ, использование ДНК-маркеров определенных участков хромосомы 15 (исследование процессов метилирования) и др.
На сегодняшний день синдромы Прадера - Вилли и Ангельмана служат общепринятой моделью для изучения новых в клинической генетике и сложных явлений - геномного импринтинга и унипарентальной дисомии.
Установлено, что синдром Прадера - Вилли может быть обусловлен двумя основными механизмами. Первый из них - микроделеция хромосомы 15 (15q11.2-q13), которая всегда отцовского происхождения. Второй - материнская изодисомия, т.е. когда обе хромосомы 15 получены от матери. Развитие синдрома Ангельмана, наоборот, связано с микроделецией того же участка хромосомы 15, но материнского происхождения, или отцовской изодисомией. Большинство (около 70%) случаев синдрома Прадера - Вилли обусловлено микроделецией, остальные - дисомией. При этом обращает на себя внимание отсутствие клинических различий между больными с микроделецией и изодисомией.
Патогенез:
Патогенез синдрома Прадера - Вилли до настоящего времени остается малоисследованным. Высказываются предположения, что у больных обусловлено значительным (более чем в 10 раз) усилением синтеза жира из ацетата и крайне низкими процессами липолиза.
по гипогонадотропному типу может быть связан с дисфункцией гипоталамуса, преимущественно, в области вентромедиального и вентролатерального ядер. Правильность данной точки зрения подтверждается эффективностью лечения больных фармацевтическими препаратами (кломифен), приводившими к увеличению в плазме содержания лютеинизирующего гормона, тестостерона, нормализации показателей почечной экскреции гонадотропинов, сперматогенеза и появлению вторичных половых признаков.
Одним из объяснений гипопигментации кожи, волос и радужки служит снижение активности тирозиназы в волосяных фолликулах и меланоцитах, а также уменьшение пигмента в сетчатке.
Обращается внимание на повышенный риск развития лейкемии у больных с синдромом Прадера - Вилли. Исследования выявили снижение репарации ДНК (до 65% по сравнению с 97% у здорового ребенка) в лимфоцитах больных с данной патологией. Не исключено, что низкая репарационная способность ДНК может играть роковую роль в развитии злокачественных новообразований у лиц с синдромом Прадера - Вилли.
Симптомы синдрома Прадера - Вилли:
Дети с синдромом Прадера - Вилли обычно рождаются доношенными с незначительной внутриутробной гипотрофией и нередко в . В 10-40% случаев наблюдается ягодичное предлежание.
В течение заболевания можно выделить две фазы: первая - свойственна детям 12-18 мес жизни. Она характеризуется выраженной мышечной гипотонией, снижением рефлексов - Моро, сосательного и глотательного, что затрудняет кормление ребенка. Вторая - наступает позже, через несколько недель или месяцев. Появляются , постоянное чувство голода, приводящие к развитию ожирения, причем отложение жира наблюдается преимущественно на туловище и в проксимальных отделах конечностей.
Мышечная гипотония постепенно уменьшается и к школьному возрасту почти полностью исчезает. Стопы и кисти больных диспропорционально маленькие - акромикрия. У детей отмечается гипогонадизм (у мальчиков - гипоплазия полового члена, мошонки, а у девочек - недоразвитие половых губ и в 50% случаев - матки).
Рост больных нередко снижен. У 75% детей наблюдается гипопигментация кожи, волос и радужки. Часто диагностируется . Психомоторное развитие отстает от возрастной нормы - коэффициент интеллектуального развития - от 20 до 80 ед. (при норме 85-115 ед.). Речь затруднена, словарный запас уменьшен. Больные доброжелательны, настроение характеризуется частой сменой. Описаны нарушения координации, страбизм.
Встречаются и другие аномалии: микродонтия, гипоплазия хрящей ушных раковин, эктропион (выворот века), .
